利伐沙班有关物质或其盐、其中间体、制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利伐沙班有关物质或其盐、其中间体、制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班，化学名为5-氯4-({(55)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4_吗啉基）苯 基]-1，3-噁唑啉-5-基}甲基）-2-噻吩甲酰胺，分子式C19H1SC1N30 5S，分子量435. 88, CAS 登记号366789-02-8,是由拜耳公司（Bayer)研制开发。2008年首次在加拿大上市，2009年 进入中国市场，2011年7月获FDA批准在美国上市。利伐沙班在临床上主要用于进行择期 髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成，降低非瓣膜性房颤患者发生 卒中和全身性栓塞的风险，其结构如下所示：
[0004] 专利W02013123893报道利伐沙班的合成方法为：以4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮 为起始原料在固体光气的作用下制得如式V所示的化合物，然后与2-[ (2S)-2-环氧乙烷基 甲基]-1H-异吲哚-1，3 (2H)-二酮缩合制得如式VI所示的化合物，再脱除氨基保护基得到 如式Π 所示的化合物，最后与如式IV所示的化合物反应制得利伐沙班，具体合成路线如下 所示：
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班合成中产生杂质，不能有 效鉴定和质量控制的技术问题，而提供了一种利伐沙班有关物质或其盐、其中间体、制备方 法和用途。本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐 沙班合成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。
[0007] 发明人在重复专利W02013123893中的工艺路线合成的利伐沙班的过程中，发现 利伐沙班中会含有一个溶解度非常小的开环杂质，重结晶等常规纯化方法难以将其除尽， 并且，由于该杂质的含量太低，且溶解度差，无法提取出来确定结构，最后发明人经过多次 试验收集利伐沙班重结晶母液，对其进行结构鉴定，并且该杂质的存在对利伐沙班的质量 影响很大，故有效地控制和除去该杂质是利伐沙班质量控制的关键。发明人经大量的实验 发现，利伐沙班的质量控制在分析方法的建立上必须使用此开环杂质对照品进行定位，因 而开环杂质是利伐沙班质量控制的必需品。此外，杂质的存在还有可能引起严重的副反应， 因而本领域迫切需要有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质。
[0008] 本发明最终通过以下技术方案解决上述技术问题的。
[0009] 本发明提供了一种如式I所示的利伐沙班有关物质或其盐；
[0011] 所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的盐为如式I所示的化合物与酸形成的 盐。所述的酸可为本领域常规的酸，较佳地为无机酸或有机酸。所述的无机酸较佳地为盐 酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。所述的有机酸较佳地为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二 酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸。
[0012] 本发明还提供了一种上述如式I所示的利伐沙班有关物质或其盐的制备方法：
[0013] 当制备如式I所示的利伐沙班有关物质时，其包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的 作用下，将如式ΠΙ所示的化合物或其盐酸盐与如式IV所示的化合物进行酰化反应，制得 如式I所示的利伐沙班的有关物质；所述的如式ΠΙ所示的化合物与如式IV所示的化合物 的摩尔比为1:1. 8~1:2. 2 ;所述的酰化反应的温度为0°C~30°C ;
[0014] 当制备如式I所示的利伐沙班有关物质的盐时，其包括下列步骤：溶剂中，将所述 的如式I所示的利伐沙班有关物质与酸进行成盐反应，制得如式I所示的利伐沙班有关物 质的盐；
[0015]
[0016] 其中，所述的酰化反应的方法优选下列条件：将有机溶剂、碱和如式III所示的化 合物或其盐酸盐混合，再与如式IV所示的化合物的有机溶液混合（优选滴加如式IV所示 的化合物的有机溶液），进行酰化反应，制得如式I所示的利伐沙班的有关物质；所述的如 式III所示的化合物与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:1. 8~1:2. 2 ;所述的酰化反应 的温度为〇°C~30°C。
[0017] 所述的如式III所示的化合物与如式IV所示的化合物的摩尔比较佳地为1:2。所 述的酰化反应的温度较佳地为10~20°c。
