β的制作方法

专利名称：β的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，尤其是治疗II型糖尿病和肥胖症的领域。更详细地讲，本发明涉及用于治疗II型糖尿病和肥胖症的β3肾上腺素能受体激动剂。
背景技术：
目前治疗II型、非胰岛素依赖性糖尿病以及肥胖症的优选疗法为饮食疗法和运动锻炼，其目的在于减少体重以及改善胰岛素敏感性。但是，患者的依从性一般较差。这个问题还掺合这样的事实，即目前没有能完全治疗II型糖尿病或肥胖症的批准的药物。
最近被认可的一种治疗机会涉及肾上腺素能受体兴奋与抗高血糖作用之间的关系。已发现用作β3肾上腺素能受体激动剂的化合物，对II型(非胰岛素依赖性)糖尿病的动物模型中脂解、产热和血清葡萄糖水平，呈现出明显的影响。
β3受体存在于多种类型的人体组织(包括人脂肪组织)中，其与β1和β2受体亚型具有大约50％同源性，但存在的量非常少。刺激β1和β2受体可引起副作用，如心动过速、心律失常或震颤。因此，相对与非选择性激动剂，更需要一种与β1和β2受体比起来能对β3受体具有选择性的激动剂，用于治疗II型糖尿病或肥胖症。
但是，近来的研究提示，存在一种与大鼠心房心动过速有关的异型β受体(Br.J.Of Pharmacol.，1182085-2098，1996)。换言之，作为非β1和β2受体激动剂的化合物，可通过激活一种尚未发现的β4受体或者通过某些其它未知的途径，调节心动过速。
近年来出现大量报道成功发现可兴奋β3受体的物质的出版物。尽管有这些最新的进展，还是需要研制一种对β1和β2受体具有最小激动活性的选择性β3受体激动剂。
发明概述本发明涉及一种式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中A1、A2和A3是碳或氮，条件是A1，A2和A3中只可以有一个是氮；Het是任选取代的、任选苯并稠合的5或6元杂环；R1、R1a和R1b独立是H、卤代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或SO2(C1-C6烷基)；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；或者R3和R4与其共同连接的碳结合形成C3-C6环；或者R4和X1与其共同连接的碳结合形成C3-C8环；或者R4与X1、其共同连接的碳，以及与X1连接的苯基结合形成下式基团 其中n和m独立是0、1、2或3，条件是n+m的和≤4，并且R3是H；X是OCH2，SCH2或一个键；X1是一个键或C1-C5二价的烃基部分；X2是O，S，NH，NHSO2，SO2NH，CH2或一个键；以及X3是任选取代的苯基或是任选取代的5或6元杂环。
本发明还涉及制备式I化合物的方法以及包含式I化合物的新药物制剂。在另一个实施方案，本发明的药物制剂可适用于治疗II型糖尿病和肥胖症并可用于激动β3受体。
本发明还涉及应用式I化合物治疗II型糖尿病和肥胖症的方法以及激动β3受体的方法。
另外，本发明涉及式I化合物在治疗II型糖尿病和肥胖症中的用途以及式I化合物在激动β3受体中的用途。本发明还涉及式I化合物在制备用于治疗II型糖尿病和肥胖症以及激动β3受体的药物中的用途。
本发明还涉及可用作制备式I化合物的中间体的式II化合物 详细说明为说明本发明，如在此公开和要求的，所用的术语定义如下。
术语“卤代”代表氟代、氯代、溴代或碘代。
术语“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”代表分别含有1-6和1-4个碳原子的直链、支链或环状烃基。C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。“C1-C4卤代烷基”是被多至6个卤原子，优选1-3个卤原子取代的C1-C4烷基。卤代烷基的实例为三氟甲基。“C1-C6烷氧基”是通过氧基键连接的C1-C6烷基部分。
术语“二价烃基”指可任选具有一或多个不饱和点的碳原子的直或支链。因此，本发明的二价烃基包括亚烷基、亚烯基和亚烷基部分。其实例包括，但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、-CH(CH3)CH2-、-CH(C2H5)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-、-C≡CCH2-等。
此处所用术语“任选取代的”是指独立选自下列的1-3个，优选1或2个基团的任选取代氧代、硝基、氰基、苯基、苄基、卤代基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、COR5、NR6R6、NR6COR5、NR6SO2R7、OR6、OCOR5、OSO2R7、SR6、SOR7、SO2R7或SO2NR6R6；其中R5是氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C4卤代烷基、NR6aR6a或OR6a；R6和R6a独立是H、C1-C6烷基或苯基；或者当两个R6或R6a基团与同一氮原子连接时，所述R6和R6a与它们连接的氮原子一起接合形成哌啶、吡咯烷、六亚甲基亚胺或吗啉环；以及R7是C1-C6烷基或苯基。
术语“杂环”代表稳定的、饱和的、部分不饱和的、完全不饱和的或芳族的环，该环具有1-4个独立选自硫、氧和氮的杂原子。该杂环可在任何能得到稳定结构的点上被连接。代表性的杂环包括1，3-二氧戊环、4，5-二氢-1H-咪唑、4，5-二氢噁唑、呋喃、咪唑、咪唑烷、异噻唑、异噁唑、吗啉、噁二唑、噁唑、噁唑烷二酮、噁唑烷酮、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩和三唑。代表性的“苯并稠合的”杂环包括苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚和吲哚。苯并稠合和非苯并稠合的杂环的更具体实例在以下制备和实施例部分中说明。
术语“适当的溶剂”指对所进行的反应具有惰性的任何溶剂或溶剂混合物，该溶剂能充分促进反应物的溶解，以提供能在其中进行所需反应介质。
术语“患者”包括人和非人动物，如家养的动物(狗和猫等)和家畜动物。家畜动物是供食用的饲养动物。家畜动物实例为反刍动物，如母牛、公牛、小母牛、阉牛、羊、水牛、野牛、山羊和羚羊。其它家畜动物的实例包括猪和鸟类(家禽)，如鸡、鸭、火鸡和鹅。其它饲养动物的实例还包括水产养殖的鱼、水生贝壳类动物和甲壳类动物。还包括食品中所用的外国产动物，如鳄鱼、水牛和平胸类鸟(如鸸鹋、鸽鹅或鸵鸟)。优选的治疗患者是人。
此处所用术语“治疗”包括其一般接受的含义，即预防、阻止、遏制、缓解、减轻、减慢、制止或逆转此处所述的病理性疾病或其后遗症的发展或严重程度。
此处所用的术语“防止”、“预防”等可互换使用，其意指降低式I化合物接受者发生或发展此处所述病理性疾病或其后遗症的可能性。
此处所用术语“有效量”指能够治疗此处所述症状或其有害作用的式I化合物的量，或者指能够激动β3受体的式I化合物的量。
术语“选择性β3受体激动剂”是指与对β1和β2受体的激动作用相比，对β3受体的激动作用呈现出更优先性的化合物。因此，β3选择性化合物在比对β1和β2受体产生类似激动作用所需要浓度的更低浓度下，可作为β3受体的激动剂。β3选择性化合物还包括可用作β3受体激动剂以及用作β1和β2受体拮抗剂的化合物。
作为形容词使用时，术语“药学的”是指对接受的患者基本无毒性。
药物制剂中的术语“制剂”指包含活性组分(式I化合物)和惰性组分的产物，惰性组分由载体以及由任何两或多种组分的混合、复合或聚集，或者由一或多种组分离解、或者由一或多种组分的其它类型的反应或相互作用直接或间接形成的产物组成。因此，本发明的药物制剂包括由本发明化合物和药物载体混合制成的任何组合物。
术语“单位剂型”指作为单位剂量适用于人或其它非人动物的物理上分开的单位，各单位包含预定量的经计算能产生所需治疗效果的活性物质以及适当的药用载体。
由于本发明的某些化合物含有酸性基团(如羧基)，所以式I化合物可以作为其药学上的碱加成盐存在。这些盐包括那些衍生自无机碱，如铵和碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等的盐，以及衍生自碱性有机胺，如脂族和芳族胺、脂族二胺、羟基烷基胺等的盐。
由于本发明的某些化合物含有碱性基团(如氨基)，所以式I化合物也可以作为其药学上的酸加成盐存在。这些盐包括水杨酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、2-丁炔-1，4-二酸盐、3-己炔-2，5-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马尿酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的酸加成盐包括半富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、R-扁桃酸盐、盐酸盐和羟乙酸盐。
已知式I化合物存在多种立体异构体形式。可将这些化合物制成外消旋体，并一般可用这种形式。因此，所述外消旋体、单一的对映体、非对映体或其混合物形成本发明的一部分。除另有说明，本说明书中任何时候说明或参考的化合物，在该参考或说明中包括所有的外消旋体、单一的对映体、非对映体或其混合物。
还已知式I化合物存在各种互变异构形式，所有的互变异构形式形成本发明的一部分。除另有说明，本说明书中任何时候说明或参考的化合物，在该参考或说明中包括所有的互变异构形式或其混合物。发明的优选化合物本发明的某些化合物是特别重要的和优选的。以下列出几组优选化合物。应清楚的是各组可与其它组别组合，创造出其它各组优选的化合物。
a)A1、A2和A3是碳；b)Het在相对于X的邻位上；c)Het任选独立被以下取代基取代1-3次卤代基、羟基、氧代、氰基、硝基、苯基、苄基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、COR8、CO2R8、CONR8R8、NR8R8、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苯基)、NHCO(苄基)、SR8、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2(NR8R8)、OCO(C1-C4烷基)、OCO2R8或OCONR8R8，其中R8在各种情况下独立是H或C1-C4烷基；d)Het是任选取代的5-元、非苯并稠合的环，它包含1或2个独立选自硫、氧和氮的杂原子；e)Het选自呋喃；异噻唑；异噁唑；噁唑和噻吩；其中该Het部分任选被氟、甲基、氰基、SO2NH2或COCH3取代1次；f)Het选自噻吩-2-基；噻吩-3-基；噻唑-2-基；异噁唑-3-基；异噁唑-5-基和异噻唑-5-基；g)Het是被氟、甲基、氰基、SO2NH2或COCH3任选取代1次的噻吩-2-基；h)Het是噻吩-2-基；i)R1、R1a和R1b独立是氢、卤代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或SO2(C1-C4烷基)；j)R1是H、甲基、乙基、CF3、氯代或氟代；k)R1是H、甲基、氯代或氟代；l)R1是H或氟代；m)R1是H；n)R1a是H、甲基、乙基、CF3、氯代或氟代；o)R1a是H、甲基、氯代或氟代；p)R1a是H；q)R1b是H、甲基、乙基、CF3、氯代或氟代；r)R1b是H、甲基、氯代或氟代；s)R1b是H；t)R2是H或C1-C4烷基；u)R2是H；v)R3和R4各自独立是H或C1-C4烷基；w)R3是H或甲基；x)R4是H或甲基；y)R3和R4都是甲基；z)R8在各种情况下独立是H或C1-C4烷基；aa)X是OCH2；bb)X1是键、亚甲基或亚乙基；cc)X1是亚甲基；dd)X2位于相对于X1的对位；ee)X2是键或O；ff)X2是O或CH2；gg)X2是O；hh)X3任选独立被以下取代基取代1-3次卤代基、羟基、氧代、氰基、硝基、苯基、苄基