度，并且还通过将由化学式1表示的起始材料化合物溶解于EA层中并且将副产物 二聚体溶解于水层中以及通过使产物（由化学式4表示的化合物)作为晶体析出而从产物中 分离起始材料和副产物的步骤。
[0066] 在碘普罗胺的常规制备中，需要额外的去除步骤来从由化学式4表示的化合物中 分离和去除作为副产物产生的由化学式6表示的二聚化合物。具体地，在第10-1098553号韩 国专利中进行了额外的乙酰化来去除二聚化合物。
[0067] 然而，在本发明中，可以使用特定的结晶溶剂而无额外的步骤来分离二聚体，如步 骤2-1)。另外，存在可以回收起始材料以及二聚体的优点。
[0068]在本发明中，步骤2-1)的乙酸乙酯(EA)与水的混合比例可以优选为0.5-2 :1 (v/ v) 〇
[0069] 步骤3)是在步骤2-1)之后回收由化学式1表示的化合物(其为溶解并且剩余在乙 酸乙酯(EA)层的起始材料)的步骤。由此回收的起始材料可以在步骤2)的反应中重复使用， 以便额外地获得由化学式4表示的化合物。因此可以提高总产率。
[0070] 发明的实施方式
[0071] 在下文中，将参考以下实施例详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于示例性 的目的，并非意图由这些实施例限制本发明。
[0072] 实施例1
[0073]制备5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯(化学式1) I [0074] 将0.8kg的甲氧基乙酸和1.0L的1，4-二氧六环加入第一反应器，然后冷却至10°C。 在0°C至10°C缓慢滴加1.0kg的氯化亚砜，然后搅拌1小时，同时保持所述温度，从而合成甲 氧基乙酰氯。在室温(20 °C至25 °C)下，将2.0kg的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯加入所述第 一反应器，然后在80°C至90°C搅拌2小时至4小时以使反应完全。反应完全后，将反应溶液冷 却至10°C至15°C，然后向其中加入6L的乙醇。将11.4L的水加入第二反应器并且滴加所述反 应溶液并搅拌30分钟，然后进行过滤。过滤后，在40°C至60°C下真空干燥所得物以得到题述 化合物(化学式1的化合物），产率为92 %。
[0075] 4 NMR(DMS0-D6,500MHz):10.18(s，lH)，4.03(s，2H)，3.47(s，3H)
[0076] 实施例2
[0077]制备5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯(化学式1) II [0078] 在室温（20 °C至25 °C )下，将2 · 0kg的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯和1 · 0L的1，4-二 氧六环加入第一反应器，然后向其中加入0.95kg的甲氧基乙酰氯。使该混合物在80°C至90 °C下搅拌2小时至4小时以使反应完全。反应完全后，将反应溶液冷却至10°C至15°C，然后向 其中加入6L的乙醇。将11.4L的水加入第二反应器并且滴加所述反应溶液并搅拌30分钟，然 后进行过滤。过滤后，在40°C至60°C下真空干燥所得物以得到题述化合物(化学式1的化合 物），产率为93 %。
[0079] 4 NMR(DMS0-D6,500MHz):10.18(s，lH)，4.03(s，2H)，3.47(s，3H)
[0080] 实施例3
[00811制备5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酸(2，3-二羟基丙基)酰胺氯化物(化学 式4，R = H)I
[0082] 步骤 1
[0083] 将2.02kg的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯加入反应器，并溶解于所加 入的4.04L的1，4_二氧六环和2.02L的异丙醇中，然后将该混合物冷却至0°C至10°C。加入 0.18kg的三乙胺，并且滴加溶解于2.02L的异丙醇中的0.17kg的3-氨基-1，2-丙二醇。使该 混合物搅拌1小时至2小时，同时保持相同的温度。反应完全后，在低于40°C浓缩所得物。浓 缩后，加入20.2L的乙酸乙酯和20.2L的水并搅拌。将该混合物冷却至3°C并老化1小时，然后 将晶体过滤并在40°C至60°C下真空干燥以得到题述化合物，产率为50%。另外，从滤液回收 有机层（乙酸乙酯层），并用硫酸镁处理，然后过滤并浓缩以回收5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_ 二鹏异酿酰氯。
[0084] 步骤 2
[0085] 将2.02L的1，4_二氧六环和1.OIL的异丙醇加入步骤1中回收的5-甲氧基乙酰氨 基-2，4，6-三碘异酞酰氯。使该混合物溶解并冷却至0 °C至10 °C。加入0.155kg的三乙胺，并 且滴加溶解于1 .OIL的异丙醇中的0.142kg的3-氨基-1,2-丙二醇。使该混合物搅拌1小时至 2小时，同时保持相同的温度。反应完全后，在低于40°C浓缩所得物。浓缩后，加入10.1L的乙 酸乙酯和10.1L的水并搅拌。将该混合物冷却至3°C并老化1小时，然后将晶体过滤并在40 °C 至60°C下真空干燥以得到题述化合物，产率为31%。通过所述第一反应和第二反应，以81% 的产率得到题述化合物。
[0086] 咕 NMR(DMS0-D6,500MHz):10.15(d，NH)，8.72(t，NH)，4.03(s，2H)，3.70(d，2H)， 3.49(d，4H)，3.20~3.14(m，2H)
[0087] 实施例4
[0088] 制备5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酸（2，3-二羟基丙基）酰胺氯化物(化学 式4，R = H)II
