专利名称：一种赛洛多辛原料药及其制备方法、药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及一种赛洛多辛原料药及其制备方法、以及包含该赛洛多辛原料药的药物组合物。
背景技术：
赛洛多辛(silodosin),又名西洛多辛,是由日本原研橘生和日本第一制药三共联合研发销售的α 1-肾上腺素受体拮抗剂，对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并能降低尿道内压，而对血压没有大的影响，用于治疗良性前列腺增生。赛洛多辛的化学名为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2_(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]_2，3- 二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺；CAS =160970-54-7 ;结构式
如式I所示:
权利要求
1.一种0晶型赛洛多辛原料药，所述原料药的残留溶剂中不含正己烷，按内标法以峰面积计算，乙酸乙酯的含量不超过0.5%，优选不超过0.3%，更优选不超过0.1%，更优选乙酸乙酯未检出。
2.根据权利要求1所述的P晶型赛洛多辛原料药，其特征在于，按内标法以峰面积计算，所述原料药中P晶型赛洛多辛的含量为98.0% 102.0%，优选99.0% 101.0%，更优选99.6% 99.9% ;按主成分外标法以峰面积计算，有关物质中总杂质不超过0.5%，更优选不超过0.3%。
3.一种3晶型赛洛多辛原料药的制备方法，所述制备方法包括: 步骤a:使式II所示的化合物或其药物可接受的盐完全水解得到含式I所示的赛洛多辛的反应混合物；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中使式II所示的化合物或其药物可接受的盐在无机过氧化物存在下完全水解得到含式I所示的赛洛多辛的反应混合物； 优选地，所述步骤a中使式II所示的化合物在无机过氧化物存在下完全水解得到含式I所示的赛洛多辛的反应混合物，其中无机过氧化物与式II所示的化合物的摩尔比为1:2.1 1:4.0，优选 1:2.5 ； 优选地，所述过氧化物选自过氧化氢、过氧化钠、过氧化钾、过氧化钙、过硼酸钠或过硼酸钾中的一种或多种，优选过氧化氢； 优选地，所述步骤a进一步包括:在含式I所示的赛洛多辛的反应混合物中加入还原齐U，优选亚硫酸钠，以去除过氧化氢； 优选地，所述步骤a中的反应温度不超过30°C、优选不超过25°C ； 优选地，所述步骤a中加入碱；优选地，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种或多种；优选氢氧化钠； 优选地，所述步骤a中使式II所示的化合物在碱存在下完全水解得到含式I所示的赛洛多辛的反应混合物，其中碱与式II所示化合物的摩尔比为1:1 2:1 ;优选1.5:1 ; 优选地，所述步骤a中使式II所示的化合物的药物可接受的盐在碱存在下完全水解得到含式I所示的赛洛多辛的反应混合物，其中碱的量满足:将式II所示化合物的药物可接受的盐中的酸完全中和后剩余的量与所述式II化合物的量的摩尔比为1:1 2:1，优选1.5:1 ； 优选地，所述步骤a中的式II所示化合物的药物可接受的盐为酸加成盐，优选无毒性酸加成盐；优选地，所述酸加成盐包括:盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲酸盐、丙酸盐、正丁酸盐、异丁酸盐、三氯乙酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、磷酸盐优选酸式磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐或葡糖酸盐；优选草酸盐或马来酸盐；更优选草酸盐。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的除杂包括以下操作中的一个或多 个: 采用Cu催化剂过滤除杂；用还原剂优选亚硫酸钠还原过量的过氧化氢；用酸和/或碱中和过量的碱和/或酸；或对赛洛多辛的乙酸乙酯粗品溶液进行水洗、酸洗、碱洗、干燥和/或过滤操作； 优选地，所述步骤b具体包括: 将步骤a中得到的赛 洛多辛的反应混合物采用乙酸乙酯溶解或萃取，优选采用乙酸乙酯溶解或萃取2次，得到 赛 洛多辛的乙酸乙酯粗品溶液，再用酸的水溶液萃取该乙酸乙酯粗品溶液，得到酸溶液，并用碱调节酸溶液的PH为碱性，再用乙酸乙酯进行萃取，优选用乙酸乙酯萃取2次，更优选将得到的乙酸乙酯溶液洗涤、干燥及过滤后得到赛洛多辛的乙酸乙酯溶液；优选地，该步骤中的酸为盐酸、稀硫酸或磷酸，优选盐酸；该步骤中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸氢钠；优选地，在所述步骤b进行之前:将步骤a中得到的反应混合物进行除杂，优选采用Cu催化剂过滤除杂和/或用还原剂优选亚硫酸钠还原过量的过氧化氢。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中得到的所述赛洛多辛的乙酸乙酯溶液中乙酸乙酯的体积与步骤a中所述式II化合物的体积质量比为 5 20ml:lg ;优选 7 15ml:lg。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中直接析晶的温度为-20 30°C，优选-10 10°C，更优选(TC。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的方法制备的β晶型赛洛多辛原料药。
9.一种药物组合 物，其包含根据权利要求1或2所述的β晶型赛洛多辛原料药或根据权利要求3至7中任一项所述的方法制备的β晶型赛洛多辛原料药以及药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服固体药物，优选胶囊或片剂。
全文摘要
本发明公开了一种β晶型赛洛多辛原料药及其制备方法及药物组合物，所述原料药的残留溶剂中不含正己烷，按内标法以峰面积计算，乙酸乙酯的含量不超过0.5%；按内标法以峰面积计算，所述原料药中β晶型赛洛多辛的含量为98.0%～102.0%；按主成分外标法以峰面积计算，有关物质中总杂质不超过0.5%。采用本发明方法制备的β晶型赛洛多辛原料药中的溶剂残留量较低、尤其不含正己烷，质量稳定且适合工业化大规模生产。
文档编号C07D209/08GK103159664SQ20131010871
公开日2013年6月19日 申请日期2013年3月29日 优先权日2013年3月29日
发明者黄华永, 马丽杰, 任鹏 申请人:深圳市海滨制药有限公司