具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物的制作方法
【专利说明】具有毒蕈碱受体拮抗剂和β 2肾上腺素能受体激动剂活性 的化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β 2肾上腺素能受体激动剂的式I的化 合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及治疗用途和与其它药物活性成分 的组合。
[0002] 发明背景
[0003] 通常使用支气管扩张药治疗肺部疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)。已 知类型的支气管扩张药由β 2肾上腺素能受体激动剂组成，例如沙丁胺醇、非诺特罗、福莫 特罗和沙美特罗。这些化合物一般通过吸入施用。
[0004] 又一熟知类别的支气管扩张药由毒蕈碱受体拮抗剂（抗胆碱能化合物）组成，例 如异丙托铵和噻托溴铵。这些化合物典型地也通过吸入施用。
[0005] β _2激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的吸入配制剂均是哮喘和COPD的治疗中有价值 的药剂，由于它们使紧缩的气道松弛的能力，两类药剂均提供症状缓解。两类药剂的支气管 扩张药效果可加合的观察促进了对两种药剂的组合的研宄。在1975年，已显示将两种成分 例如非诺特罗和异丙托溴铵组合于单一气雾剂中能实现有益效果。这促进了异丙托溴铵的 固定剂量组合的开发，其首先与非诺特罗组合（Berodual，1980年引入），然后与沙丁胺醇 组合（Combivent，1994 年引入）。
[0006] 最近，长效毒蕈碱拮抗剂和长效β _2激动剂两者的可获得性促进了这些活性剂 的组合的开发。例如，W000/69468公开药物组合物，其包含毒蕈碱受体拮抗剂例如噻托溴 铵，和β -2肾上腺素能受体激动剂例如富马酸福莫特罗或沙美特罗，而W02005/115467公 开一种组合，其包含β -2激动剂和M3毒蕈碱受体的拮抗剂即3(R)-(2-羟基-2, 2-二噻 吩_2_基乙酰氧基）-1-(3-苯氧基丙基）_1_氮鐵二环[2. 2. 2]辛烧的盐。
[0007] 开发固定剂量组合的备择途径是鉴定组合毒蕈碱拮抗作用和β -2激动活性的分 子。实际上，同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性的化合物是高 度希望的，原因是这种双功能化合物会通过两种独立的作用机理提供支气管扩张，同时具 有单一的分子药代动力学。
[0008] 这类化合物描述于一些专利申请中，例如WO 2004/074246、WO 2004/074812、WO 2005/051946、TO 2006/023457、TO 2006/023460、TO 2010/123766、TO 2011/048409 和悬而 未决的专利申请PCT/EP2012/060795。
[0009] 目前发现某些特定的氨基甲酸酯衍生物，除同时具有β -2肾上腺素能受体激动 剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性之外，还具有升高的对M3毒蕈碱受体的亲和力和长期持续的 支气管扩张活性。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β 2肾上腺素能受体激动剂的式I的 化合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及治疗用途和与其它药物活性成 分的组合，其中所述其它药物活性成分例如是目前用于治疗呼吸系统障碍的那些，其中有 β 2-激动剂、抗毒蕈碱药、丝裂原激活蛋白激酶类（P38MAP激酶）抑制剂、核因子κ -B激酶 亚单位β (ΙΚΚ2)抑制剂、人嗜中性细胞弹性蛋白酶（HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑 制剂、白三烯调节剂、非类固醇抗炎药（NSAIDs)、镇咳药、粘液调节剂、粘液溶解药、祛痰药 /黏液促动调节剂、肽粘液溶解药、抗生素、JAK抑制剂、SYK抑制剂、PI3K δ或PI3K γ抑制 剂、皮质类固醇和M3-拮抗剂/PDE4-抑制剂（MAPI)。
[0012] 发明详述
[0013] 特别地，本发明涉及式I的化合物
[0014]
【主权项】
1.式I的化合物，
其中 Q是式Q1、Q2或Q3的基团
Z是H或OH; Y选自Y'和Yl，其为下式的二价基团：
其中 Al和A2独立地不存在或为（C1-C6)亚烷基； B不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤 素、（C1-C6)烷基、卤代（C「C6)烷基和（C「C6)烷氧基； C不存在或为-OC(O)-或为如下基团C1-C3之一
其中&是H或直链或支链（C^C4)烷基； D不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个（C1-C6)烷基取代；n和n'独立地是O或1-3的整数； E不存在或选自-O-和-OC(O)-; G是亚芳基； 札和R2独立地是H或芳基； R3是式Jl或J2的基团
