制备碘普罗胺的中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备碘普罗胺的中间体的方法，并且更具体地涉及其中特定反应溶剂 用于提高反应效率并且不需要去除二聚体的额外步骤的制备碘普罗胺的中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘-异酞酸-[(2,3-二羟基4-甲基-丙基)-(2,3-二 羟基丙基）]-二酰胺(在下文中被称为"碘普罗胺"）被广泛地用作X射线或CT造影剂。
[0003] 第4,364,921号美国专利中公开了制备碘普罗胺的方法，其中使用二甲基甲酰胺 (DMF)作为反应溶剂，使甲氧基乙酸与氯化亚砜反应制备甲氧基乙酰氯，然后加入5-氨基-2,4,6_三碘异酞酰氯并且与甲氧基乙酰氯反应制备5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘异酞酰 氯，使其与2,3_二羟基丙胺（即，3-氨基-1，2-丙二醇)反应制备碘普罗胺的中间体，即，用于 制备碘普罗胺的5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘异酞酸(2,3_二羟基丙基)酰胺氯化物。
[0004] 第10-1098553号韩国专利也公开了制备碘普罗胺的方法，其中使用二甲基乙酰胺 (DMA)作为反应溶剂，使5-氨基_2,4,6_三碘异酞酰氯与甲氧基乙酰氯反应合成5-甲氧基乙 酰氨基-2，4,6_三碘异酞酰氯，使其在三乙胺的存在下在二甲基乙酰胺溶剂中与2,3_二羟 基丙胺（即，3-氨基-1，2-丙二醇)反应制备碘普罗胺的中间体，即，用于制备碘普罗胺的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酸(2，3-二羟基丙基)酰胺氯化物。
[0005] 然而，这些制备碘普罗胺的中间体的常规方法具有需要长的反应时间、使用大量 的溶剂和具有低产率的缺点。另外，需要额外的步骤以去除作为副产物产生的其中2,3-二 羟基丙胺基被同时引入至两个碳酰氯部分的二聚化合物。
[0006] 因此，需要开发提高反应效率且不需要去除副产物的额外步骤的制备碘普罗胺的 中间体的新方法。
[0007] 发明公开内容
[0008] 技术问题
[0009] 本发明人发现使用1，4-二氧六环作为反应溶剂，可使5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰 氯与甲氧基乙酰氯反应制备5-甲氧基乙酰氨基-2，4,6_三碘异酞酰氯，使用1，4_二氧六环 或四氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混合物作为反应溶剂，可使5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三 碘异酞酰氯与3-氨基-1，2-丙二醇反应而在较短的反应时间内、使用较少量的溶剂和以较 高的产率得到碘普罗胺的中间体，并且还能够通过使用乙酸乙酯(EA)和水的结晶步骤回收 二聚体而无去除二聚体的额外步骤，而且还能够回收起始材料，从而完成了本发明。
[0010] 解决问题的方案
[0011] 本发明的目的是提供提高反应效率且不需要去除二聚体的额外步骤的制备碘普 罗胺的中间体的方法。
[0012] 发明的有利效果
[0013] 在本发明中，使用1，4-二氧六环作为反应溶剂，使5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯与 甲氧基乙酰氯反应制备5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘异酞酰氯，使用1，4_二氧六环或四 氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混合物作为反应溶剂，使5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞 酰氯与3-氨基-1，2-丙二醇反应而以较短的反应时间、较少量的溶剂和较高的产率得到碘 普罗胺的中间体，并且可以通过使用乙酸乙酯(EA)和水的结晶步骤回收二聚体而无去除二 聚体的额外步骤，并且还可以回收起始材料。
[0014] 实施本发明的最佳方式
[0015] 为达到上述目的，本发明提供制备由化学式1表示的化合物的方法，如以下反应方 案1所示。
[0016] [反应方案1]
[0017]
[0018] 详细地，本发明提供使用1，4_二氧六环作为反应溶剂制备由化学式1表示的化合 物，即，碘普罗胺的第一中间体的方法，如上述反应方案1所示。
[0019] 即，本发明提供制备由以下化学式1表示的化合物的方法，其包括使用1，4_二氧六 环作为反应溶剂，使由以下化学式2表示的化合物与由以下化学式3表示的化合物反应的步 骤(步骤1)。
[0020] [化学式1]
[0024] [化学式3]
[0021]
[0022]
[0023]
[0025]
[0026] 优选地，在步骤1)之后还可以包括通过加入乙醇来结晶由化学式1表示的化合物 的步骤(步骤1-1)。
[0027] 步骤1)是使用构成碘普罗胺基本骨架的5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯作为起始材 料，将甲氧基乙酰基引入5-氨基_2,4,6_三碘异酞酰氯的氨基的步骤。
[0028] 本发明的特征在于将1，4_二氧六环用作步骤1)的反应溶剂。