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、COR8、CO2R8、CONR8R8、NR8R8、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苯基)、NHCO(苄基)、SR8、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2(NR8R8)、OCO(C1-C4烷基)、OCO2R8或OCONR8R8；ii)X3是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中所述X3部分被以下取代基取代1-3次氟代、氯代、氰基、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、CO2CH3、CO2CH2CH3、CONR8R8、SCH3、SCH2CH3、SOCH3、SOCH2CH3、SO2CH3或SO2CH2CH3；jj)X3是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中所述X3部分被以下取代基取代1-3次氟代、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、CO2CH3、CO2CH2CH3、CONH2、SCH3、SCH2CH3、SOCH3、SOCH2CH3、SO2CH3或SO2CH2CH3；kk)X3是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中所述X3部分被以下取代基取代1-3次氟代、氨基、CO2CH3、CO2CH2CH3、氰基、CONH2、SO2CH3或SO2CH2CH3；ll)X3是苯基、吡啶基或哒嗪基，其中所述X3部分被氯代、氰基、CONH2或SO2CH3取代1或2次；mm)X3是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中所述X3部分被氰基或CONH2取代1次；nn)X3是苯基或吡啶基，其中所述X3部分被氰基或CONH2取代1次；
oo)X3是被氰基或CONH2取代1次的吡啶基；pp)X3是5-氰基或5-甲酰胺基-吡啶-2-基；qq)X3是4-氰基或4-甲酰胺基-苯基；rr)X3是3-氰基或3-甲酰胺基-吡啶-2-基；ss)X3是2-氰基或2-甲酰胺基-苯基；tt)式I化合物是酸加成盐；uu)式I化合物是盐酸盐；vv)式I化合物是羟乙酸盐；ww)式I化合物是半富马酸盐；合成式I化合物可按下列流程和实施例中所述制备。
流程1 流程1的反应可在本领域已知的条件下进行，实现环氧化物的胺化。例如可在低级醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或丙酮中，优选乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇中，在室温至反应混合液的回流温度下，优选40-90℃之间，使式II环氧化物与式III的胺化合。该反应还可在Atkins等在Tet.Let.，272451，1996中概述的条件下进行。这些条件包括在三甲基甲硅烷基乙酰胺存在下，在反应试剂可溶于其中的极性质子惰性溶剂中，如乙腈、二甲基甲酰胺、丙酮、二甲亚砜、二氧六环、二甘醇二甲醚、四氢呋喃或其它极性质子惰性溶剂中，使反应试剂混合。
式I化合物还可通过如流程2中所示的Suzuki偶合制备。
流程2 可按以上流程1中说明，使式IV化合物与式III化合物反应。然后在本领域已知的条件下，使式V化合物(芳基卤化物)与杂芳基硼酸、芳基硼酸酯或芳基硼酸环酯，优选芳基硼酸反应，实现芳基卤化物与芳基硼酸及其衍生物的偶合。该偶合即是本领域熟知的Suzuki偶合。本领域技术人员将知道还可用三氟乙酸芳基酯代替使用芳基卤化物，用于该Suzuki偶合中。
流程1和2中使用的环氧化物原料可通过本领域技术人员认可和已知的技术制备。参见，如美国专利号4,663,334；欧洲专利申请171209；Korn等，J.Pharm.Sci.，69(9)1010-13，1980以及以下制备式II和IV环氧化物的代表性和/或类似方法的制备部分中引用的参考方法。为举例说明，可根据流程3中详述的方法，其中R9是OH或SH，X’是OCH2或SCH2，制备其中X是OCH2或SCH2的式II环氧化物。
流程3 将等摩尔量的式VI化合物和3-硝基苯磺酸(2S)-(+)-缩水甘油酯溶解于惰性溶剂(如丙酮)中，然后用稍过量的弱碱(如碳酸钾)处理。随后在搅拌下，将该混悬液加热回流16-20小时，得到式II(a)化合物。可按类似方式制备式IV化合物，其中X是OCH2或SCH2。
流程1和2中使用的氨基原料(式III化合物)也可通过本领域技术人员认可和已知的技术制备。例如，可根据流程4中详述的方法，制备其中X2是O的式III的胺。
流程4 可按本领域熟知的方法(参见，如Sh.Prikl.Kin.，451573-77，1972)，通过使式VII的芳基烷基醇与过量(5mol/当量)的式VIII化合物反应，制备式IX化合物。该反应还可通过在质子惰性溶剂(优选二甘醇二甲醚)中，将反应试剂混合，然后加入叔丁醇钾(0.5mol/当量)进行。一般将该反应物加热回流，直到除去反应混合液中存在的水(一般2-8小时)。然后通过贵金属催化剂将对应的式IX化合物氢化，可制备式X化合物。该氢化反应一般在20-60psi(优选50psi)之间的氢气下，在各种溶剂(优选甲醇/乙酸)中，在各种温度(优选50℃)下及各种催化剂(优选用甲苯变性的乙醇润湿的5％披钯碳)存在下进行。
本领域技术人员将清楚可使式X化合物与多种卤化物偶合生成所要求的醚。可根据本领域熟知的方法进行该偶合反应，优选在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基乙酰胺和甲苯中，将原料混合进行该反应。然后一般将反应液加热至回流5-24小时，以完成该反应并除去反应混合液中存在的水。
式VI、VII和VIII化合物或者可由市售获得，或者是本领域熟知的化合物，或者可通过本领域已知的方法或此处所述的方法制备。
下面提供了的制备法、实施例和制剂用于更全面地理解本发明。它们并不在任何方面构成对本发明的限制。
制备式II和IV环氧化物采用按流程1中所述方法，制备环氧化物1-21、23-54和56-74。采用按流程2中所述的方法，制备环氧化物22和55。下表1和2中画出了这些环氧化物的结构。表1 表2
环氧化物1将2-(1-甲基吡唑-5-基)苯酚(4.65mmol，810mg)、3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯(5.58mmol，1.45g)、碳酸钾(5.58mmol，771mg)和丙酮(40ml)的混合液回流16小时，冷却至室温，过滤除去固体。浓缩滤液，粗产物经硅胶(40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到956mg标题环氧化物。
环氧化物2将甲基肼(23.2mmol，1.23ml)加入到2-(3-羟基-2-丙烯-1-酮-1-基)苯酚(J.Am.Chem.Soc.，723396，1950，15.4mmol，2.54g)的甲醇(7ml)溶液中，在100℃下，将混合液加热1小时。冷却后，将反应混合液用水(100ml)稀释，搅拌1小时。过滤收集沉淀，经硅胶(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到811mg 2-(1-甲基吡唑-3-基)苯酚。
将2-(1-甲基吡唑-3-基)苯酚(4.59mmol，800mg)、3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯(5.51mmol，1.42g)、叔丁醇钾(5.51mmol，515mg)和四氢呋喃(30ml)的混合液回流16小时，冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液中。将水层用乙酸乙酯(3x)提取，将该提取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶(40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到785mg标题环氧化物。
环氧化物6在N2下，将2-(吡唑-5-基)苯酚(Catalan等，J.Am.Chem.Soc.，114(13)5039-48，1992，10mmol，1.60g)、三乙胺(40.0mmol，5.6ml)和乙腈(55ml)的混合液在冰浴中冷却，用滴加的氯三甲基硅烷(12.0mmol，1.52ml)处理。加入完毕后，移去冷浴，室温下，将反应混合液搅拌1小时。然后将该反应混合液用三苯甲基氯(10.0mmol，2.78g)处理，室温下搅拌过夜，接着回流1小时。将该反应混合液浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将该提取物用硫酸镁干燥，浓缩得到粘性油状物。将该油状物从20％乙酸乙酯/己烷中结晶，得到1.72g N-三苯甲基-2-(吡唑-5-基)苯酚。
按对环氧化物2中的所述基本相同的方法，使该中间体苯酚(4.27mmol，1.72g)的溶液与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯(4.27mmol，1.11g)反应，但将该反应物回流48小时，将该粗产物通过从乙酸乙酯中结晶纯化，得到860mg标题环氧化物。
环氧化物7回流下，将苯基肼(476mmol，51.5g)和2-羟基苯乙酮(476mmol，64.8g)在无水乙醇(280ml)中搅拌6小时。冷却后，滤出结晶，用冷乙醇洗涤，在50℃下真空干燥，得到73g(68％)的腙，然后使其与氯化镍(7g)混合，在氮气气氛下，加热至240℃3小时。冷却后，将混合物混悬于二氯甲烷(800ml)中，过滤除去盐，浓缩滤液。滤出得到的结晶，用二氯甲烷(50ml)洗涤，在40℃下真空干燥，得到16.1g 2-(2-吲哚基)苯酚(24％)。采用对环氧化物1中的所述基本相同的方法，使该苯酚产物与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物8在70℃下，将2-羟基苯乙酮(220mmol，30g)在二甲基甲酰胺-缩二甲醇的混合物中搅拌5小时，冷却，从乙醚中重结晶。将该中间体溶于无水乙醇(200ml)中，加入醋酸甲脒(0.61mmol，63.5g)。分数次加入钠(0.61mol，14g)的乙醇(450ml)溶液，将混合物回流18小时，蒸发。从二异丙基醚中重结晶，得到3.6g(10％)为固体的2-(嘧啶-4-基)苯酚。采用环氧化物1中所述基本相同的方法，使该苯酚产物与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物19在130℃下，将4-氯-2-羟基苯甲酰肼(化学文摘，937808，475mg，2.55mmol)和原甲酸三乙酯(3.6ml)的混合液加热3.5小时。冷却后，形成沉淀，过滤收集。将滤饼用甲醇重结晶，得到173mg(35％)的5-氯-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚。采用环氧化物1中所述基本相同的方法，使该苯酚产物与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到170mg(69％)标题环氧化物。
环氧化物20在210℃下，将3-羟基苯甲酸甲酯(5.48g，36.0mmol)和1，2-二氨基乙烷一甲苯磺酸酯(9.85g，42.4mmol)的混合液加热7小时。冷却后，将该混合液与2N氢氧化钠水溶液一起搅拌，用乙酸乙酯提取。过滤收集生成的和存在于水层中的沉淀，真空干燥，得到1.3g(22％)的2-(3-羟基苯基)咪唑啉。
