专利名称：制备烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法以及其中制得的中间产物的制作方法
技术领域：
本发明涉及烷基苯基乙基氨基丙二醇的制备方法，更具体而言是涉及以下结构式(I)化合物的制备方法，以及在该制备方法中制得的中间产物。
以下结构式的化合物简称为FTY-720，其化学名称为2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐。
R＝n-C6H17该化合物最初在PCT/JP93/01515中公开，具有免疫抑制活性，有望成为新的免疫抑制剂用于临床(参见PCT/JP93/01515)。
上述PCT申请中公开的方法是以保护的苯乙醇为起始原料，整个合成路线共经历10步反应。该方法的主要不足之处在于，由于苯乙醇乙酸酯化合物本身的不稳定性，苯乙醇乙酸酯与辛酰氯的Friedle-Crafts酰化反应收率低，并由此导致其总收率较低，不适合大量制备。
因此，本发明的目的是提供一种经改进的制备烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法，该方法克服了现有技术的缺陷，具有反应成本低、收率高的优点。
本发明的再一个目的是提供在本发明方法中制得的中间产物。
根据一个方面，本发明包括制备以下通式(I)之烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法
式中R为C1-10的烷基；所述方法包括以下步骤1、烷基苯(II)与乙酰氯在Lewis酸存在下反应，生成对烷基苯乙酮(III)；2、产物(III)在少量Lewis酸存在下按常规方法形成对烷基α-卤代苯乙酮(IV)；3、产物(IV)与2-酰胺基丙二酸酯(V)在碱性条件下缩合形成2-酰胺基-2-[2-对烷基苯基-2-氧-乙基]丙二酸酯(VI)；4、产物(VI)还原为2-酰胺基-2-[2-对烷基苯基-2-羟基-乙基]丙二醇(VII)；5、产物(VII)经水解形成2-氨基-2-[2-对烷基苯基-2-羟基-乙基]丙二醇(VIII)；然后6、产物(VIII)经氢解形成化合物(I)。
根据另一个方面，本发明包括上述制备方法中制得的中间产物(VI)、(VII)和(VIII)。
根据本发明的制备烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法可简单表示如下
本发明的制备方法是以烷基苯II为起始原料，其中的烷基R1为C1-10的直链或支链烷基，优选为正辛基。II与乙酰氯的Friedel-Crafts反应在Lewis酸、优选AlCl3催化下进行，生成产物(III)。III具有足够的纯度，不需精制即可用于以下的反应。
化合物IV可通过III的α-卤化来制备，反应按本领域技术人员已知的常规方法进行，用少量Lewis酸、优选AlCl3作为反应的催化剂。X为Br或Cl，其中优选Br。
IV与V在碱性条件下缩合得到本发明的关键中间体VI，其中R1如以上所述；R2是C1-4的酰基，优选为乙酰基；而R3是C1-4的烷基，优选为甲基和乙基。常用的碱如乙醇钠、甲醇钠、氢化钠和叔丁醇钾等，其中优选乙醇钠和甲醇钠。反应物IV与V的摩尔比为1∶1-1∶2，Na与IV的比例为1-1.5∶1。
式VI化合物经复氢化合物还原制得本发明的另一个关键中间体VII，其中R1和R2如以上所述。所用的还原剂为铝或硼的复氢化物及其衍生物，优选为LiAlH4、NaBH4、KBH4和LiBH4，最优选为NaBH4。该步反应中所用的溶剂为使用复氢化合物时的常用溶剂，例如水、甲醇或乙醇。该步骤的反应还需硼酸盐或磷酸盐的缓冲液参与，这对本领域技术人员是显而易见的。
中间体VII水解得到本发明的再一个重要中间体VIII，其中R与上述R1相同。该步骤中可用强碱如NaOH、KOH、LiOH或强酸如HCl、H2SO4在水或醇(例如甲醇、乙醇)中进行。
VIII在酸性条件下加氢氢解可直接得到目的化合物I，其中可使用本领域技术人员已知的催化量的氢解催化剂，例如Pd-C，而氢压为1-5kg。
对本领域技术人员显而易见的是，也可以将化合物VII先氢解然后水解N-酰基，由此制得目的化合物I。
根据本发明的另一种实施方案，产物VI也可如以上所述进行氢解，形成2-酰胺基-2-[2-对烷基苯基-乙基]丙二酸酯，其结构式如下，
式中R1、R2和R3如上所述，然后该酯再如以上所述进行还原和水解，最终制得化合物I。
化合物I还可进一步与酸形成盐。所述酸可以是HCl、H2SO4、HClO4、HBr、HOAc等。
与现有技术的方法相比，其总收率约为5％(以成盐后的物质计)，根据本发明的方法不仅具有合成路线短、操作简便的特点，而且各步反应收率较高，总收率可达到约20-25％(以成盐后的物质计)。因此，本发明的方法是一种更经济、更快捷、更有效的制备烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法。
