可用作β3-肾上腺素能受体激动剂和β1和β2-肾上腺素能受体拮抗剂的芳氧基和芳硫基丙...的制作方法

专利名称：可用作β3-肾上腺素能受体激动剂和β1和β2-肾上腺素能受体拮抗剂的芳氧基和芳硫基丙 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物，制备该化合物的方法，含有该化合物的药物组合物和该化合物和组合物在药品和农业中的应用。
欧洲专利申请公开号EP0328251公开了某些2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)乙基苯氧基乙酰胺，并说明这些化合物可以用于治疗肥胖症和有关症状。
人们惊奇地发现特殊种类的新的芳氧基和芳硫基丙醇胺衍生物具有良好的β3-肾上腺素能受体激动剂活性，尤其是显示出对β3-肾上腺素能受体比对β1和β2-肾上腺素能受体具有良好的选择性，该选择性达到这种程度即这些化合物是β1和β2-肾上腺素能受体的拮抗剂。这些化合物被表明具有良好的抗高血糖和/或抗肥胖活性，同时对心脏和震颤副作用具有特别好的选择性。
这些化合物还被表明具有潜力治疗胃肠疾病如消化性溃疡，食管炎，胃炎和十二指肠炎，肠溃疡，包括肠炎，和过敏性肠综合症，和也具有潜力治疗胃肠溃疡，尤其是在受到非类固醇抗炎药或皮质类固醇诱发时。
这些化合物也可以用于增加在人体血清中高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度和降低甘油三酯的浓度，因此它们有潜力用于治疗和/或预防动脉粥样硬化。它们还被表明可以用于治疗血胰岛素过多。它们还被表明可以用于治疗抑郁症。
这些化合物也具有潜力作为牲畜的生长促进剂和降低牲畜的出生死亡率和增加牲畜的产后存活率。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，或其可药用溶剂化物
其中，R0表示选择性地被1、2或3个选自下列的取代基取代的芳基，所述的芳基的取代基团包括羟基，羟甲基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，甲酰氨基，卤素，烷氧基和烯丙基；X表示O或S；R1和R1a各自分别表示氢或烷基；R2表示OCH2CO2H，或其酯或酰胺，或R2表示式(b)部分
其中R4表示氢，烷基，羟基烷基，芳烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基或环烷基和R5表示羟基，烷氧基，芳烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基烷氧基，芳烷氧基烷氧基或环烷氧基或R5表示氢，烷基，取代的烷基，环烷基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基或R5与OR4一起表示O(CH2)nO，其中n是2，3或4；和R3表示氢，卤素，烷基或烷氧基或R3与R2一起表示式(c)部分
或其酯或酰胺；其前提条件是4-[2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸和其盐和其酯以及在EP0328251的实施例1-36中公开的化合物不包括在式(I)的范围内。
适当的芳基包括苯基或萘基，尤其是苯基。
R0的适当的选择性取代基包括1、2或3个选自下列的取代基羟基，羟甲基，烷基磺酰氨基和卤素。
R0适当地表示选择性地被羟基和/或羟甲基和/或卤素，尤其是氟和/或烷基磺酰氨基取代的苯基。
R0的实例包括4-羟基-3-羟甲基苯基，3-和4-羟基苯基，3-氟-4-羟基苯基和4-羟基-3-甲基磺酰氨基苯基。
适当地，R1是烷基和R1a表示氢。
适当地，R1和R1a分别表示氢。
当R1是烷基时，其优选是C1-6烷基，尤其是甲基。
适当地，R1a表示氢。
一方面，R2表示OCH2CO2H，或其酯或酰胺。
适当地，R3与R2一起表示式(c)部分或R2表示式(b)部分和R3表示氢，卤素，烷基或烷氧基。
一方面，R2表示式(b)部分。
本发明的一方面，R3与R2一起表示式(c)部分。
优选地，R2表示式(b)部分。
有利地，R3表示氢，卤素，烷基或烷氧基。
优选地，R3是氢。
适当地，R4表示氢，烷基，羟基烷基，苯基烷基，苄氧基烷基或环烷基。
当R4表示烷基，尤其是C1-6烷基时，其实例包括乙基和丁基，尤其是正丁基。
当R4表示羟烷基时，其实例是羟丙基。
当R4表示芳烷基时，其实例是苯基丙基。
当R4表示芳烷氧基烷基时，其实例是苄氧基乙基。
有利地，R4表示氢或烷基，尤其是氢。
当R5表示取代的烷基时，适当的取代基选自羟基，烷氧基和芳烷氧基。
适当地，R5表示羟基，烷氧基，芳烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳烷氧基烷氧基或环烷氧基，尤其是烷氧基，羟基烷氧基或芳烷氧基烷氧基。
当R5表示烷氧基，尤其是C1-6烷氧基时，其实例包括乙氧基和正丁氧基。
当R5表示芳烷氧基时，其实例是苯基丙氧基。
当R5表示芳烷氧基烷氧基时，其实例是苄氧基丙氧基。
适当地，在R5表示的羟基烷氧基中，羟基在烷基的末端碳原子上取代，例如2-羟基乙氧基和3-羟基丙氧基。
有利地，R5表示氢，烷基，取代的烷基，环烷基或芳基。
当R5表示环烷基时，其实例是环己基。
优选地，R5表示烷基，例如正己基。优选地，R5表示芳基，例如苯基。
当R5表示烷基时，其实例包括正己基。
优选地，R4表示烷基，尤其是C1-6烷基，例如乙基，和R5表示烷氧基，尤其是C1-6烷氧基，例如乙氧基。
另一方面，R4是烷基，例如乙基，和R5是氢。
优选地，X表示O。
本发明一方面提供了式(I)化合物的亚组，其中R0，R1，R1a，R2，R3和X如在式(I)中所相应定义的，其前提条件是式(I)不包括4-[2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸和其盐或酯或4-[2-[2-羟基-3-苯氧基丙基氨基]乙基]苯氧基乙酸和其酰胺。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物的亚组，其中R0和X是如在式(I)中所相应定义的，R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺，R3表示氢和R1，R1a是如在式(I)中所相应定义的，其前提条件是R1或R1a中的至少一个表示烷基。
本发明的一个特殊方面是提供了式(I)化合物的亚组，其中R0，R1，R1a和X是如在式(I)中所相应定义的和R2表示式(b)部分和R3表示氢，卤素，烷基或烷氧基或R3与R2一起表示式(c)部分，该类化合物在下文中被称为式(IA)化合物。
式(I)化合物具有1或2个不对称碳原子，它们在式中用一个星号(*)或两个星号(**)标明。因此这些化合物存在高达4个立体异构体形式。本发明包含通式(I)化合物的所有立体异构体，不管它们不含其他异构体，还是与其他异构体以任何比例混合，如非对映异构体混合物和对映体消旋混合物。
此外，当(b)部分的磷原子上的取代基不同并且不是OH时磷原子是手性的。本发明延伸到手性碳原子所讨论的类似情况的该类化合物混合的和被分离的异构体。
优选地，被一个星号(*)指示的不对称碳原子是S-构型。
优选地，被两个星号(**)指示的不对称碳原子是R-构型。
式(I)化合物的一种适当形式是SR和RS对映体的混合物。
式(I)化合物的一种有利形式是SR对映体。
当单独使用或当形成其他基团(如‘烷氧基’基团)时术语‘烷基’包括含有1-12个碳原子，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。
术语‘环烷基’包括C3-8环烷基，尤其是C5或C6环烷基。
当在本文中使用时术语‘卤素’表示氟，氯，溴和碘，优选氟或氯。
当在本文中使用时术语‘磺酰氨基’指‘-SO2-NH-’部分，例如甲基磺酰氨基指‘CH3-SO2-NH-’部分。
适当的羧基可药用酯包括烷基酯，尤其是C1-6烷基酯如甲酯。
适当的可药用酰胺是那些式-CONRsRt，其中Rs和Rt各自分别表示氢，烷基或烷氧基烷基。
适当的可药用盐包括酸加成盐，羧基盐和膦酸盐。次膦酸盐也是本发明适当的可药用盐。
适当的可药用酸加成盐包括与无机酸或有机酸形成的盐，无机酸例如是盐酸，氢溴酸，正磷酸或硫酸，有机酸例如是甲磺酸，甲苯磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，柠檬酸，富马酸，苹果酸，琥珀酸，水杨酸，马来酸或乙酰水杨酸。
羧基，膦酸或次膦酸基团的适当的可药用盐包括金属盐，例如铝，碱金属盐如钠或钾和锂，碱土金属盐如钙或镁和铵或取代的铵盐，例如那些与下列化合物的盐C1-6烷基胺如三乙胺，羟基-C1-6烷基胺如2-羟基乙胺，二-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺，环烷基胺如二环己基胺，或普鲁卡因，1，4-二苄基哌啶，N-苄基-β-苯乙基胺，脱氢松香胺，N，N’-双脱氢松香胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺或吡啶型碱如吡啶，可力丁或喹啉。
适当的可药用溶剂化物是通常的溶剂化物，优选水合物。
本发明另一方面也提供了制备式(I)化合物或其可药用酸加成盐或可药用溶剂化物的方法，该方法包括将式(II)化合物
其中X如在式(I)中所相应定义的和R0’表示在式(I)中所定义的R0或其保护形式，与式(III)化合物反应
其中R1，R1a，R2和R3如式(I)中所相应定义的和T0表示氢或保护基；和然后，如果需要的话，进行一次或数次下列选择性步骤(i)将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物；(ii)除去任何保护基；(iii)制备式(I)化合物的可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
式(II)和(III)化合物之间的反应可以在任何适当的溶剂，如甲醇中，在保证所需产物有适当的形成速率的任何温度下进行，通常在高温如溶剂的回流温度下进行；优选在惰性气氛下如氮气或氩气下进行，另一方面，式(II)和(III)化合物之间的反应可以在氯化溶剂如二氯甲烷中或在非质子传递溶剂如乙腈中进行；反应适当地在催化剂如在《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》，1994，35(3)，433中描述的三氟甲磺酸(friflate)镱或高氯酸盐如高氯酸锂存在下进行。
适当的R0’表示R0的保护形式，适当的保护形式如下文定义。
用T0表示的适当的保护基是苄基或对甲氧基苄基。
式(II)化合物可以通过将式(IV)化合物的活化形式R0’-XH (IV)其中R0’和X如在式(II)中所相应定义，与式(V)化合物反应
其中L0表示离去基团。
式(IV)化合物的适当的活化形式是离子形式，如碱金属盐形式，例如钾盐形式。
式(IV)化合物的活化形式可以通过使用适当的常规方法制备，例如盐形式可以通过将式(IV)化合物与碱如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾反应制备。
适当地，L0表示甲苯磺酸盐或3-硝基苯磺酰氧基。
式(IV)和(V)化合物之间的反应可以在非质子传递溶剂如丙酮或二甲基甲酰胺中，在保证所需产物有适当的形成速率的任何温度下进行，通常在室温至高温下进行，适当地在高温如溶剂的回流温度进行。
L0也表示OH。
当L0表示OH时，式(V)化合物是环氧乙烷基-甲醇，它与式(IV)化合物之间的反应，根据在《四面体通讯》，1994，35，5997-6000和有机反应(Organic Reactions)》，1992，42，335-656中公开的方法，通过使用Mitsunobu反应容易进行。
其中R1不是氢的式(III)化合物适当地通过式(VI)化合物的氢解制备
其中R1，R2和R3如在式(I)中所相应定义的，Y表示氢或-B(OH)2部分和**CH碳原子和***CH碳原子是手性碳原子。
适当地使用催化氢解，使用例如在甲酸铵存在下的10％披钯炭，适当地在烷醇溶剂如甲醇中，在保证所需产物有适当的形成速率的任何温度，例如室温下进行氢解；反应优选在惰性气氛中，通常在氮气下进行。
其中Y是-B(OH)2部分的式(VI)化合物可以从其中Y是H的相应的式(VI)化合物，通过在惰性溶剂如二氯甲烷中，在室温下，优选在惰性气氛如氩气下与三溴化硼处理制备，接着，通过使用催化氢解，使用例如披钯炭催化剂除去Y。
其中Y是H的式(VI)化合物可以通过式(VII)化合物的立体选择性还原制备
其中R1，R2和R3如在式(I)中所相应定义的和***C碳原子是手性碳原子。
式(VII)化合物的还原可以使用在氢存在下的催化还原。
优选的催化剂是氧化铂。
适当的还原条件包括使用醇溶剂如甲醇或乙醇，在保证所需产物有适当的形成速率的任何温度下，方便地是在室温下，使用1-5大气压的氢气压力。
式(VII)化合物可以通过将式(VIII)化合物
其中R1，R2和R3如在式(I)中所相应定义的，与R-α-甲基苄胺反应制备。
式(VIII)化合物与R-α-甲基苄胺之间的反应可以在通常的胺化作用条件下，例如在溶剂如甲醇或甲苯中进行。
式(VII)化合物可以方便地通过将上面定义的式(VIII)化合物与R-α-甲基苄胺反应，然后使用如上面描述的反应条件和催化剂还原所形成的式(VII)化合物就地制备。
其中R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺或其中R2表示上面定义的其中R5表示羟基，烷氧基，羟基烷氧基或环烷氧基或R5与OR4一起表示O(CH2)nO的式(b)部分的式(VIII化合物，是已知的化合物，或它们可以根据在EP0023385或WO94/02493中公开的方法制备。
式(VIII)化合物，如那些其中R2表示上面定义的其中R5表示氢，烷基，取代的烷基，环烷基或芳基的式(b)部分的式(VIII)化合物可以通过还原式(IX)化合物制备
其中R1和R3如在式(I)中所相应定义，所述R2如在式(VIII)的所需产物中所相应定义的。
式(IX)化合物的还原可以方便地使用铁粉在乙酸存在下在含水溶剂如含水甲醇中，在保证所需产物有适当的形成速率的任何温度下进行，通常在高温条件下和方便地在溶剂的回流温度下进行。
式(IX)化合物可以通过将式(X)化合物
其中，R2和R3如在式(IX)中所相应定义，与硝基烷烃，如硝基甲烷或硝基乙烷反应制备。
通常，在式(X)化合物中的-CHO基团中的碳原子处于活化形式，适当的活化形式通过形成所述羰基的亚胺提供该亚胺可以通过将式(X)化合物与胺，适当的是伯胺如正丁胺反应制备。式(X)化合物与胺的反应可以在任何适当的溶剂如甲苯中，在保证所需产物有适当的形成速率的任何温度下进行，通常反应在高温条件下如在溶剂的回流温度下进行；该反应优选在催化量的甲苯磺酸存在下进行。
当式(X)化合物是以胺形式时，它与硝基烷烃之间的反应可以在冰醋酸中，优选在乙酸铵催化剂存在下，通常在升温条件下，如60-120℃温度范围内，例如100℃温度下进行。
式(X)化合物可以从式(XI)化合物
其中R3如在式(IX)中所相应定义和L0是离去基团或原子，通常是氟原子，通过与式(XII)化合物的活化形式反应制备
其中R4和R5如在式(I)中所相应定义。
式(XII)化合物的适当的活化形式是离子形式，如盐形式，例如碱金属盐形式。
式(XII)化合物的活化形式可以通过使用适当的常规方法制备，例如盐形式可以通过将式(XII)化合物与碱如碱金属氢化物，例如氢化钠反应制备。
式(XI)和(XII)化合物之间的反应可以在任何适当的溶剂中，通常在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在低于环境温度，例如在-15℃-20℃范围内，如5℃温度下进行。
其中R2和R3一起表示上面定义的式(c)部分的式(III)化合物或其酯或酰胺可以从式(XIII)的式(III)化合物的亚型的保护形式
其中R1和R1a如在式(I)中所相应定义和T1表示保护基，如叔丁氧基羰基，通过与式(XIV)化合物的反应制备
其中L1和L2分别表示离去基团或原子，适当的是卤原子如溴原子，和T2和T3分别表示保护基；和然后，如果需要的话，除去任何保护基。
T2和T3适当地分别表示C1-6烷氧基，例如乙氧基。
式(XIII)化合物优选以活化形式。
式(XIII)化合物适当的活化形式是离子形式，如碱金属盐形式，例如钾盐形式。
式(XIII)化合物的活化形式可以通过使用适当的常规方法制备，例如盐形式可以通过将式(XIII)化合物与碱如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾反应制备。
在上面的反应中，式(XIII)化合物通常是活化形式，如阴离子形式。其活化形式可以在加入式(XIV)化合物之前方便地就地制备。
式(XIII)和(XIV)化合物之间的反应可以在非质子传递溶剂如丙酮中，在保证所需产物有适当的形成速率的任何温度下，但通常在高温下如溶剂的回流温度下进行，优选在碱如碳酸钾存在下和优选在惰性气氛如氩气下进行。
式(XIII)化合物是已知化合物或它们可以根据如那些在《药物化学会志(J.Med.Chem.)》，1973，16(5)，480中公开的用于制备已知化合物的方法制备。
式(XIV)化合物是已知的可以购买到的化合物。
其中R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺或其中R2表示上面定义的式(b)部分和R3表示氢，卤素，烷基或烷氧基的式(III)化合物可以方便地从式(XV)的式(III)化合物的亚型的保护形式
其中R1，R1a，R3和T3如在式(XIII)中所相应定义a)对于其中R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺的式(III)化合物，通过与式(XVI)化合物反应制备L3-CH2-CO-T4(XVI)其中L3是离去基团或原子，适当的是卤原子如溴原子，和T4是保护基；或者b)对于其中R2表示上面定义的式(b)部分的式(III)化合物，通过与式(XVII)化合物反应制备
其中R4和R5如在式(I)中所相应定义和T2是离去基团，或原子；和然后，如果需要的话，除去任何保护基。
适当地，T1是叔丁氧基羰基。
适当地，T4是C1-6烷氧基，如甲氧基。
适当地，L4表示甲苯磺酸酯基，4-氯苯磺酰氧基或3-硝基苯磺酰氧基。
在上面的反应中，式(XV)化合物通常是活化形式，如阴离子形式。其活化形式可以在加入式(XVI)或(XVII)化合物之前方便地就地制备。
式(XV)化合物的活化形式优选通过式(XV)化合物与碱如氢化钠的反应制备。
式(XV)和(XVI)化合物之间的反应适当地在非质子传递溶剂如丙酮中，在保证所需产物有适当的形成速率的任何温度下，通常在高温下如溶剂的回流温度下进行，优选在碱如碳酸钾存在下和优选在惰性气氛如氩气下进行。
式(XV)和(XVII)化合物之间的反应在非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在保证适当的反应速率的任何温度下，方便的是在环境温度下进行。
其中R1和R1a分别表示氢的式(XV)化合物是已知化合物，当T1是叔丁氧基羰基时它们可以根据例如公开这类化合物的在《加拿大化学会志(Can.J.Chem.)》，1985，63，153中用于制备已知化合物的方法制备。
其中R1或R1a是氢的式(XV)化合物通过式(XIX)化合物的氢解制备
其中R1，R3，Y和**CH和***CH碳原子如在式(VI)中所相应定义。
式(XIX)化合物的氢解在类似于式(VI)化合物的氢解条件下进行。
其中Y是-B(OH)2部分的式(XIX)化合物从其中Y是H的式(XIX)化合物，使用类似于上面描述的其中Y是-B(OH)2的式(VI)化合物的方法制备。
其中Y是H的式(XIX)化合物是已知化合物或它们可以使用类似于那些例如在《药物化学会志》，1973，16(5)，480中公开的用于制备已知化合物的方法制备。
式(XVII)化合物可以通过将式(XX)化合物的羟甲基化
其中R4和R5如在式(I)化合物中所相应定义，以得到上面定义的式(XII)化合物；和然后将由此形成的化合物与离去基团L4的来源物反应制备。
羟甲基化反应使用甲醛，通常以三聚乙醛形式，使用取决于基物的确切性质的常见方法进行，例如使用那些被Houben-Weyl在《磷化合物》第28页公开的方法，或者在J.Ame r.Chem.Soc.1955，77，3522，《磷和硫》1978，5，455或在Aust.J.CHem.1979，32，463中公开的方法。
式(XII)的经羟甲基化的化合物与离去基团来源物的反应条件将取决于离去基团L4的性质，但一般采用适当的通常条件。例如当L表示4-氯苯磺酰氧基时可以采用J.Cornforthetal(J.C.S.PerkinI，1994，1897)的文献方法。
其中R1a表示氢的式(I)化合物或其可药用盐、酯或酰胺或其可药用溶剂化物，也可以通过还原式(XXI)化合物制备
其中R0，R1，R3和X如在式(I)中如相应定义和R2’表示如在式(I)中所相应定义的R2或其被保护形式；和然后，如果需要的话，进行一次或数次下列选择性步骤(i)将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物；(ii)除去任何保护基；和(iii)制备式(I)化合物的可药用盐，酯或酰胺或其可药用溶剂化物。
式(XXI)化合物的还原可以使用任何适当的还原方法，例如通过使用催化还原进行。
适当的催化剂包括氧化铂或10％的披钯炭。
适当的还原条件包括使用烷醇溶剂如甲醇，在保证所需产物有适当的形成速率的任何温度下进行，例如当使用铂催化剂时反应可以在环境温度下顺利进行，或当使用钯催化剂时反应可以在中等温度如50℃下，在1-5个氢气压力下进行。
对于其中R2表示上面描述的式(b)部分的式(I)化合物，R2’通常表示R2的被保护形式，例如苄基化形式，其可以通过使用任何通常的方法除去，因此苄基化形式可以通过在10％披钯炭催化剂存在下使用甲酸铵进行氢解除去。
式(XXI)化合物可以通过将式(XXII)化合物
其中R0’和X如在式(II)中所相应定义，与上面定义的式(VIII)化合物反应制备。
式(VIII)和(XXII)化合物之间的反应可以在通常的胺化作用条件下进行，例如在溶剂如甲苯或，优选，甲醇中进行。
式(XXI)化合物通过将上面定义的式(VIII)和(XXII)化合物在还原胺化作用条件下反应就地方便地制备，这种还原胺化作用条件包括在烷醇溶剂，如甲醇，在适当的还原催化剂存在下反应，例如那些上面描述的用于还原式(XXI)化合物的条件。
本发明另一方面提供了制备式(I)化合物或其可药用盐，或其可药用溶剂化物的方法，该方法包括将式(XXIII)化合物
其中R1，R1a和X如在式(I)中所相应定义，R0’如在式(II)中被相应定义，T5是保护基，R2a表示R2或可转化成R2的基团或原子和R3a表示R3或可转化成R3的基团或原子，其中R2和R3分别是如在式(I)中所相应定义，与能够将R2a转化成R2的试剂和/或能够将R3a转化成R3的试剂反应；然后，如果需要的话，进行一次或数次下列选择性步骤(i)将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物；(ii)除去任何保护基；(iii)制备式(I)化合物的可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
适当地，当在所需的式(I)化合物中的R3是氢，卤素，烷基或烷氧基时，R3a是R3。
适当地，当在所需的式(I)化合物中的R3与R2一起表示上面定义的式(c)部分，或其酯或酰胺时，则R2a和R3a分别表示OH。
适当地，当R2a和R3a分别表示OH时，通过将式(XXIII)化合物与上面定义的式(XIV)化合物反应它们可以转化成式(c)部分，然后，根据需要所形成所得到的式(I)化合物的酯或酰胺。
式(XXIII)和(XIV)化合物之间反应的反应条件类似于式(XIII)和(XIV)化合物之间反应的反应条件。
当在所需的式(I)化合物中的R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺时，则适当的R2a是OH基团。