向2-(3-羟基苯基)咪唑啉(0.895g，5.52mmol)的四氢呋喃(11ml)溶液中，加入水(11ml)、碳酸钾(1.5g，10.8mmol)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(1.2g，5.5mmol)。将得到的混合液搅拌过夜，然后再加入二碳酸二叔丁基酯(120mg)，继续搅拌数小时。将该混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/乙醇(梯度达20∶1)洗脱，得到615mg的(2-(3-羟基苯基)咪唑啉-1-基)羧酸叔丁基酯(42％)。采用对环氧化物1中所述基本相同的方法，使该Boc保护的产物(610mg，2.33mmol)与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到720mg(97％)的标题环氧化物。
环氧化物22将2-碘苯酚(5.00g，22.7mmol)、3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯(5.89g，22.7mmol)和碳酸钾(3.44g，24.9mmol)的甲乙酮(150ml)混合液回流18小时。冷却后，过滤除去盐。将滤饼用二氯甲烷彻底漂洗，将收集滤液蒸发。残留物通过硅胶快速层析纯化，用己烷-己烷/乙酸乙酯梯度液(100到90∶10)洗脱。
环氧化物23将钠(1.21g，52.6mmol)加入200ml甲醇中，制成甲醇钠溶液。加入盐酸胍(12.41g，129.9mmol)和3-(二甲氨基)-1-(2-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(5.0g，26.15mmol；J.Heterocyclic Chem.，14345，1977)，然后将该混合物加热回流过夜。减压除去反应溶剂，将残留物用水处理。过滤收集得到的沉淀，真空干燥得到4.25g的2-氨基-4-(2-羟基苯基)嘧啶(87％)。采用对环氧化物1中所述基本相同的方法，使该嘧啶前体与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到2.05g标题环氧化物(37.5％)。
环氧化物24将3-羟基苯乙酮(20.0g，146.9mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(26.26g，220.4mmol)的混合物在100℃下加热过夜。减压除去过量的缩醛，经硅胶层析，用二氯甲烷/乙醇9∶1洗脱，得到3-(二甲氨基)-1-(3-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(10.32g，37％)。采用对环氧化物1中所述基本相同的方法，使该中间体烯酮(enone)与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到5.02g标题环氧化物(78％)。
环氧化物25在60℃下，将3-(二甲氨基)-1-(3-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(2.2g，11.5mmol)和盐酸羟胺(1.17g，16.8mmol)的45ml二氧六环/水1∶1的溶液加热2小时。将反应物倒入冰水中，过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥得到1.4g的3-(5-异噁唑基)苯酚(75.5％)。采用对环氧化物1中所述基本相同的方法，使该苯酚产物与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到1.33g标题环氧化物(70％)。
环氧化物26采用环氧化物1中所述基本相同的方法，使2-氨基-4-(3-羟基苯基)嘧啶(基本按对2-氨基-4-(2-羟基苯基)嘧啶所述的方法制备)与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物30向二氧六环(113ml)中加入2-甲氧基-5-氟苯基硼酸(4.25g，24.9mmol)、2-溴噻吩(3.65g，22.7mmol，0.9当量)和碳酸钾(2M，37ml)。然后加入四三苯基膦钯(O)(0.03当量)，将得到的混合液加热至85℃下3小时。将反应液冷却至室温，倒入乙酸乙酯和水中。将水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层，经硫酸钠干燥，浓缩得到棕色油状物，得到的残留物经快速层析，用20％甲苯/己烷洗脱，得到11.5g的2-(噻吩-2-基)-4-氟苯甲醚(90％)。
在200℃下，将以上得到的被保护产物(11.0g，52.8mmol)用110g纯盐酸吡啶脱甲基化3小时。将反应液倒入冰/水中，加入乙酸乙酯。分离各层，将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体。然后经快速层析，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7.82g的2-(噻吩-2-基)-4-氟苯酚(77％收率)。采用对环氧化物1中所述基本相同的方法，使该苯酚产物与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物31采用与对环氧化物30中所述的基本类似的方法，由2-甲氧基-6-氟苯基硼酸和2-溴化噻吩制备环氧化物31。
环氧化物33将2-甲氧基苯甲醛(10.0g，73.4mmol)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(14.34g，73.4mmol)和碳酸钾(10.14g，73.4mmol)的220ml甲醇中的混合液加热回流6小时。减压除去溶剂，将残留物倒入冰水中(800ml)。过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥得到9.05g的5-(2-甲氧基苯基)噁唑(70％)。
将三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，36ml)缓缓加入到上述噁唑(3.0g，17.1mmol)的二氯甲烷(215ml)的冷溶液(0℃)中。室温下搅拌过夜后，小心加入冰水(50ml)。将水层用二氯甲烷(50ml)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。过滤收集加入二氯甲烷(70ml)后形成的沉淀，与二氯甲烷(15ml)加热，再次过滤，得到3.16g的2-(5-噁唑基)苯酚。采用对环氧化物1中所述基本相同的方法，使该苯酚产物与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到400mg标题环氧化物(9.5％)。
环氧化物34根据Tetrahedron Lett.392941-44，1998中说明的方法，在乙酸铜(II)催化下，使2-甲氧基苯基硼酸(2当量)和吡唑(1当量)偶合，得到的产物通过用三溴化硼的二氯甲烷溶液处理进行脱甲基化(参见例如，Synth.Commun.27(20)3581-90，1997)，得到2-(吡唑-1-基)苯酚。采用对环氧化物1中所述基本相同的方法，使该苯酚产物与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物35将2-(咪唑啉-2-酮-1-基)苯甲醚(Ger.Offen.1977，DE2528079)用三溴化硼脱甲基化，采用对环氧化物1中说明基本相同的方法，使得到的2-(咪唑啉-2-酮-1-基)苯酚与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物36将2-(咪唑-1-基)苯甲醚(L.M.Sitkina，A.M.Simonov，Khim.Geterotsikl.Soedin 1966，143)用三溴化硼脱甲基化，采用对环氧化物1中说明基本相同的方法，使得到的2-(咪唑-1-基)苯酚与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物37采用与制备3-(二甲氨基)-1-(3-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(环氧化物24)中说明的基本相同的方法，由4-羟基苯乙酮制备3-(二甲氨基)-1-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮。采用与制备3-(5-异噁唑基)苯酚(环氧化物25)中说明的基本相同的方法，由3-(二甲氨基)-1-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮制备4-(5-异噁唑基)苯酚。采用对环氧化物1中说明基本相同的方法，使该苯酚产物与3-硝；基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物45将2-(3-甲酰基-1-吡咯基)苯酚(3g，16mmol)和三乙胺(17.6mmol)加入到盐酸羟胺(1.22g，17.6mmol)的醋酸酐(7.7ml)混悬液中，室温下，将该混合液搅拌过夜。将混合液回流5小时，浓缩，溶解于50ml乙醇中，加入50ml 2M氢氧化钠水溶液，搅拌10分钟。用盐酸水溶液中和后，用乙酸乙酯提取，将有机层干燥，浓缩。残留物经层析(甲苯/乙醇9∶1)纯化，得到2-(3-氰基-1-吡咯基)苯酚(2.4g，92％)。采用环氧化物1中说明基本相同的方法，使该苯酚产物与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物47向2-(3-甲酰基-1-吡咯基)苯酚(2.9g，15.5mmol)的50ml无水四氢呋喃溶液中，加入氰基硼氢化钠(1.94g，31mmol)和乙醚化三氟化硼(5.7ml，47mmol)。室温下，将得到的溶液搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠(100ml)，将得到的混合液搅拌1小时，然后在用叔丁基甲醚提取。将有机层干燥，浓缩，残留物经层析(甲苯/乙醇9∶1)纯化，得到2-(3-甲基-1-吡咯基)苯酚(300mg，11％)。采用环氧化物1中说明基本相同的方法，使该苯酚产物与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物48将2-溴-5-氟-苯酚(0.87ml，7.9mmol)和2-噻吩硼酸(2.02g，15.8mmol)溶解于100ml二氧六环中。将得到的溶液通氩气洗涤，然后加入四(三苯膦)钯(456mg，0.395mmol)和2ml的2M碳酸钠水溶液(20mmol)。再次通氩气洗涤，然后在100℃下，将该混合液回流15小时。将该溶液冷却至室温，过滤该混合液。将滤液蒸发，残留物溶于二氯甲烷中，用水萃取。有机层经硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物经层析(CH2Cl2/EtOH梯度100∶0-98∶2)纯化，得到1.13g的2-(噻吩-2-基)-5-氟苯酚(74％)。
采用环氧化物1中说明相同的方法，使2-(噻吩-2-基)-5-氟苯酚与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物49-51在用于环氧化物48中说明基本类似的Suzuki反应中，使2-溴-5-氟苯酚与噻吩-3-硼酸偶合；使2-溴-4，5-二氟苯酚与噻吩-2-硼酸偶合；以及使2-溴-4，5-二氟苯酚与噻吩-3-硼酸偶合，分别生成2-(噻吩-3-基)-5-氟苯酚；2-(噻吩-2-基)-4，5-二氟苯酚和2-(噻吩-3-基)-4，5-二氟苯酚。采用环氧化物1中说明基本相同的方法，使这些苯酚产物与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物52和61向6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(21.0g，126mmol)的乙酸(105ml)溶液中，加入溴(6.5ml，126mmol)，控制加入速度以保持温度不超过25℃。加入完毕后，将反应液搅拌2小时，然后倒入1升冰中。将得到的混合液搅拌过夜。过滤生成的沉淀，放入干燥箱中，得到21g的3-溴-6-氟苯并二氢呋喃-4-酮。
