一种高纯度3-甲胺基-1,2-丙二醇的绿色合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种高纯度3-甲胺基-1，2-丙二醇的绿色合成方法，属于化学合成领域。
【背景技术】
[0002]碘普罗胺是由法国Guerbet药厂研制的非离子造影剂，在国外经历了 9000万人次的临床应用，证明其具有良好的安全性与显像效果，作为水溶性造影剂，其水溶性大，黏度低，耐受性好，静脉注射毒性低，是一种较理想的CT增强扫描造影剂。与碘海醇相比，碘普罗胺与碘海醇两者均系低渗、非离子型造影剂，其碘含量和渗透压基本相同，只是碘普罗胺要比碘海醇价格高，成像效果好一些。碘普罗胺在国内造影剂市场份额居第2位，数据统计，2012年国内16城市样本医院碘普罗胺注射液用药金额近3亿元，同比2011年增长26.55%，处于平稳增长态势，用药金额比5年前增长近一倍。
[0003]在合成过程中，3-甲胺基-1，2-丙二醇在缩合工序与3-(2-甲氧基)乙酰胺基]-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)_ 2，4，6-三碘苯甲酰氯反应生成碘普罗胺。在此反应中，如果3-甲胺基-1，2-丙二醇杂质含量偏高或杂质成分较多，会与中间体3-(2-甲氧基)乙酰胺基]-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)_ 2，4，6_三碘苯甲酰氯发生多种副反应生成多种不同结构或未知结构的复杂产物，注入体内都有可能产生过敏反应，症状严重程度不一，重症可致命，严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统损害。碘普罗胺质量指标中，其中一项指标“有关物质，< 3.0%”，业内人士明确指出:如果3-甲胺基-1，2-丙二醇杂质含量偏高或杂质成分较多，该检测指标可能会大大超标导致整批碘普罗胺产品报废。
[0004]关于3-甲胺基-1，2-丙二醇的生产，目前国内现有的能够实现工业化的生产方法有:(I)以环氧氯丙烷为起始原料，经过水解制备氯代甘油，与一甲胺水溶液反应；(2 )以甘油为起始原料，经过氯化得到氯代甘油，与一甲胺水溶液反应。这两种方法存在以下缺陷:由于胺化液后处理过程中有大量一甲胺盐酸盐存在，后期物料粘稠难以蒸馏，需要用低碳醇类溶解过滤除盐再进行精制，操作繁琐，盐分带走部分产品，成品精馏时因为有少量盐分存在导致局部传热传质不均匀，直接影响产品收率以及精馏残留釜残的量。
[0005]中国专利(申请号:201410554753.7)公开了类似产品3-二甲胺基-1，2-丙二醇的制备方法，该方法实施如下:将二甲胺水溶液投入到反应器中，在25°C以下滴加3-氯-1,2-丙二醇的甲醇溶液，当3-氯-1,2-丙二醇的滴加量占其总投料量的20-30%时，开始同时滴加剩余的3-氯-1，2-丙二醇甲醇溶液和甲醇钠的甲醇溶液，滴加结束后，搅拌l_3h，再升温至30-40°C，保温反应2-4h，然后再升温至回流，保持1_3小时，结束反应；冷却体系至室温，过滤，滤饼用甲醇漂洗，合并滤液，减压蒸尽甲醇，加入甲苯，全回流脱水至内温在110°C以上，冷却至室温，过滤，减压蒸尽甲苯，最后精馏得到所述的3-二甲胺基-1，2-丙二醇。该方法反应时间长，纯度低，收率低，操作繁琐，且引入低毒性的甲苯，增加反应的危险性。
[0006]现有技术中还采用氯代甘油直接与一甲胺反应制备3-甲胺基-1，2_丙二醇，这种方法主要有如下不足:(I)操作周期长:使用40% —甲胺水溶液进行反应，反应完毕，后处理需要闪蒸脱胺脱水、加碱、二次脱水、蒸馏等操作，每个工序操作时间6-18小时不等；(2)耗能大:生产一吨成品需要蒸发约3200kg水分，胺化完毕后续处理操作过程中釜式反应器搅拌电机一直开动，耗能很大；(3)产品纯度低、杂质含量高:成品蒸馏过程依次要蒸出低沸物、水分、前馏分等，蒸馏时间过长会引起产品尤其是蒸馏后期产品纯度低、外观带颜色、杂质含量高等质量问题。
[0007]国内外现有的由氯代甘油制备缩水甘油主要方法有:
中国专利(申请号:201210548907.2)提供了一种缩水甘油的合成方法:取200g3-氯-1，2-丙二醇、500g 二氯甲烷、80g40%氢氧化钠溶液和7g四丁基氯化铵，加入三口瓶中，连接冷凝管，油浴加热，料温升至80°C后，常温下保温反应2h后降温至50°C，加入无水氯化钙，并使其用量为3-氯-1，2-丙二醇和二氯甲烷总质量的2-12%，料温升至80°C，保温反应lh，离心脱盐后减压蒸馏(约1400Pa)，收集50±2°C的馏分即得缩水甘油。该方法的不足为:I)所用碱性化合物为氢氧化钠溶液，会把水引入反应体系，反应同时伴有水的不断生成，使氢氧化钠浓度降低；2)并且低温下缩水甘油也存在水解；3)另外该反应会产生大量废液，处理成本高。