当R2a是OH时，则其中R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺的式(I)化合物，可以通过将式(XXIII)化合物与上面定义的式(XVI)化合物反应制备。
式(XXIII)和(XVI)化合物之间反应的反应条件类似于式(XV)和(XVI)化合物之间反应的反应条件。
当在所需的式(I)化合物中的R2表示上面定义的式(b)部分时，则适当的R2a是OH基团。
当R2是OH时，则其中R2表示式(b)部分的式(I)化合物可以通过将式(XXIII)化合物与上面定义的式(XVII)化合物反应制备。
式(XXIII)和(XVII)化合物之间反应的反应条件类似于式(XV)和(XVII)化合物之间反应的反应条件。
式(XXII)化合物是已知化合物或它们可以根据用于制备已知化合物的方法，例如那些在瑞士专利CH1549945(1976)中公开的方法制备。
式(XXIII)化合物根据通常的方法根据R2a和R3a的含义制备。例如，当R2a和R3a分别表示OH或当R2a是OH和R3a是氢，卤素，烷基或烷氧基时，则它们可以通过上面定义的式(II)化合物与上面定义的式(XIII)或(XV)(如果恰当时)化合物，使用类似于式(II)和(III)化合物之间的反应中使用的反应条件的反应制备。
包括那些其中R1和R2a各自分别表示烷基的式(XIII)或(XV)化合物的式(III)化合物是已知化合物，或者它们可以根据用于制备已知化合物的方法，例如B.Renger在Arch.Pharm.(Weinheim).，1983，316(3)，193-201中公开的方法制备。
式(IV)化合物或者是已知可以买到的化合物或者它们可以根据公开的方法或使用公开方法的类似方法，例如那些在J.C.S.PerkinI；1974，1353中公开的方法制备。
式(V)化合物是已知的可以买到的化合物。
式(XII)化合物是已知的化合物或者它们可以根据那些用于制备已知化合物的类似方法制备，例如式(XII)化合物可以根据在《磷和硫》，1978，5，455中公开的方法制备。
一种式(I)化合物向另一种式(I)化合物的适当转化包括将一个OR4基团转化成另一个OR4基团和/或将一个R5基团转化成另一个R5基团；或当R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺时，将一个R2基团转化成另一个R2基团；或当R3与R2一起表示上面定义的式(a)部分或其酯或酰胺时，将一个(a)转化成另一个(a)。
将一个OR4基团适当地转化成另一个OR4基团包括(i)将作为羟基的OR4转化成作为烷氧基的OR4；(ii)将作为烷氧基的OR4转化成作为羟基的OR4；(iii)将作为烷氧基的OR4转化成作为另一烷氧基的OR4。
上面提到的转化方法(i)可以在通常的膦酸盐烷基化方法中，使用例如适当的醇(R4OH)在氯化氢存在下进行，另一方面，适当的醇可以与苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐在二甲基甲酰胺中在二异丙基乙胺存在下使用。
上面提到的转化方法(ii)可以使用适当的膦酸盐水解方法进行，例如通过将适当的式(I)化合物与碱金属氢氧化物，如氢氧化钠反应进行。
上面提到的转化方法(iii)可以通过首先使用在上面提到的转化(ii)中提出的条件将作为烷氧基的OR4转化成作为羟基的OR4，然后使用在上面提到的转化方法(i)中提出的条件将如此形成的羟基转化成另一烷氧基。
上面提到的转化方法(iii)特别适用于制备其中OR4表示甲氧基的式(I)化合物该化合物通常从其中OR4表示不是甲氧基的烷氧基(适当地是乙氧基)的式(I)化合物通过首先水解相应的OR4基团(经过转化方法(ii))以制备其中OR4表示羟基的式(I)化合物，然后进行甲基化(经过转化方法(i))制备其中OR4表示甲氧基的所需化合物。
当R5表示羟基，烷氧基，芳基烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳烷氧基烷氧基或环烷氧基时，一种R5向另一种R5的转化方法包括那些在上面提到的相应于将一种OR4转化成另一种OR4的类似转化。
当R2是OCH2CO2H或其酯或酰胺时，一种R2向另一种R2的转化方法包括将其中CO2Re是酯的OCH2CO2Re转化成OCH2CO2H，该转化方法通常通过常见的羧酸水解，在非质子传递溶剂如1，4-二氧杂环己烷中，在室温下和优选在惰性气氛如氩气下使用例如用氢氧化钠的碱性水解进行。其他适当的转化方法包括相应的酸、酯和酰胺之间的相互转化，这种转化通过适当的常规方法包括本文中描述的那些方法实现。
当R3与R2一起表示上面定义的式(a)部分或其酯或酰胺时，一种(a)向另一种(a)的适当方法转化包括使用适当的常规方法，如用氢氧化锂在二氧杂环己烷或甲醇中，在环境温度下，优选在惰性气氛如氩气下将酯转化成酸。其他适当的转化方法包括使用适当的常规方法包括本文中描述的那些方法的相应的酸、酯和酰胺之间的相互转化。
任何活性基团或原子的保护可以在前面提到的方法中的任何适当步骤中进行。适当的保护基团包括那些在现有技术中被保护的特殊基团或原子通常使用的保护基。保护基可以使用适当的常规方法制备或除去，例如OH基团，包括二醇，可以通过用适当的甲硅烷基化试剂，如二-叔丁基甲硅烷基二(三氟甲基磺酸酯)处理变成甲硅烷基化衍生物而被保护然后，甲硅烷基可以使用常规方法如用氟化氢，优选以吡啶配合物形式，处理被除去。另一方面，苯甲氧基可以用于保护苯氧基，苯甲氧基可以使用催化氢解使用催化剂如氯化钯(II)或10％披钯炭除去。
氨基可以使用任何常规的保护基保护，例如氨基甲酸的叔丁基酯可以通过用二-叔丁基焦碳酸酯处理氨基形成，通过在酸性条件下，使用例如在乙酸乙酯中的氯化氢或在二氯甲烷中三氟乙酸中水解该酯产生氨基。氨基也可以作为氨基硼酸被保护，该酸从适当的胺和三溴化硼接着用冰水处理制备。氨基硼酸可以使用催化氢解，使用例如披钯炭催化剂除去。此外，氨基可以作为苄基衍生物被保护，该苄基衍生物从适当的胺和苄基卤在碱性条件下制备，苄基通过催化氢解，使用例如披钯炭催化剂除去。
离去基团或原子是可以在反应条件下从原料解离的任何基团或原子，因此在指定部位促进了反应。除非另有说明，这种基团的适当例子是卤原子，甲基磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。
本文提到的化合物的盐，酯，酰胺和溶剂化物可以通过现有技术的常规方法制备例如，酸加成盐可以通过用适当的酸处理式(I)化合物制备。
羧酸酯可以通过常规的酯化方法制备，例如烷基酯可以通使用适当的醇，通常在酸性条件下处理所需的羧酸制备。
酰胺可以通过使用常规的酰胺化方法制备，例如式CONRsRt可以通过使用式HNRsRt的胺，其中Rs和Rt如上面定义，处理相应的羧酸制备。另一方面，酸的C1-6烷基酯如酸的甲基酯可以用上面定义的式HNRsRt的胺处理以得到所需的酰胺。
用上面的方法制备的式(I)化合物和其可药用酸加成盐；或其可药用溶剂化物可以通过常规的方法回收。
如果必要，本发明化合物的异构体可以用常规方法分离成单一立体异构体和非对映异构体，例如通过使用光活性酸作为拆解试剂。可以用作拆解试剂的适当的光活性酸在“立体化学专题(Topics inSterochemistry)”，第6卷，WileyInterscience，1971，Allinger，N.L和Eliel，W.L.Eds中公开。
另一方面，本发明化合物的任何对映体可以使用已知构型的旋光纯原料通过立体有机合成得到。
化合物的绝对构型可以通过常规的X-射线结晶学技术确定。
正如前面指出的那样，式(I)化合物已经被发现具有药用价值。
因此本发明提供了用作活性治疗物质的式(I)化合物或其可药用酸加成盐，或可药用溶剂化物。
一方面，本发明提供了用于治疗人类或非人类动物高血糖病的式(I)化合物或其可药用酸加成盐，或可药用溶剂化物。
本发明还提供了用于治疗人类或非人类动物肥胖症的式(I)化合物或其可药用酸加成盐，或可药用溶剂化物。
此外，本发明提供了用于治疗胃肠疾病如消化性溃疡，食管炎，胃炎和十二指肠炎，肠溃疡，包括肠炎，和过敏性肠综合症，和用于治疗胃肠溃疡，尤其是在受到非类固醇抗炎药或皮质类固醇诱发时的胃肠溃疡的式(I)化合物或其可药用酸加成盐，或可药用溶剂化物。
最后，本发明还提供了用于在人体血清中增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度和降低甘油三酯的浓度，尤其是用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，和治疗血胰岛素过多或抑郁症的式(I)化合物或其可药用酸加成盐，或可药用溶剂化物。
式(I)化合物或其可药用酸加成盐，或其可药用溶剂化物本身可以给药或，优选地，作为还含有可药用载体的药用组合物给药。
因此，本发明还提供了含有式(I)化合物或其可药用酸加成盐，或其可药用溶剂化物，和可药用载体的药用组合物。
本文中使用的术语“可药用”包含对人用和兽用的化合物，组合物和成分例如术语“可药用盐”包含可兽用盐。
如果必要，组合物可以以带有书写或印刷有使用说明的包装形式。
本发明的药物组合物通常适合口服给药，尽管组合物通过其他途径给药，如通过注射给药也是可以设想的。
特别适合口服给药的组合物是单位剂量形式，如片剂和胶囊。也可以使用其他固定剂量形式，如存在于sachets中的粉剂。
根据常规的药物实践，药物载体可以包含稀释剂，填充剂，崩解剂，润湿剂，润滑剂，着色剂，调味剂或其他常规的辅助剂。
典型的载体包括，例如，微晶纤维素，淀粉，淀粉乙醇酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，硬脂酸镁或月桂基硫酸钠。
最适合的组合物通常以单位剂量形式配制。这种单位剂量一般含有活性组分数量范围在0.1-1000毫克，更通常是2-100毫克或0.1-500毫克，和更优选为0.1-250毫克。
本发明还提供了治疗人类或非人类动物高血糖病的方法，该方法包括将有效的、非毒性量的式(I)化合物或其可药用酸加成盐、或其可药用溶剂化物，对需要这种治疗的高血糖人类或非人类动物给药。
本发明还提供了治疗人类或非人类动物肥胖症或治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，该方法包括将有效的、非毒性量的式(I)化合物或其可药用酸加成盐、或其可药用溶剂化物，对需要这种治疗的人类或非人类动物给药。
本发明还提供了治疗人类或非人类动物胃肠疾病如消化性溃疡，食管炎，胃炎和十二指肠炎，肠溃疡，包括肠炎，和过敏性肠综合症，和治疗胃肠溃疡，尤其是在受到非类固醇抗炎药或皮质类固醇诱发时的胃肠溃疡的方法，该方法包括将有效的、非毒性量的式(I)化合物或其可药用酸加成盐、或其可药用溶剂化物，对需要这种治疗的人类或非人类动物给药。
本发明还提供了治疗人类或非人类动物增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度和降低甘油三酯在人体血清中的浓度，尤其是治疗和/或预防动脉粥样硬化，和治疗血胰岛素过多或抑郁症的方法，该方法包括将有效的、非毒性量的式(I)化合物或其可药用酸加成盐、或其可药用溶剂化物，对需要这种治疗的人类或非人类动物给药。
本发明还提供了使用式(I)化合物或其可药用酸加成盐、或其可药用溶剂化物生产药品的用途，这些药品用于治疗高血糖，肥胖症，胃肠疾病如消化性溃疡，食管炎，胃炎和十二指肠炎，肠溃疡，包括肠炎，和过敏性肠综合症，和治疗胃肠溃疡，尤其是在受到非类固醇抗炎药或皮质类固醇诱发时的胃肠溃疡，和用于在人体血清中增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度和降低甘油三酯的浓度，尤其是治疗和/或预防动脉粥样硬化，和治疗血胰岛素过多或抑郁症。
本发明活性组分可以方便地以本文前面定义的药物组合物给药，这构成本发明的一个特殊方面。
在治疗人类高血糖或肥胖症时，式(I)化合物或其可药用盐、酯或酰胺；或其可药用溶剂化物，可以以如上所述的剂量给药，对于70公斤的成年人，每天给药1-6次，每天给药总剂量范围通常在0.1-6000毫克，更通常是在约1-1500毫克。
对上面描述的胃肠疾病，动脉粥样硬化，血胰岛素过多和抑郁症的治疗通常与治疗高血糖所描述的一样。
在治疗非人类动物尤其是狗时，活性组分可以通过口给药，通常每天两次，其每天的剂量范围是约0.025-25毫克/公斤，例如0.1-20毫克/公斤。
本发明另一方面也提供了给牲畜增加重量和/或改善饲养利用度和/或增加瘦肉体重和/或降低死亡率和增加产后存活率的方法，该方法包括给牲畜服用非毒性的有效量的式(I)化合物或其兽医学上可接受的酸加成盐，或其兽医学上可接受的溶剂化物。
式(I)化合物和其兽医学上可接受的酸加成盐或其兽医学上可接受的溶剂化物可以通过上面描述的方法对任何牲畜给药，它们特别适合用于家禽，尤其是火鸡和鸡，牛，猪和羊增加重量和/或饲养利用度和/或瘦肉体重和/或降低死亡率和增加产后存活率。
在前述方法中，式(I)化合物和其兽医学上可接受的酸加成盐一般通过口服给药，尽管非口服方式给药，如注射或植入给药也是可以设想的。适当的是化合物通过加到饲料或饮用水中对牲畜给药。方便地，这些化合物通过在饲料中以每天喂料量的10-3ppm-500ppm，更通常的是0.01ppm-250ppm，适当的是小于100ppm浓度给药。
当然，使用的具体制剂取决于给药方式，但应该是在所选择的给药方式中方便使用的给药方式。对于在饲料中的给药方式，该药品通常配制成与适当的载体结合的预混合物。
因此，本发明也提供了含有式(I)化合物，或其兽医学上可接受的酸加成盐，或其兽医学上可接受的溶剂化物，以及与之相结合兽医学上可接受的载体的兽医学上可接受的预混合物制剂。
适当的载体是常用的惰性试剂如粉末淀粉。也可以使用其他常用的饲料预混合物载体。
本发明的化合物根据本发明给药时没有发现不能接受的毒性效果。
下面的实施例和制备例用于说明本发明但不是以任何方式限制本发明。制备例1(S)-缩水甘油基-2-苄氧基苯酚
将2-苄氧基苯酚(900mg，4.5mMol)和碳酸钾(1.87g，13.5mMol)在丙酮(45ml)中的混合物回流加热15分钟。加入(S)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.0g，4.5mMol)，反应混合物回流加热23小时。冷却后，过滤反应混合物，蒸发溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，合并有机馏分，用水和盐水洗涤，干燥和蒸发得到标题化合物油状物。δ1H(270MHz，CDCl3)7.36(5H，m)，6.88(4H，m)，5.10(2H，s)，4.26(1H，dd，J＝11.4，3.3Hz)，4.20(1H，dd，J＝11.4，5.5Hz)，3.36(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝5.0，4.1Hz)，and 2.73(1H，dd，J＝5.0，2.5Hz)ppm.制备例2(S，R)-甲基-4-[2-[2-羟基-3-(2-苄氧基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯
将(S)-缩水甘油基-2-苄氧基苯酚(666mg，2.59mMol)和(R)-甲基-4-(2-氨基丙基)苯氧基乙酸酯(501mg，2.25mMol)在甲醇(15ml)中的混合物在氩气氛下回流加热24小时。冷却后，蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配，有机层用水和盐水洗涤，干燥和蒸发。残余物用柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0-10％甲醇进行洗脱，得到标题化合物油状物。δ1H(270MHz，CDCl3)7.5-7.25(5H，m)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(4H，m)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，5.08(2H，s)，4.59(2H，s)，4.2-4.0(3H，m)，3.80(3H，s)，3.0-2.4(5H，m)and 1.04(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.制备例3(S，R)-甲基-4-[2-[2-羟基-3-(2-羟基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯
将(S，R)-甲基-4-[2-[2-羟基-3-(2-苄氧基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯(270mg，0.56mMol)溶解在甲醇(40ml)中，加入披钯炭(5％，40mg)，混合物在室温和常压下氢化18小时。悬浮液用助滤剂填料过滤，用甲醇洗涤填料，蒸发合并的滤液得到黑色残余物。经柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0-10％甲醇进行洗脱得到标题化合物油状物。δ1H(270MHz，CDCl3)7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，6.79(6H，m)，4.61(2H，s)，4.1-3.9(3H，m)，3.80(3H，s)，3.0-2.7(5H，m)and 1.12(3H，d，J6.1Hz)ppm.制备例4(S)-缩水甘油基-3-苄氧基苯酚
将3-苄氧基苯酚(900mg，4.5mMol)和碳酸钾(1.87g，13.5mMol)在丙酮(45ml)中的混合物回流加热15分钟。加入(S)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.0g，4.5mMol)，将反应混合物回流加热23小时。冷却后，过滤反应混合物，蒸发溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，合并有机馏分，用水和盐水洗涤，干燥和蒸发得到标题化合物油状物。δ1H(270MHz，CDCl3)7.25(5H，m)，7.15(1H，m)，6.50(3H，m)，5.14(2H，s)，4.10(1H，dd，J＝11.0，3.3Hz)，3.80(1H，dd，J＝11.0，5.8Hz)，3.40(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝5.0，4.1Hz)and 2.70(1H，dd，J＝5.0，2.5Hz)ppm.制备例5(S，R)-甲基-4-[2-[2-羟基-3-(3-苄氧基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯
将(S)-缩水甘油基-3-苄氧基苯酚(580mg，2.27mMol)和(R)-甲基-4-(2-氨基丙基)苯氧基乙酸酯(640mg，2.87mMol)在甲醇(15ml)中的混合物在氩气氛下回流加热24小时。冷却后，蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配，有机层用水和盐水洗涤，干燥和蒸发。残余物用柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0-20％甲醇进行洗脱，得到标题化合物油状物。δ1H(270MHz，CDCl3)7.5-7.08(8H，m)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，6.7-6.5(3H，m)，5.03(2H，s)，4.60(2H，s)，3.90(3H，m)，3.80(3H，s)，2.9-2.5(5H，m)and 1.06(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.制备例6(S，R)-甲基-4-[2-[2-羟基-3-(3-羟基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯
将(S，R)-甲基-4-[2-[2-羟基-3-(3-苄氧基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯(540mg，1.13mMol)溶解在甲醇(50ml)中，加入披钯炭(5％，75mg)，混合物在室温和常压下氢化24小时。悬浮液用助滤剂填料过滤，用甲醇洗涤填料，蒸发合并的滤液得到黑色残余物。经柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0-20％甲醇进行洗脱得到标题化合物油状物。δ1H(270MHz，d6-DMSO/D2O)7.2-7.0(3H，m)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，6.4-6.3(3H，m)，4.73(2H，s)，3.95-3.75(3H，m)，3.69(3H，s)，2.9-2.6(4H，m)，2.45-2.35(1H，m)and 0.92(3H，d，J＝6.0Hz)ppm.制备例7(S)-缩水甘油基-4-苄氧基苯酚
将4-苄氧基苯酚(2.0g，10mMol)和碳酸钾(4.14g，30mMol)在丙酮(50ml)中的混合物回流加热15分钟。加入(S)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(2.23g，10mMol)，反应混合物回流加热18小时。冷却后，过滤反应混合物，蒸发溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，合并有机馏分，用水和盐水洗涤，干燥和蒸发得到标题化合物油状物。
δ1H(270MHz，CDCl3)7.35(5H，m)，6.87(4H，m)，5.01(2H，s)，4.16(1H，dd，J＝11.0，3.3Hz)，3.91(1H，dd，J＝11.0，5.8Hz)，3.34(1H，m)，2.89(1H，dd，J＝5.0，4.1Hz)and 2.74(1H，dd，J＝5.0，2.8Hz)ppm.制备例8(S，R)-甲基-4-[2-[2-羟基-3-(4-苄氧基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯
将(S)-缩水甘油基-4-苄氧基苯酚(330mg，1.29mMol)和(R)-甲基-4-(2-氨基丙基)苯氧基乙酸酯(380mg，1.47mMol)在甲醇(15ml)中的混合物在氩气氛下回流加热24小时。冷却后，蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配，有机层用水和盐水洗涤，干燥和蒸发。残余物用柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0-15％甲醇进行洗脱，得到标题化合物油状物。δ1H(270MHz，CDCl3)7.26(5H，m)，7.08(2H，m)，6.80(6H，m)，5.01(2H，s)，4.61(2H，s)，3.90(3H，m)，3.80(3H，s)，2.75(5H，m)and 1.08(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.制备例9(S，R)-甲基-4-[2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯
将(S，R)-甲基-4-[2-[2-羟基-3-(4-苄氧基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯(200mg，0.42mMol)溶解在甲醇(25ml)中，加入披钯炭(5％，20mg)，混合物在室温和常压下氢化18小时。悬浮液用助滤剂填料过滤，用甲醇洗涤填料，蒸发合并的滤液得到黑色残余物。经柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0-10％甲醇进行洗脱得到标题化合物油状物。
δ1H(270MHz，d6-DMSO/D2O)7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz).