将上述产物(14g，57mmol)溶解于三乙胺(100ml)中，回流下搅拌2小时。将反应物冷却，浓缩，溶于氯仿中，用2N盐酸水溶液和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩。残留产物从热乙酸乙酯中结晶。
将上述产物(6-氟苯并吡喃-4-酮(5.25g，32.0mmol)和盐酸羟胺(4.65g，67.2mmol)溶解于乙醇(180ml)中，将得到的混合物加热至回流。将反应物搅拌18小时，然后冷却，浓缩。将残留物溶于甲苯中，过滤得到690mg的4-氟-2-(异噁唑-5-基)苯酚，从滤液中得到594mg的4-氟-2-(异噁唑-3-基)苯酚。采用环氧化物1中说明基本相同的方法，使这些苯酚产物分别与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物53根据以下代表性方法4(b)中说明的通法，由2-氟-6-碘苯甲醚(1.35g，5.36mmol)，通过与噻吩-3-硼酸进行Suzuki偶合，制备2-氟-6-(噻吩-3-基)苯甲醚；得量1.05g(94％)。
2-氟-6-(噻吩-3-基)苯酚可通过将苯甲醚(1.0g，4.8mmol)与过量的三溴化硼在二氯甲烷中搅拌过夜制备。该苯酚粗品(1.1g)不需进一步纯化直接用于下一步反应中。
在氩气中，将氢化钠(0.18g，4.5mmol，60％油中)用己烷洗涤数次，然后加入到2-氟-6-(噻吩-3-基)苯酚(0.44g，2.26mmol)和3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯(0.587g，2.26mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中。在室温下搅拌过夜后，将混合物用冰冷的水猝灭，用盐水稀释，然后用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，经层析(硅胶，二氯甲烷)纯化后，得到65mg(11％)的标题环氧化物。
环氧化物54在室温下，将2-溴-1-(2-苄氧基苯基)乙酮(ethanone)(10.0g，32.77mmol，根据J.Med.Chem.，353045，1992中的方法制备)和甲酸钠(4.46g，65.6mmol)的无水DMF(100ml)混合物搅拌过夜。将该混合液倒入水(400ml)中，用二氯甲烷(2×100ml)提取。合并提取液，通过硫酸钠干燥，减压浓缩。
将残留物溶于乙酸(100ml)中，用乙酸铵(12.62g，163.7mmol)处理，将该混合液加热3小时。冷却后，将混合液用水(400ml)稀释，用二氯甲烷(2×100ml)提取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。层析(硅胶，二氯甲烷)后得到4-(2-苄氧基苯基)噁唑(1.99g，24％)。
向上述噁唑(1.99g，7.92mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入10％披钯碳(1.99g)。将该混合液置于氢气气氛中，室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤。减压除去溶剂，得到2-(噁唑-4-基)苯酚(1.15g，90％)，该产物不经进一步纯化，直接用于下一步反应中。
采用与环氧化物1中说明的基本相同的方法，由上述苯酚(1.08g，6.7mmol)和3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯制备标题环氧化物(1.05g，72％)。
环氧化物55向2-氟-6-碘苯甲醚(Justus Liebigs，Ann.Chem.，746134，1971；4.31g，17.1mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中，加入1M三溴化硼的二氯甲烷(18.2ml)溶液。将该混合液保持在氩气气氛下，室温下搅拌4小时。将混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用乙酸乙酯提取。合并有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-氟-6-碘苯酚(4.2g)。
采用与环氧化物1中说明的基本相同的方法，但用丁酮作为溶剂，由上述苯酚和3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯制备标题环氧化物(4.44g，86％)。
环氧化物56-60采用与环氧化物30中说明的基本类似的方法，分别由2-甲氧基-5-氟苯基硼酸和3-溴噻吩；2-甲氧基-6-氟苯基硼酸和5-氯-2-溴噻吩；2-甲氧基苯基硼酸和2-溴-5-氟噻吩；(3-甲氧基吡啶-2-基)硼酸和2-溴噻吩；以及2-甲氧基-6-氟苯基硼酸和3-溴噻吩制备环氧化物56，57，58，59和60。
环氧化物62将2-氰基苯酚(25g，209.87mmol)、三乙胺盐酸盐(43.3g，314.81mmol)和叠氮化钠(20.5g，314.81mmol)的甲苯(200ml)浆状液加热至该混合液的回流温度下，然后在回流下，将该混合液搅拌15小时。将混合物冷却，用水(200ml)洗涤。将水层用乙醚(100ml)洗涤，用浓HCl使成酸性，过滤收集得到的固体。将该固体用水(200ml)洗涤两次，在100℃下真空干燥15小时，得到33.05g的2-(四唑-3-基)苯酚(97％)。
将2-(四唑-3-基)苯酚(32.8g，202.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)和水(25ml)中，在冰中冷却。加入氢氧化钠(8.49g，212.3mmol)的水(20ml)溶液，将该溶液温热至室温。30分钟后，加入纯碘甲烷(31.58g，222.5mmol)。将该溶液搅拌15小时，然后用乙酸乙酯(300ml)和水(500ml)稀释。将水层用乙酸乙酯(300ml)洗涤3次，合并有机层，用水(1L)洗涤3次，用盐水(1.2L)洗涤1次，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。该固体经快速柱层析(洗脱液80％己烷∶20％乙酸乙酯梯度至50％己烷∶50％乙酸乙酯)纯化，得到23.5g的2-(1-甲基四唑-3-基)苯酚(66％)。
将2-(1-甲基四唑-3-基)苯酚(0.25g，1.54mmol)、3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯(0.42g，1.62mmol)和碳酸钾(0.45g，3.23mmol)溶解于甲乙酮(2ml)中，将混合液加热至混合液的回流温度下，然后在回流下搅拌15小时。将该浆状物冷却，过滤，真空浓缩。该固体经快速柱层析(洗脱液80％己烷∶20％乙酸乙酯梯度至50％己烷∶50％乙酸乙酯)纯化，得到270mg(75％)的标题环氧化物。FDMS m/e＝233(M++1)。
环氧化物63根据Eur.J.Med.Chem.，33181-187，1998中说明的方法，由2-羟基-苯甲醛和乙二醛制备标题环氧化物。采用与环氧化物1中说明的基本相同的方法，使该苯酚产物与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，但不按其中说明进行纯化，直接使用该标题环氧化物。
环氧化物64在氮气、搅拌下，在无水四氢呋喃(265ml)中，将2-噻吩基-1-甲氧基苯(10g，53mmol)冷却至-78℃。慢慢加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，37ml，59mmol，1.1当量)，冷却下，将得到的混合液搅拌1小时。加入甲酸氯甲酯(4.1ml，53mmol，1.0当量)，冷却下，再将该反应液搅拌1小时。将混合液温热至室温，然后用饱和碳酸氢盐溶液和乙酸乙酯猝灭。分离各层，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残留物经快速层析纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7.9g的2-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)-1-甲氧基苯(61％)。
将2-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)-1-甲氧基苯用三溴化硼脱甲基化，得到1-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)苯酚。采用与环氧化物1中说明基本相同的方法，使该苯酚产物与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。
环氧化物65将5-溴噻吩-2-甲腈(1.25g，6.65mmol)的50ml二噁烷溶液用氩气脱气，加入四(三苯膦)钯(O)(768mg，0.665mmol)，将混合液搅拌5分钟。顺次加入2-甲氧基苯硼酸(2.02g，13.3mmol)和2N碳酸钠水溶液(13.3ml)，在85℃下，将混合液搅拌16小时。提取处理(2×50ml二氯甲烷和2×30ml水)。有机相通过硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物(4.05g)经硅胶快速柱层析(洗脱液100％己烷＞己烷/乙酸乙酯96∶4梯度)纯化，得到1.37g的2-(5-氰基噻吩-2-基)苯甲醚(96％)。M+＝215。
通氩气下，将2-(5-氰基噻吩-2-基)苯甲醚(1.2g，5.9mmol)和盐酸吡啶(13.7g，119mmol)的紧密混合物加热至210℃下1小时。将混合物冷却至室温，加入1∶1的水和乙酸乙酯混合液以分散和溶解反应中形成的固体饼块。然后将该浆状物移入分液漏斗中，加入二氯甲烷直至该有机相的密度大于水相(有机相＝低级相)。有机相中包含所要求的产物，分离。将剩余的水相再用二氯甲烷提取两次，收集有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。经硅胶快速柱层析(洗脱液100％己烷＞己烷/乙酸乙酯8∶2梯度)纯化，得到973mg的2-(5-氰基噻吩-2-基)苯酚(87％)。M+＝201。
向2-(5-氰基噻吩-2-基)苯酚(970mg，4.819mmol)的20ml无水2-丁酮溶液中，顺次加入3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯(1.25g，4.82mmol)和碳酸钾(732mg，5.30mmol)。在75℃下搅拌48小时后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，然后用2N氢氧化钠水溶液(2×30ml)和水(1×30ml)提取。(M+＝257)。
环氧化物66-70根据环氧化物65中说明的基本类似的方法，制备环氧化物66-70。制备环氧化物65-70所用的原料卤代噻吩可从文献，如J.Mater.Chem.，5(4)，653-61，1995；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，5625-30，1982；Chem.Scr.，5(5)217-26，1974；Bull.Soc.Chim.Fr.，114115-20，1967；Bull.Soc.Chim.Fr.，114121-6，1967；Bull.Inst.Chem.Res.，52(3)561-5，1974；J.Med.Chem.，43(16)3168-3185，2000；Bioorg.Med.Chem.Lett，10(5)415-418，2000；和JP08311060中得知。