以下将通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。实施例14-辛基-苯乙酮的制备将辛基苯(9.1g，48mmol)和乙酰氯(4.7g，60mmol)的混合物冰浴冷却，搅拌下在1小时内分次加入无水AlCl3(8.9g，67mmol)。继续搅拌1小时，倾入冰水中，乙酸乙酯提取。有机层分别用1N HCl洗，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得9.2g油状物。1HNMR(300Mhz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.62(m，2H)，1.26(m，10H)，0.87(t，J＝6.3Hz，3H)实施例24-辛基-α-溴代苯乙酮的制备将4-辛基-苯乙酮(4.2g，18mmol)溶于5ml乙醚中，冰浴冷却下加入AlCl3(50mg)搅拌下，在1小时内滴加Br2(2.9g，18mmol)，继续搅拌30分钟，减压浓缩，所得固体分别用冰水洗，冰冷的95％乙醇洗，减压干燥得4.8g 4-辛基-α-溴代苯乙酮。实施例32-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯将Na(0.4g，17.2mmol)溶于16ml乙醇中，加入乙酰胺基丙二酸二乙酯(4.7g，21.6mmol)，冰浴冷却下，40分钟内滴加4-辛基-α-溴代苯乙酮(4.8g，15.4mmol)的无水乙醚溶液。0℃搅拌2小时，减压浓缩，残余物以乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得6.2g油状物，收率95％(自辛基苯计)。1HNMR(300Mhz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(s，1H)，4.35-4.20(m，6H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，1.93(s，3H)，1.60(m，2H)，1.40-1.18(m，16H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)；EI-MSm/z 448(M+1)，217实施例4(还原)2-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇将2-乙酰胺基-2-[2-(对-辛苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.68g，3.8mmol)溶于30ml 95％乙醇中，加入K2HPO4·3H2O水溶液(6.84g，30mmol)，然后加入NaBH4的10％NaOH水溶液(0.74g NaBH4/5ml H2O/0.5ml 10％NaOH)，室温下搅拌6小时后减压抽去乙醇，乙酸乙酯提取，有机层分别用1N HCl，饱和NaHCO3，饱和NaCl洗涤，无水NaSO4干燥，浓缩得白色固体1.29g，乙酸乙酯重结晶得940mg，收率68％。1HNMR(300Mhz，DMSO)δ7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，2H)，4.67(d，J＝9.6Hz，1H)，3.65-3.45(m，4H)，2.60-2.40(m，2H)，2.00(d，J＝15Hz，1H)，1.71(dd，J＝15，9.6Hz)，1.60-1.40(m，2H)，1.30-1.15(m，10H)，0.81(t，J＝6.9Hz，3H)实施例5(水解氢化)2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二醇将2-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(1.6 g，4.38mmol)溶于15ml甲醇中，加入NaOH(0.18g，4.5mmol)，加热回流2小时后，将反应液冷却之室温，滴加浓盐酸0.4ml，使反应液的pH值为5-6。过滤后将反应液转移至氢化瓶中，加10％Pd-C(160mg)、浓盐酸0.4ml，在20-40℃的温度下，于3kg的氢气压力下震摇20小时。反应完全后，过滤除去催化剂。添加氢氧化钠进行碱化，然后减压浓缩，残留物用乙酸乙酯提取，干燥浓缩后得白色固体。乙酸乙酯重结晶，得到白色片状晶体0.94g，收率70％。1HNMR(300Mhz，DMSO，D2O exchange)δ7.07(d，J＝9.3Hz，2H)，7.03(d，J＝7.3Hz，2H)，3.27(d，J＝10.5Hz，2H)，3.22(d，J＝10.5Hz，2H)，2.55-2.40(m，4H)，1.55-1.40(m，4H)，1.30-1.10(m，10H)，0.80(t，J＝6.9Hz，3H)EI-MS m/z 308(M+1)，276实施例6(成盐)2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐将2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.9g，2.9mmol)加到10ml乙醇中，不全溶，滴加浓盐酸饱和的乙醚直至pH到4。