其中P'是〇或1，P不存在或为C0,q不存在或为1和W是杂芳基； 及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中Q是Ql
Z是-0H，Y是Y'，其为下式的二价基团：
Al和A2独立地不存在或为（C1-C6)亚烷基，B不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选 地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、（C1-C6)烷基、卤代（C1-C6)烷基和（C1-C6)烷 氧基；C不存在或为-OC(O)-或为如下基团C1-C3之一
其中&是H或直链或支链（C^C4)烷基；D不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地 被一个或多个（C1-C6)烷基取代；n和n'独立地是0或1-3的整数，E不存在或为-0-，且G 是亚芳基。
3. 权利要求1-2的化合物，其中Al选自亚甲基、亚乙基和亚丙基，A2不存在或选自亚 甲基、亚乙基和亚丙基，B不存在或选自亚苯基、萘、吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基和吡唑二 基，C不存在或为-OC(0)-或为式C2的基团
其中n是2,n'是1，D不存在或为亚苯基，E不存在或为-0-，且G是亚苯基。
4. 权利要求1的化合物，其中Q是Ql
Al不存在或为（C1-C6)亚烷基，C不存在或为-OC(O)-或为Cl
其中&是11，B不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所 述基团选自卤素、（C1-C6)烷基、卤代（C1-C6)烷基和（C1-C6)烷氧基，D不存在或为亚芳基， n'是O或1-3的整数，E不存在或为-〇-，且G是亚芳基。
5. 权利要求1或4的化合物，其中Al是亚丁基，C不存在或为-OC(O)-或为Cl
其中&是H，B不存在或选自吡唑二基、噻吩二基、吡啶二基、呋喃二基和噁唑二基，其 任选地被一个或多个选自甲基的基团取代；D不存在，n'是1，E是-〇-，G是亚苯基，且尺3是 式Jl或J2的基团
其中P'是〇或1，P不存在或为CO,q不存在或为1，且W是杂芳基； 及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
6. 药物组合物，包含如权利要求1-5中任一项所定义的式I的化合物，以及一种或多种 药学上可接受的载体和/或赋形剂。
7. 权利要求1-5中任一项的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防 和/或治疗支气管阻塞性疾病或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病 (COPD)〇
8. 如权利要求1-5中任一项的式I的化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性 成分选自由下述组成的类别：0 2-激动剂、抗毒蕈碱药、丝裂原激活蛋白激酶类（P38MAP激 酶）抑制剂、核因子K-B激酶亚单位0 (IKK2)抑制剂、人嗜中性细胞弹性蛋白酶（HNE)抑 制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非类固醇抗炎药（NSAIDs)、镇咳药、粘液 调节剂、粘液溶解药、祛痰药/黏液促动调节剂、肽粘液溶解药、抗生素、JAK抑制剂、SYK抑 制剂、PI3KS或PI3KY抑制剂、皮质类固醇和M3-拮抗剂/PDE4-抑制剂（MAPI)。
9. 通过吸入施用的权利要求6的药物组合物，例如可吸入粉剂、含推进剂的计量气雾 剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
10. 包含根据权利要求9的药物组合物的装置，其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、 定量吸入器和软雾雾化器。
【专利摘要】本发明涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的化合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及用途和与其它药物活性成分的组合。
【IPC分类】C07D453-02
【公开号】CN104822678
【申请号】CN201380063365
【发明人】F·兰卡蒂, I·利内
【申请人】奇斯药制品公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2013年12月5日
【公告号】CA2893626A1, US8987299, US20140161736, US20150133491, WO2014086924A1