[0029]常规地，第4,364,921号美国专利中使用二甲基甲酰胺(DMF)作为制备碘普罗胺的 步骤1)的反应溶剂，而在第10-1098553号韩国专利中使用二甲基乙酰胺(DMA)作为制备碘 普罗胺的步骤1)的反应溶剂。然而，所述常规方法具有需要长反应时间、使用大量溶剂和具 有低产率的缺点。具体地，当使用DMF时，反应时间为约20小时，每lkg起始材料需要约2.9L 的量的溶剂，并且产率为74 %。另外，当使用DMA时，反应时间为约17小时，并且每lkg起始材 料需要约1.26L的量的溶剂。
[0030] 然而，在本发明中，通过使用1，4_二氧六环作为反应溶剂，反应时间被缩短至约2 小时至4小时，使用的溶剂的量显著减少至约0.5L每lkg起始材料，然而产率提高至92%至 93% (实施例1和2)。
[0031] 在本发明中，由化学式3表示的化合物，即，为步骤1)起始材料的甲氧基乙酰氯可 以通过已知方法直接制备(实施例1)，或者购自市售来源(实施例2)。具体地，可以通过使甲 氧基乙酸与氯化亚砜反应来制备甲氧基乙酰氯。
[0032] 在本发明中，步骤1)的反应温度可优选为80°C至90°C。如果反应温度低于80°C，则 存在反应速率变慢从而增加反应时间的问题。如果反应温度高于90°C，则存在会产生杂质 从而降低产率的问题。
[0033]在本发明中，步骤1)的反应时间可优选为2小时至4小时。如果反应时间短于2小 时，则存在反应会不完全并因此剩余起始材料的问题。通常，反应可以在4小时内完成，因此 可以不需要超过4小时的反应时间。
[0034]步骤1-1)是通过将乙醇加入具有包含步骤1)中产生的由化学式1表示的化合物的 反应产物的溶液来结晶由化学式1表示的化合物而提高由化学式1表示的化合物的纯度的 步骤。
[0035] 在本发明中，在步骤1-1)中所加入的乙醇的量相对于1体积的1，4_二氧六环可优 选为1体积至10体积，更优选3体积至8体积，并且最优选6体积。
[0036] 在本发明中，步骤1-1)的结晶温度可以为10°C至15°C。
[0037] 在本发明中，在步骤1-1)的结晶之后获得的由化学式1表示的化合物可以用水洗 涤，然后在40 °C至60 °C下干燥。
[0038] 另外，本发明提供从通过上述方法制备的由化学式1表示的化合物制备由化学式4 表示的化合物的方法，如以下反应方案2所示。
[0039][反应方案2]
[00401
[0041] 详细地，本发明提供通过使用1，4-二氧六环或四氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混 合物作为反应溶剂，从由化学式1表示的化合物，即，碘普罗胺的第一中间体，制备由化学式 4表示的化合物，即，碘普罗胺的第二中间体的方法，如反应方案2所示。
[0042] 即，本发明提供制备由以下化学式4表示的化合物的方法，其包括使用1，4_二氧六 环或四氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混合物作为反应溶剂，使由化学式1表示的化合物与由 以下化学式5表示的化合物反应的步骤(步骤2)。
[0043] [化学式4]
[0044]
[0045]
[0046]
[0047]
[0048]
[0049] 优选地，在步骤2)之后还可以包括通过加入乙酸乙酯(EA)和水来结晶由化学式4 表示的化合物的步骤(步骤2-1)。
[0050] 优选地，在步骤2-1)之后还可以包括从乙酸乙酯(EA)层回收由化学式1表示的化 合物的步骤(步骤3)。
[0051]步骤2)是通过使由化学式1表示的化合物与由化学式5表示的化合物反应而将2， 3-二羟基丙胺基引入存在于由化学式1表示的化合物中的两个碳酰氯部分之一的步骤。 [0052]在本发明中，由化学式1表示的化合物可以是以与反应方案1相同的方式制备的化 合物，或者是购自市售来源的化合物。
[0053]在本发明中，1，4_二氧六环或四氢呋喃（THF)与异丙醇的混合比例可以优选为 0.5-4:1(v/v)〇
[0054] 在本发明中，步骤2)可以在作为碱的三乙胺(TEA)的存在下进行。
[0055] 在本发明中，更优选将四氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混合物用作步骤2)的反应 溶剂。
[0056] 通常，当2，3_二羟基丙胺基被引入存在于由化学式1表示的化合物中的碳酰氯部 分时，由以下化学式6表示的其中2,3_二羟基丙胺基被同时引入至所述两个碳酰氯部分的 二聚化合物会作为副产物产生，伴随有由化学式4表示的其中2,3_二羟基丙胺基被引入至 所述两个碳酰氯基团之一的化合物。
[0057] [化学式6]
[0058]
[0059] 然而，当将THF与异丙醇的溶剂混合物用作步骤2)的反应溶剂时，可以使二聚体的 产生最小化，此外，反应物3-氨基-1，2-丙二醇也可以起到碱的作用。因此，可以不需要额外 使用碱(实施例5)。
[0060] 因此，本发明的特征还在于将THF用作步骤2)中的反应溶剂而最小化二聚体的产 生。
[0061] 另外，在本发明中，可以进一步加入二氯甲烷作为步骤2)中的反应溶剂。当进一步 加入二氯甲烷作为反应溶剂时，产物，即，由化学式4表示的化合物以固体形式产生而无额 外的结晶步骤(步骤2-1)，并且产物的有利分离变得更加容易(实施例5)。
[0062] 在本发明中，所加入的二氯甲烷的量相对于1体积的异丙醇可为0.5-2体积。
[0063] 在本发明中，步骤2)的反应温度可以优选为0°C至10°C。如果反应温度低于0°C，则 存在反应速率变慢从而增加反应时间的问题。如果反应温度高于l〇°C，则存在二聚体的产 生增多的问题。
[0064] 在本发明中，步骤2)的反应时间可以优选为1小时至2小时。如果反应时间短于1小 时，则存在反应会不完全并因此会剩余起始材料的问题。通常，反应可以在2小时内完成，因 此可以不需要超过2小时的反应时间。
[0065] 步骤2-1)是通过将乙酸乙酯(EA)和水加入具有包含步骤2)中产生的由化学式4表 示的化合物的反应产物的溶液来结晶由化学式4表示的化合物而提高由化学式4表示的化 合物的纯