6.72(2H，d，J＝8.9Hz)，6.65(2H，d，J＝8.9Hz)，4.73(2H，s)，3.8-3.75(3H，m)，3.70(3H，s)，2.9-2.4(5H，m)and 0.90(3H，d，J＝6.1Hz)ppm.制备例102，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-酚
将2，2-二叔丁基-6-(苄氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷(2g，5.41mMol)和10％披钯炭(50mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在常压下氢化。6小时后，用薄的硅藻土填料过滤反应混合物，蒸发溶剂得到透明油状物。δ1H(250MHz，CDCl3)6.80(1H，d，J＝8)；6.67(1H，dd，J＝8.1Hz and 2.4Hz)；6.45(1H，d，J＝2.4Hz)；4.90(2H，s)；1.14(18H，s).制备例112，2-二叔丁基-6-(苄氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷
将氢化锂铝(0.235g，6.2mMol)悬浮于四氢呋喃(25ml)中，冷却至0℃。经套管滴加5-苄氧基-2-羟基苯甲酸甲酯(2g，7.75mMol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，混合物温热至室温，搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃，通过加入水(0.5ml)、2M氢氧化钠溶液(0.5ml)和水(1ml)小心地中止反应。得到的混合物在室温下搅拌30分钟并过滤，真空蒸发滤液得到4-苄氧基-2-羟基甲基苯酚透明油状物，它无需干燥提纯直接用于下一步骤。
在室温和氩气氛下向4-苄氧基-2-羟基甲基苯酚在氯仿(10ml)中的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(2.49g，23.25mMol)。加入二叔丁基甲硅烷基二(三氟甲基磺酸酯)(4.1g，9.3mMol)，混合物在室温下搅拌18小时。真空蒸发溶剂残余物用正相柱色谱法纯化，用在乙醚中的50％己烷进行洗脱得到标题化合物的浅黄色油状物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.34-7.48(5H，m)；6.85(2H，m)；6.61(1H，m)，5.0(2H，s)；4.78(2H，s)；1.14(18H，s).制备例12(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷
在室温和氩气氛下向2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-酚(1.4g，5mMol)在丙酮(40ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.07g，15mMol)。分批加入(2S)-(+)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸(1.43g，5.5mMol)，将反应混合物回流加热48小时。减压除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中用水(2×15ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机提取物，真空蒸发溶剂。粗产物用正相硅胶色谱法纯化，用在乙醚中的50％己烷进行洗脱，得到(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷。
δ1H(250MHz，CDCl3)6.75-6.90(2H，m)，6.7(1H，d，J＝2.5Hz)；4.97(2H，s)；4.16(1H，dd，J＝11，3Hz)；3.88(1H，dd，J＝11，5.7Hz)；3.35(1H，m)；2.89(1H，dd，J＝5.0，4.1Hz)；2.73(1H，dd，J＝5，2.4Hz)；1.14(18H，s).制备例13(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯
将(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷(0.622g，1.85mMol)和(R)-二乙基4-(氨基丙基)苯氧基甲基膦酸酯(0.55g，1.83mMol)的混合物溶解在甲醇(10ml)中，在氩气氛下回流20小时。蒸发甲醇，残余物溶解于二氯甲烷(75ml)中，用水(3×50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。在真空蒸发溶剂后，粗产物用正相硅胶柱色谱法纯化，用在乙酸乙酯中的10％甲醇进行洗脱得到标题化合物黑色油状物。δ1H(250MHZ，CDCl3)7.15(2H，d，J＝9.3Hz)；6.09(2H，d，J＝9.0Hz)；6.85(1H，d，J＝7.9Hz)；6.72(1H，dd，J＝7.9Hz and 2.7Hz)；6.50(1H，dd，J＝2.6Hz)；4.93(2H，s)；4.25(6H，m)；3.9(3H，m)；2.5-2.9(5H，m)；1.36(6H，t，J＝6.6Hz)；1.07(3H，d，J＝6.8Hz)；1.04(18H，s)制备例14(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基羧酸甲酯
用高氯酸锂(0.205g，1.93mMol)处理(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷(0.65g，1.93mMol)在乙腈(25ml)中的溶液，搅拌直至盐完全溶解。在得到的搅拌溶液中加入(R)-甲基4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基羧酸甲酯(0.43g，1.93mMol)。混合物在80℃下加热20小时，随后冷却，用乙酸乙酯稀释并用水(2×50ml)洗涤。真空浓缩干燥(硫酸钠)的提取物，粗产物用正相硅胶柱色谱法纯化，用在乙酸乙酯中的5％甲醇洗脱，得到标题化合物油状物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.12(2H，d，J＝8.7Hz)；6.87(3H，m)；6.75(1H，dd，J＝8.8Hz and 2.7Hz)；6.53(1H，d，J＝2.6Hz)；4.93(2H，s)；4.60(2H，s)；3.87(3H，m)；3.81(3H，s)；2.95-2.50(5H，m)；1.07(3H，d，J＝6.7Hz)；1.03(18H，s)制备例153，4-二苄氧基苯酚
将3，4-二苄氧基苯乙酮(5.18g，20mMol)在乙酸(25ml)、氯仿(8ml)、水(4ml)和过乙酸(36-40wt％的乙酸溶液，18ml)中的溶液在40℃搅拌4小时。在冷却至室温后，加入饱和硫代硫酸钠溶液，用乙酸乙酯提取产物。分离有机提取物，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。干燥有机相并蒸发。用氢氧化钠溶液(2M，8ml)处理残余物在甲醇(25ml)中的溶液，在室温下搅拌反应16小时。蒸发溶剂，残余物溶解在水(10ml)中用1M盐酸调节溶液pH值至9。蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机提取物，干燥并蒸发得到标题化合物无色固体。δ(CDCl3)7.25(10H，m)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，6.48(1H，d，J＝2.8Hz)，6.27(1H，dd，J＝8.5，2.8Hz)，5.10(2H，s)，5.06(2H，s)，4.65(1H，br与D2O交换).制备例16(S)-3-(3，4-二苄氧基苯氧基)-1，2-环氧丙烷
根据制备例12中描述的方法，由3，4-二苄氧基苯酚和(S)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯制备标题化合物。δ(CDCl3)7.36(10H，m)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.60(1H，d，J＝2.9Hz)，6.38(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，5.13(2H，s)，5.08(2H，s)，4.14(1H，dd，J＝11，3.3Hz)，3.85(1H，dd，J＝11，5.8Hz)，3.31(1H，m)，2.88(1H，dd，J＝4.9，4.1Hz)，2.71(1H，dd，J＝4.9，2.6Hz).制备例17(SR)-4-{2-[3-(3，4-二苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基乙酸甲酯
根据制备例13中所述的方法，由(S)-3-(3，4-二苄氧基苯氧基)-1，2-环氧丙烷和(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基乙酸甲酯制备标题化合物。δ(CDCl3)7.5-7.3(10H，m)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85-6.80(3H，m)，6.58(1H，d，J＝3.0Hz)，6.35(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，5.12(2H，s)，5.07(2H，s)，4.60(2H，s)，3.9-3.83(3H，m)，3.80(3H，s)，3.0-2.5(5H，m)，1.06(3H，d，J＝6.3Hz).制备例18(R)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙胺氢溴酸盐
将(R)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙胺盐酸盐1(500mg，2.15mMol)在溴化氢(48％，5ml)中的溶液在100℃下在氩气氛下搅拌20小时。冷却后，蒸发溶剂，干燥残余物得到标题化合物。δ(D6DMSO+D2O)6.9-6.4(3H，m)，3.5-2.4(3H，m)，1.3(3H，d，J＝7Hz)ppm.1D.E.Nichols，C.F.Barfknecht and D.B.Rusterholz.J.Med.Chem.，1973，16(5)，480.制备例19(R)-3-(3，4-二羟基苯基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
将(R)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙胺氢溴酸盐(480mg，1.9mMol)在含有三乙胺(3当量，586mg，5.7mMol)的二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液在5℃在氩气氛下搅拌15分钟。加入焦碳酸二叔丁基酯(414mg，1.9mMol)，反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，分离有机层，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化，用在正己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，m.p.116-118℃。δ(CDCl3)6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.70(1H，d，J＝2Hz)，6.55(1H，dd，J＝7.9，2Hz)，6.25-5.90(2H，br，与D2O交换)，4.45(1H，br，与D2O交换)，3.8(1H，b)，2.75-2.5(2H，m)，1.43(9H，s)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)ppm.制备例20(R)-5-[N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基丙基]-1，3-苯并二氧戊环-2，2-二羧酸二乙酯
将(R)-2-(3，4-二羟基苯基)丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.07g，4mMol)在含有碳酸钾(3当量，1.66g，12mMol)的丙酮(25ml)中的溶液在60℃在氩气氛下搅拌1小时。在冷却至室温后，加入二溴丙二酸(1.27g，4mMol)在丙酮(7ml)中的溶液，在室温下搅拌反应混合物18小时。过滤悬浮液，残余物用乙酸乙酯洗涤。合并滤液，蒸发，残余物在乙酸乙酯(200ml)和稀盐酸(100ml，pH5)之间分配。分离有机层，用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用在正己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物油状物；δ(CDCl3)6.86(1H，d，J＝8Hz)，6.78(1H，d，J＝1.3Hz)，6.71(1H，dd，J＝8，1.3Hz)，4.41-4.32(5H，m)，3.8(1H，br，与D2O交换)，2.76(1H，dd，J＝13.5，5.6Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.5，7.2Hz)，1.43(9H，s)，1.36-1.31(6H，m)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)ppm.制备例21(R)-5-(2-氨基丙基)-1，3-苯并二氧戊环-2，2-二羧酸二乙酯盐酸盐
将(R)-5-[N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基丙基]-1，3-苯并二氧戊环-2，2-二羧酸二乙酯(3.0g，7mMol)在乙酸乙酯(40ml)中的溶液和在乙醚中的氯化氢溶液(1M，56ml，56mMol)在室温和氩气氛下搅拌48小时，蒸发溶剂，干燥残余物得到标题化合物，玻璃状物质。δ(d6-DMSO)8.07(3H，br，与D2O交换)，7.10-7.06(2H，m)，6.85(1H，dd，J＝8，1.4Hz)，4.33(4H，q，J＝7.1Hz)，3.5-3.4(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝13.4，5.8Hz)，2.66(1H，d，J＝13.5，8.2Hz)，1.24(6H，t，J＝7.1Hz)，1.12(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.制备例22(R)-5-(2-氨基丙基)-1，3-苯并二氧戊环-2，2-二羧酸二乙酯
将(R)-5-(2-氨基丙基)-1，3-苯并二氧戊环-2，2-二羧酸二乙酯盐酸盐(646mg，2mMol)在二氯甲烷(80ml)的溶液与饱和碳酸氢钠溶液(20ml)一起摇动30秒钟。分离有机层，用二氯甲烷(2×50ml)提取水层。合并的有机提取物用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂得到标题化合物，其立即使用。制备例23(R)-5-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}-1，3-苯并二氧戊环-2，2-二羧酸二乙酯
根据制备例13中描述的方法，由(R)-5-(2-氨基丙基)-1，3-苯并二氧戊环-2，2-二羧酸二乙酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷通过在用作溶剂的乙醇中加热制备标题化合物。δ(CDCl3)6.86-6.49(6H，m)，4.94(2H，s)，4.36(4H，q，J＝7.2Hz)，4.1-3.8(3H，m)，3.0-2.5(5H，m)，1.34(6H，L，J＝7.2Hz)，1.08(3H，d，J＝6.3Hz)，1.03(18H，s).制备例244-(叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二乙酯
根据Cornforth2描述的方法，将2-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯1(4.0g，16.9mMol)在无水DMSO(37.5ml)中的溶液在冰浴中冷却，在搅拌条件下和氩气氛中用氢化钠(80％在矿物油中0.557g，1.1当量)处理。当泡腾停止时，加入4-氯代苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(6.07g，1.05当量)在无水DMSO(110ml)中的溶液，将得到的浅黄色溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物倾入水(550ml)中，用乙醚/乙酸乙酯(1∶1，3×150ml)提取，最后用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并的提取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。得到的油状物经硅胶色谱法纯化，用由3∶2戊烷∶乙酸乙酯上升至100％乙酸乙酯的梯度进行洗脱，得到标题化合物，为无色粘性油状物。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.12(2H，d)，6.90(2H，d)，4.51(1H，brs)，4.30-4.15(6H.
m)，3.33(2H，br.q)，2.74(2H，t)，1.43(9H，s)，1.37(6H，t).
1F.Houlihan er.al.Can.J.Chem.，1985，63，153.
2J.Comforth and J.R.H Wilson.J.C.S.Perkin I.，1994，1897.制备例254-(2-氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二乙酯
将4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二乙酯(2.856g，9.95mMol)在二氯甲烷(300ml)和三氟乙酸(16ml)中的溶液在室温下搅拌5小时。减压浓缩溶液，真空干燥产物。用碳酸钠水溶液中和三氟乙酸盐，用含有少量甲醇的二氯甲烷(5×100ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发至干得到标题化合物，为浅黄色胶状物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.12(2H，d)，6.9(2H，d)，4.30-4.15(6H，m)，3.00-2.55(4H，m)and 1.37(6H，t).制备例26(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯
采用类似于制备例13中所述的实验方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二乙酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷得到标题化合物油状物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.1(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，6.84(1H，m)；6.75(1H，dd，J＝8.3Hz and 3.1Hz)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，4.94(2H，s)，4.25(6H，m)，3.88(3H，m)，2.5-2.85(7H，m)，1.37(6H，t，J＝6.7Hz)，0.99(18H，s)；[α］D22-18.5°(c＝0.2，CHCl3).制备例27(RR)-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基-(1-苯基乙基)氨基硼酸
在氩气氛下用三溴化硼(1N二氯甲烷溶液，72ml)处理(RR)-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-(1-苯基乙基)胺盐酸盐1(10g，0.0327Mol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液，在室温下连续搅拌过夜。随后蒸发混合物至干，加入冰以水解配合物。收集得到白色固体，干燥得到标题化合物。δ1H(250MHz，CDCl3+CD3OD)7.50(5H，m)，6.83(2H，d)，6.72(2H，d)，4.38(1H，q)，3.23(1H，dd)，3.00(1H，m)，2.67(1H，dd)，1.78(3H，d)，1.24(3H，d)m/zFAB MH+300(5％)，256(100)1D.E.Nichols，C.F.Barfknecht and D.B.Rusterholz.J.Med.Chem.，1973，16(5)，480.制备例28(R)-4-(2-氨基丙基)苯酚
将(RR)-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基-(1-苯基乙基)氨基硼酸(9.73g，0.0325Mol)溶解在甲醇(120ml)中在50psi和50℃下用10％披钯炭(1g)氢化2天。使混合物冷却，然后用硅藻土过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为浅黄色固体。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.06(2H，d)，6.80(2H，d)，4.12(3H，brs)，3.12(1H，m)，2.96(1H，dd)，2.73(1H，dd)，1.30(3H，d).制备例29(R)-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯
将(R)-4-(2-氨基丙基)苯酚(4.91g，0.0325Mol)在二氯甲烷(240ml)和无水二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液用三乙胺(7.59ml)和焦碳酸二叔丁基酯(11.77g，1.2当量)处理，混合物在室温下搅拌1天。在真空蒸发挥发性物质后，残余物用乙醚洗涤。合并的乙醚部分(500ml)用水(3×100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。在蒸发至干后，残余物用硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0-3％甲醇洗脱，得到缓慢固化的胶状标题化合物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.00(2H，d)，6.76(2H，d)，625(1H，brs)，4.44(1H，brs)，3.83(1H，m)，2.73(1H，m)，2.57(1H，dd)，1.43(9H，s)，1.07(3H，d).制备例30(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基乙酸甲酯
在室温和氩气氛下，将碳酸钾(1.95g，14.2mMol)加入(R)-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯(2.96g，11.8mMol)在丙酮(50ml)中的溶液。滴加溴代乙酸甲酯(1.81g，11.8mMol)，反应混合物回流加热3小时。减压除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，用水(2×30ml)洗涤。有机提取物用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。粗产物用硅藻土60色谱法纯化(用在戊烷中的20％乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物油状物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.1(2H，d，J＝7.3Hz)，6.85(2H，d，J＝7.3Hz)，4.53(2H，s)，4.35(1H，brs)，3.85(1H，m)，3.8(3H，s)，2.5-2.8(2H，m)，1.42(9H，s)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)；[α]D22-7.9°(c＝0.49，MeOH)制备例31羟基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯
采用Houben-Weyl，《磷化合物》，p28，和《美国化学会志》，1955，77，3522的-般方法制备膦酸二(3-苄氧基丙基)酯。将该粗亚膦酸酯(5g，0.012Mol，基于85％纯度)、仲甲醛(0.365g，1当量)和三乙胺(0.17ml，0.1当量)的混合物在氩气氛下在油浴中加热至90℃，再加入三乙胺(总共2ml)以促进反应。在约0.5小时后，使混合物冷却，经硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱，得到标题化合物无色油状物。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.32(10H，m)，4.49(4H，s)，4.22(4H，m)，3.85(2H，t)，3.58(4H，t)，3.08(1H，m)，and 1.97(4H，m).制备例324-氯代苯磺酰基氧基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯
根据类似于文献方法1的方法，由羟基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯制备标题化合物油状物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.82(2H，d)，7.50(10H，m)，4.48(4H，s)，4.30-4.10(6H.m)，3.53(4H，t)，1.93(4H，m).1J.Comforth and J.R.H.Wilson，JC.S Perkin I，1994，1897.制备例33(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯
根据制备例24中描述的方法，由4-氯代苯磺酰基氧基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯和(R)-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物粘性油状物。δ1H(200MHz，CDCl3)7.30(10H，m)，7.09(2H，d)，6.83(2H，d)，4.48(4H，s)，4.40-4.15(7H，m)，3.83(1H，brm)，3.57(4H，t)，2.78(1H，dd)，2.59(1H，dd)，1.98(4H，m)，1.52(9H，s)and 1.05(3H，d).制备例34(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯
采用制备例25中描述的方法，将(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯(3.2g，4.99mMol)转化成标题化合物。δ1H(200MHz，CDCl3)7.30(10H，m)，7.10(2H，d)，6.85(2H，d)，4.47(4H，s)，4.35-4.15(6H，m)，3.56(4H，t)，3.22(1H，m)，2.70(2H，d)，2.60(2H，brs)，1.98(4H，m)，1.18(3H，d).制备例35(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯
采用制备例14中描述的方法，使(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯(2.057g，4.6mMol)与(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷(1.557g，1当量)反应得到标题化合物无色油状物。δ1H(200MHz，CDCl3)7.30(10H，m)，7.09(2H，d)，6.83(3H，m)，6.70(1H，dd)，6.49(1H，d)，4.93(2H，s)，4.47(4H，s)，4.35-4.20(6H，m)，3.99(1H，m)，3.87(2H，d)，3.55(4H，t)，3.1-2.5(5H，m)，2.32(2H，brs)，1.98(4H，m)，1.11(3H，d)，1.03(18H，s).制备例36(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-羟基丙基)酯
在10％披钯炭(1.0g)存在下，将(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯(1g，1.14mMol)在甲醇(120ml)中，在50℃和50psi下氢化2天。使混合物冷却后，通过硅藻土过滤，蒸发至干，经硅胶柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0-15％甲醇洗脱，得到标题化合物，为透明胶状物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.13(2H，d)，6.90(2H，d)，6.82(1 H，d)，6.70(1H，dd)，6.49(1H，d)，4.93(2H，s)，4.40-4.25(6H，m)，4.07(1H，m)，3.88(2H，m)，3.73(4H，t)，3.40-2.60(9H，重叠 m+br.s)，1.90(4H，m)，1.18(3H，d)，1.02(18H，s).制备例37羟基甲基苯基次膦酸乙酯
采用制备例31的一般方法，通过苯基次膦酸乙酯1(10.136g，0.059Mol)的羟甲基化制备标题化合物，在色谱法纯化后得到产物，为无色粘性油状物。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.83(2H，m)，7.65-7.42(3H，m)，4.26-3.90(5H，m)，1.32(3H，t).