[0089] 将2.02kg的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯加入反应器，然后加入4.04L 的1，4-二氧六环和2.02L的异丙醇。使该混合物溶解并冷却至0°C至10 °C。加入0.37kg的三 乙胺，并且滴加溶解于2.02L的异丙醇中的0.33kg的3-氨基-1，2-丙二醇。使该混合物搅拌1 小时至2小时，同时保持相同的温度。反应完全后，在低于40°C浓缩所得物。浓缩后，加入 20.2L的乙酸乙酯和20.2L的水并搅拌。将该混合物冷却至3°C并老化1小时，然后将晶体过 滤并在40 °C至60°C下真空干燥以得到题述化合物，产率为78%。
[0090] 咕 NMR(DMS0-D6,500MHz):10.15(d，NH)，8.72(t，NH)，4.03(s，2H)，3.70(d，2H)， 3.49(d，4H)，3.20~3.14(m，2H)
[0091] 实施例5
[0092] 制备5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酸（2，3-二羟基丙基）酰胺氯化物(化学 式5，R = H)III
[0093] 将2.02kg的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯加入反应器，然后加入6.06L 的四氢呋喃和2.02L的异丙醇。使该混合物溶解并冷却至0°C至10°C。滴加溶解于1.35L的异 丙醇中的0.47kg的3-氨基-1，2-丙二醇，同时将温度保持在0°C至10°C。第一次滴加完成后， 加入2.02L的二氯甲烷并搅拌1小时。在相同的温度下进行溶解于0.2L的异丙醇中的0.09kg 的3-氨基-1，2-丙二醇的第二次滴加，并且在相同的温度下进行溶解于0.06L的异丙醇中的 0.02kg的3-氨基-1，2-丙二醇的第三次滴加。反应完全后，加入Ο. lkg的浓盐酸，并将反应溶 液和晶体转移至第二反应器。在40 °C至50 °C下浓缩所述反应溶液，并冷却至10 °C至15 °C。将 8.08L的乙酸乙酯和14.14L的水加入所述第二反应器，然后搅拌。使该混合物在相同的温度 下老化30分钟至1小时，然后将晶体过滤并在40°C至60°C下真空干燥以得到题述化合物，产 率为80 %。
[0094]咕 NMR(DMS0-D6,500MHz):10.15(d，NH)，8.72(t，NH)，4.03(s，2H)，3.70(d，2H)， 3.49(d，4H)，3.20~3.14(m，2H)。
【主权项】
1. 制备由以下化学式1表示的化合物的方法，其包括使用1，4-二氧六环作为反应溶剂， 使由以下化学式2表示的化合物与由以下化学式3表示的化合物反应的步骤(步骤1):〇2. 根据权利要求1所述的方法，其还包括通过在所述步骤1)之后加入乙醇来结晶由所 述化学式1表示的化合物的步骤(步骤1-1)。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤1)的反应在80°C至90°C的温度下进行。4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤1)的反应进行2小时至4小时。5. 制备由以下化学式4表示的化合物的方法，其包括使用1，4_二氧六环或四氢呋喃 (THF)与异丙醇的溶剂混合物作为反应溶剂，使由以下化学式1表示的化合物与由以下化学 式5表示的化合物反应的步骤(步骤2):6. 根据权利要求5所述的方法，其还包括通过在所述步骤2)之后加入乙酸乙酯(EA)和 水来结晶由所述化学式4表示的化合物的步骤(步骤2-1)。7. 根据权利要求6所述的方法，其还包括在所述步骤2-1)之后从所述乙酸乙酯(EA)层 回收由所述化学式1表示的化合物的步骤(步骤3)。8. 根据权利要求5所述的方法，其中通过权利要求1或2所述的方法制备由所述化学式1 表不的化合物。9. 根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂混合物中1，4_二氧六环或四氢呋喃(THF) 与异丙醇以〇. 5-4:1 (v/v)的比例混合。10. 根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤2)在作为碱的三乙胺(TEA)或3-氨基-1， 2_丙二醇的存在下进行。11. 根据权利要求5所述的方法，其中将四氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混合物用作所 述反应溶剂。12. 根据权利要求5所述的方法，其中进一步加入二氯甲烷作为所述反应溶剂。13. 根据权利要求12所述的方法，其中所加入的所述二氯甲烷的量相对于1体积的异丙 醇为0.5-2体积。14. 根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤2)的反应在0°C至10°C的温度下进行。15. 根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤2)的反应进行1小时至2小时。16. 根据权利要求6所述的方法，其中所述步骤2-1)中的乙酸乙酯(EA)和水以0.5-2:1 (v/V)的比例使用。
【专利摘要】本发明涉及制备碘普罗胺的中间体的方法，并且更具体地涉及以下制备碘普罗胺的中间体的方法：其中使用1,4-二氧六环作为反应溶剂制备5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，然后使用1,4-二氧六环或四氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混合物作为反应溶剂使5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯与3-氨基-1,2-丙二醇反应，从而以更快的反应时间、更少量的溶剂和更高的产率得到碘普罗胺的中间体。
【IPC分类】C07C231/02, C07C233/15, C07B43/06
【公开号】CN105636933
【申请号】CN201480056144
【发明人】秦庸硕, 金月永, 李隼焕, 金昇兑, 金相炫, 尹羲均
【申请人】大熊制药株式会社
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年10月23日
【公告号】WO2015060657A1