[0008]江南大学硕士研宄生论文“甘油法合成缩水甘油的研宄”(作者褚昭宁，2009年)提供了一种缩水甘油的合成方法:确定了 D201为反应最终选用树脂，选用二氯甲烷为反应所需溶剂，反应温度0°C，时间2h，二氯甲烷用量75ml，树脂用量25g，3-氯-1，2-丙二醇用量为10g，该反应缩水甘油收率86%。该方法存在的不足为:收率相对较低，且使用D201树脂脱除HCl，实现工业化生产有难度，且不经济。
[0009]中国专利(申请号:200480044254.8)提供了一种缩水甘油的合成方法:在1.2升二氯甲烷中加入200克(R)-3-氯-1,2-丙二醇(光学纯度99.5%ee)和419克磷酸三钾，得到的溶液在搅拌下回流3小时，将所得溶液冷却至室温并进行过滤，二氯甲烷在减压的情况下脱水；将得到的剩余物分馏(66°C /19mmHg)产生122克目标混合物，产率91.0%，化学纯度99.0%。该法反应操作易控，但是操作时间长，且使用二氯甲烷为溶剂，溶剂用量大。
【发明内容】
[0010]本发明针对现有技术的不足，提供一种高纯度3-甲胺基-1，2-丙二醇的绿色合成方法，以氯代甘油为起始原料，先与溶于甲醇溶液的甲醇钠低温反应生成缩水甘油，再与一甲胺在一定压力下进行加成反应制得3-甲胺基-1，2-丙二醇。
[0011]本发明实现以下发明目的:
(1)提尚成品的纯度；
(2)改善产品的改观；
(3)减少成品的杂质含量和水分含量；
(4)提尚成品的收率；
(5)缩短生产周期；
(6)安全、对环境无污染；
(7)节能降耗； (8)减少3-甲胺基-1，2-丙二醇在蒸馏过程中发生聚合、醚化、交联等副反应。
[0012]本发明为解决以上技术问题，采用的技术方案如下:
一种高纯度3-甲胺基-1，2-丙二醇的绿色合成方法，所述方法包括缩水甘油制备和3-甲胺基-1，2-丙二醇合成；所述的缩水甘油制备，包括加入氯代甘油、加入甲醇钠甲醇溶液、反应、蒸饱。
[0013]所述的加入氯代甘油，用泵将氯代甘油打入静态混合器，调节泵流量77L/h，出口压力 0.25-0.36Mpa。
[0014]所述的加入甲醇钠甲醇溶液，用泵将甲醇钠甲醇溶液打入静态混合器，调节泵流量150-182.lL/h，出口压力0.25-0.36 Mpa ;所述的甲醇钠的质量百分含量为29_31%。
[0015]所述的反应，氯代甘油与甲醇钠摩尔比是1:1.02-1:1.1 ;反应温度为0-40°C，反应时间为40-60min。
[0016]所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇合成，包括加料，所述的加料，当釜内真空度达0.02-0.03MPa时，将缩水甘油及液态一甲胺按1:6_12的摩尔比加入反应釜中。
[0017]所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇合成，包括胺化反应，所述的胺化反应，将釜温升至500C ±5°C，压力控制在3.2-4.6Mpa，反应40-100分钟。
[0018]所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇合成，包括蒸馏，所述的蒸馏包括前馏分的蒸馏和目的产物的蒸馏。
[0019]所述的目的产物的蒸馏，控制真空度为0.0990?0.0998Mpa，气相温度为98.1-101.(TC，收集冷凝液即为3-甲胺基-1，2-丙二醇。
[0020]所述的前馏分的蒸馏，分为两个阶段，第一阶段为:加热釜内物料，控制釜内真空度为0.06?0.07MPa，收集冷凝液为前馏分；第二阶段为:当冷凝液流量减少且呈滴状流出时，调节真空度为0.0990?0.0998MPa，气相温度98.0°C以前的冷凝液为前馏分。
[0021]所述的3-甲胺基-1,2-丙二醇，产品纯度99.87-99.96%，收率98.52-98.99%，杂质含量为0.04-0.13%，水分含量为0.35-0.48%，外观为无色透明粘稠液体。
[0022]与现有技术相比，本发明的有益效果为:
(I)本发明制备的产品纯度和收率均提高:本发明使用缩水甘油与一甲胺一步合成的3-甲胺基-1，2-丙二醇，产品纯度为99.87-99.96%，以3-甲胺基_1，2-丙二醇计，收率98.52-98.99%，以氯代甘油计收率为91.5%以上。
[0023](2)本发明缩水甘油制备过程中，收率和纯度均提高:缩水甘油收率为92.61-93.76%，缩