环氧化物73在室温、通N2下，将2-甲氧基苯基硼酸(1.2g，7.5mmol)和5-溴噻吩-2-基磺酰胺(1.2g，5mmol)的25ml1-丙醇溶液搅拌。加入乙酸钯(II)(56mg，0.25mmol)、三苯膦(200mg，0.75mmol)、2M Na2CO3水溶液(3ml，6mmol)和7ml H2O，将得到的混合物回流(～88℃)1小时。将反应物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，将该盐水再用乙酸乙酯回提。合并提取液，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩滤液。残留物经层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到943mg(70％)的5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺。
在-75℃、通N2下，将5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺(1.0g，3.7mmol)的70ml CH2Cl2混悬液搅拌，期间向该反应混合物中注射加入三溴化硼(1.1ml，12mmol)。在-75℃下，将该琥珀色溶液搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌2-3小时。将反应物用冰猝灭，用CH2Cl2提取。将提取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩滤液。残留物经层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到720mg的5-(2-羟基苯基)噻吩-2-磺酰胺(76％)。
按制备环氧化物1所述的方法，使5-(2-羟基苯基)噻吩-2-磺酰胺(1.8g，7.1mmol)、K2CO3(1.1g，8.5mmol)与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯(2.1g，7.8mmol)反应，得到1.5g标题环氧化物(70％)。
环氧化物74根据J.Org.Chem.，491720，1999中公开的方法，通过2-(2-甲氧基苯基)乙醇的氧化，制备(2-甲氧基苯基)乙醛。室温下，将(2-甲氧基苯基)乙醛(3.8g，25.3mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(4.52g，37.9mmol)的混合物搅拌1小时。在减压下除去过量的缩醛，得到4.68g3-二甲氨基-2-(2-甲氧基苯基)丙烯醛(90％)。
将3-二甲氨基-2-(2-甲氧基苯基)丙烯醛(4.68g，22.8mmol)和水合肼(6.7ml)的乙醇(100ml)溶液加热回流30分钟。真空除去溶剂，残留物经层析(硅胶，二氯甲烷/乙醇95∶5)得到2.69g的4-(2-甲氧基苯基)吡唑(68％)。
向4-(2-甲氧基苯基)吡唑(300mg，1.72mmol)的二氯甲烷(13ml)溶液中，加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.8ml)。室温下，将混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物经层析(硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1)得到270mg的2-(吡唑-4-基)苯酚(98％)。
按制备环氧化物1所述的方法，使2-(吡唑-4-基)苯酚与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到180mg标题环氧化物(50％)。
环氧化物3-5、9-18、21、27-29、32、38-41、43、46、71和72按照与环氧化物1中说明的基本类似的方法，使2-(噻吩-2-基)苯酚(J.Heterocycl.Chem.，22(6)1667-9，1985)；2-(噻唑-2-基)苯酚(Arnold等，WO 94/22846)；2-(5-异噁唑基)苯酚；2-(吡咯啉-2-酮-1-基)苯酚(Tetrahedron，26(17)4207-4212，1970)；2-吗啉代苯酚；2-哌啶子基苯酚；1-(2-羟基苯基)哌嗪；2-(2-羟基苯基)苯并噁唑；2-(2-羟基苯基)苯并噻唑；2-(4，4-二甲基-2-噁唑啉-2-基)苯酚(Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(18)2173-76，1996)；2-(1-吡咯烷基)苯酚；2-(吡咯-1-基)苯酚(J.Het.Chem.，8283-287，1971)；2-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚(WO94/22846)；2-(异噁唑-3-基)苯酚(J.Het.Chem.，8283-287，1971)；2-(异噻唑-5-基)苯酚(J.Chem.Res.(S)，349，1988；J.Chem.Rem.(S)，163，1992)；2-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯酚(WO 94/22846)；2-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯酚；2-(噁唑-2-基)苯酚(WO 94/22846)；4-(2-羟基苯基)-2(5H)-呋喃酮(Ger.Offen.DE2829414)；4-(4-氟-2-羟基苯基)-2(5H)-呋喃酮(Ger.Offen.DE2829414)；2-(呋喃-3-基)苯酚(Ger.Offen.DE2914166)；2-噻唑-4-基-苯酚(WO 94/22846)；2-(噻唑-4-基)苯酚(WO 94/22846)；2-(4，5-二甲基咪唑-2-基)(Eur.J.Med.Chem.，33181-187，1998，用4，5-二甲基咪唑代替咪唑)；2-(3-甲酰基吡咯-1-基)苯酚(J.Het.Chem.，283-287，1971，用2，5-二甲氧基-3-甲酰基-四氢呋喃代替2，5-二甲氧基-四氢呋喃)；2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯酚(J.Org.Chem.，494419，1984)和2-(4-甲基异噁唑-5-基)苯酚(Pol.J.Chem.，56501，1982)与3-硝基苯磺酸(2S)-缩水甘油酯反应，得到标题环氧化物。式III的胺采用如流程1和2中所述方法，制备胺1-49。在下表3-5中画出了这些胺的结构。
表3 表4 表5 胺1和10可根据美国专利序列号09/068,192中详述的方法制备，这些内容结合到本发明中作为参考。胺11、26和33可通过与胺1中说明基本相似的方法制备。胺2、3、8和9可根据美国专利号5,977,154中详述的方法制备，这些内容结合到本发明中作为参考。胺27、29和40可通过与胺9中说明基本相似的方法制备。
胺4将4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚(50.8g，225mmol)、2-氯-3-氰基吡啶(30.8g，222mmol)、碳酸钾(77.7g，562mmol，粉末)、N，N-二甲基乙酰胺(609ml)和异辛烷(122ml)混合并加热至回流。将反应中形成的水通过Dean-Strark分水器共沸除去。约1-2小时后，反应完成。将该浆状物冷却至30℃。用N，N-二甲基乙酰胺(250ml)洗涤滤饼，在80℃下，将合并的有机部分通过旋转蒸发浓缩。将得到的深绿色油状物溶于二氯甲烷(580ml)中，用水(160ml)洗涤。分离各相，将有机相用水(250ml)洗涤。向该有机相中加入水(1L)，用12N盐酸水溶液(约25ml)调节pH值至1。分离各相，将该酸性水相用二氯甲烷(250ml)洗涤。向该酸性水相中加入二氯甲烷(1L)，用5N氢氧化钠水溶液调节pH至12-13。分离各相，有机相经硫酸钠干燥。过滤后，将该溶液浓缩。得到53g的标题胺(88％)。
胺6将4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚(55.18g，244.9mmol)加入到5.05NKOH(97.2mmol)中。将混合液温热至50℃，得到一种均相的黄色溶液。加入氯苯(1104ml)和N，N-二甲基乙酰胺(10.7g，122mmol)，将该混合液加热至回流(约100℃)。经Dean-Strark分水器共沸除去水。在大约125℃时，开始生成固体。当容器温度达到132℃时，已除去水，该反应混合物为稠厚但可搅拌的浆状物(需要机械搅拌)。然后撤去Dean-Strark分水器，再除去100ml氯苯，弃去。向该浆状物中加入无水氯苯(50ml)，接着加入2-氯烟酸乙酯(50.0g，269mmol)的氯苯(50ml)溶液。将该浆状物加热回流直至反应完成(约24小时)。冷却至室温后，向该混合液中加入水(385ml)和1N NaOH(25ml，0.1当量)，分离各相。将有机相用水(285ml)洗涤，浓缩该溶液，得到净重700g(89％)产物。
胺7将4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚(3.00g，18.2mmol)、6-氯烟碱甲酯(3.27g，19.1mmol)、碳酸钾粉末(3.76g，27.2mmol，300目)、N，N-二甲基乙酰胺(60ml)和甲苯(15ml)混合，加热至回流。经Dean-Strark分水器共沸除去反应中形成的水。约2小时后，内温达到154℃，反应完成。将该浆状物冷却至30℃，过滤。滤饼用N，N-二甲基乙酰胺洗涤，在75℃下，将合并的有机部分通过旋转蒸发浓缩。将得到的油状物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(30ml)洗涤。加入一定量的饱和氯化钠水溶液(10ml)以促进相分离，然后分离各相，将水相用乙酸乙酯(20ml)提取。将合并的有机部分用水(2×30ml)和饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，然后通过硫酸钠干燥。过滤，然后浓缩该溶液，得到4.60g(80％)的标题胺。
胺12根据与以上胺4中说明的基本类似的方法，使2-氰基-3-氯吡啶(Bremner等，Syn.Comm.，271535，1997；Kaneda等，Chem.Pharm.Bull.，33565，1985)与4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚偶合，制备该标题胺。
胺24在0℃下，将叔丁醇钾(58.6ml，58.6mmol，1M四氢呋喃溶液)加入到3，4-二氯噻吩(10.0g，55.8mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，将该溶液搅拌30分钟。滴加碘甲烷(8.32g，58.6mmol)，将得到的浆状物搅拌16小时。真空除去溶剂，将残留物溶于各150ml的甲基-叔丁基醚和1M NaHSO4混合物中。分离各相，将有机层各用150ml水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到9.67g的3，4-二氯苯基甲基硫醚(methylsulfide)(90％)。
按以下胺38中说明，将上述硫化物转化成对应的砜。采用与上述胺4中说明的基本类似的方法，使该3，4-二氯甲基砜与4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚偶合，制备标题胺。