[0018] 所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，只要不影响反应进行，即 可，较佳地为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃类溶 剂较佳地为二氯甲烷。所述的芳香烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸 乙酯和/或乙酸丁酯。
[0019] 所述的碱可为本领域此类反应常规的碱，较佳地为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳 酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，更佳地为三乙胺。
[0020] 所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中，溶质为如式IV所示的化合物，有机溶 剂的种类不作具体限定，只要能够溶解如式IV所示的化合物，并且不影响反应的进行，即 可。所述的有机溶剂较佳地为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述 的芳烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的酯类溶剂较 佳地为乙酸乙酯。所述的如式IV所示的化合物的有机溶液的质量百分比较佳地为20%~ 35 % (优选29 % )，所述的百分比是指如式IV所示的化合物的质量，与如式IV所示的化合 物有机溶液的质量的百分比。
[0021] 所述的碱与如式III所示的化合物或其盐酸盐的摩尔比较佳地为2:1~3:1。所 述的有机溶剂与如式ΠΙ所示的化合物或其盐酸盐的体积质量比较佳地为10mL/g~40mL/ g°
[0022] 所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR) 进行监控，一般以如式III所示的化合物或其盐酸盐消失时作为反应终点，所述的酰化反 应的时间较佳地为〇. 5~1小时。
[0023] 所述的酰化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理 的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将酰化反应结束 后的反应液，浓缩（优选减压浓缩），用饱和的碳酸氢盐溶液（优选饱和的碳酸氢钠溶液） 打浆，过滤，滤饼经柱层析纯化（流动相优选二氯甲烷：甲醇=20:1，体积比），即可。
[0024] 其中，所述的成盐反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本 发明优选下列条件：所述的酸可为本领域常规的酸，较佳地为无机酸或有机酸。所述的无机 酸较佳地为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。所述的有机酸较佳地为甲酸、乙酸、丙 酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙 磺酸或谷氨酸。所述的溶剂较佳地为水和/或有机溶剂。所述的有机溶剂较佳地为酰胺类 溶剂、亚砜类溶剂、Ci~c4的醇类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂较 佳地为N，N-二甲基甲酰胺（DMF)。所述的亚砜类溶剂较佳地为二甲基亚砜（DMSO)。所述 的Q~C4的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的酮类溶剂较佳 地为丙酮。所述的酸与如式I所示的化合物的摩尔比较佳地为〇. 5:1~1. 5:1。当所述的 酸加入方式可以稀释或配置成水溶液加入，也可以不稀释或以固体形式直接加入。当所述 的酸配置成水溶液时，所述的酸的摩尔浓度较佳地为lmol/L~6mol/L，更佳地为2mol/L~ 4mol/L，所述的摩尔浓度是指酸的物质的量与酸水溶液的体积的百分比。所述的溶剂与如 式I所示的化合物的体积质量比较佳地为lmL/g~3mL/g，更佳地为1. 5mL/g~2mL/g。所 述的成盐反应的温度较佳地为〇~5°C。所述的成盐反应的时间较佳地为0. 5~lh。
[0025] 所述的成盐反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的 方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将成盐反应结束后 的反应液，与丙酮混合，于〇~5°C (冰浴）析晶，过滤，干燥，即可。所述的析晶的时间不做 具体限定，较佳地为2小时。
[0026] 其中，所述的如式I所示的利伐沙班有关物质或其盐酸盐的制备方法，其还可进 一步包含下列步骤：溶剂或无溶剂中，在50°C~120°C的条件下，将水合肼与如式II所示 的化合物进行反应，制得如式ΠI所示的化合物；或者，有机溶剂中，将所述的如式III所示 的化合物与盐酸进行成盐反应，制得如式ΠΙ所示的化合物的盐酸盐；
[0028] 当制备如式III所示的化