减压浓缩，粗品用乙醇重结晶，得到白色片状晶体0.5g，收率50％。1HNMR(300Mhz，DMSO)δ7.08(s，4H)，3.49(s，4H)，2.60-2.40(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60-1.45(m，2H)，1.30-1.20(m，10H)，0.83(t，J＝6.6Hz，3H)实施例7(先进行氢解)2-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯将实施例3中制得的2-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.76g，4.0mmol)溶于30ml甲醇中，加入100mg 10％Pd-C、HClO4(0.8g，5.5mmol)。在30℃、2kg/cm2氢压下振摇16小时，反应液过滤，滤液以NaHCO3中和，减压浓缩，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯3∶1)，得1.1g，收率63％。1HNMR(300Mhz，CDCl3)δ7.05(2d，J＝8.4Hz，4H)，4.20(m，4H)，2.69(m，2H)，2.55(t，J＝8.1Hz，2H)，2.46(m，2H)，1.95(s，3H)，1.58(m，2H)，1.40-1.20(m，16H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H)
权利要求
1.制备以下通式(I)之烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法
式中R为C1-10的烷基；所述方法包括以下步骤1)、烷基苯(II)与乙酰氯在Lewis酸存在下反应，生成对烷基苯乙酮(III)；2)、产物(III)在少量Lewis酸存在下按常规方法形成对烷基α-卤代苯乙酮(IV)；3)、产物(IV)与2-酰胺基丙二酸酯(V)在碱性条件下缩合形成2-酰胺基-2-[2-对烷基苯基-2-氧-乙基]丙二酸酯(VI)；4)、产物(VI)还原为2-酰胺基-2-[2-对烷基苯基-2-羟基-乙基]丙二醇(VII)；5)、产物(VII)经水解形成2-氨基-2-[2-对烷基苯基-2-羟基-乙基]丙二醇(VIII)；然后6)、产物(VIII)经氢解形成化合物(I)。
2.根据权利要求1的方法，其中，R为正辛基。
3.根据权利要求1的方法，其中，步骤4)中所用还原剂为铝或硼的复氢化物。
4.根据权利要求3的方法，其中，所述复氢化物为LiAlH4、NaBH4、KBH4和LiBH4。
5.根据权利要求1-4之一的方法，其中，步骤4)中所用的溶剂为水、甲醇或乙醇，且还需硼酸盐或磷酸盐缓冲液参与。
6.根据权利要求1的方法，其中，步骤3)中所用的碱为乙醇钠、甲醇钠、氢化钠和叔丁醇钾。
7.根据权利要求6的方法，其中，反应物IV与V的摩尔比为1∶1-1∶2，Na与IV的比例为1-1.5∶1。
8.根据权利要求1的方法，其中，步骤6)中所用的氢压为1-5kg。
9.根据权利要求1的方法，其中，产物(VII)也可先经氢解、再经水解，最后形成化合物(I)。
10.根据权利要求1的方法，其中，产物(VI)可先经氢解成2-酰胺基-2-[2-对烷基苯基-乙基]丙二酸酯，然后进行还原和水解。
11.式VI化合物
其中R1为C1-10的烷烃；R2为C1-4的酰基；R3为C1-4的烷基。
12.式VII化合物
其中R1是C1-10的烷烃；R2是C1-4的酰基。
13.根据权利要求11或12的化合物，其中，R1是正辛基，R2是乙酰基。
14.式VIII化合物
其中R是C1-10的烷烃。
15.根据权利要求14的化合物，其中，R是正辛基。
全文摘要
本发明提供制备以下通式(Ⅰ)之烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法:式中:R为C1—10的烷基,优选为正辛基:所述方法包括以下步骤:烷基苯(Ⅱ)与乙酰氯在Lewis酸存在下反应,然后在少量Lewis酸存在下按常规方法形成对烷基α－卤代苯乙酮(Ⅳ);产物(Ⅳ)与2－酰胺基丙二酸酯在碱性条件下缩合形成2－酰胺基－2－[2－对烷基苯基－2－氧－乙基]丙二酸酯(Ⅵ);产物(Ⅵ)还原为2－酰胺基－2－[2－对烷基苯基－2－羟基－乙基]丙二醇(Ⅶ);产物(Ⅶ)再经水解、氢解形成化合物(Ⅰ)。本发明方法具有合成路线短、操作简便的特点,而且总反应收率较高。本发明还提供在上述制备方法中制得的中间体。
文档编号C07C215/28GK1266844SQ99102879
公开日2000年9月20日 申请日期1999年3月11日 优先权日1999年3月11日
发明者尹大力, 王东辉, 张泳华 申请人:杭州中美华东制药有限公司, 中国医学科学院药物研究所