胺31向1加仑高压釜中加入2，5-二氯吡啶(123g，830mmol)、乙酸钯II(5.6g，24.9mmol)、1，3-二(二苯基膦)丙烷(20.5g，49.8mmol)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(disilazane)(700ml)、乙腈(1180ml)和二甲基甲酰胺(295ml)。将该高压釜用一氧化碳加压至70psi，加热至80℃16小时。将反应混合液过滤，用乙腈洗涤。将该混合液真空浓缩至590g，加入1L水。将得到的浆状物冷却至0℃，过滤得到102.6g(79％)的2-甲酰胺基-5-氯吡啶，不经进一步纯化使用。
根据与以上胺4中说明的基本类似的方法，将2-甲酰胺基-5-氯吡啶与4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚偶合，制备所述标题胺。
胺36将草酰氯(18.1ml，207mmol)缓缓加入冷却至-25℃的二甲基甲酰胺中。将得到的混合液冷却至-45℃，分次加入2-甲酰胺基-5-氯吡啶(25g，160mmol)。将反应液搅拌30分钟，加入吡啶(14.2ml，176mmol)。将该反应液搅拌5小时20分钟，然后倒入1.5L水中，加入1L乙酸乙酯。分离各相，将水层用100ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用水(850ml和350ml)、饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过，真空浓缩得到19.95g(92％)的2-氰基-5-氯吡啶，它不经进一步纯化而使用。
根据与以上胺4中说明的基本类似的方法，将2-氰基-5-氯吡啶与4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚偶合，制备所述标题胺。
胺38向-78℃下的正丁基锂(0.544mol)的四氢呋喃(700ml)溶液中，加入3，4-二氟溴苯(100g，0.518mol)的200ml四氢呋喃溶液。10分钟后，加入二甲基二硫醚的100ml四氢呋喃溶液，用60分钟，将得到的反应混合物温热至室温。真空浓缩反应物，将得到的油状物在750ml甲基叔丁基醚和300ml水之间分配。分离两相，将有机层用300ml饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。得到的油状物经真空蒸馏纯化，得到43.08g的3，4-二氟苯基甲基硫醚。
在0℃下，将间氯过苯甲酸(60.4mmol)分次加入到所述硫化物(43g，26.8mmol)的1L二氯甲烷溶液中。15分钟后，将反应混合物温热至室温，搅拌1.25小时。过滤除去固体，将得到的滤液用750ml1M亚硫酸氢钠、2L碳酸氢钠、1L水和750ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到45.17g(88％)的标题胺。
胺41将4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚的乙酸盐(15g，66.5mmol)溶解于90ml热水中。加入5N氢氧化钠水溶液(13.98ml，0.0699mol)，将得到的混合物搅拌1小时，期间形成沉淀。然后将反应物放入冰箱内以使生成更多沉淀。将沉淀过滤，得到6.91g的4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚游离碱。
将4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚游离碱(6.91g，41.8mmol)溶解于100ml无水四氢呋喃中，向溶液中通入氮气。加入二碳酸二叔丁基酯(10.56ml，46mmol)，将得到的溶液搅拌过夜。浓缩该反应液，将残留物溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到澄清油状物。将该油状物溶于无水四氢呋喃中，加入二异丙基乙胺(7.94ml，46mmol)，接着加入三氟甲磺酸酐(7.67ml，45mmol)。将反应物搅拌3小时，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，浓缩得到透明固体。
将部分上述固体(2.7g，6.8mmol)与3-氰基苯基硼酸(1.0g，6.8mmol)、碳酸钾水溶液(2M，7.1ml，14.3mmol)、氯化锂(288mg，6.8mmol)和60ml四氢呋喃混合。将反应器装上冷凝器，通入氮气，然后加入四三苯膦钯(O)(37.9mg，0.34mmol)。将反应瓶用铝箔封口，回流该溶液。16小时后，将反应液倒入分液漏斗中。加入乙酸乙酯(100ml)，将有机层用水、1N HCl水溶液、水、1N氢氧化钠水溶液和水洗涤。将该有机层通过硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体。该粗产物经硅胶快速柱纯化，用20％乙酸乙酯/80％己烷洗脱，得到900mg胺被保护的标题胺。
将上述被保护的胺(1.025g，2.9mmol)置于烧瓶中，与三氟乙酸(纯)一起搅拌。10分钟后，浓缩该溶液，加入10ml甲醇溶解。然后将该溶液装载于10g SCX柱上，用甲醇(2×10ml)洗涤。用氨的甲醇液(2M)洗脱产物，得到735mg标题胺。
胺43将羰基二咪唑(43.0g，265mmol)一次性加入到2-氯-5-羧基噻吩(39.2g，241mmol)的400ml四氢呋喃溶液中。将得到的混合液搅拌60分钟，然后加入一份氢氧化铵水溶液(28％，125ml)。搅拌90分钟后，真空浓缩该混合液，将残留物溶解于乙酸乙酯(750ml)中。将该有机溶液用氢氧化钠水溶液(1N，100ml)洗涤，然后用盐酸水溶液(1N，100ml)洗涤4次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，在40℃下真空干燥过夜，得到22.6g的2-氯-5-甲酰胺基噻吩。
将草酰氯(8.9ml，102mmol)滴加到2-氯-5-甲酰胺基噻吩(15g，92.8mmol)的二甲基甲酰胺(150ml)的冷溶液(-40℃)中。滴加完毕后，将该反应液搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(500ml)稀释。将得到的混合物用水(25ml)洗涤4次，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到12.3g的2-氯-5-氰基噻吩。
将2-氯-5-氰基噻吩(3.8g，26.6mmol)和4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚(4.0g，17.8mmol)溶解于二甲亚砜(15ml)中。用2小时分次加入氢化钠(60％油中分散液，1.5g)。在室温下加入第一次(约为总量的一半)。将该反应物加热至50℃，分次加入剩余的氢化钠。加入完毕后，将该反应混合液加热至90℃，搅拌44小时。将该反应混合液冷却，然后用二氯甲烷(45ml)和水(90ml)稀释。分离各层，将有机层用水(15ml)洗涤。向该有机层中加入水(77ml)，用浓盐酸(1.9ml)将水相的pH调节至1。将水层用二氯甲烷(14ml)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液(5N，14ml)将pH调节至13。将水层用二氯甲烷(90ml，2×45ml)提取3次。合并提取液，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3.5g标题胺。
胺48在一反应容器中，将2-甲基-羟基-苯酚(15.0g，0.12mol)，2-硝基丙烷(60.8ml，676mmol)、叔丁醇钾(6.77g，60mmol)和二甘醇二甲醚(150ml)一起混合，在该容器上装配Dean-Stark脱水器。将反应物加热至134℃，直至水和溶剂开始在该阱中收集。将反应物缓缓加热至149℃，然后再冷却至130℃，在该温度下，将反应物搅拌3小时。将反应物冷却至室温，加入水(20ml)。浓缩至大约一半体积后，加入水(100ml)，将该混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。然后将有机层用1N盐酸水溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩成棕色油状物。加入乙酸乙酯和己烷(300ml，1∶4乙酸乙酯/己烷)的混合液，将产物研磨。
将上述产物(7.0g)吸收至甲醇和乙酸中，加入5％的披钯碳。将氢气注入该反应器内直至达到50p.s.i。然后将该混合液加热至50℃，并振摇16小时。滤去催化剂，浓缩反应液。加入乙酸乙酯(400ml)，过滤产物，得到7.55g的2-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚乙酸盐。根据上述胺41说明基本类似的方法，将2-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚乙酸盐转化成其游离碱形式，使该游离碱与二碳酸二叔丁基酯反应，再使该被保护的胺与4-氰基苯基硼酸反应制备标题胺。
胺5，13-23，25，28，30，32，34，35，37，39，42，44-47和49采用与胺4中说明的基本类似的方法，制备胺5，13-23，25，28，30，32，34，35，37和39。采用与胺41中说明的基本类似的方法，制备胺42和47。采用与胺43中说明的基本类似的方法，制备胺44-46。采用与胺48中说明的基本类似的方法，制备胺49。
式V的芳基卤化物采用与流程2中说明的方法，制备芳基卤化物1-14。下表6和7中画出了这些芳基卤化物的结构。
表6
表7 代表性方法1芳基卤化物的制备在100ml回流的无水乙醇中，使(2S)-1-(2-碘苯基氧基)-2，3-环氧丙烷(环氧化物22，8mmol)或(2S)-1-(2-碘-6-氟苯基氧基)-2，3-环氧丙烷(环氧化物55)与等摩尔量的式III的胺(胺2-5，9，10，12，31，36或40)反应过夜。蒸去溶剂后，残留物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷-二氯甲烷/氨的乙醇液梯度(100-95∶5)洗脱。
硼酸根据流程2中说明的方法，由市售提供的原料制备下列硼酸或环酯。
表8 实施例代表性方法2环氧化物的胺化向一管形瓶中，加入式III的单胺溶液(0.2M乙醇或叔丁醇溶液，90微摩尔)和式II的单环氧化物溶液(0.2M的二甲亚砜溶液，80微摩尔)。将该瓶密封，然后加热至80℃24-48小时。将该溶液冷却至室温，用甲醇稀释，通过一阳离子交换柱，用1N氨的甲醇溶液洗脱该碱性物质。代表性方法3环氧化物的胺化将搅拌的式II的环氧化物(1当量)和式III的胺(1-2当量)的乙醇、甲醇、正丁醇或叔丁醇中的混合物加热至70-80℃2-72小时。将该溶剂蒸发至干，得到粗品油状物，然后任选用甲醇或乙醇稀释，通过一阳离子交换柱(用1N氨的甲醇溶液洗脱所述游离碱的产物)，然后进一步纯化。
可将通过代表性方法2或3制备的终产物再通过快速或径向色谱进一步纯化。典型的色谱条件包括a)使用25∶5∶1氯仿/甲醇/氢氧化铵和9∶1氯仿/甲醇的可变混合液；b)使用90∶10∶1 CH2Cl2/氨的乙醇液的梯度可变混合液；c)使用二氯甲烷/6-12％甲醇、0.15-0.35M氨的二氯甲烷梯度液洗脱；d)使用二氯甲烷和梯度的2-8％甲醇；e)氯仿/2.0M氨的甲醇液，从0-10％到6-20％梯度洗脱；f)6-8％的2M氨的甲醇液92-94％二氯甲烷恒流洗脱。
另外，可用质谱检测或UV检测器，在C18键合的硅胶上，通过反相液相色谱(乙腈/0.01％盐酸或0.1％三氟乙酸的水溶液)纯化所述终产物。当本发明化合物的纯化产物得到游离碱时，可将如此制得的游离碱成盐，例如将该游离碱溶于CH2Cl2或乙醚中，加入1M乙醇化HCl或HCl的乙醚溶液，然后蒸发挥发物制得，或者按以下详述制备。
