作为激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物的制作方法
【专利说明】作为激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物
[0001] 本披露提供了为酪氨酸激酶抑制剂（特别是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK)抑制剂）， 并且因此对于通过酪氨酸激酶的抑制可治疗的疾病（例如癌症和炎性疾病）的治疗是有用 的某些小分子化合物。还提供了包含此类化合物的某些药物组合物以及用于制备此类化合 物的方法。
[0002] 人类基因组包含至少500个编码蛋白激酶的基因。这些激酶中的许多已经牵涉 到人类疾病中，并且由此表示有潜在吸引力的治疗靶点。BTK，Tec家族非受体酪氨酸激酶 的一个成员，对于B细胞受体下游的B细胞信号传导是必不可少的。它在B细胞以及其他 造血细胞（例如单核细胞、巨噬细胞以及肥大细胞）中表达。据报道，BTK在B细胞功能的 不同方面中起维持B细胞组库的功能（参见Gauld(高尔德）S.B.等人，B cell antigen receptor signaling:roles in cell development and disease. (B 细胞抗原受体信号传 导：在细胞发育及疾病中的作用）Science (科学），296:1641-2. 2002.))。已经由生物制剂 美罗华（一种抗-CD20抗体）的效力提供了 B细胞在RA中的作用的临床确认，其耗尽B细 胞作为作用机制（参见 Perosa (彭杉）F.，等人，CD20_depleting therapy in autoimmune diseases:from basic research to the clinic.(在自身免疫性疾病中的 CD20-耗尽疗 法：从基础研宄到临床）J Intern Med.(内科医学杂志）267:260-77. 2010以及Ddmer (多纳）T，等人 Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease:a comprehensive review of mechanisms of action and identification of biomarkers. (在免疫介导的炎性疾病中靶向B细胞：作用机制及生物标记识别的综述）Pharmacol Ther.(药理学与治疗学）125:464-75.2010。）。据报道，BTK对于B细胞发育是必需的，因 为患有伴X连锁丙种球蛋白缺乏症的患者在其血流中缺乏抗体（参见Rosen(罗森）F. S.， 等人，The primary immunodeficiencies.(原发性免疫缺陷）N Engl J Med.(新英格兰 医学杂志）333:431-40. 1995)。值得注意地是，在临床前研发中已经报道，小分子BTK抑 制剂在胶原诱导性关节炎中是有效的（参见Pan (潘）Z.，等人，Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase.(用于布鲁顿氏酪氨酸激酶 的选择性不可逆抑制剂的发现）J. Med. Chem.(药物化学杂志）2:58-61. 2007)。小分子BTK 抑制剂的潜在优点（超越优于生物制剂的小分子的固有优点）在于BTK的调制可以抑制B 细胞功能而不永久性去除B细胞本身。因此，通过用小分子BTK抑制剂靶向BTK应可避免 长期用生物制剂美罗华经历的低B细胞水平。
[0003] 另外，由于对参与疾病传播的另外细胞靶点的作用，所以对BTK的活性进行修饰 的疾病被预期为延伸超过美罗华的那些。例如，据报道，抗原诱导性肥大细胞脱颗粒作用 在衍生自BTK缺陷小鼠骨髓的肥大细胞中受损，证明BTK是Fc ε Rl受体的下游（参见 Setoguchi (濑户）R.，等人，Defective degranulation and calcium mobilization of bone-marrow derived mast cells from Xid and BTK-deficient mice.(来自 Xid 以及 BTK-缺陷小鼠的骨髓衍生肥大细胞的不完全脱颗粒作用以及钙动员）Immunol Lett.(免 疫学通讯）64:109-18. 1998)。用于Fe γ Rl受体的类似的信号传导模块存在于单核细胞以 及巨噬细胞中，表明BTK抑制高度可能对响应IgG而调制TNF产生。肥大细胞以及巨噬细 胞两者都被认为是有助于病变滑膜（diseased synovium)的炎性细胞因子环境的传播。
[0004] 除上述BTK抑制的外周和滑液效应之外，据报道，BTK抑制在发炎的关节中将具有 骨保护效应（参见 Gravallese(格瓦利斯）E.M·，等人，Synovial tissue in rheumatoid arthritis is a source of osteoclast differentiation factor.(类风湿性关节 炎中的滑膜组织是破骨细胞分化因子的一个来源Mrthritis Rheum.(关节炎和风湿 病）43:250-8. 2000)。据报道，使用BTK缺陷小鼠或具有受损的BTK功能的小鼠进行的研宄 已经证明Rank配体-诱导的破骨细胞分化在BTK功能缺失下受损（参见Lee (李）S. H.， 等人，The tec family tyrosine kinase BTK Regulates RANKL-induced osteoclast maturation, (tec家族酪氨酸激酶BTK调节RANKL-诱导的破骨细胞成熟）J. Biol. Chem. (生物化学杂志）283:11526-34. 2008)。一并考虑，这些研宄可以被解释为表明BTK抑制剂 可以抑制或逆转RA患者中发生的骨破坏。考虑到B细胞在自身免疫性疾病中的重要性， BTK抑制剂还可以在其他自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮）中具有实用性（参见 Shlomchik (沃伦）M. J.，等人，The role of B cells in lpr/lpr-induced autoimmunity. (B细胞在lpr/lpr-诱导的自身免疫中的作用）J. Exp Med.(实验医学杂志）180:1295 -1306. 1994)。值得注意地是，据报道，不可逆BTK抑制剂在小鼠 MRL/lpr狼疮模型中展示了 减少抗体产生和肾损害的效力（参见Honigberg (霍尼伯格）L.A·，The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI_32765blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy.(布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 PCI-32765阻断B-细胞激活并且在自身免疫性疾病以及B-细胞恶性肿瘤的模型中是有效 的）Proc. Natl. Acad. Sci.(国家科学院院刊）107:13075-80. 2010)。