1D.G.Hewitt.Aust.J.Chem.，1979，32，463.制备例384-氯代苯磺酰基氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根据类似于制备例32的方法，由羟基甲基苯基次膦酸乙酯(9.525g，0.0476Mol)制备标题化合物，为白色结晶固体，m.p.70-72℃。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.83-7.58(5H，m)，7.58-7.40(4H，m)，4.40(1H，dd)，4.28-4.00(3H，m)，1.35(3H，t).制备例39(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根据制备例24中描述的方法，由4-氯代苯磺酰基氧基甲基苯基次膦酸乙酯(3.91g，10.4mMol)和(R)-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯(2.5g，9.96mMol)制备标题化合物，为无色胶状物。δ1H(200MHz，CDCl3)7.93(2H，m)，7.52(3H，m)，7.07(2H，d)，6.82(2H，d)，4.52-4.0(5H，m)，3.81(1H，br)，2.76(1H，dd)，2.57(1H，dd)，1.42(9H，s)，1.38(3H，t)，1.03(3H，d).制备例40(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
采用制备例25中描述的方法，由(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基-苯基次膦酸乙酯(2.647g，6.1mMol)制备标题化合物。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.93(2H，m)，7.65-7.44(8H，m)，7.07(2H，d)，6.83(2H，d)，4.44(1H，dd)，4.36-4.02(3H，m)，3.09(1H，m)，2.63(1H，dd)，2.43(1H，dd)，1.38(3H，t)，1.08(3H，d).制备例41(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
采用类似于制备例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(1g，3mMol)和(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷(1.009g，3mMol)制备标题化合物无色胶状物。
δ1H(400MHz，CDCl3)7.92(2H，m)，7.59(1H，m)，7.51(2H，m)，7.07(2H，d)，6.82(3H，m)，6.69(1H，dd)，6.48(1H，d)，4.93(2H，s)，4.43(1H，dd)，4.30(1H，m)，4.25-4.05(2H，m)，3.98(1H，m)，3.88(2H，m)，3.03-2.35(7H，m)，1.38(3H，t)，1.10(3H，d)，1.03(18H，s).制备例423-苄氧基丙基次膦酸
根据类似于J.Inorg.Nucl.Chem.，1965，27，697中描述的方法由烯丙基苄基醚和50％次膦酸水溶液制备标题化合物。
δ(CDCl3)10.83(1H，s，与D2O交换)；7.36-7.18(5H，m.)；7.10(1H，d，J＝546.57Hz.)；4.49(2H，s.)；3.52(2H，t，J＝5.77Hz.)；1.94-1.80(4H，m.).制备例433-苄氧基丙基次膦酸正丁基酯
根据欧洲专利0093010中描述的一般方法，由3-苄氧基丙基次膦酸和正丁醇制备标题化合物，化合物无需进一步纯化直接使用。δ(CDCl3)7.39-7.15(5H，m.)；7.09(1H，ddd，J＝532.27，1.92，1.65Hz.)；4.51(2H，s.)；4.17-3.91(2H，m.)；3.53(2H，t，J＝5.77Hz.)；1.99-1.72(4H，m.)；1.69-1.58(2H，m.)；1.47-1.33(2H，m.)；0.94(3H，t，J＝7.15Hz.).制备例443-苄氧基丙基羟基甲基次膦酸正丁基酯
根据制备例31中描述的方法，由3-苄氧基丙基次膦酸正丁基酯和仲甲醛制备标题化合物，经色谱法纯化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到油状物。δ(CDCl3)7.38-7.25(5H，m.)；4.50(2H，s.)；4.09-3.97(2H，m.)；3.83(2H，t，J＝4.95Hz.)；3.77-3.71(1H，m.与D2O交换)；3.54-3.51(2H，m.)；1.99-1.86(4H，m.)；1.68-1.60(2H，m.)；1.48-1.34(2H，m.)；0.92(3H，t，J＝7.42Hz.).制备例453-苄氧基丙基-(4-氯代苯基磺酰氧基甲基)次膦酸正丁基酯
根据制备例32中描述的方法，由3-苄氧基丙基羟基-甲基次膦酸正丁基酯和4-氯代苯磺酰氯制备标题化合物。粗产物无需纯化直接使用。δ(CDCl3)7.84(2H，d，J＝8.80Hz.)；7.52(2H，d，J＝8.79Hz.)；7.36-7.26(5H，m.)；4.50(2H，s.)；4.27-3.78(4H，m.)；3.51(2H，t，J＝6.05Hz.)；1.97-1.83(4H，m.)；1.67-1.55(2H，m.)；1.42-1.26(2H，m.)；0.91(3H，t，J＝7.15Hz.).制备例464-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸正丁基酯
根据制备例24中描述的方法，由3-苄氧基丙基-(4-氯代苯磺酰基氧基甲基)次膦酸正丁基酯和2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物，粗产物用色谱法纯化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到油状物。δ(CDCl3)7.37-7.24(5H，m.)；7.11(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.80Hz.)；4.49(2H，s.)；4.27-3.95(4H，m.)；3.55(2H，t，J＝6.05Hz.)；3.36-3.32(2H，m.)；2.74(2H，t，J＝6.88Hz.)；2.06-1.79(5H，m.)；1.71-1.60(2H，m.)；1.47-1.31(2H，m.)；1.25(9H，s.)；0.91(3H，t，J＝7.15Hz.).制备例474-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯
采用制备例25中描述的方法，由4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物无需纯化直接使用。
δ(CDCl3)7.36-7.26(5H，m.)；7.12(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.53Hz.)；4.49(2H，s.)；4.23-4.19(2H，m.)；4.15-3.97(2H，m.)；3.54(2H，t，J＝5.78Hz.)；2.94(2H，t，J＝6.60Hz.)；2.70(2H，t，J＝6.60Hz.)；2.05-1.95(4H，m.)1.67-1.59(4H.
m.2H与D2O交换)；1.43-1.35(2H，m.)；0.91(3H，t，J＝7.42Hz.).制备例48(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯
采用类似于制备例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷制备标题化合物，粗产物经硅胶色谱法纯化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脱得到粘性胶状物。δ(CDCl3+D2O)7.36-7.26(5H，m.)；7.13(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.86(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.83(1H，d，J＝8.80Hz.)；6.72(1H，dxd，J＝8.80 & 3.03Hz.)；6.50(1H，d，J＝3.02Hz.)；4.94(2H，s.)；4.49(2H，s.)；4.22-3.88(7H，m.)；3.54(2H，t，J＝6.05Hz.)；2.92-2.70(6H，m.)；2.06-1.93(4H，m.)；1.46-1.30(2H，m.)；1.02(18H，s.)；0.91(3H，t，J＝7.14Hz.).制备例49(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯
根据制备例24中描述的方法，由3-苄氧基丙基-(4-氯代苯磺酰氧基甲基)次膦酸正丁基酯和(R)-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物，粗产物经色谱法纯化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脱得到油状物。δ(CDCl3+D2O)7.34-7.26(5H，m.)；7.11(2H，d，J＝8.53Hz.)；6.86(2H，d，J＝8.52Hz.)；4.50(2H，s.)；4.36-3.85(5H，m.)；3.56(2H，t，J＝5.91Hz.)；2.80(1H，dd，J＝13.48，3.49Hz.)；2.60(1H，dd，J＝13.48，7.43Hz)；2.17-2.00(4H，m.)；1.69-1.62(4H，m.)；1.43(9H，s.)；1.06(3H，d，J＝6.60Hz.)；0.91(3H，t，J＝6.60Hz.).制备例50(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯
采用制备例25中描述的方法，由(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基-(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物无需进一步纯化直接使用。
δ(CDCl3+D2O)7.36-7.26(5H，m.)；7.12(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.80Hz.)；4.50(2H，s.)；4.21(2H，d，J＝6.88Hz.)；4.17-3.97(2H，m.)；3.54(2H，t，J＝3.55Hz.)；3.25-3.10(1H，m.)；2.74-2.53(2H，m.)；2.11-1.93(4H，m.)；1.67-1.59(2H，m.)；1.43-1.35(2H，m.)；1.13(3H，d，J＝6.32Hz.)；0.91(3H，t，J＝7.42Hz.).制备例51(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基)苯氧基甲基-(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯
采用类似于制备例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸乙酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷制备标题化合物，粗产物经硅胶色谱法纯化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到粘性胶状物。
δ(CDCl3)7.37-7.31(5H，m.)；7.11(2H，d，J＝8.52Hz.)；6.86(2H，d，J＝8.60Hz.)；6.83(1H，J＝8.80Hz.)；6.72(1H，dd，J＝8.80，3.30Hz.)；6.50(1H，d，J＝2.75Hz.)；4.94(2H，s.)；4.50(2H，s.)；4.21-3.88(8H，m.)；3.54(2H，m.)；2.92-2.66(5H，m.)；2.57(1H，dd，J＝13.47，6.50Hz.)；2.09-1.90(4H，m.)；1.77-1.60(2H，m.)；1.57-1.38(2H，m.)；1.02(18H，s.)；1.06(3H，d，J＝6.25Hz.)；0.92(3H，t.J＝7.14Hz.).制备例52环己基次膦酸正丁基酯
根据制备例43中描述的方法，由环己基次膦酸和正丁醇制备标题化合物，其无需纯化直接使用。δ(CDCl3)6.82(1H，d，J＝517.97Hz.)；4.17-3.92(2H，m.)；1.92-1.22(15H，m，)；0.94(3H，t，J＝7.43Hz.).制备例53环己基羟基甲基次膦酸正丁基酯
根据制备例31中描述的方法，由环己基次膦酸正丁基酯和仲甲醛制备标题化合物，经色谱法纯化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到油状物。
δ(CDCl3+D2O)4.13-4.93(2H，m.)；3.88-3.65(2H，m.)；1.97-1.22(15H，m.)；0.93(3H，t，J＝7.15Hz.).制备例54(4-氯代苯基磺酰氧基甲基)环己基次膦酸正丁基酯
根据制备例32中描述的方法，由环己基羟基甲基次膦酸正丁基酯和4-氯代苯磺酰氯制备标题化合物。粗产物无需纯化直接使用。
δ(CDCl3)7.87(2H，d，J＝8.80Hz.)；7.57(2H，d，J＝8.80Hz.)；4.19(2H，d，J＝7.70Hz.)；4.12-3.81(2H，m.)；2.05-1.20(15H，m.)；0.91(3H，t，J＝7.15Hz.).制备例554-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
根据制备例24中描述的方法，由(4-氯代苯磺酰氧基)环己基次膦酸正丁基酯和2-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物，粗产物用色谱法纯化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到油状物。δ(CDCl3)7.13(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.88(2H，d，J＝8.80Hz.)；4.50(1H，s.exchangeswith D2O)；4.32-3.95(4H，m.)；3.34(2H，q，J＝7.15Hz.)；2.74(2H，t，J＝7.15Hz.)；2.07-1.47(15H，m.)；1.44(9H，s.)；0.92(3H，t，J＝7.43Hz.)；制备例564-(2-氨基乙基)苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
采用制备例25中描述的方法，由4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物无需纯化直接使用。
δ(CDCl3+D2O)7.14(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.68(2H，d，J＝8.80Hz-)；4.26-3.98(4H，m.)；2.96-2.90(2H，m.)；2.75-2.70(2H，m.)；2.12-1.26(15H，m.)0.92(3H，t，J＝7.15Hz.)；制备例57(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基)苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
采用类似于制备例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷制备标题化合物，粗产物经硅胶色谱法纯化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脱得到粘性胶状物。δ(CDCl3+D2O)7.14(2H，d，J＝8.56Hz.)；6.88(2H，d，J＝8.65Hz.)；6.82(1H，d，J＝8.79Hz.)；6.72(1H，dd，J＝8.78，3.00Hz.)；6.50(1H，d，J＝2.95Hz.)；4.95(2H，s.)；4.26-4.11(4H，m.)；4.09-3.95(3H，m.)；3.89(2H，d，J＝5.11Hz.)；2.92-2.83(2H，m.)；2.77-2.72(2H，m.)；2.03-1.93(3H，m.)；1.93-1.83(2H，m.)；1.72-1.61(4H，m.)；1.51-1.40(4H，m.)；1.39-1.21(2H，m.)；1.03(18H，s.)；0.91(3H，t，J＝7.39Hz.).制备例58(S)-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
根据制备例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯和(S)-2-(4-苄氧基苯氧基甲基)环氧乙烷制备标题化合物。δ(CDCl3)7.44-7.26(5H，m)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91-6.80(6H，m)，5.01(2H，s)，4.25-4.0(5H，m)，3.91(2H，d，J＝5Hz)，3.0-2.75(6H，m)，2.1-1.25(15H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).制备例59(S)-4-{2-[3-(3-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
根据制备例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基丙基甲基环己基次膦酸正丁基酯和(S)-2-(3-苄氧基苯氧基甲基)环氧乙烷制备标题化合物。δ(CDCl3)7.5-7.3(5H，m)，7.2-7.1(3H，m)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，6.65-6.45(3H，m)，5.04(2H，s)，4.25-3.9(7H，m)，2.95-2.75(6H，m)，2.1-1.25(15H，m)，0.92(3H，t，J＝7.2Hz).制备例60(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
根据制备例24中描述的方法，由(4-氯代苯磺酰氧基)环己基次膦酸正丁基酯和(R)-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物，粗产物经色谱法纯化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脱得到油状物。δ(CDCl3)7.10(2H，d，J＝8.53Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.60Hz.)；4.34-3.85(6H，m.1H与D2O交换)；2.78(1H，dd，J＝13.74，5.49Hz.)；2.60(1H，dd，J＝13.48，7.43Hz.)；2.04-1.13(15H，m.)；1.42(9H，s.)；1.07(3H，d，J＝6.87Hz.)；0.92(3H，t，J＝7.42Hz.).制备例61(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
采用制备例25中描述的方法，由(R)-4-(2-叔丁氧羰基氨基丙基)苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物无需进一步纯化直接使用。δ(CDCl3)7.13(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.88(2H，d，J＝8.80Hz.)；4.23-4.02(4H，m.)；3.20-3.12(1H，m.)；2.68(1H，dd，J＝13.48，5.50Hz.)；2.54(1H，dd，J＝13.47，7.70Hz.)；2.06-1.21(17H，m.2H与D2O交换)；1.14(3H，d.J＝6.32Hz.)；0.92(3H，t，J＝7.15Hz.).制备例62(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
采用类似于制备例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基环己基次膦酸乙酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷制备标题化合物，粗产物经硅胶色谱法纯化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到粘性胶状物。δ(CDCl3+D2O)7.10(2H，d，J＝8.53Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.83(1H，d，J＝8.80Hz.)；6.70(1H，dxd，J＝8.80 & 3.02Hz.)；6.50(1H，d，J＝3.02Hz.)；4.94(2H，s.)；4.26-3.88(7H，m.)；2.91-2.53(5H，m.)；2.05-1.26(15H，m.)；1.06(3H，d.J＝6.32Hz.)；1.02(18H，s.)；0.92(3H，t，J＝7.43Hz.).制备例63正己基次膦酸
根据类似于J.Inorg.Nucl.Chem.，1965，27，697中描述的方法由正己烯和50％次膦酸水溶液制备标题化合物。δ(CDCl3)12.10(1H，s，与D2O交换)；7.08(1H，dd，J＝540.10，1.93Hz.)；1.82-1.51(4H，m.)；1.42-1.23(6H，m.)；0.87(3H，t，J＝6.87Hz.).制备例64正己基次膦酸正丁基酯
根据制备例43中描述的一般方法，由正己基次膦酸和正丁醇制备标题化合物，化合物无需进一步纯化直接使用。δ(CDCl3)7.08(1H，d，J＝525.92Hz.)；4.12-3.98(2H，m.)；1.80-1.26(14H，m.)；0.97-0.86(6H，m.).制备例65正己基羟基甲基次膦酸正丁基酯
根据制备例31中描述的方法，由正己基次膦酸正丁基酯和仲甲醛制备标题化合物，经色谱法纯化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到油状物。δ(CDCl3)4.09-3.99(3H，m.)；3.89-3.79(2H，m.)；1.83-1.75(2H，m.)；1.69-1.46(4H，m.)；1.43-1.29(8H，m.)；0.96-0.86(6H，m.).制备例664-氯代苯基磺酰氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
根据制备例32中描述的方法，由正己基羟基甲基次膦酸正丁基酯和4-氯代苯磺酰氯制备标题化合物。粗产物无需纯化直接使用。δ(CDCl3)7.89(2H，d，J＝8.88Hz.)；7.57(2H，d，J＝8.80Hz.)；4.25-3.84(4H，m.)；2.04-1.23(14H，m.)；0.97-0.86(6H，m.).制备例67(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
根据制备例24中描述的方法，由4-氯代苯磺酰氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯和(R)-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物，粗产物用色谱法纯化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到油状物。δ(CDCl3)7.11(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.52Hz.)；4.21-4.00(4H，m.)；3.83(1H，s.)；3.41(1H，m.)；2.77(1H，dd，J＝13.83，5.58Hz.)；2.58(1H，dd，J＝13.76，7.12Hz.)；1.89-1.84(2H，m.)；1.68-1.60(6H，m.)；1.44-1.39(2H，m.)；1.43(9H，s.)；1.38-1.25(4H，m.)；1.07(3H，d，J＝6.95Hz.)；0.94-0.85(6H，m.).制备例68(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
采用制备例25中描述的方法，由(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物无需纯化直接使用。δ(CDCl3)7.12(2H，d，J＝8.53Hz.)；6.89(2H，d，J＝8.80 Hz.)；4.22-3.86(6H，m.2H与D2O交换)；3.24(1H，q，J＝6.59Hz.)；2.70(2H，d，J＝6.88Hz.)；1.95-1.84(2H，m.)；1.71-1.58(4H，m.)；1.47-1.25(8H，m.)；1.18(3H，d，J＝6.32Hz.)；0.95-0.84(6H，m.).制备例69(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
采用类似于制备例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷制备标题化合物，粗产物经硅胶色谱法纯化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脱得到粘性胶状物。δ(CDCl3)7.12(2H，d，J＝8.53Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.72(1H，d.J＝8.80Hz.)；6.72(1H，dd，J＝8.80，3.03Hz.)；6.50(1H，d，J＝3.03Hz.)；4.92(2H，s.)；4.27-3.86(8H，m.2H与D2O交换)；2.93-2.86(1H，m.)；2.84-2.63(2H，m.)；2.57(1H，dd，J＝13.47，6.59Hz.)；1.96-1.84(4H，m.)；1.71-1.58(4H，m.)；1.47-1.15(8H，m.)；1.06(3H，d，J＝6.32Hz.)；1.03(18H，s.)；0.97-0.85(6H，m.).制备例70(S)-1-(4-苄氧基苯氧基)-3-[N-2-(4-羟基苯基)乙基氨基]丙-2-醇
根据制备例13中描述的方法，由酪胺和(S)-2-(4-苄氧基苯氧基甲基)环氧乙烷制备标题化合物。δ(d6-DMSO)9.3-8.9(1H，b，exchanged with D2O)，7.5-7.25(5H，m)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.83(2H，d，J＝9Hz)，6.65(2H，d，J＝8.6Hz)，5.02(2H，s)，4.9(1H，b，与D2O交换)，3.9-3.75(3H，m)，2.75-2.55(6H，m).制备例71(S)-N-苄基-1-(4-苄氧基苯氧基)-3-[N-2-(4-羟基苯基)乙基氨基]丙-2-醇
将(S)-1-(4-苄氧基苯氧基)-3-[N-2-(4-羟基苯基)乙基氨基]丙-2-醇(1.9g，4.8mMol)和苄基溴(0.57ml，4.8mMol)在含有碳酸钠(770mg，7.2mMol)的二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。过滤混合物，残余物用乙酸乙酯洗涤。合并滤液，用水和盐水洗涤，干燥和蒸发。残余物经快速色谱法(硅胶，在己烷中的50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。δ(CDCl3+D2O)7.5-7.25(10H，m)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz).6.88(2H，d，J＝9.1Hz)，6.79(2H，d，J＝9.1Hz)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，5.01(2H，s)，4-3.78(4H，m)，3.59(1H，d，J＝13.5Hz)，2.9-2.6(6H，m).制备例72(S)-N-苄基-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苄氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
根据制备例24中描述的方法，由(S)-1-(4-苄氧基苯氧基)-3-[N-2-(4-羟基苯基)乙基氨基]丙-2-醇和4-氯苯基磺酰氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物。δ(CDCl3+D2O)7.45-7.25(10H，m)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，6.9-6.78(6H，m)，5.01(2H，s)，4.2-3.83(8H，m)，3.54(1H，d，J＝12.3Hz)，2.9-2.6(6H，m)，1.9(2H，m)，1.65(4H，m)，1.5-1.25(8H，m)，0.95-0.85(6H，m).制备例73膦酸二(2-苯基乙基)酯
根据制备例31中描述的方法，由2-苯基乙醇和三溴化磷制备标题化合物。经硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到标题化合物油状物。δ(CDCl3)7.92-5.32(1H，d.)；7.16-7.33(10H，m.)；4.10-4.28(4H，m.)；2.92-3.04(4H，t.)制备例74羟基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯
根据制备例31中描述的方法，由膦酸二(2-苯基乙基)酯和仲甲醛制备标题化合物，经硅胶柱色谱法纯化，用含有2-5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到油状物。
δ(CDCl3)7.17-7.33(10H，m.)；4.15-4.30(4H，m.)；3.70-3.74(2H，t.)；2.86-2.96(4H，m.)制备例75(4-氯代苯基磺酰氧基甲基)膦酸二(2-苯基乙基)酯
根据制备例32中描述的方法，由羟基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯和4-氯代苯磺酰氯制备标题化合物。粗产物无需纯化直接用于下一步骤。
δ(CDCl3)7.75-7.90(2H，d.)；7.49-7.52(2H，d.)；7.13-7.33(10H，m.)；4.15-4.23(4H，m.)；4.02-4.05(2H，d.)；2.88-2.95(4H，m.)制备例76(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯
根据制备例24中描述的方法，由(4-氯代苯磺酰氧基甲基)膦酸二(2-苯基乙基)酯和(R)-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物，用硅胶柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的1-2％甲醇洗脱，得到胶状物。δ(CDCl3)7.19-7.27(10H，m.)；7.07-7.17(2H，d.)；6.78-6.81(2H，d.)；4.26-4.30(4H，m.)；4.03-4.06(2H，d)；3.75-3.90(1H，s.与D2O交换)；2.93-2.98(4H，L)；2.52-2.81(3H，配合物)；1.43(9H，s.)；1.05-1.07(2H，d.).制备例77(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯
采用制备例25中描述的方法，由(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯制备标题化合物，粗产物无需纯化直接用于下一步骤。δ(CDCl3)7.07-7.30(12H，配合物.)；6.78-6.83(2H，d)；4.22-4.32(4H，m)；4.03-4.07(2H，d.)；2.65-3.25(9H，配合物，2H与D2O交换)；1.17-1.20(3H，d).制备例78(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯
采用制备例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷制备标题化合物，粗产物经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷中的1-5％甲醇洗脱得到标题化合物，为胶状物。δ(CDCl3)7.20-7.30(10H，配合物m.)；7.07-7.18(2H，d.)；6.68-6.84(4H，配合物m.)；6.49-6.50(1H，d.)；4.94(2H，s.)；4.22-4.33(4H，m.)；4.04-4.08(2H，d.)；3.97-4.04(1H，m.)；3.86-3.89(2H，m.)；2.93-2.98(4H，m.)；2.56-2.89(3H，配合物m.)；1.07-1.10(3H，d.)；1.03(18H，s.)制备例79苄基次膦酸正丁基酯
将次膦酸铵(9.18g)和六甲基乙硅烷(25ml)的混合物在110℃下加热2小时。将混合物用冰冷却，溶解于无水二氯甲烷(120ml)中，加入苄基氯(20g，14ml)，使混合物温热至室温，并搅拌18小时。过滤溶液，蒸发溶剂，残余物与甲醇(2×70ml)共沸，溶解在含有正丁醇(30ml)的甲苯(150ml)中，在迪安-斯达克榻分水器中回流沸腾5小时。蒸发溶剂，残余物与二氯甲烷(120ml)成浆，过滤和蒸发，残余物用硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的1-2％甲醇洗脱，得到标题化合物油状物。δ(CDCl3)8.05-6.03(1H，d.)；7.24-7.36(5H，配合物m.)；3.88-4.15(2H，dd.)；3.16-3.24(2H，d.)；1.57-1.67(2H，m.)；1.27-1.41(2H，m.)；0.87-0.93(3H，t.)制备例80苄基羟基甲基次膦酸正丁基酯
根据制备例31中描述的方法，由苄基次膦酸正丁基酯和仲甲醛制备标题化合物。δ(CDCl3)7.21-7.35(5H，s.)；3.5-4.5(1H，s，与D2O交换)；3.93-3.98(2H，q.)；3.77-3.78(2H，d.)；3.22-3.28(2H，d.)；1.52-1.63(2H，m.)；1.25-1.39(2H，m.)；0.86-0.91(3H，t.)制备例81苄基(4-氯代苯基磺酰氧基甲基)次膦酸正丁基酯
根据制备例32中描述的方法，由苄基羟基甲基次膦酸正丁基酯和4-氯代苯磺酰氯制备标题化合物。得到的白色固体(m.p.87-88℃)无需纯化直接使用。δ(CDCl3)7.81-7.85(2H，d.)；7.59-7.62(2H，d.)；7.19-7.28(5H，m.)；3.85-4.18(4H，配合物m.)；3.19-3.26(2H，d.)；1.52-1.63(2H，配合物m.)；1.25-1.39(2H，配合物m.)；0.87-0.92(3H，t.)制备例824-[2-(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)丙基]苯氧基甲基苄基次膦酸正丁基酯
根据制备例24中描述的方法，由苄基(4-氯代苯磺酰氧基甲基)次膦酸正丁基酯和2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物，粗产物用色谱法纯化，用含有2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到胶状物。δ(CDCl3)7.21-7.29(5H，s.)；7.09-7.13(2H，d.)；6.83-6.87(2H，d.)；4.01-4.11(3H，m.)；3.30-3.38(2H，dd.)；2.88-2.96(2H，d.)；2.61-2.96(2H，配合物m.)；1.59-1.65(2H，m.)；1.34-1.43(11H，配合物m.)；1.05-1.09(3H，d.)；0.87-0.92(3H，t.)制备例83(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基苄基次膦酸正丁基酯
采用制备例25中描述的方法，由(R)-4-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基)丙基]苯氧基甲基苄基次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物无需纯化直接使用。δ(CDCl3)7.22-7.29(5H，s.)；7.11-7.19(2H，d.)；6.84-6.88(2H，d.)；3.99-4.12(3H，配合物m.)；3.30-3.38(2H，配合物m.)；3.10-3.17(2H，配合物-m.) 2.44-2.70.(2H，配合物m.)；1.57-1.65(2H，配合物m.)；1.23-1.44(2H，配合物m.)；1.10-1.13(3H，d.)；0.87-0.94(3H，t.)制备例84(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苄基次膦酸正丁基酯
根据制备例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基苄基次膦酸正丁基酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷制备标题化合物，粗产物经硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的2-5％甲醇洗脱，得到胶状物。δ(CDCl3)7.26-7.28(5H，s.)；7.10-7.13(2H，d.)；6.65-6.86(4H，配合物m.)；6.50(1H，d.)；4.94(2H，s.)；4.07-4.19(4H，配合物m.)；3.89(2H，s.)；3.27-3.35(2H，dd.)；2.55-3.08(4H，配合物m.)；1.60-1.72(2H，m.)；1.28-1.45(2H，m.)；1.03-1.08(23H，配合物m.)；0.86-0.91(3H，t.).制备例854-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根据制备例24中描述的方法，由4-氯代苯磺酰氧基甲基次膦酸乙酯(4.97g，13.3mMol)和2-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(3.0g，12.7mMol)制备标题化合物，为无色胶状物。δ1H(200MHz，CDCl3)7.92(2H，m)，7.66-7.42(3H，m)，7.08(2H，d)，6.83(2H，d)，4.6-4.0(5H，m)，3.31(2H，m)，2.71(2H，t)，1.42(9H，s)，1.38(3H，t，在1.42部分重叠).制备例864-(2-氨基乙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
采用类似于制备例25中描述的方法，由4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(3.197g，7.63mMol)制备标题化合物，得到浅黄色胶状物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.93(2H，m)，7.65-7.42(3H，m)，7.09(2H，d)，6.83(2H，d)，4.5-4.0(4H，m)，2.90(2H，t)，2.67(2H，t)，1.38(3H，t与2H重叠)制备例87(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
采用类似于制备例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(2.32g，8.06mMol)和(S)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷(1g，2.98mMol)制备标题化合物，为无色胶状物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.93(2H，m)，7.65-7.44(3H，m)，7.10(2H.d)，6.88-6.77(3H，m)，6.71(1H，dd)，6.50(1H，d)，4.93(2H，s)，4.49-3.92(5H，m)，3.88(2H，d)，2.94-2.68(6H，m)，2.04(2H，brs)，1.38(3H，t)，1.02(18H，s).制备例88(S)-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根据制备例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯和(S)-2-(4-苄氧基苯氧基)甲基环氧乙烷制备标题化合物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.9-7.8(2H，m)；7.55(3H，m)；7.5-7.25(5H，m)；7.10(2H，d，J＝8.0Hz)；6.90-6.70(6H，m)；4.98(2H，s)；4.5-4.0(5H，m)；3.89(2H，d，J＝6Hz)；3.0-2.75(6H，m)；1.45(3H，t，J＝7.3Hz).制备例89(S，R)-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根据制备例14中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯和(S)-2-(4-苄氧基苯氧基)甲基环氧乙烷制备标题化合物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.92(2H，m)；7.55(3H，m)；7.4(3H，m)；7.35(5H，m)；7.07(2H，d，J＝8.2Hz)；6.82(3H，m)；5.02(2H，s)；4.5-4.07(4H，m)；3.91(3H，m)；2.95-2.49(5H，m)；1.37(3H，t，J＝7.1Hz)；1.07(3H，d，J＝7.4Hz).制备例901-(4-苄氧基-3-硝基苯基)甲基酮
将1-(4-羟基-3-硝基苯基)甲基酮(10g，55.2mMol)和碳酸钾(11.5g，82.8mMol)在丙酮(150ml)中的混合物回流加热10分钟，加入苄基溴(6.6gml，55.2mMol)，混合物回流加热48小时。冷却后，过滤反应混合物，真空蒸发溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥和蒸发溶剂得到标题化合物油状物。
δ1H(250MHz，CDCl3)8.42(1H，d，J＝1.4Hz)；8.11(1H，dd，J＝8.2Hz and 1.4Hz)；7.4(5H，m)；7.18(1H，d，J＝8.3Hz)；5.32(2H，s)；2.60(3H，s).制备例91乙酸(4-苄氧基-3-硝基苯基)酯
将1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)甲基酮(6g，22.1mMol)和3-氯过氧苯甲酸(19.1g，110.7mMol)在二氯甲烷(150ml)中的混合物回流加热72小时。冷却后，过滤反应混合物，有机相用饱和碳酸钠(2×25ml)、水(30ml)和盐水(30ml)洗涤。干燥溶液，真空蒸发溶剂。残余物经正相柱色谱法纯化，用在己烷中的40％乙醚洗脱，得到标题化合物，为透明油状物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.68(1H，d，J＝1.6Hz)；7.4(5H，m)；7.26(1H，dd，J＝8.2Hzand 1.4Hz)；7.10(1H，d，J＝8.2Hz)；5.24(2H，s)；231(3H，s).制备例92乙酸(3-氨基-4-苄氧基苯基)酯
将乙酸(4-苄氧基-3-硝基苯基)酯(3.0g，10.45mMol)溶解于甲醇(30ml)中，在常压和室温下用氧化铂(IV)氢化30小时。通过助滤剂过滤混合物，真空蒸发溶剂得到黑色油状物。δ1H(200MHz，CDCl3)7.35(7H，m)；6.82(1H，d，J＝8.8Hz)；6.48(1H，d，J＝1.5Hz)；6.40(1H，dd.J＝6.6Hz and 1.3Hz)；5.05(2H，s)；2.23(3H，s).制备例93乙酸(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基苯基)酯
将乙酸(3-氨基-4-苄氧基苯基)酯(1.70g，6.61mMol)在二氯甲烷(35ml)中的溶液用三乙胺(0.802g，7.93mMol)和甲磺酰氯(0.832，7.27mMol)处理，混合物在室温和氩气氛下搅拌20分钟。混合物用水洗涤(3×10ml)，干燥和真空蒸发溶剂。用乙醚研制得到标题化合物，为灰白色固体。δ1H(250MHz，CDCl3)7.40(5H，m)；7.33(1H，d，J＝2.2Hz)；6.96(1H，d，J＝8.5Hz)；6.88(1H，brs)；6.84(1H，dd，J＝8.2Hz and 2.1Hz)；5.08(2H，s)；2.94(3H，s)；2.31(3H，s).制备例94乙酸4-苄氧基-3-(N-叔丁氧基羰基)甲磺酰氨基苯基酯
在室温和氩气氛下，在乙酸(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基苯基)酯(0.9g，2.69mMol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(0.704g，3.23mMol)和4-二甲基氨基吡啶(0.065g，0.54mMol)。混合物在室温下搅拌1小时，随后真空蒸发溶剂，用正相柱色谱法纯化，用乙醚洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物质。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.38(5H，m)；7.15(2H，m)；6.96(1H，d，J＝8.6Hz)；5.08(2H，s)；3.24(3H，s)；2.27(3H，s)；1.4(9H.s).制备例954-苄氧基-3-(N-叔丁氧基羰基)甲磺酰氨基苯酚
在室温下，在乙酸4-苄氧基-3-(N-叔丁氧基羰基)甲磺酰氨基苯基酯(1.16g，2.67mMol)在甲醇(10ml)和水(5ml)的混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(3.20mMol)。混合物搅拌10分钟，加入柠檬酸调节至pH6-7。真空蒸发溶剂，残余物溶解在二氯甲烷(30ml)中，用水(3×15ml)洗涤并干燥。蒸发溶剂得到标题化合物，为白色泡沫状物质。δ1H(250MHz，CDCl3)7037(5H，m)；6.82(3H，m)；5.09(1H，brs)；5.20(2H，s)；3.24(3H，s)；1.42(9H，s).制备例96(S)-2-[4-苄氧基-3-(N-叔丁氧基羰基)甲磺酰氨基]
根据制备例12中描述的方法，由4-苄氧基-3-(N-叔丁氧基羰基)甲磺酰氨基苯酚和(2S)-(+)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯制备标题化合物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.35(5H，m)；6.94(3H，m)；5.05(2H，s)；4.20(1H，dd，J＝11Hz and 2.7Hz)；3.90(1H，m)；3.35(1H，m)；3.25(3H，s)，2.92(1H，m)；2.77(1H，m)；1.42(9H，s).制备例97(S，R)-4-{2-[3-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
用高氯酸锂(0.107g，1mMol)处理(S)-2-[4-苄氧基-3-(N-叔丁氧基羰基)甲磺酰氨基]苯氧基甲基环氧乙烷(0.45g，1mMol)在乙腈(25ml)中的溶液，搅拌直至盐完全溶解。在得到的搅拌溶液中加入(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(0.40g，1.2mMol)。混合物在室温下搅拌110小时，真空蒸发溶剂。残余物溶解在二氯甲烷(25ml)中，加入1M盐酸(2ml)。混合物在室温下搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠溶液(3×10ml)、水(15ml)和盐水(15ml)洗涤。真空浓缩干燥的提取物，粗产物用正相柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物质。δ1H(200MHz，CDCl3+D2O)7.85(2H，m)；7.57(3H，m)；7.38(5H，m)；7.12(3H，m)；6.85(3H，m)；6.62(1H，m)；5.07(2H，s)；4.5-4.35(2H，m)；4.2(3H，m)；3.92(2H，m)，3.4-2.9(3H，m)；2.85(3H，s)；2.78(2H，m)；1.37(3H，t，J＝7.2Hz)；1.30(3H，d，J＝7.8Hz).制备例98(S)-4-{2-[3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯
根据制备例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯和(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基)甲基环氧乙烷1制备标题化合物。
δ1H(CDCl3+D2O)7.35-7.25(5H，m)，7.1(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78-6.7(4H，m)，6.55(2H，d，J＝8.5Hz)，4.70(2H，s)，4.25-3.75(7H，m)，3.5-2.75(8H，m)，2.05-1.9(4H，m)，1.7-1.6(2H，m)，1.45-1.35(2H，m)，0.96(9H，s)，0.93(3H，t，J＝7.1Hz)，0.15(6H，s).1EP0611003制备例995-乙酰基-2-苄氧基苯甲酸甲酯
将5-乙酰基水杨酸甲酯(15g，0.077Mol)、苄基溴(9.2ml)和碳酸钾(11.7g)在丙酮(100ml)中回流加热2小时。在冷却后，过滤固体，在旋转蒸发仪上浓缩滤液。粗产物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱，得到产物，为白色固体。
δ1H(CDCl3)8.44-7.05(8H，m)，5.27(2H，s)，3.94(3H，s)，2.58(3H s).制备例1005-乙酰氧基-2-苄氧基苯甲酸甲酯
将5-乙酰基-2-苄氧基苯甲酸甲酯(15.6g，0.055Mol)和3-氯过氧苯甲酸(42g)在二氯甲烷(250ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和偏亚硫酸氢钠水溶液(2×250ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(3×250ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤，减压除去溶剂，得到白色固体。
δ1H(CDCl3)7.59-6.99(8H，m)，5.18(2H，s)，3.89(3H，s)，2.27(3H，s).制备例1013-羟基甲基-4-苄氧基苯酚
将氢化锂铝(5.7g)在氩气氛和冰浴温度下加入5-乙酰氧基-2-苄氧基苯甲酸甲酯(16g，0.053Mol)在无水乙醚(270ml)中的溶液中。使反应混合物温热至室温，连续搅拌3小时。小心地加入饱和氯化铵水溶液(530ml)，过滤去固体。用乙酸乙酯提取滤液，有机提取物用无水硫酸镁干燥。过滤和除去溶剂得到白色固体。δ1H(d6-DMSO)8.85(1H，br，与D2O交换)，7.44-6.51(8H，m)，4.96(3H，m在加入D2O后收缩至2H)，4.48(2H，d，加入D2O后收缩至S)制备例102(S)-2-(4-苄氧基-3-羟基甲基苯氧基)-甲基环氧乙烷
在冰浴温度下，将氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液，1.8g)加入3-羟基甲基-4-苄氧基苯酚(10.4g)在二甲基甲酰胺(55ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，以小批量加入(S)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(11.7g)。将混合物温热至室温，连续搅拌过夜。加入乙酸乙酯(370ml)，有机相用水(2×560ml)和饱和盐水(370ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂得到粗产物油状物。经快速色谱法纯化(硅胶，20％丙酮/己烷)得到油状物，其在静置时缓慢固化。δ1H(CDCl3)7.40-6.78(8H，m)，5.07(2H，s)，4.69(2H，d)，4.18(1H，dd)，3.91(1H，dd)，3.33(1H，m)，2.90(1H，m)，2.75(1H，m)，2.28(1H，t).制备例103(S，R)-4-{2-[3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯
根据制备例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基-(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯和(S)-2-[(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基)甲基]环氧乙烷制备标题化合物。δ1H(CDCl3+D2O)7.40-6.75(13H，m)，4.50(2H，s)，4.25-3.80(7H，m)，3.55(2H，m)，2.95-2.50(3H，m)，2.00(6H，m)，1.60，(2H，m)，1.40(2H，m)，1.06(3H，d)，0.97(9H，s)，0.95(3H，t)，0.01(6H，s).制备例104(S，R)-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基)苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
根据制备例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯和(S)-2-[(4-苄氧基苯氧基)甲基]环氧乙烷制备标题化合物。δ1H(CDCl3+D2O)7.50-6.75(13H，m)，5.00(2H，s)，4.27-3.85(7H，m)，3.10-2.60(5H，m)，2.20-1.10(18H，m)，0.94(3H，t).制备例105(S，R)-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基己基次膦酸正丁基酯
根据制备例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基己基次膦酸正丁基酯和(S)-2-[(4-苄氧基苯氧基)甲基]环氧乙烷制备标题化合物。
δ1H(CDCl3+D2O)7.40-6.75(13H，m)，5.00(2H，s)，4.25-3.90(7H，m)，3.20-2.68(5H，m)，1.97-1.30(14H，m)，1.15(3H，d)，0.95(6H，m).制备例106乙酸(4-苄氧基-3-氟苯基)酯
根据制备例100中描述的方法，由4-苄氧基-3-氟苯乙酮1制备标题化合物。δ1H(CDCl3)7.45-7.32(5H，m)，7.00-6.75(3H，m)，5.12(2H，s)，2.27(3H，s).1J.Med.Chem.，1983，26(11)，1570-6.制备例1074-苄氧基-3-氟苯酚
将乙酸(4-苄氧基-3-氟苯基)酯(5.96g，23mMol)在甲醇(80ml)中的溶液和氢氧化钠(1.0g，25mMol)在水(20ml)中的溶液回流加热90分钟。在冷却后，浓缩溶液，残余物在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配。分离有机提取物，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩得到标题化合物。
δ1H(CDCl3)7.43-7.25(5H，m)，6.85(1H，t，J＝9.1Hz)，6.63(1H，dd，J＝12.1，3Hz)，6.46(1H，m)，5.06(2H，s)，4.65(1H，br，与D2O交换).制备例108(S)-2-(4-苄氧基-3-氟苯氧基)甲基环氧乙烷
根据制备例102中描述的方法，由4-苄氧基-3-氟苯酚和(S)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酰基酯制备标题化合物。δ1H(CDCl3)7.44-7.25(5H，m)，6.90(1H，t，J＝9.2Hz)，6.72(1H，dd，J＝12.5，3Hz)，6.58(1H，ddd，J＝9.2，3，1.6Hz)，5.07(2H，s)，4.17(1H，dd，J＝11，3Hz)，3.86(1H，dd，J＝11，5.8Hz)，3.35-3.29(1H，m)，2.90(1H，dd，J＝5，4.1Hz)，2.73(1H，dd，J＝4.1，2.5Hz).制备例109(S)-4-{2-[3-(4-苄氧基-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
根据制备例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯和(S)-2-(4-苄氧基-3-氟苯氧基)甲基环氧乙烷制备标题化合物。δ1H(CDCl3)7.44-7.31(5H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，6.9-6.86(3H，m)，6.69(1H，dd，J＝12.5，2.8Hz)，6.55(1H，ddd，J＝8.9，3，1.5Hz)，5.06(2H，s)，4.25-3.93(5H，m)，3.88(2H，d，J＝4.9Hz)，2.93-2.71(6H，m)，2.2-1.2(17H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).制备例1103-苯氧基丙基次膦酸
根据制备例42中描述的方法由次膦酸和O-烯丙基苯酚制备标题化合物，粗产物在使用前无需进一步纯化。δ1H(CDCl3)9.06(1H，s.)；7.31-7.15(2H，m.)；7.19(1H，d，J＝548.72Hz.)；6.94(1H.t，J＝7.4Hz.)；6.89-6.81(2H，m.)；4.01(2H，t，J＝6.04Hz.)；2.14-1.84(4H，m).制备例1113-苯氧基丙基次膦酸乙酯
根据制备例43中描述的方法，由3-苯氧基丙基次膦酸和乙醇制备标题化合物，化合物无需进一步纯化直接使用。
δ1H(CDCl3)7.32-7.20(2H，m)；7.18(1H，dt，J＝533.65，1.65Hz)；6.95(1H，t，J＝7.43Hz)；6.88(2H，t，J＝7.78Hz)；4.28-4.06(2H，m)；4.03(2H，t，J＝5.49Hz)；2.15-1.93(4H，m)；1.37(3H，t，J＝7.87Hz).制备例112羟基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯
根据制备例31中描述的方法，由3-苯氧基丙基次膦酸乙酯和仲甲醛制备标题化合物，经硅胶色谱法纯化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到无色油状物。δ1H(CDCl3)7.30-7.24(2H，m)；6.94(1H，t，J＝7.43Hz)；6.88(2H，d，J＝8.25Hz)；4.30(1H，s，与D2O交换)；4.20-4.07(2H，m)；4.02(2H，t，J＝5.33Hz)；3.88(2H，d，J＝5.50Hz)；2.15-1.95(4H，m)；132(3H，t，J＝7.15Hz).制备例1134-氯代苯基磺酰氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯
根据制备例32中描述的方法，由羟基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯和4-氯代苯磺酰氯制备标题化合物。粗产物无需纯化直接使用。δ1H(CDCl3)7.87(2H，d，J＝8.00Hz)；7.54(2H，d，J＝8.45Hz)；7.29-7.26(2H，m)；6.96(1H，t，J＝7.42Hz)；6.87(2H，d，J＝7.70Hz)；4.26-3.98(6H，m)；2.08-2.00(4H，m)；1.31(3H，t，J＝7.15Hz).制备例1144-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯
根据制备例24中描述的方法，由4-氯代苯磺酰基氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯和2-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物，粗产物用硅胶色谱法纯化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱。δ1H(CDCl3)7.29-7.23(3H，m)；7.13(2H，d，J＝8.52Hz)；6.97-6.85(4H，m)；4.50(1H，s)；4.25-4.10(4H，m)；4.05(2H，t，J＝5.50Hz)；3.37-3.32(2H，m)；2.74(2H，t，J＝7.15Hz)；2.16-2.06(4H，m)；1.43(9H，s)；1.34(3H，t，J＝7.15Hz).制备例1154-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯
采用制备例25中描述的方法，由4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯制备标题化合物，粗产物无需纯化直接使用。
δ1H(CDCl3)7.31-7.23(3H，m)；7.15(2H，d，J＝8.80Hz)；6.97-6.85(4H，m)；4.31-4.00(6H，m)；2.95(2H，t，J＝6.88Hz)；2.71(2H，d，J＝6.87Hz)；2.22-2.06(4H，m)；1.79(2H，s，与D2O交换)；1.34(3H，t，J＝7.14Hz).制备例116(S)-4-{2-[3-(4-苄氧基-3-羟基甲基)苯氧基-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯
采用类似于制备例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯和(S)-2-(4-苄氧基-3-羟基甲基苯氧基)甲基环氧乙烷制备标题化合物，粗产物经硅胶色谱法纯化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱。δ1H(CDCl3+D2O)7.39-7.26(5H，m)；7.15(2H，d，J＝8.79Hz)；6.91-6.75(10H，m)；5.06(2H，s)；4.69(2H，s)；4.22-3.90(7H，m)；2.90-2.77(6H，m)；2.12-2.05(2H，m)；1.82-1.54(4H，m)；1.34(3H，t，J＝6.88Hz)m)；1.61-1.53(2H，m).制备例1173-苯基丙基次膦酸
根据制备例42中描述的方法由次膦酸和烯丙基苯制备标题化合物，粗产物在使用前无需进一步纯化。δ1H(CDCl3)11.28(1H，s，与D2O交换)；7.31-7.14(5H，m)；7.05(1H，dt，J＝542.72，1.92Hz)；2.71(2H，t，J＝7.15Hz)；1.99-1.84(2H，m)；1.79-1.68(2H，m).制备例1183-苯基丙基次膦酸正丁基酯
根据制备例4 中描述的方法，由3-苯基丙基次膦酸和正丁醇制备标题化合物，化合物无需进一步纯化直接使用。
δ1H(CDCl3)7.32-7.15(5H，m)；7.06(1H，dt，J＝548.72，1.92Hz)；4.01-3.97(2H.