例如，盐酸盐可通过将所述游离碱溶解于二氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入1M乙醇化HCl、HCl的乙醚溶液或0.5M氯化铵进行制备。将得到的混合液搅拌片刻，例如5分钟，然后蒸发挥发物，任选在乙醚中研磨，得到所述盐酸盐。
草酸盐的制备可通过将所述游离碱溶解于少量乙酸乙酯中进行，任选加入甲醇增加溶解度。将得到的溶液用1当量的0.5M草酸的乙酸乙酯溶液处理。将反应混合物或者真空浓缩或者离心，分离，将该固体干燥，得到所述草酸盐。
为制备琥珀酸盐，可将所述游离碱溶解于少量乙酸乙酯或甲醇中，然后用1当量的琥珀酸的甲醇溶液处理。将得到的浆状物溶解于极少量的甲醇中，然后真空浓缩，得到所述琥珀酸盐。
对于由环氧化物6合成的产物，可在室温下，将该粗产物用1NHCl/二氧六环处理2小时，浓缩，然后如上所述经C18键合的硅胶纯化，得到下式化合物 对于由环氧化物20合成的产物，可通过搅拌该保护的粗产物的二氯甲烷/2N HCl 10∶1的溶液，从咪唑啉环中除去Boc-保护基来制备该标题化合物。
对于由环氧化物24合成的产物，可将该中间体N，N-二甲氨基-丙烯酮用水合肼的乙醇液处理，制得下式化合物 下表列出可按如上在代表性方法2或3中所述进行反应的胺和环氧化物的代表性组合。制备的所需产物经质谱分析(MSA)确认。Emax±标准差平均值(SEM)的数据，在以下的“功能证实”部分中讨论，也包括在可获得的所述化合物中。除另有说明外，该Emax值代表至少3次测定的平均值。
表9
*制备的产物未经MSA证实代表性方法4Suzuki偶合方法4(a)将式V化合物(6.4mmol)溶于50mL无水二氧六环中，用氩气彻底吹洗。在氩气中，加入四(三苯膦)钯(O)(750mg，0.64mmol)，室温下搅拌直至混合物变成均相。在氩气下，将该澄清的溶液分成2ml的等份液，在每支试管中加入2当量的式IV的芳基硼酸和500μL 2M碳酸氢钠水溶液。将该试管密封，在1000W的微波炉(MLS ETHOS1600)中加热至100℃35分钟。待样品完全转化后，用2ml水稀释，然后用3ml二氯甲烷提取。用2mL二氯甲烷重复提取。收集有机溶液，经硫酸钠干燥。将该有机滤液用预处理的Amberlyst 15处理(各3-4g)。(使用前，将Amberlyst 15用二氯甲烷、乙醇和二氯甲烷顺次预洗涤，直至滤液变为无色)。用轨道振摇器，将该混悬液振摇30分钟，然后滤过。将该Amberlyst用二氯甲烷/乙醇1∶1(4×3ml)反复漂洗，然后再用二氯甲烷/氨的乙醇溶液1∶1处理。最后将该树脂用氨的乙醇溶液处理过夜。收集该碱性滤液，蒸干。
方法4(b)在密封管中，在100℃下，将式V的芳基卤化物(1.2mmol)、式IV的硼酸(2.4mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.06mmol)和2M碳酸氢钠水溶液(1.5mL)的二氧六环(20mL)混合液加热过夜。将该混合液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。
将通过Suzuki偶合制备所的终产物用正相色谱(硅胶，二氯甲烷/氨的乙醇溶液)纯化，得到游离碱，或用反相色谱(乙腈/0.1％三氟乙酸或0.01％盐酸的水溶液)纯化，得到三氟乙酸盐或盐酸盐。还可通过分开盐化的步骤制备作为盐形式存在的终产物，即将游离碱溶于乙醇或二氯甲烷中，然后用酸(如1N HCl的乙醇液)处理该溶液制备。减压除去所有挥发物，得到所需的盐。
下表列出可按如上所述进行反应的芳基卤化物和硼酸的代表性组合。制备的所需产物经质谱分析(MSA)确认。Emax±标准差平均值(SEM)的数据，在以下的“功能证实”部分中讨论，也包括在可获得的这些化合物中。除另有说明外，该Emax值代表至少3次测定的平均值。
表10
实施例447
将胺4(300mg，1.130mmol)和三甲基甲硅烷基乙酰胺(TMSA)(210mg，1.614mmol)溶解于乙腈(1.5mL)中，搅拌30分钟。向该溶液中加入环氧化物62(250mg，1.076mmol)的乙腈(3mL)溶液和三氟乙酸镱(13mg，0.215mmol)。在80℃下，将该溶液加热24小时，真空浓缩。得到的固体经快速柱层析纯化(以99％二氯甲烷∶1％甲醇至95％二氯甲烷∶5％甲醇为梯度洗脱液)，得到135mg标题化合物(25％)。FDMS m/e＝500(M++1)。Emax(±SEM)＝74.5(4.0)。
实施例448
室温下，将实施例346化合物用1.0当量的氢氧化锂(1M)的四氢呋喃溶液水解过夜，然后浓缩得到粗品残留物，将其按以上在代表性方法2和3中所述，通过HPLC纯化，制成三氟乙酸盐。MS 562.2。Emax(±SEM)＝79.9(5.5)。
实施例449 根据实施例448中说明的方法，由实施例345化合物制备标题化合物。MS 562.2。Emax(±SEM)＝74.2(2.2)。
实施例450 将实施例345化合物的二甲基甲酰胺溶液用1.0当量的乙醇钠和4.0当量的甲酰胺处理。将该混合液加热至100℃4小时，冷却至室温，然后浓缩。按以上在代表性方法2和3中所述，将残留物通过HPLC纯化，制成三氟乙酸盐。MS 561.2。Emax(±SEM)＝67.4(2.1)。
实施例451 将实施例50化合物(250mg)和0.5摩尔当量的富马酸(29mg)混悬于5mL的经甲苯变性的乙醇中，将该混合液温和加热使离解。约5分钟后，溶液开始沉淀。将该晶体浆状物的温度保持在该结晶温度(56-57℃)下约1小时。然后关掉热源，搅拌下，使该浆状物冷却过夜。加入经甲苯变性的乙醇(2mL)，真空抽滤分离固体。将滤饼用经甲苯变性的乙醇(5mL)洗涤，空气干燥得到230mg标题化合物。mp＝147-149℃(通过差示扫描量热法(DSC)测定，扫描速率10℃/分钟)。
实施例452 将实施例50化合物(57.7mg)溶解于2.5mL无水乙醇中，室温下搅拌该溶液。向该搅拌的溶液中加入溶解于200微升甲醇中的苯甲酸(1当量，14.1mg)。室温下，将得到的混合液搅拌3.5至4小时。在大约30-60分钟时，出现沉淀。真空抽滤分离沉淀，收集滤饼，空气干燥过夜。mp＝148-150℃(通过DSC测定，扫描速率5℃/分钟)。
实施例453 将实施例50化合物(200mg)溶解于1mL丙酮中，室温下搅拌该溶液。向该搅拌的溶液中加入R-扁桃酸(1当量，61mg)的丙酮(1mL)溶液。室温下，将得到的混合液搅拌，真空抽滤分离沉淀。收集滤饼，空气干燥过夜。mp＝138-140℃(通过DSC测定，扫描速率5℃/分钟)。
实施例454 将实施例50的化合物(106mg)溶于1mL乙酸乙脂中，室温下搅拌该溶液。向该搅拌的溶液中加入溶解于150微升甲醇中的水杨酸(1当量，29mg)。室温下搅拌得到的混合液，然后加热至50℃。在升温下，向该混合液中加入作为抗溶剂的己烷(约1mL乙酸乙脂1mL己烷)至浊点出现。将该浆状物缓慢冷却至室温。真空抽滤分离沉淀，收集滤饼，空气干燥过夜。mp＝124℃(峰值)(通过DSC测定，扫描速率5℃/分钟)。功能证实将编码人体β1-肾上腺素能受体(Frielle等，Proc.Natl.Acad.Sci.，847920-7924，1987)，人体β2-肾上腺素能受体(Kobika等，Proc.Natl.Acad.Sci.，8446-50，1987 Emorine等，Proc.Natl.Acad.Sci.，846995-6999，1987)和人体β3-肾上腺素能受体(Granneman等，Molecular.Pharmacology，44(2)264-70，1993)的基因分别亚克隆成一种phd表达载体(Grinnell等，Bio/Technology，51189-1192，1987)，然后通过磷酸钙沉淀方法，将其转染在DXB-11中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系上。在95％Dulbecco氏改良Eagles培养基(DMEM)、5％胎牛血清和0.01％脯氨酸中，使该稳定转染的细胞生长至95％汇合。移出培养基，将所述细胞用磷酸盐缓冲液(pH7.4)(不含镁和钙)洗涤。然后用无酶细胞分离溶液(特殊培养基，Lavallette、New Jersey)提取细胞，通过离心沉淀。
将从各种上述细胞系中得到的细胞再悬浮，然后加入(20,000个/孔)到96-孔平板中。37℃下，在缓冲液(Hank氏平衡盐溶液，10mMHEPES，0.1％BSA，1mM L-抗坏血酸，0.2％二甲基亚砜，1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，pH7.4)中，将细胞与本发明的代表性化合物培养20分钟。用猝灭缓冲液(50mM醋酸钠，0.25％Triton X-100，pH5.8)终止培养，然后通过液体闪烁亲近测定法(SPA)，使用用兔抗-cAMP抗体(ICN Biomedicals，Aurora，Ohio)修饰的市售提供的c-AMP试剂盒(Amersham，Arlington Heights，IL)，对c-AMP水平进行定量。
采用非线性回归，将该整体细胞受体偶合的c-AMP试验得到的S形剂量响应曲线拟合成四参数的对数方程y＝(a-d)/(1+(剂量/c)b)+d，其中a和d是在零剂量和最大剂量时的响应值，b是斜率因子，c是如前所述的EC50(DeLean等，Am.J.Physiol.，235，E97-E102，1978)。EC50是对各激动剂产生50％最大响应的浓度。
本领域认为异丙基肾上腺素是一种非选择性β3激动剂，它作为一种对比物被广泛用于评价化合物的活性。参见Trends in Pharm.Sci.，153，1994。本发明的代表性化合物的％内在活性(Emax)以异丙肾上腺素相对值进行评价，即该化合物的最大响应值除以异丙基肾上腺素的最大响应值再乘以100表示。体外大鼠心房心动过速将雄性大鼠(250-350g)(Harlan Sprague Dawley，Indianapolis，Indiana，USA)通过颈部异位法处死。取出心脏，解剖出左和右心房，用线固定在包含有10ml改良Krebs氏溶液的组织浸液中。实验开始时，最初的静止张力为1.5-2.0g(Naunyn-Schmied Arch.Pharmacol.，320145，1982)。在接触本发明化合物之前，将该组织在剧烈氧合下平衡约30分钟。
为评价试验化合物增加心率的能力，以渐增方式加入本发明的代表性化合物，即当前一次加入后心率达到稳定状态时，即渐增加入。持续加入化合物直到出现心率不再增加或达到10-4M的浓度。通过BioPac系统测试(Br.J.of.Pharmacol.，1261018-1024，1999)的方法，对每个浓度的试验化合物测定其每分钟增加的心跳数(bpm)。应用作为β3受体激动剂，本发明化合物可用于治疗人类或非人类动物的其中已证实β3受体发挥作用的病症。可用本发明化合物治疗或预防的疾病、紊乱或病症包括，但不限于(1)糖尿病，(2)高血糖症，(3)肥胖症，(4)高脂血症，(5)高甘油三酯血症，(6)高胆固醇血症，(7)冠状、脑血管和外周动脉的动脉粥样硬化症，(8)肠胃道疾病，包括消化性溃疡、食道炎、胃炎和十二指肠炎(包括由幽门螺杆菌(H.pylori)引起的)、肠溃疡(包括炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和直肠炎)和胃肠道溃疡，(9)呼吸道神经炎，包括咳嗽、哮喘，(10)抑郁症，(11)前列腺疾病，例如良性前列腺肥大，(12)刺激性小肠综合征及其它需要降低肠动力的疾病，(13)糖尿病所致视网膜病，(14)神经性膀胱功能失调，(15)眼内压增高和青光眼以及(16)非特异性腹泻倾泄综合征。
在治疗非人类、非家养动物时，本发明化合物可用于增加体重和/或改善饲养功效和/或增加瘦肉体重和/或降低出生死亡率以及增大出生后/新生儿的存活率。剂型给药前，优选将式I化合物配制成单位剂量形式。因此，本发明的另一实施方案为包含式I化合物和药物载体的药用剂型。