[0005] BTK抑制剂还存在用于治疗过敏性疾病的潜能（参见Honigberg(霍尼伯格）， L.,等人，The selective BTK inhibitor PCI_32765blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis.(选择性 BTK 抑制剂 PCI-32765阻断B-细胞和肥大细胞激活并且预防小鼠胶原诱导性关节炎）Clin. Immunol. (临床免疫学）127S I:Sill. 2008)。另外，据报道，该不可逆抑制剂在小鼠体内抑制由 IgE抗原复合体诱导的被动性皮肤过敏症（PCA)(参见Honigberg (霍尼伯格），L.，等人， The selective BTK inhibitor PCI_32765blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis.(选择性 BTK 抑制剂 PCI-32765 阻 断B-细胞和肥大细胞激活并且预防小鼠胶原诱导性关节炎）Clin. Immunol.(临床免疫 学）127S1:S 111.2008)。这些报道的发现与用BTK-突变体肥大细胞以及敲除小鼠指出的 那些一致并且可以被解释为表明BTK抑制剂对于哮喘、气道的IgE-依赖性过敏性疾病的治 疗可以是有用的。
[0006] 另外，据报道，响应于胶原或胶原-相关肽的血小板聚集在缺乏BTK功能的XLA患 者中受损（参见 Quek(奎克）L.S，等人，A role for Bruton's tyrosine kinase(BTK)in platelet activation by collagen.(布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK)在胶原引起的血小板激 活中的作用）Curr. Biol.(当代生物学）8:1137-40. 1998)。这通过GPIV下游的变化，例如 PLC γ 2的磷酸化以及钙流动得以证实，这可以被解释为表明在治疗血栓栓塞性疾病中的潜 在实用性。
[0007] 据报道，用BTK的选择性抑制剂进行的临床前研宄已经示出了对自发性犬B细胞 淋巴瘤的作用，表明在人类淋巴瘤或其他血液系统恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病） 中的潜在实用性。另外，用PCI-32765进行的临床试验可以被解释为指明BTK抑制剂在慢 性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤两者中的实用性（参见Fowler (福勒），N等人，The Btk inhibitor,PCI-32765, induces durable responses with minimal toxicity in patients with relapsed/refractory Bcell malignancies !results from a phase I study (Btk^ 制剂PCI-32765以最小毒性在患有复发/难治性B细胞恶性肿瘤的患者中诱导持久应答： 来自 I 期研宄的结果）Bl〇〇d(血液）2010 ;116(21) :425 ;Byrd(伯德）J.C.，等人 Activity and tolerability of the Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitor PCI_32765in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma(CLL/ SLL):Interim results of a phase Ib/II study(布鲁顿氏酪氨酸激酶（Btk)抑制剂 PCI-32765在患有慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL)的患者中的活性及 耐受性：Ib/II期研宄的中间结果）J Clin Oncol (临床肿瘤学杂志）2011 ;29:6508)。
[0008] 据报道，ITK(TEC激酶家族的一个成员）参与T细胞和肥大细胞的激活（参见 Iyer (基斯纳）A. S.等人，Absence of Tec Family Kinases Interleukin-2InducibIe T cell Kinase (Itk) and Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Severely Impairs Fe{epsilon} Rl-dependent Mast Cell Responses. (Tec家族激酶白细胞介素-2的缺失可诱导T细 胞激酶（Itk)以及布鲁顿氏酪氨酸激酶（Btk)严重损伤Fe {>}RI-依赖性肥大细胞应 答）J. Biol Chem.(生物化学杂志）；286:9503-13· 2011)并且在炎性免疫疾病（例如哮 喘）中是一个潜在的靶点。据报道，ITK缺陷小鼠对过敏性哮喘的发展具有抗性（参见 Sahu (萨虎）N，等人，Differential sensitivity to Itk kinase signals for T helper 2cytokine production and chemokine-mediated migration.(对用于 T 辅助细胞 2 细胞 因子产生以及趋化因子-介导的迀移的Itk激酶信号的差别敏感性）J. Immunol.(免疫学 杂志）180:3833-8. 2008)。据报道，另一个家族成员，BMX，通过它在血管内皮瘤中的作用 参与支持肿瘤血管发生（参见Tu (涂）T，等人，Bone marrow X kinase-mediated signal transduction in irradiated vascular endothelium.(在受福射的血管内皮中的骨髓 X 激酶-介导的信号转导）Cancer Res.(癌症研宄）68:2861-9. 2008)并且还在膀胱癌进展 过程中渐进地上调（参见 Guo (郭）S·，等人，Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up-Regulated in Bladder Cancer and Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy. (酪氨酸激酶ETK/BMX在膀胱癌中上调并且在膀胱切除术患者中预示预后不良）PL〇S One. 6:el7778. 2011)，这可以被解释为表明在这种类型的癌症中的一个潜在治疗靶点。据 报道，B淋巴激酶（在下文中，有时被表示为"BLK"）通过与多种风湿性疾病（包括系统性 红斑狼疮以及系统性硬化病）的遗传相关性而关联（参见Ito (伊藤）I，等人，Association of the FAM167A-BLK region with systemic sclerosis. (FAM167A-BLK区与系统性硬化病 的关联）Arthritis Rheum.(关节炎和风湿病）62:890-5. 2010)。