m)；2.73(2H，t，7.15Hz)；1.95-1.62(6H，m)；1.44-1.35(2H，m)；0.94(3H，t，J＝7.15Hz).制备例119羟基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯
根据制备例31中描述的方法，由3-苯基丙基次膦酸正丁基酯和仲甲醛制备标题化合物，经硅胶色谱法纯化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到无色油状物。
δ1H(CDCl3)7.32-7.16(5H，m.)；4.13-3.95(3H，m，1H与D2O交换)；3.90-3.77(2H，m)；2.70(2H，t，J＝6.87Hz)；2.02-1.74(4H，m)；1.67-1.56(2H，m)；1.43-1.25(2H，m)；0.92(3H，t，7.43Hz).制备例1204-氯代苯基磺酰氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯
根据制备例32中描述的方法，由羟基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯和4-氯代苯磺酰氯制备标题化合物。粗产物无需纯化直接使用。
δ1H(CDCl3)7.82(2H，d，J＝9.07Hz)；7.54(2H，d，J＝8.79Hz)；7.33-7.13(5H，m)；4.25-3.82(4H，m)；2.70(2H，t，J＝6.05Hz)；1.99-1.73(4H，m)；1.66-1.54(2H，m)；1.43-1.23(2H，m)；0.91(3H，t，J＝7.42Hz).制备例1214-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯
根据制备例24中描述的方法，由4-氯代苯磺酰基氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯和2-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物，粗产物用硅胶色谱法纯化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱。
δ1H(CDCl3)7.28-7.11(7H，m)；6.85(2H，d，J＝8.80Hz)；4.50(1H，s)；4.21-3.99(4H，m)；3.45-3.30(2H，m)；2.77-2.72(4H，m)；1.95-1.80(3H，m)；1.75-1.62(3H，m)；1.51-1.30(2H，m)；1.43(9H，s)；0.91(3H，t，J＝7.42Hz).制备例1224-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基
采用制备例25中描述的方法，由4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物无需纯化直接使用。
δ1H(CDCl3)7.28-7.12(7H，m)；6.86(2H，d，J＝8.79Hz)；4.21-3.90(4H，m)；3.00-2.87(2H，m)；2.74-2.71(4H，m)；1.95-1.80(4H，m)；1.76-1.51(4H，m，2H与D2O交换)；1.48-1.34(2H，m)；0.91(3H，t，J＝7.42Hz).制备例123(S)-4-{2-[3-(4-苄氧基-3-羟基甲基)苯氧基-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯
采用类似于制备例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯和(S)-2-(4-苄氧基-3-羟基甲基苯氧基)甲基环氧乙烷制备标题化合物，粗产物经硅胶色谱法纯化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱。δ1H(CDCl3+D2O)7.43-7.11(13H，m)；6.92-6.74(4H，m)；5.30(2H，s)；5.06(2H，s)；4.69-3.91(7H，m)；2.94-2.70(8H，m)；2.03-1.77(6H，m)；1.67-1.46(2H，m)；0.91(3H，t，J＝7.42Hz).制备例124膦酸二环己基酯
根据制备例31中描述的方法，由环己醇和三溴化磷制备标题化合物。经硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱，得到标题化合物油状物。
δ1H(CDCl3)8.16-5.61(1H，d)，4.38-4.51(2H，m)，1.19-1.96(20H，m).制备例125羟基甲基膦酸二环己基酯
根据制备例31中描述的方法，由膦酸二环己基酯和仲甲醛制备标题化合物，经硅胶柱色谱法纯化，用含有2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物油状物。δ1H(CDCl3+D2O)4.81-4.42(2H，m)，3.86-3.84(2H，d)，1.21-1.96(20H，m).制备例126(4-氯代苯基磺酰氧基甲基)膦酸二环己基酯
根据制备例32中描述的方法，由羟基甲基膦酸二环己基酯和4-氯代苯磺酰氯制备标题化合物，在经硅胶色谱法纯化，用在己烷中的10-20％乙酸乙酯洗脱后为无色油状物，将其固化得到白色固体，熔点55-57℃。δ1H(CDCl3)7.85-7.88(2H，d)，7.53-7.57(2H，d)，4.40-4.49(2H，m)，4.08-4.18(2H，m)，1.20-1.86(20H，m).制备例127(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二环己基酯
根据制备例24中描述的方法，由(4-氯代苯磺酰氧基甲基)膦酸二环己基酯和(R)-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物，用硅胶柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱，得到胶状物。δ1H(CDCl3)7.12-7.14(2H，d)，6.88-6.92(2H，d)，4.49-4.60(2H，m)，4.21-4.24(2H，d)，3.75-3.90(1H，broad s)，2.52-2.81(3H，m)，1.22-2.05(20H，m)，1.42(9H，s)，1.05-1.07(3H，d).制备例128(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二环己基酯
采用制备例25中描述的方法，由(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二环己基酯制备标题化合物，用硅胶柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到标题化合物胶状物。δ1H(CDCl3)7.07-7.09(2H，d)，6.88-6.90(2H，d)，4.48-4.58(2H，m)，4.22-4.25(2H，d)，2.45-3.20(3H，m)，1.22-2.05(22H，m)，1.11-1.13(3H，d).制备例129(S，R)-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二环己基酯
根据制备例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二环己基酯和(S)-缩水甘油基-4-苄氧基苯酚制备标题化合物。粗产物用硅胶柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱，得到标题化合物胶状物。
δ1H(CDCl3)7.25-7.48(5H，m)，7.13-7.16(2H，d)，6.76-6.90(6H，m)，5.00(2H，s)，4.48-4.62(2H，m)，4.18-4.22(2H，d)，3.85-4.00(2H，m)，2.62-3.22(6H，m)，1.20-2.02(20H，m)，1.18-1.20(3H，d).制备例130膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯
根据制备例31中描述的方法，由环2，2-二苯基乙醇和三溴化磷制备标题化合物。经硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱，得到标题化合物油状物。
δ1H(CDCl3)7.78-5.18(1H，d)，7.08-7.35(20H，m)，4.18-4.49(6H，m).制备例131羟基甲基膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯
根据制备例31中描述的方法，由膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯和仲甲醛制备标题化合物，经硅胶柱色谱法纯化，用含有2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到固体(熔点95-97℃)。δ1H(CDCl3)7.15-7.31(20H，m)，4.25-4.51(6H，m)，3.52-3.57(2H，t)，2.07-2.14(1H，t).制备例132(4-氯代苯基磺酰氧基甲基)膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯
根据制备例32中描述的方法，由羟基甲基膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯和4-氯代苯磺酰氯制备标题化合物，在经硅胶色谱法纯化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱后，残余物用乙醚-己烷研制，得到标题化合物固体(熔点75-76℃)。δ1H(CDCl3)7.62-7.67(2H，d)，7.41-7.45(2H，d)，7.12-7.31(20H，m)，4.31-4.45(4H，m)，4.20-4.25(2H，t)，3.83-3.87(2H，d).制备例1334-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯
根据制备例24中描述的方法，由(4-氯代苯磺酰基氧基甲基)膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯和2-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物，用硅胶柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的1％甲醇洗脱，得到标题化合物胶状物。δ1(CDCl3+D2O)7.04-7.29(22H，m)，6.70-6.73(2H，d)，4.41-4.55(4H，m)，4.26-4.31(2H，t)，3.87-3.90(2H，d)，3.31-3.45(2H，t)，2.70-2.75(2H，t)，1.43(9H，s).制备例1344-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(2，2-二苯基乙基)
采用制备例25中描述的方法，由4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯制备标题化合物，其无需进-步纯化直接用于下-步骤。δ1H(CDCl3)7.05-7.29(22H，m)，6.70-6.74(2H，d)，4.41-4.51(4H，m)，4.26-4.31(2H，t)，3.87-3.91(2H，dd)，3.31-3.44(1H，m)，2.90-2.96(1H，t)，2.67-2.75(2H，q).1.56-1.70(2H，bs，与D2O交换).制备例135(S)-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸(2，2-二苯基乙基)酯
根据制备例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯和(S)-缩水甘油基-4-苄氧基苯酚制备标题化合物。粗产物用硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到标题化合物。δ1H(d6-DMSO+D2O)6.69-7.40(33H，m)，5.01(2H，m)，4.28-4.47(7H，m)，3.86-4.18(4H，m)，2.74-2.95(6H，m).制备例136(R)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷
采用类似于制备例12中所述的方法，由2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-酚(700mg，2.50mMol)和(2R)-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(780mg，3.0mMol)制备标题化合物。δ1H(250MHz，CDCl3)6.72-6.88(2H，m)；6.52(1H，d)；4.95(2H，s)；4.16(1H，dd)；3.89(1H，dd)；3.34(1H，m)；2.90(1H，t)；2.73(1H，dd)and 1.04(18H，s).制备例137(RR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根据类似于制备例14中描述的方法，由(R)-2，2-二叔丁基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷(240mg，0.71mMol)和(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基-苯基次膦酸乙酯(238mg，0.71mMol)制备标题化合物。δ1H(250MHz.，CDCl3)7.93(2H，m)；7.46-7.62(3H，m)；7.08(2H，d)；6.83(3H，m)；6.69(1H，dd)；6.48(1H，d)；4.93(2H，s)；4.48-3.99(4H，m)；3.88(2H，d)；3.04-2.46(8H，m)；1.38(3H，t)；1.11(3H，d)and 1.03(18H，s).实施例1(S，R)-4-[2-[2-羟基-3-(2-羟基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸钠
在室温和氩气氛下将(S，R)-4-[2-[2-羟基-3-(2-羟基苯氧基)丙基氨基1丙基]苯氧基乙酸甲酯(120mg，0.31mMol)在二噁烷(8ml)和氢氧化钠(2M，5ml)中的溶液搅拌18小时。用2M盐酸调节溶液的pH值至pH9，蒸发溶剂。残余物经逆相色谱法纯化，用在水中的0-5％异丙醇洗脱，得到标题化合物无色固体，m.p.130℃；[α]D25-13°(c＝0.35，水)。δ1H(270MHz，d6-DMSO/D2O)7.0-6.7(8H，m)，4.18(2H，s)，4.2-3.9(3H，m)，3.1-2.8(4H，m)，2.40(1H，m)and0.90(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.实施例2(S，R)-4-[2-[2-羟基-3-(3-羟基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸钠
在室温和氩气氛下将(S，R)-4-[2-[2-羟基-3-(3-羟基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸甲酯(140mg，0.36mMol)在二噁烷(8ml)和氢氧化钠(2M，5ml)中的溶液搅拌5小时。用2M盐酸调节溶液的pH值至pH9，蒸发溶剂。残余物经逆相色谱法纯化，用在水中的0-5％异丙醇洗脱，得到标题化合物无色固体，m.p.136℃[α]D25-11°(c＝0.16，50％异丙醇/50％水)。δ1H(270MHz，d6-DMSO/D2O)7.1-6.9(3H，m)，6.70(2H，d，J＝8.5Hz)，6.35-6.25(3H，m)，4.19(2H，s)，4.0-3.7(3H，m)，2.9-2.3(5H，m)and 0.91(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.实施例3(S，R)-4-[2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸钠
在室温和氩气氛下将(S，R)-4-[2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸甲酯(140mg，0.36mMol)在二噁烷(8ml)和氢氧化钠(2M，5ml)中的溶液搅拌18小时。用2M盐酸调节溶液的pH值至pH9，蒸发溶剂。残余物经逆相色谱法纯化，用在水中的0-20％异丙醇洗脱，得到标题化合物无色固体，m.p.119℃[α]D25-15°(c＝0.34，70％异丙醇/30％水)。δ1H(270MHz，d6-DMSO/D2O)6.93(2H，d，J＝8.0Hz)，6.8-6.6(6H，m)，4.22(2H，s)，4.1-3.8(3H，m)，2.95-2.75(4H，m)，2.5-2.4(1H，m)and 0.90(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.实施例4(S，R)-4-[2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基甲基膦酸二乙酯
在室温下和氩气氛中，向在塑料容器内的(S，R)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯(270mg，0.424mMol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氟化氢吡啶配合物(5滴)。15分钟后，加入氧化铝(220mg)，再继续搅拌30分钟。通过硅藻土的薄填料过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经C18氧化硅逆相色谱法纯化，用在水中的20％乙醇洗脱得到标题化合物，为灰白色泡沫状物质。δ1H(400MHz，d6-DMSO)8.81(s，br，与D2O交换；7.18(2H，d，J＝10.7Hz)；6.95(2H，d，J＝10.7Hz)；6.92(1H，d，J＝2.4Hz)；6.70(1H，d，J＝9.6Hz)；6.65(1H，d，J＝9.6Hz and 2.4Hz)；4.47(2H，s)；4.40(2H，d，J＝10.7Hz)；4.15(4H，q，J＝6.4Hz)；4.0(1H，m)；3.85(2H，d，J＝3.2Hz)；2.8-3.1(5H，m)；1.27(6H，t，J＝6.4Hz)；1.04(3H，d，J＝7.5Hz)实施例5(S，R)-(4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基)乙基膦酸锂
在室温和氩气氛下将(S，R)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基甲基膦酸二乙酯(220mg，0.443mMol)在1M氢氧化锂(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)中的溶液搅拌24小时。加入固体二氧化碳调节溶液至pH9，蒸发溶剂。残余物经C18二氧化硅逆相色谱法纯化，用在水中的0-10％乙醇洗脱，得到白色粉末，m.p.120-21℃。δ1H(400MHz，d6-DMSO)9.25(s，br，与D2O交换)；7.07(2H，d，J＝10.7Hz)；6.9(1H，d，J＝2.0Hz)；6.78(2H，d，J＝10.7Hz)；6.71(1H，d，J＝10Hz，)；6.5(1H，d，J＝10.5Hz and 2.1Hz)；5.2(s，br，与D2O交换)；4.45(2H，s)；4.07(1H，m)；3.8(6H，m)；2.8-3.2(5H，m)；1.14(3H，t，J＝6.5Hz)；0.94(3H，d，J＝7.5Hz)实施例6(S，R)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基羧酸甲酯
在室温下和氩气氛中，向在塑料容器内的(S，R)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基羧酸甲酯(262mg，0.469mMol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氟化氢吡啶配合物(5滴)。10分钟后，加入氧化铝(250mg)，再继续搅拌30分钟。通过硅藻土的薄填料过滤反应混合物，真空蒸发溶剂。粗产物用于下一步骤。δ1H(400MHz，d6-DMSO)8.83(s，br，与D2O交换)；7.15(2H，d，J＝9.8Hz)；6.89(1H，d，J＝2.6Hz)；6.83(2H，d，J＝9.6Hz)；6.66(2H，m)；4.95(s，br，与D2O交换)；4.73(2H，s)；4.46(2H，s)；3.96(1H，m)；3.82(2H，m)；3.68(3H，s)；3.30-2.75(5H，m)；1.07(3H，d，J＝7.8Hz)实施例7(SR)-(4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基)羧酸钠
在室温和氩气氛下，将(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基)苯氧基甲基羧酸甲酯(0.16g，0.382mMol)和2M氢氧化钠(5ml)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液搅拌20小时。加入固体二氧化碳调节溶液至pH9，蒸发溶剂。残余物经C18二氧化硅逆相色谱法纯化，用在水中的0-20％乙醇洗脱，得到白色结晶，m.p.140-2℃。δ1H(400MHz，d6-DMSO)9.0(s，br，与D2O交换)；6.94(3H，m)；6.81-6.62(4H，m)；4.48(2H，s)；4.41(2H，s)；4.18(1H，m)；3.87(2H，m)；3.25(2H，m)；2.94(1H，m)；2.82(1H，m)；2.34(1H，m)；0.94(3H，d，J＝7.5Hz).实施例8(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基乙酸
根据类似于实施例7中描述的方法，由(S，R)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸甲酯制备标题化合物。用1M盐酸酸化至pH7，随后用逆相色谱法纯化并冻干，得到标题化合物。实施例9(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸乙酯
根据类似于实施例5中描述的方法，由(S，R)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯制备标题化合物。用1M盐酸酸化至pH7，随后用逆相色谱法纯化并冻干，得到标题化合物。实施例10(SR)-4-{2-[3-(3，4-二羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基乙酸甲酯盐酸盐
在室温和常压下，将(SR)-4-{2-[3-(3，4-二苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基乙酸甲酯(230mg，0.4mMol)在含有氯化钯(II)(71mg，0.4mMol)的甲醇(30ml)中的溶液氢化18小时。混合物通过助滤剂填料过滤，用甲醇洗涤填料，蒸发合并的滤液。将残余物溶解于水，将溶液冻干得到标题化合物，为无色固体。δ(D2O)7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.7Hz)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.40(1H，dd，J＝8.7，3Hz)，4.72(2H，s)，4.3-4.25(1H，m)，4.05-3.97(2H，m)，3.82(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝13.8，6.9Hz)，3.4-3.36(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝13.1，7Hz)，2.94(1H，dd，J＝13.8，7.6Hz)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz).实施例11(SR)-4-{2-[3-(3，4-二羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基乙酸盐酸盐
将(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(3，4-二羟基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基乙酸甲酯盐酸盐(78mg，0.17mMol)在含有盐酸(1M，0.5ml，0.51mMol)的水(2ml)中的溶液在100℃在氩气氛下加热3小时。在冷却至室温后，将溶液冻干得到标题化合物，为无色固体。δ(d6-DMSO+D2O)7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，6.64(1H，d，J＝8.5Hz)，6.42(1H，d，J＝3Hz)，6.21(1H，dd，J＝8.5，3Hz)，4.65(2H，s)，4.25(1H，m)，3.9-3.8(2H，m)，3.5(1H，m)，3.3-3.2(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝12.5，9.7Hz)，2.60(1H，dd，J＝12.5，11Hz)，1.10(3H，d，J＝6.3Hz).实施例12(SR)-5-{2-[3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}-1，3-苯并二氧戊环-2，2-二羧酸二乙酯
根据实施例4中描述的方法，由(SR)-5-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}-1，3-苯并二氧戊环-2，2-羧酸二乙酯制备标题化合物。δ(d6-DMSO+D2O)7.1-6.6(6H，m)，4.44(2H，s)，4.32(4H，q，J＝7Hz)，4.1-3.8(3H，m)，3.2-2.6(5H，m)，1.24(6H，t，J＝7Hz)，1.02(3H，d，J＝6.5Hz).实施例13(SR)-5-{2-[3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}-1，3-苯并二氧戊环-2，2-二羧酸二锂盐
在室温和氩气氛下，将(SR)-5-{2-[3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}-1，3-苯并二氧戊环-2，2-二羧酸二乙酯(520mg，mMol)在二噁烷(10ml)、水(3ml)和氢氧化锂溶液(1M，6ml，6mMol)中的溶液搅拌24小时。用稀盐酸调节溶液至pH9，蒸发溶剂。残余物经逆相色谱法纯化，用水-甲醇混合物洗脱，得到白色固体。δ(d6-DMSO+D2O)6.90(1H，d，J＝2.2Hz)，6.76-6.58(4H，m)，6.49(1H，d，J＝7.7Hz)，4.42(2H，s)，4.1-4.0(1H，m)，3.84-3.81(2H，m)，3.2-2.8(4H，m)，2.45-2.38(1H，m)，0.98(3H，d，J＝6.3Hz).实施例14(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯
根据类似于实施例4中描述的方法，由(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯制备标题化合物，标题化合物作为白色泡沫物质制备和分离。δ1H(200MHz，d6-DMSO)7.20(2H，brd)，6.95(3H，m)，6.67(2H，m)，5.10(1H，brt)，4.45(4H，m)，4.15(7H，m)，3.88(2H，m)，2.8-3.2(4H，m)，1.25(6H，t，J＝6.5Hz)实施例15(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸乙酯单锂盐
根据类似于实施例5中描述的方法，由(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯制备标题化合物，在冻干后作为固体分离。δ1H(250MHz，d6-DMSO)7.0(2H，d，J＝8Hz)，6.70(4H，m)，6.25(1H，dd，J＝8Hzand 2.3Hz)，4.42(2H，s)，4.20(1H，brs)，3.75(5H，m)；3.55(1H，m)，2.4-2.8(5H，实施例16(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯
根据类似于实施例4中描述的方法，将(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯(0.49g，0.56mMol)转化成标题化合物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.25(10H，m)，7.05(2H，d)，6.73(2H，d)，6.62(1H，d)，6.55-6.35(2H，m)，4.50(2H，br)，4.42(4H，s)，4.30-4.00(8H，m，)，3.70(2H，br)，3.58-3.30(5H，m)，3.30-2.85(3H，重叠br.)，2.71(1H，br)，1.92(4H，m)，1.18(3H，d).实施例17(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸(3-苄氧基丙基)酯锂盐
根据类似于实施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]-2-丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-苄氧基丙基)酯(0.314g，0.43mMol)制备标题化合物。δ1H(400MHz，CD3OD)7.15(5H，m)，6.97(2H，d)，6.74(3H，m)，6.55(1H，d)，6.48(1H，dd)，4.49(2H，s)，4.29(2H，s)，4.00-3.80(5H，m)，3.71(2H，m)，3.47(2H，t)，2.82-2.54(4H，m)，2.42(1H，dd)，1.78(2H，m)，0.92(3H，d).实施例18(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-羟基丙基)酯
根据类似于实施例4中描述的方法，由(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸(3-羟基丙基)酯锂盐(0.248g，0.36mMol)制备标题化合物。δ1H(200MHz，CD3OD)7.25(2H，d)，7.10-6.90(3H，m)，6.71(2H，m)，4.64(2H，s)，4.42(2H，d)，4.30(5H，m)，3.97(2H，m)，3.68(4H，t)，3.54(1H，m)，3.25(3H，m)，2.74(1H，m)，1.91(4H，m)，1.24(3H，d).实施例19(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸单(3-羟基丙基)锂盐
根据类似于实施例5中描述的方法，通过水解(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-羟基丙基)酯(0.198g，0.356mMol)得到标题化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.11(2H，d)，6.90(3H，m)，6.70(1H，d)，6.60(1H，dd)，4.62(2H，s)，4.15-3.92(5H，m)3.85(2H，d)，3.69(2H，t)，3.05-2.68(4H，m)，2.57(1H，dd)，1.83(2H，m)，1.08(3H，d).实施例20(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根据类似于实施例4中描述的方法，由(SR)-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(0.906g，1.35mMol)制备标题化合物，为无色胶状物。m/zFAB MH+530(14％)实施例21(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基-苯基次膦酸锂盐
根据类似于实施例5中描述的方法，除了使用甲醇作为共沸剂代替1，4-二氧杂环己烷之外，由(SR)-4-{2-[4-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(0.715g，1.35ml)制备标题化合物，为白色泡沫状物质。
δ1H(250MHz，CD3OD)7.89(2H，m)，7.40(3H，m)，7.08(2H，d)，6.91(1H，d)，6.84(2H，d)，6.70(1H，d)，6.64(1H，dd)，4.62(2H，s)，4.20-4.00(3H，m)，3.91(2H，m)，3.37-2.85(4H，m)，2.62(1H，dd)，1.15(3H，d).实施例22(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基-(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯
根据类似于实施例4中描述的方法，将(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物在使用前无需进一步纯化。
δ(d6-DMSO+D2O)7.43-7.28(5H，m.)；7.27(2H，d，J＝8.86Hz)；7.04(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.99(1H，d，J＝2.20Hz.)；6.74-6.71(2H，m.)；4.53(2H，s.)；4.44-4.42(2H，m.)；4.40-3.91(7H，m.)；3.56(2H，t，J＝6.05Hz.)；3.25-2.90(6H，m.)；1.93-1.79(4H，m.)；1.66-1.61(2H，m.)；1.44-1.39(2H，m.)；0.94(3H，t，J＝7.41Hz.).实施例23(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基-(3-苄氧基丙基)次膦酸
根据类似于实施例5中描述的方法，由(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯制备标题化合物。用1M盐酸酸化至pH3.5，然后用C18逆相色谱法纯化，用水-甲醇(30％)洗脱，冻干得到的泡沫状物质，得到标题化合物固体。
δ(d6-DMSO+D2O)7.31-7.21(5H，m.)；7.06(2H，d，J＝8.40Hz.)；6.88(1H，d，J＝2.97Hz.)；6.81(2H，d，J＝8.40Hz.)；6.66(1H，d，J＝8.65Hz.)；6.59(1H，dd，J＝8.68，2.99Hz.)；4.42(2H，s.)；4.38(2H，s.)；4.12-4.09(1H，m.)；3.87-3.70(2H，m.)；3.72(2H，d，J＝8.00Hz.)3.38(2H，t，J＝6.57Hz.)；3.40-2.95(4H，m.)；2.84-2.82(2H，m.)；1.73-1.67(2H，m.)；1.46-1.38(2H，m.).实施例24(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯
根据类似于实施例4中描述的方法，将(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物在使用前无需进一步纯化。
δ(CDCl3+CD3OD)7.44-7.30(5H，m.)；7.17(2H，d，J＝8.53Hz.)；6.82(2H，d，J＝8.57Hz.)；6.76-6.68(2H，m.)；6.65-6.59(1H，m.)；4.75(2H，s.)；4.5l(2H，s.)；4.20-3.86(7H，m.)；3.55(2H，t，J＝5.77Hz.)；3.28-3.09(4H，m.)；2.81-2.73(1H，m)；2.12-1.9l(4H，m.)；1.75-1.55(2H，m.)；1.48-1.37(2H，m.)；1.24(3H，d，J＝5.50Hz.)；0.91(3H，t，J＝7.15Hz.)；实施例25(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸盐酸盐
根据类似于实施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯制备标题化合物。用1M盐酸酸化至pH3.5，然后用C18逆相色谱法纯化，用水-甲醇(30％)洗脱，冻干得到的泡沫状物质，得到标题化合物固体。δ(d6-DMSO+D2O)7.33-7.23(5H，m.)；7.00(2H，d，J＝8.31Hz.)；6.81(1H，d，J＝2.94Hz.)；6.75(2H，d，J＝8.32Hz.)；6.70(1H，d，J＝8.62Hz.)；6.28(1H，dd，J＝8.52，2.69Hz.)；4.46(2H，s.)；4.41(2H，s.)；3.73-3.66(5H，m.)；3.42(2H，t，J＝6.58Hz.)；2.88-2.72(2H，m.)；2.67-2.52(3H，m)，1.79-1.69(2H，m.)；1.45-1.37(2H，m)；0.97(3H.d.J＝6.12Hz.).实施例26(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
根据类似于实施例4中描述的方法，将(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物在使用前无需进一步纯化。
δ(d6-DMSO+D2O)7.18(2H，d，J＝8.25Hz.)；6.96(2H，d，J＝8.52Hz.)；6.89(1H，s.)；6.70-6.66(2H，m.)；4.45(2H，s.)；4.31(2H，d，J＝6.87Hz)；4.05-3.88(2H，m.)；3.78(D2O obscuring 1H signal)，2.87-2.77(3H，m.)；2.54-2.52(3H，m.)；2.00-1.04(15H，m.)；0.86(3H，t，J＝7.43Hz.).实施例27(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸锂盐
根据类似于实施例5中描述的方法，由(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯，制备标题化合物，在用C18逆相色谱法纯化，用水-甲醇(30％)洗脱并由得到的泡沫状物质冻干后得到固体。δ(CD3OD)7.24(2H，d，J＝8.56Hz.)；7.01(2H，d，J＝8.56Hz.)；6.90(1H，d，J＝3.09Hz.)；6.78(1H，dd，J＝8.76，3.16Hz.)；6.70(1H，d，J＝8.75Hz.)；4.62(2H，s.)；4.04(2H，s.)；4.09-4.00(1H，m)；3.97(1H，dd，J＝10.45，6.70Hz.)；3.90(1H，dd，J＝10.46，6.24Hz.)；2.9l-2.71(6H，m.)；1.92-1.65(6H，m.)；1.33-1.15(5H，m.).实施例28(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
将(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯(1.00g，1.64mMol)在含有10％披钯炭(50mg)的甲醇(100ml)中的溶液在40℃和40psi下氢化24小时。在冷却至室温后，通过助滤剂填料过滤悬浮液，蒸发滤液得到标题化合物。δ(d6-DMSO+D2O)7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.73(2H，d，J＝9Hz)，6.66(2H，d，J＝9Hz)，4.31(2H，d，J＝7.2Hz)，4.1-3.7(5H，m)，2.8-2.55(6H，m)，2.0-1.2(15H，m)，0.86(3H，t，J＝7.2Hz).实施例29(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸锂盐
根据类似于实施例5中描述的方法，将(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物。δ(d6-DMSO+D2O)7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，6.67(2H，d，J＝9.1Hz)，6.60(2H，d，J＝9.1Hz)，3.85-3.6(5H，m)，2.8-2.5(6H，m)，1.95-1.0(11H，m).实施例30(S)-4-{2-[2-羟基-3-(3-羟基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
根据类似于实施例28中描述的方法，将(S)-4-{2-[2-羟基-3-(3-羟基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物。δ(d6-DMSO+D2O)7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.05-6.98(3H，m)，6.4-6.35(3H，m)，4.33(2H，d，J＝6.9Hz)，4.0-3.88(5H，m)，3.25-2.8(6H，m)，2.0-1.2(15H，m)，0.87(3H，t，J＝6.4Hz).实施例31(S)-4-{2-[2-羟基-3-(3-羟基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸锂盐
根据类似于实施例5中描述的方法，由(S)-4-{2-[2-羟基-3-(3-羟基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物。δ(d6-DMSO+D2O)7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(1H，t，J＝8Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，6.48(1H，d，J＝2.2Hz)，6.3-6.25(2H，m)，4.0-3.75(5H，m)，2.85-2.55(6H，m)，1.9-1.0(11H，m).实施例32(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
根据类似于实施例4中描述的方法，由(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物在使用前无需进一步纯化。δ(CDCl3+D2O)7.19(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.90(2H，d，J＝8.52Hz.)；6.78(1H，d，J＝2，74Hz.)；6.72(1H，d，J＝8.80Hz.)；6.65(1H，dd，J＝8.80，2.75Hz.)；4.68(2H，s.)；4.17(2H，d，J＝11.82Hz.)；4.13-3.91(3H，m.)3.48-3.42(1H，m.)；3.24(2H，d，J＝14.03Hz.)；3.10(1H，t，J＝9.90Hz.)；2.72(1H，t，J＝10.17Hz.)；2.01-1.06(15H，m.)；1.25(3H，d，J＝6.33Hz.)；0.93(3H，t，J＝7.15Hz.).实施例33(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基环己基次膦酸锂盐
根据类似于实施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物，在用C18逆相色谱法纯化，用水-甲醇(30％)洗脱并由得到的泡沫状物质冻干后得到固体。δ(D2O)7.20(2H，d，J＝8.56Hz.)；6.96(2H，d，J＝8.64Hz.)；6.91(1H，d，J＝5.37Hz.)；6.80(1H，d，J＝8.76Hz.)；6.75(1H，dd，J＝8.75，5.15Hz.)；4.63(2H，s.)；4.08-3.86(3H，m.)；4.01(2H，d，J＝7.55Hz.)；3.04-2.98(5H，m.)；1.87-1.67(7H，m.)；1.29-1.14(4H，m.)；1.09(3H，t，J＝6.17Hz.).实施例34(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
根据类似于实施例4中描述的方法，由(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物在使用前无需进一步纯化。δ(d6-DMSO+D2O)7.15(2H，d，J＝8.50Hz.)；6.94(2H，d，J＝8.63Hz.)；6.90(1H，d，J＝2.84Hz.)；6.68(1H，d，J＝8.61Hz.)；6.63(1H，dd，J＝8.68，2.97Hz.)；4.45(2H，s.)；4.35-4.28(2H，m.)；4.05-3.90(4H，m.)；3.86-3.81(1H，m.)；2.97-2.90(1H，m.)；2.89(3H，m.)；2.50-2.45(1H，m.)；1.86-1.79(2H，m.)；1.59-1.48(4H，m.)；1.38-1.21(8H，m.)；0.97(3H，d，J＝6.25Hz.)；0.86(3H，t，J＝7.28Hz.)；0.84(3H，t，J＝6.87Hz.).实施例35(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基正己基次膦酸锂盐
根据类似于实施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物，在用C18逆相色谱法纯化，用水-甲醇(30％)洗脱并由得到的泡沫状物质冻干后得到固体。δ(d6-DMSO+D2O)7.09(2H，d，J＝8.48Hz.)；6.85(2H，d，J＝8.45Hz.)；6.89(1H，d，J＝3.00Hz.)；6.68(1H，d，J＝8.62Hz.)；6.52(1H，dd，J＝8.62，3.00Hz.)；4.47(2H，s.)；3.84(1H，t，J＝5.32Hz.)；3.82-3.73(4H，m.)；2.81-2.73(2H，m.)2.71-2.61(2H，m.)；2.52-2.43(1H，m.)；1.44-1.41(4H，m.)；1.28-1.15(6H，m.)；0.95(3H，d，J＝6.24Hz.)；0.81(3H，t，J＝6.70Hz.).实施例36(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
根据类似于实施例28中描述的方法，将(S)-N-苄基-4-{2-[2-羟基-3-(4-苄氧基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物。δ(d6-DMSO+D2O)7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，6.74(2H，d，J＝8.6Hz)，6.66(2H，d，J＝8.6Hz)，4.35-3.75(7H，m)，2.75-2.6(6H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.6-1.45(4H，m)，1.4-1.25(8H，m)，0.9-0.8(6H，m).实施例37(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基正己基次膦酸
根据类似于实施例25中描述的方法，由(S)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物，用1M盐酸酸化至pH6，在用C18逆相色谱法纯化和冻干后得到固体。δ(d6-DMSO+D2O)7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，6.65(4H，b)，3.9-3.7(5H，m)，2.85-2.65(6H，m)，1.4(4H，m)，1.2(6H，m)，0.80(3H，t，J＝7.0Hz).实施例38(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯
根据类似于实施例4中描述的方法，由(R)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-(S)-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯制备标题化合物，粗产物在用于下一步骤前无需进一步纯化。实施例39(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸2-苯基乙基酯锂盐
根据实施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯制备标题化合物，在用C18硅胶逆相色谱法纯化，用40％甲醇-水洗脱并由得到的泡沫状物质冻干后得到固体。δ(d6-DMSO+D2O)9.44(1H，s，与D2O交换)；7.15-7.26(5H，配合物m.)；7.03-7.05(2H，d.)，6.81-6.82(1H，d.)；6.67-6.78(2H，d.)；6.67-6.69(2H，d.)；6.35-6.38(1H，dd.)；5.08(1H，t.)；4.43-4.44(2H，d.)；3.94-3.99(2H，q.)；3.65-3.76(5H，配合物m.)；2.78-2.83(2H，t.)；2.45-2.76(3H，配合物m.)；0.95-0.96(3H，d.).实施例40(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苄基次膦酸正丁基酯
根据类似于实施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苄基次膦酸正丁基酯制备标题化合物，粗产物在用于下一步骤前无需进一步纯化。δ(CDCl3+D2O)7.24-7.26(5H，s.)；7.05-7.09(2H，d.)；6.65-6.72(3H，配合物m.)；6.40-6.62 (3H，配合物m.)；4.58(2H，s.)；3.82-4.08(4H，配合物m.)；3.68-3.72(2H，d.)；3.25-3.30(2H，d.)；2.52-3.00(5H，配合物m.)；1.50-1.63(2H，m.)；1.27-1.39(2H，m.)；1.03-1.15(3H，d.)，0.86-0.93(3H，t.)实施例41(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苄基次膦酸
根据实施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苄基次膦酸正丁基酯制备标题化合物，用1M盐酸酸化至pH3.5，在用C18硅胶逆相色谱法纯化，用在水中的40％甲醇洗脱后得到固体(熔点180-183℃)。δ(d6-DMSO+D2O)7.00-7.24(7H，配合物m.)；6.94-6.95(1H，d.)；6.79-6.81(2H，d.)；6.70-6.72(1H，d.)；6.61-6.69(1H，m.)；4.46(2H，s.)；4.14-4.17(1H，m.)；3.83-3.91(1H，m.)；3.64-3.69(2H，d.)；3.25-3.30(1H，m).；2.98-3.29(5H，配合物m.)；2.92-3.00(2H，d.)；1.03-1.23(3H，d.)实施例42(S)-4-{2-[3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根据类似于实施例4中描述的方法，由(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(0.926g，14.1mMol)制备标题化合物，为无色胶状物。m/zMH+516(60％)实施例43(S)-4-{2-[3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸锂盐
根据类似于实施例21中描述的方法，由(S)-4-{2-[3-(4-羟基-3-羟基甲基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(483mg，0.94mMol)制备标题化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.89(2H，m)，7.41(3H，m)，7.09(2H，d)，6.90(1H，d)，6.82(2H，d)，6.69(1H，d)，6.63(1H，dd)，4.62(2H，s)，4.05(3H，m)，3.87(2H，m)，3.05-2.63(6H，m).实施例44(S)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根据实施例28中描述的方法，由(S)-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯制备标题化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.92(2H，m)；7.65(3H，m)；7.14(2H，d，J＝8.6Hz)；6.87(2H，d，J＝8.6Hz)；6.74(4H，m)；4.51(2H，m)；4.20(2H，m)；4.05(1H，m)；3.93(2H，d，J＝6.5Hz)；2.9-2.7(6H，m)；1.38(3H，t，J＝7.1Hz).实施例45(S)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸锂盐
根据实施例5中描述的方法，由(S)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯制备标题化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.94(2H，m)；7.41(3H，m)；7.08(2H，d，J＝8.4Hz)；6.82(2H，d，J＝8.3Hz)；6.75(4H，m)；4.07(3H，m)；3.85(2H，d，J＝6Hz)；2.9-2.7(6H，m).实施例46(S，R)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根据实施例28中描述的方法，由(S，R)-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯制备标题化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.89(2H，m)；7.64(3H，m)；7.1 8(2H，d，J＝8.8Hz)；6.92(2H，d，J＝8.0Hz)；6.75(4H，m)；4.52(2H，m)；4.18(3H，m)；3.92(2H，m)；3.45(1H，m)；3.35-3.08(3H，m)；2.7(1H，m)；1.4(3H，t，J＝7.4Hz)；1.22(3H，d，J＝7.7Hz).实施例47(S，R)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸锂盐