本发明的药用制剂优选通过已知的方法，采用熟知并易得到的组分制备。在制备本发明的剂型时，一般将活性成分(式I化合物)与载体混合、或用载体稀释或包裹在可为胶囊、小袋、纸张或其他容器形式的载体中。当该载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它们充当该活性成分的介质、赋形剂或溶媒的作用。因此，该组合物可以是片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、袋装剂、药包剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或液体介质)、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉剂。
某些适当的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄耆胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯或丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。所述制剂还可包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和混悬剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。可将本发明组合物配制成能在给予患者后达到快速、延缓或推迟释放活性成分的剂型。
剂型实施例剂型1片剂组分 用量(mg/片)活性成分 5-500微晶纤维素200-650煅制二氧化硅 10-650硬脂酸5-15将这些组分混合，压制成片。
剂型2混悬剂组分 用量(mg/5ml)活性成分 5-500mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆 1.25mg苯甲酸溶液0.10ml矫味剂适量着色剂适量纯净水至 5ml将该药物通过No.45目美国筛，然后与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成光滑糊状物。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用适量水稀释，然后在搅拌下加入其中。接着加入足量的水至所需体积。
剂型3静脉注射液组分 用量活性成分25mg等渗盐水1,000ml将上述组分的溶液静脉输注给患者，输注速率约1ml/min。剂量根据各种情形下实际情况确定具体的给药剂量。这些情况包括给药途径、接受者以前的用药史、所治疗的病理学疾病或症状以及接受者的年龄和性别。然而，应该理解，给予的治疗剂量需由主治医师根据相关的情况而定。
式I化合物的有效的最小日剂量一般约为5、10、15或20mg。有效的最大剂量一般约为500、100、60、50或40mg。最典型的剂量范围在15mg-60mg之间。准确的剂量可根据医学领域内对接受者进行“剂量滴定”的标准方法确定；即，开始时给予低剂量的该化合物，并逐渐增加剂量直到观察到所需的治疗效果。
给药途径可将该化合物以多种途径进行给药，包括口服、直肠给药、透皮、皮下、局部、静脉内、肌内或鼻内途径。
联合疗法式I化合物可与其它药物联合使用，用于治疗/预防/抑制或改善使用式I化合物有效的疾病或病症。可通过常用的途径、以常用量，与式I化合物同时地或相继地给予这些其它的药物。当将式I化合物与其它一或多种药物同时使用时，优选除包含式I化合物外还包含这些其它药物的药用单位剂量形式。因此，本发明的药用组合物包括那些除包含式I化合物外还包含一或多种其它活性成分的组合物。可与式I化合物分开给药或以同一药用组合物联合使用的其它活性成分的实例包括，但不限于(a)胰岛素增敏剂，包括(i)PPARγ激动剂，例如glitazones(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)，这些化合物在WO 97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公开；(ii)双胍类，如二甲双胍和苯乙双胍；(b)胰岛素或胰岛素模拟物；(c)磺酰脲类，如甲苯磺丁脲和格列吡嗪；(d)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；(e)降胆固醇剂，如i.HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他丁、辛伐他丁和普伐他丁、氟伐他丁、atorvastatin以及其它抑制素)，ii.螯合剂(消胆胺、考来替泊和交联右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物)，iii.烟酸烟碱醇酯或其盐，iv.增殖剂(proliferator)-激活剂受体，一种激动剂，如非诺贝酸酸衍生物(庚贝酸、氯贝丁酯、非诺贝特和benzafibrate)，v.胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和(酰基CoA胆固醇酰基转移酶)抑制剂，例如亚油苯乙胺，vi.丙硫丁酚，vii.维生素E，和viii.thyromimetics；(f)PPARδ激动剂，如WO97/28149中公开的那些化合物；(g)抗肥胖化合物，如氟苯丙胺、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他和其它β3肾上腺素能受体激动剂；(h)摄食行为改变剂，例如神经肽Y拮抗剂(如神经肽Y5)，例如WO97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822和WO
97/20823中公开的那些拮抗剂；(i)PPARα激动剂，如Glaxo在WO 97/36579中说明的激动剂；(j)PPARγ拮抗剂，如WO 97/10813中说明的拮抗剂；和(k)5-羟色胺再吸收抑制剂，如氟西丁和舍曲林。
权利要求
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中A1、A2和A3是碳或氮，条件是A1，A2和A3中只有一个可以是氮；Het是任选取代的、任选苯并稠合的5或6元杂环；R1、R1a和R1b独立是H、卤代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或SO2(C1-C6烷基)；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；或者R3和R4与其共同连接的碳结合形成一个C3-C6环；或者R4和X1与其共同连接的碳结合形成一个C3-C8环；或者R4与X1、其共同连接的碳以及与X1连接的苯基结合一起形成下式基团 其中n和m独立是0、1、2或3，条件是n+m的和≤4，并且R3是H；X是OCH2，SCH2或一个键；X1是一个键或C1-C5二价的烃基部分；X2是O，S，NH，NHSO2，SO2NH，CH2或一个键；以及X3是任选取代的苯基或是任选取代的5或6元杂环。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1、A2和A3是碳；Het任选独立被以下取代基取代1-3次卤代基、羟基、氧代、氰基、硝基、苯基、苄基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、COR8、CO2R8、CONR8R8、NR8R8、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苯基)、NHCO(苄基)、SR8、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2(NR8R8)、OCO(C1-C4烷基)、OCO2R8或OCONR8R8；R1、R1a和R1b独立是H、卤代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或SO2(C1-C4烷基)；R2是H或C1-C4烷基；R3和R4独立是H或C1-C4烷基；或者R3和R4与其共同连接的碳结合形成一个C3-C6环；或者R4和X1与其共同连接的碳结合形成一个C3-C8环；或者R4与X1、其共同连接的碳以及与X1连接的苯基结合一起形成下式基团 及X3任选独立被以下取代基取代1-3次卤代基、羟基、氧代、氰基、硝基、苯基、苄基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、COR8、CO2R8、CONR8R8、NR8R8、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苯基)、NHCO(苄基)、SR8、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2(NR8R8)、OCO(C1-C4烷基)、OCO2R8或OCONR8R8；和R8在各种情况下独立是H或C1-C4烷基。
3.权利要求1或2的下式化合物或其药学上可接受的盐 其中Het选自呋喃；异噻唑；异噁唑；噁唑和噻吩；其中所述Het部分任选被氟、甲基、氰基、SO2NH2或COCH3取代一次；R3和R4独立是H或甲基；X3是苯基、吡啶基或哒嗪基，或者其中所述X3部分被氯代基、氰基、CONH2或SO2CH3取代一或二次。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het是任选被氟、甲基、氰基、SO2NH2或COCH3取代一次的噻吩-2-基；R3和R4都是甲基；X3是苯基或吡啶基，其中所述X3部分被氰基或CONH2取代一次。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3是被氰基或CONH2取代一次的吡啶基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，它选自 和
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，它是下式
8.权利要求1-7中任一项的化合物，它是盐酸盐。
9.权利要求7的化合物，它是半富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或R-扁桃酸盐。
10.一种激动β3受体的方法，该方法包括给予有此需要的患者权利要求1-9中任一项的化合物。
11.一种治疗肥胖症的方法，该方法包括给予有此需要的患者权利要求1-9中任一项的化合物。
12.一种治疗II型糖尿病的方法，该方法包括给予有此需要的患者权利要求1-9中任一项的化合物。
13.一种药物制剂，它包含权利要求1-9中任一项的化合物以及药用载体。
14.一种用于治疗II型糖尿病、肥胖症或者用于激动β3受体的权利要求1-9中任一项的化合物。
15.一种式II化合物或其盐 其中A1、A2和A3是碳或氮，条件是A1，A2和A3中只有一个可以是氮；Het是任选取代的、任选苯并稠合的5或6元杂环；R1和R1a独立是H、卤代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或SO2(C1-C6烷基)。
16.权利要求15的下式化合物或其盐 其中Het选自苯并噻吩；呋喃；异噻唑；异噁唑；噁唑；噻吩和噻唑；其中所述Het部分任选被氟、氯、甲基、氰基、SO2NH2或COCH3取代一次。
17.一种制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，该方法包括在适当溶剂存在下，使式II化合物 与式III化合物反应
全文摘要
本发明涉及一种式I的β
文档编号C07D207/32GK1441800SQ01812754
公开日2003年9月10日 申请日期2001年7月9日 优先权日2000年7月13日
发明者B·埃弗斯, C·D·杰苏达森, R·E·卡兰亚瓦拉, D·M·雷米克, G·吕特, D·J·萨尔, T·肖藤, M·G·西格尔, W·施藤策尔, R·D·斯图基, J·A·维尔纳 申请人:伊莱利利公司