[0009] 因此，对于抑制酪氨酸激酶的化合物，并且特别是BTK抑制剂存在需要，由此提供 对疾病（例如自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病以及癌症）的治疗。本披露针对 这样的治疗。
[0010] 在一个实施例中，提供了一种具有化学式（II)的化合物：
[0011]
[0012] 其中：
【主权项】
1. 一种具有化学式（IA)的化合物：
Rc是： (a)-C(CH3) 2-(4-R4-哌嗪-1-基），其中R4是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷基磺酰 基、烷氧基羰基、酰基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取 代； (b) -C(CH3) 2_ (3-氧代_4_Ra-哌嘆-1-基），其中Ra是氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、齒 代烷基、或氧杂环丁 -3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代； (c) -C(CH3)2-NRb氧杂环丁 -3-基，其中Rb是氢、烷基、烷氧基烷基、或环烷基；
是氮并且其余是碳并且该环任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、或卤素的取 代基取代；或 (e)-C(CH3) 2-2_ 氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基、或-C(CH3)2-CH2吗啉-4-基；或；和 /或其药学上可接受的盐。
2. 如权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R^是： -C(CH3) 2_ (哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (4_ 甲基哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (4_ 乙基哌 嘆 _1_基）、-C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁 _3_ 基、-C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁 _3_ 基、_ C(CH3)2_N(环丙基）-氧杂环丁 _3_ 基、-C(CH3)2_NH氧杂环丁 _3_ 基、-C(CH3)2_2_ 氧 杂-6-氮杂螺-[3. 3]庚-6-基、-C(CH3)2-CH2吗啉-4-基、-C(CH3)2-(4-甲基磺酰基-哌 嗪-1-基）、-C(CH3)2-(3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基）、-C(CH3)2-[4-(2-甲氧基乙基）-哌 嘆 _1_ 基]、_C(CH3) 2_ (4_ 叔-丁基哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (4_ 乙醜基哌嘆-1-基）、- C(CH3) 2_ (4_2, 2, 2_ 二氣乙基-哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (4-异丙基哌嘆-1-基）、-C(CH3)2-(2, 5_ 二甲基-哌嘆-1-基）、-C(CH3)2-(3, 5_ 二甲基哌嘆-1-基）、-C(CH3)2-(3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）、-C(CH3)2-(2, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）、-C(CH3)2-(4_氧杂环丁 _3_基哌嘆-1-基）、-C(CH3)2-(4-甲氧基幾基哌嘆-1-基）、_C(CH3) 2_ (3, 5-二甲基哌嗪-1-基）、
3. 如权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中IT是-C(CH3)2-(3-氧 代-4-甲基哌嗪-1-基）、-C(CH3)2-[4-(2-甲氧基乙基）-哌嗪-1-基]、-C(CH3)2-(4-叔 丁基哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (4_异丙基哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (2, 5_二甲基-哌 嗪-1-基）、_C(CH3)2-(3, 5-二甲基哌嗪-1-基）、-C(CH3)2-(3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）、-C(CH3)2-(2,4,5-三甲基哌嗪-1-基）、-C(CH3)2-(4-氧杂环丁-3-基哌 嘆_1 _基）、_C(CH3) 2_ (4_甲氧基幾基哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (3, 5_二甲基哌嘆-1-基）、 或
4. 如权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中Re是_C(CH3) 2_ (哌 嘆 _1_ 基）、_C(CH3)2-(4_ 甲基哌嘆-1-基）、-C(CH3)2-(4_ 乙基哌嘆-1-基）、-C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁基、-C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁基、-C(CH3)2-N(环丙 基）氧杂环丁 _3-基、-C(CH3)2-NH氧杂环丁 基、或-C(CH3)2-2-氧杂氣杂螺[3. 3] 庚-6-基。
5. 如权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自： 2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基）戊-2-烯腈； 2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基）戊-2-烯腈； 2- [ (2S) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基）吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈； 2- [ (2R) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基）吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