根据实施例5中描述的方法，由(S，R)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯制备标题化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.9(2H，m)；7.42(3H，m)；7.08(2H，d，J＝8.4Hz)；6.84(2H，d，J＝8.3Hz)；6.75(4H，s)；4.08(3H，m)；3.82(2H，m)；3.1-2.55(5H，m)；1.08(3H，d，J＝7.7Hz).实施例48(S，R)-4-{2-[3-(4-羟基-3-甲基磺酰氨基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根据实施例28中描述的方法，由(S，R)-4-{2-[3-(4-苄氧基-3-甲基磺酰氨基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯基次膦酸乙酯制备标题化合物。δ1H(250MHz，d6-DMSO)7.8(2H，m)；7.68(1H，m)；7.61(2H，m)；7.16(2H，d，J＝8.2Hz)；7.01(1H，d，J＝1.40Hz)；6.94(2H，d，J＝7.9)；6.84(1H，d，J＝8.4Hz)；6.71(1H，m)；4.52(2H，m)；4.17(3H，m)；3.96(2H，m)；3.3-3.14(4H，m)；2.94(3H，s)；2.71(1H，m)；1.38(3H，t，J＝7.4Hz)；1.21(3H，d，J＝7.1Hz)实施例49(S，R)-4-{2-[3-(4-羟基-3-甲基磺酰氨基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸氢溴酸盐
使用D.M.Walkeret.al.在J.Chem.Soc.Chem.Commun.，(1987)22，1710中描述的方法从(S，R)-4-{2-[3-(4-羟基-3-甲基磺酰氨基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯和三甲基甲硅烷基溴化物制备标题化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.9(2H，m)；7.48(3H，m)；7.13(2H，d)；7.0(1H，d)；6.89(2H，d)；6.83(1H，d)；6.68(1H，dd)；4.20(3H，m)；3.95(2H，m)；3.5-2.9(4H，m)；2.93(3H，s)；2.72(1H，m)；1.23(3H，d)；m/z[M-H]563(28％).实施例50(S)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯盐酸盐
将(S)-4-{2-[3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯(199毫克，0.28毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液和1M在乙醚中的盐酸(1毫升)在室温下搅拌2小时。浓缩溶液得到标题化合物固体。δ1H(d6-DMSO+D2O)7.4-7.25(5H，m)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，6.77(2H，m)，6.68(2H，m)，4.45(2H，s)，4.35-3.8 (7H，m)，3.5-2.8(8H，m)，1.95-1.75(4H，m)，1.6-1.5(2H，m)，1.4-1.25(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz).实施例51(S)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸锂盐
使用根据在实施例5中描述的方法从(S)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯盐酸盐制备标题化合物。δ1H(d6-DMSO+D2O)7.36-7.26(5H，m)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，6.7-6.6(4H，br)，4.42(2H，s)，3.8-3.6(5H，m)，3.41(2H，t，J＝6.7Hz)，2.7-2.55(6H，m)，1.75-1.65(2H，m)，1.45-1.30(2H，m).实施例52(S，R)-4-{2-[(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯盐酸盐
将(S，R)-4-{2-[(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯(525毫克，0.74毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液用乙酰氯(2.70毫升)处理。将反应溶液在环境温度下搅拌8小时并除去溶剂得到标题化合物。δ1H(d6-DMSO)7.37-6.67(13H，m)，4.45(2H，s)，4.-33(2H，m)，4.18(1H brs)，4.04-3.83(4H，m)，3.48(2H，t)，3.35(1H，m)，3.18(2H，m)，3.06(1H，m)，2.60(1H，t)，1.95-1.81(4H，m)，1.53(2H，m)，1.32(2H，m)，1.08(3H，d)，0.86(3H，t).实施例53(S，R)-4-{2-[(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸锂盐
根据在实施例5中描述的方法，从(S，R)-4-{2-[(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-苄氧基丙基)次膦酸正丁基酯盐酸盐制备标题化合物。δ1H(d6-DMSO)7.32-6.50(13H，m)，4.41(2H，s)，3.80-3.69(5H，m)，3.45(2H，t)，2.95-2.50(5H，m)，1.75(2H，m)，1.44(2H，m)，0.95(3H，d).实施例54(S，R)-4-{2-[(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
根据在实施例28中描述的方法，从(S，R)-4-{2-[(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物。δ1H(CDCl3)7.10-6.45(8H，m)，4.25-3.80(7H，m)，3.20-2.75(5H，m)，2.15-1.15(18H，m)，0.93(3H，d).实施例55(S，R)-4-{2-[(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基环己基次膦酸锂盐
根据在实施例5中描述的方法，从(S，R)-4-{2-[(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物。
δ1H(d6-DMSO+D2O)7.20(2H，d)，6.80(2H，d)，6.71(4H，m)，4.11(1H，m)，3.84-3.77(4H，m)，3.08-2.82(5H，m)，1.88-1.23(11H，m)，0.98(3H，d).实施例56(S，R)-4-{2-[(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基己基次膦酸正丁基酯
根据在实施例28中描述的方法，从(S，R)-4-{2-[(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物δ1H(d6-DMSO+D2O)7.15-6.64(8H，m)，5.25(2H，s)，4.30(2H，m)，4.02-3.80(5H，m)，3.10-2.75(4H，m)，2.45(1H，m)，2.40-1.70(13H，m)0.96(3H，d)，0.86(6H，m).实施例57(S，R)-4-{2-[(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基己基次膦酸锂盐
根据在实施例5中描述的方法，从(S，R)-4-{2-[(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物。δ1H(d6-DMSO)7.04-6.41(8H，m)，3.80-3.63(5H，m)，2.90-2.50(5H，m)，1.50-1.20(10H，m)，0.97(3H，d)，0.83(3H，t).实施例58(S)-4-{2-[3-(3-氟-4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯
将(S)-4-{2-[3-(4-苄氧基-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯(0.88克，1.36毫摩尔)在含有氯化钯(II)(20毫克)的甲醇(50毫升)中的溶液在室温和大气压下氢化4小时。悬浮液通过助滤器垫过滤并蒸发滤液得到标题化合物。δ1H(CDCl3+D2O)7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，6.88-6.78(3H，m)，6.54(1H，dd，J＝12.2，2.8Hz)，6.36-6.32(1H，m)，4.16-3.98(5H，m)，3.84(2H，d，J＝5.0Hz)，3.06-2.77(6H，m)，2.02-1.23(15H，m)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz).实施例59(S)-4-{2-[3-(3-氟-4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸锂盐
根据在实施例5中描述的方法，从(S)-4-{2-[3-(3-氟-4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基环己基次膦酸正丁基酯制备标题化合物。δ1H(d6-DMSO+D2O)7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，6.89(1H，dd，J＝10.2，8.9Hz)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝12.9，2.9Hz)，6.08(1H，ddd，J＝8.9，2.8，1.3Hz)，3.91-3.63(3H，m)，3.67(2H，d，J＝7.7Hz)，2.78-2.58(6H，m)，1.85-1.11(11H，m).实施例60(S)-4-{2-[3-(4-羟基-3-羟甲基)苯氧基-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基
根据在实施例28中描述的方法，从(S)-4-{2-[3-(4-苄氧基-3-羟甲基)苯氧基-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯制备标题化合物。该粗产物不用进一步提纯即可以使用。
Mass Spectrum m/z 586(92％)MH+实施例61(S)-4-{2-[3-(4-羟基-3-羟甲基)苯氧基-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸锂盐
根据在实施例5中描述的方法，从(S)-4-{2-[3-(4-羟基-3-羟甲基)苯氧基-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯制备得到标题化合物。该粗产物通过使用C-18反相硅胶色谱提纯，使用水/甲醇混合物作为洗脱剂。δ1H(d6-DMSO+D2O)7.26-7.22(2H，m)；7.16-7.12(3H，m)；7.06(2H，d，J＝8.63Hz)；6.89(1H，d，J＝2.95Hz)；6.79(2H，d，8.63Hz)；6.69(1H，d，J＝8.67Hz.)；6.55(1H，dd，J＝8.67，3.07Hz)；4.45(2H，s)；4.10-4.00(1H，m)；3.82(2H，t，J＝5.35Hz)；3.71(2H，d，J＝8.00Hz)；2.96-2.90(3H，m)；2.85-2.74(3H，m)；2.58(2H，t，J＝7.48Hz)；1.79-1.73(2H，m)；1.45-1.23(2H，m)实施例62(S)-4-{2-[3-(4-羟基-3-羟甲基)苯氧基-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯
根据在实施例28中描述的方法，从(S)-4-{2-[3-(4-苄氧基-3-羟甲基)苯氧基-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯制备标题化合物。该粗产物不用进一步提纯即可以使用。δ1H(CDCl3+D2O)7.30-7.24(3H，m.)；7.12(2H，d，J＝8.52Hz)；6.97-6.74(6H，m)；6.53(1H，d，J＝8.52Hz)；4.73(2H，s)；4.21-3.98(7H，m)；3.79-3.73(2H，m)；2.96-2.77(6H，m)；2.35-2.10(4H，m)；1.34(3H，t，J＝7.15Hz)实施例63(S)-4-{2-[3-(4-羟基-3-羟甲基)苯氧基-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸盐酸
根据在实施例25中描述的方法，从(S)-4-{2-[3-(4-羟基-3-羟甲基)苯氧基-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯制备标题化合物。该粗产物通过使用C-18反相硅胶色谱提纯，使用水/甲醇混合物作为洗脱剂。δ1H(d6-DMSO+D2O)7.23(2H，t，J＝7.7Hz)；6.94(2H，d，J＝8.8Hz)；6.93(1H，s)；6.89-6.86(3H，m)；6.72(2H，d，J＝8.6Hz)；6.67(1H，d，J＝8.64Hz)；6.56(1H，dd，J＝2.9，8.6Hz)；4.44(2H，s)；4.18-4.16(1H，m)；3.97(2H，t，J＝6.5Hz)；3.87-3.79(4H，m)；3.08(1H，d，J＝10.3Hz)；2.97-2.90(3H，m)；2.83-2.81(2H，m)；1.97-1.87(2H，m)，1.61-1.53(2H，m).实施例64 (S，R)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二环己基酯盐酸盐
根据在制备例9中描述的方法，从(S，R)-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二环己基酯制备标题化合物。该粗产物通过从二氯甲烷将盐酸盐重结晶提纯得到固体(熔点187-189℃)。δ1H(CDCl3+D2O)7.18-7.21(2H，d)，6.87-6.90(2H，d)，6.25-6.28(2H，d)，6.20-6.22(2H，d)，4.68-4.72(1H，m)，4.45-4.58(2H，m)，4.18-4.22(2H，d)4.00-4.06(1H，m)，3.88-3.93(1H，m)，3.11-3.48(4H，m)，3.28-3.33(1H，dd)，1.27-2.00(20H，m)，1.35-1.37(3H，d).实施例65(S)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸双-(2，2-二苯基乙基)酯
根据在制备例9中描述的方法，从(S)-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸双-(2，2-二苯基乙基)酯制备标题化合物。得到的标题化合物是灰白色固体。δ1H(d6-DMSO+D2O)6.72-7.41(28H.complex)；4.32-4.66(7H，m)；3.81-4.20(4H，m)；2，72-2.99(6H，m).实施例66(S)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸双-(2-苯基乙基)酯
根据在制备例9中描述的方法，从(S)-4-{2-[3-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸双-(2-二苯基乙基)酯制备标题化合物。由此得到的固体通过从甲醇/二氯甲烷(1∶1)重结晶得到标题化合物(熔点75-76℃)。δ1H(d6-DMSO+D2O)6.83-7.40(18H，m)；3.80-4.72(9H，m)；2.66-3.05(10H，m).实施例67(RR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根据类似于实施例4中描述的方法，从(RR)-4-{2-[3-(2，2-二-叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅杂环己烷-6-基-氧基)-2-羟基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(140毫克，0.21毫摩尔)制备标题化合物。得到的该粗产物灰色胶质不用进一步提纯即可以使用。m/zMH+530(18％).实施例68(RR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸锂盐
根据类似于实施例21中描述的方法，从(RR)-4-{2-[2-羟基-3-(4-羟基-3-羟甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(110毫克，0.21毫摩尔)制备标题化合物。冷冻干燥之后分离得到白色粉末产物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.90(2H，m)；7.42(3H，m)；7.11(2H，d)；6.95(1H，d)；6.87(2H，d)；6.69(2H，d)；4.64(2H，s)；4.19(1H，m)；4.08(2H，d)；3.97(2H.m)；3.48(1H，m)；3.36(1H，m，partially obscured by MeOH signal)；3.20-3.02(2H，m)；2.69(1H，m)and 1.23(3H，d).实施例69(S)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸2-苯基乙基酯盐酸盐二水合物
根据实施例25中描述的方法，从(S)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸双-(2-苯基乙基)酯制备标题化合物白色固体。δ1H(d6-DMSO+D2O)7.15-7.26(5H，m)；7.04-7.08(2H，d)；6.75-6.82(4H，m)；6.69-6.72(2H，d)；4.11-4.16(1H，m)，3.95-3.99(2H，q)；3.77-3.95(4H，)；2.79-2.87(4H，m)，2.99-3.18(4H，m).实施例70(S)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸(2，2-二苯基乙基)酯盐酸盐
根据实施例25中描述的方法，从(S)-4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸双-(2，2-二苯基乙基)酯制备标题化合物白色固体。m/z MH+578.药理学实验数据使用下列方法测试本发明化合物的活性对人β1，β2和β3-肾上腺素能受体的拮抗和激动活性。
用每个人β1，β2和β3-肾上腺素能受体稳定地转染CHO细胞的亚细胞系1。然后通过在含有蛋白酶抑制剂抗纤维蛋白溶酶制剂和苯甲脒(5微克/毫升)和大豆胰蛋白酶抑制剂(10微克/毫升)的冰冷溶解缓冲剂(10mM TRIS，2mM EDTA，pH7.4)中浸渍破碎细胞。通过Bouvier等2的方法制备膜并且以1毫升等分贮藏在液氮中供将来使用。β3-肾上腺素能受体介导的腺苷酰基环化酶活性通过向上面的用人β3-肾上腺素能受体转染的CHO细胞浆膜的培养基中加入40微升(70-80微克蛋白)由Kirkham等3的方法评价腺苷酰基环化酶活性。将20分钟产生的cAMP通过Salomon等4的方法从ATP分离。以产生50％腺苷酰基环化酶的活化作用的激动剂浓度和通过与相对于由(-)异丙肾上腺素产生的有关的每一种激动剂产生的最大应答表示激动剂EC50值和内在活性。在β1和β2-肾上腺素能受体结合的拮抗剂通过Blin等5的方法进行从被用人体β1，或者β2-肾上腺素能受体转染的CHO细胞浆膜的[125I]-碘氰心得乐([125I]-iodocyanopindolol)的置换。使用Cheng-Prusoff方程式从对每种激动剂的结合IC50值计算出Ki值(nM)。结果实施例β-3 β-1 β-2EC50(IA) uMKiuM KiuM17 1.1(0.7) 211021 1.2 6(＞1.0) 155 1529 1.7(0.7 2) 288 269参考文献1.T.Frielleet.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，1987，84，7920；B.Kobilka，Proc.Natl.Acad，Sci.，1987，84，46；S.Liggettand D.Schwinn，DNA Sequence，1991，2，61。2.M.Bouvier et.al.，Mol.Pharmacol.，1987，33，133。3.D.Kirkham et.al.，Biochem.J.，1992，284，301。4.Y.Salomon et.al.，Anal.Biochem.，1974，58，541。5.N.Blin，et.al.，Br.J.Pharmacol.，1994，112，911。
权利要求
1.一种式(I)化合物或其可药用盐，或其可药用溶剂化物
其中，R0表示任选地被1、2或3个选自下列的取代基取代的芳基，所述的取代基包括羟基，羟甲基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，甲酰氨基，卤素，烷氧基和烯丙基；X表示O或S；R1和R1a各自分别表示氢或烷基；R2表示OCH2CO2H，或其酯或酰胺，或R2表示式(b)部分
其中R4表示氢，烷基，羟基烷基，芳烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基或环烷基和R5表示羟基，烷氧基，芳烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基烷氧基，芳烷氧基烷氧基或环烷氧基或R5表示氢，烷基，取代的烷基，环烷基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基或R5与OR4一起表示O(CH2)nO，其中n是2，3或4；和R3表示氢，卤素，烷基或烷氧基或R3与R2一起表示式(c)部分
或其酯或酰胺；其前提条件是4-[2-[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸和其盐和其酯以及在EP0328251的实施例1-36中公开的化合物不包括在式(I)的范围内。
2.根据权利要求1的化合物，其中，R0表示用羟基和/或羟甲基任选地取代的苯基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中，R0是4-羟基-3-羟甲基苯基，3-和4-羟基苯基，3-羟基苯基或4-羟基苯基。
4.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R1是烷基和R1a表示氢。
5.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R1和R1a分别表示氢。
6.根据权利要求1-5之一的化合物，其中R3与R2一起表示式(c)部分或R2表示式(b)部分和R3表示氢，卤素，烷基或烷氧基。
7.根据权利要求1-6之一的化合物，其中R2表示式(b)部分。
8.根据权利要求1-7之一的化合物，其中R2是式(b)部分。
9.根据权利要求1-8之一的化合物，其中R4表示氢，烷基，羟基烷基，苯基烷基，苄氧基烷基或环烷基。
10.根据权利要求1-9之一的化合物，其中R4表示氢，乙基，正丁基，羟基丙基，苯基丙基或苄氧基乙基。
11.根据权利要求1-10之一的化合物，其中R4表示氢或烷基。
12.根据权利要求1-11之一的化合物，其中R5表示羟基，烷氧基，芳烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基烷氧基或环烷氧基，尤其是烷氧基，羟基烷氧基或芳基烷氧基烷氧基。
13.根据权利要求1-12之一的化合物，其中R5表示氢，苯基，正己基，环己基，乙氧基，正丁氧基，苯基丙氧基，苄氧基丙氧基，2-羟基乙氧基或3-羟基丙氧基。
14.根据权利要求1-13之一的化合物，其中R5表示正己基或苯基。
15.根据权利要求1的选自本文公开的实施例1-70的标题化合物的化合物；或其可药用酸加成盐或可药用溶剂化物。
16.根据权利要求1-15之一的化合物，其中，参考式(I)，相应于单星号(*)指示的不对称碳原子是S-构型和相应于双星号(**)指示的不对称碳原子是R-构型。
17.一种制备式(I)化合物或其可药用酸加成盐或可药用溶剂化物的方法，该方法包括(a)将式(II)化合物
其中X如在式(I)中所相应定义和R0’表示如在式(I)中所相应定义的R0或其保护形式，与式(III)化合物反应
其中R1，R1a，R2和R3如在式(I)中所相应定义和T0表示氢或保护基；或(b)为了制备其中R1a表示氢的式(I)化合物，将式(XXI)化合物还原
其中R0，R1，R3和X如在式(I)中所相应定义和R2’表示如在式(I)中所相应定义和R2或其保护形式；或(c)将式(XXIII)化合物
其中R1，R1a和X如在式(I)中所相应定义，R0’如在式(II)中所相应定义，T5是保护基，R2a表示R2或可转化成R2的基团或原子和R3a表示R3或可转化成R3的基团或原子，其中R2和R3分别是如在式(I)中所相应定义，与能够将R2a转化成R2的试剂和/或能够将R3a转化成R3的试剂反应；然后，如果需要的话，进行一次或数次下列任选步骤(i)将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物；(ii)除去任何保护基；(iii)制备式(I)化合物的可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
18.一种含有式(I)化合物，或其可药用盐；或其可药用溶剂化物，和其可药用载体的药物组合物。
19.一种治疗人类或非人类哺乳动物高血糖病，肥胖症，动脉粥样硬化，血胰岛素过多，胃肠疾病或治疗胃肠溃疡的方法，该方法包括给需要此种治疗的人类或非人类哺乳动物使用非毒性有效量的式(I)化合物，或其可药用盐；或其可药用溶剂化物。
20.一种给牲畜增加重量和/或改善饲养利用度和/或增加瘦肉体重和/或降低出生死亡率和增加产后存活率的方法，该方法包括给牲畜使用非毒性有效量的式(I)化合物或其可兽用盐；或其可兽用溶剂化物。
21.一种含有式(I)化合物，或其可兽用盐；或其可兽用溶剂化物，以及与之结合的可兽用载体的可兽用预混合物制剂。
22.一种式(XXI)化合物
其中R0，R1，R3和X如在式(I)中所相应定义和R2’表示如在式(I)中所相应定义R2或其保护形式。
23.一种式(XXIII)化合物
其中R1，R1a和X如在权利要求1的式(I)中所相应定义，R0’如在权利要求1的式(I)中所相应定义的R0或是其保护形式，T5是保护基，R2a表示R2或可转化成R2的基团或原子和R3a表示R3或可转化成R3的基团或原子，其中R2和R3分别是如在权利要求1的式(I)中所相应定义。
全文摘要
一种式(I)化合物或其可药用盐，或其可药用溶剂化物其中，R
文档编号C07C311/08GK1159797SQ95195371
公开日1997年9月17日 申请日期1995年7月27日 优先权日1994年7月29日
发明者L·J·比利, M·汤普森, D·K·迪恩, N·R·科迪舒, J·M·伯奇, R·W·沃得 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司