靶向于肌动蛋白结合蛋白Transgelin-2的化合物及其新用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物研发领域，具体公开了一种祀向于肌动蛋白结合蛋白 化ansgelin-2的化合物及其新用途。
【背景技术】
[0002] 气道平滑肌收缩力亢进是哮喘病的病理学基础之一，且哮喘患者气道平滑肌反复 而持续的收缩疫李可W导致平滑肌细胞增生和肥大，并可导致气道壁增厚的器质性病变。 临床上应用最广的目2肾上腺素能受体激动剂作为控制哮喘急性发作的药物，也通过舒张 气道平滑肌细胞起到缓解症状的作用。
[0003] 肌动蛋白结合蛋白2CTransgelin-2)于1998年首次被发现，其基因定位于染色 体Iq21-q25,蛋白表达定位在细胞膜、肌动蛋白微丝、胞浆等部位，含1个巧调蛋白同源结 构域（calponin homolog domain),可W和细胞骨架蛋白等结合。我们研究发现可W将 Transgelin-2作为气道平滑肌细胞的受体祀蛋白，筛选出能够舒张气道平滑肌、降低哮喘 模型大鼠的气道阻力、改善肺顺应性，和/或治疗气道重塑的药物。
[0004] 根据由国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC)规定的名称为：
[000引 N-[(4-{[(lZ)-8-methoxy-4, 4-dimethyl-4, 5-dihyd;r0-lH-[l, 2] dithiolo[3, 4-c]quinolin-1-ylidene]ami no}phenyl)sulfonyl]acetamide 的化合物 (CID1896138)，国际上尚未有发现其活性的研究报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供结构如式（I )所示的化合物 (CID1896138)作为有效成分在制备气道平滑肌舒张剂或制备舒张气道平滑肌药物中的新 用途。
[0007]
[0008] 具体的，结构如式（I )所示的化合物（CID1896138)，分子式为C21肥1N304S3,分 子量为475. 61，黄色粉末，微溶于水。由国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC)规定的名称 为：
[000引 N-[(4-{[(lZ)-8-methoxy-4, 4-dimethyl-4, 5-dihyd;r0-lH-[l, 2] dithiolo[3, 4-c]quinolin-1-ylidene]ami no}phenyl)sulfonyl]acetamide。
[0010] 所述化合物（CID1896138)的中文名称为；N-[(4-{[α幻-8-甲氧基-4,4-二甲 基-4, 5-二氨2]二硫基化4-c]哇晰-1-亚基]氨基}苯基）礙醜基]己酸胺。
[0011] 本发明的第一方面公开了结构如式（I )所示的化合物（CID1896138)作为有效 成分在制备气道平滑肌舒张剂中的用途。
[0012] 较佳的，所述化合物通过祀向于肌动蛋白结合蛋白Transgelin-2起到舒张气道 平滑肌的作用。
[0013] 更佳的，所述用途为结构如式（I )所示的化合物（CID1896138)作为唯一有效成 分在制备气道平滑肌舒张剂中的用途。
[0014] 本发明的第二方面公开了结构如式（I )所示的化合物（CID1896138)作为有效 成分在制备舒张气道平滑肌药物中的用途。
[0015] 较佳的，所述化合物通过祀向于肌动蛋白结合蛋白Transgelin-2起到舒张气道 平滑肌的作用。
[0016] 更佳的，所述用途为结构如式（I )所示的化合物（CID1896138)作为唯一有效成 分在制备舒张气道平滑肌药物中的用途。
[0017] 进一步的，所述舒张气道平滑肌药物为哮喘治疗药物。
[0018] 所述化合物（CID1896138)可W直接购买获得。
[0019] 本发明经实验证实，式（I )所示的化合物（CID1896138)能够有效地祀向于肌动 蛋白结合蛋白Transgelin-2,且具有明显的舒张气道平滑肌细胞的功能，具有较好的临床 应用前景。
[0020] 本发明第Η方面公开了 一种舒张气道平滑肌的药物组合物，包含化合物 (CID1896138)。
[0021] 较佳的，所述化合物（CID1896138)为该药物组合物的唯一有效成分。
[0022] 更进一步的，所述舒张气道平滑肌的药物组合物为哮喘治疗药物。
[0023] 本发明第四方面公开了一种舒张气道平滑肌的药物制剂，含有安全有效量的化合 物（CID1896138)，余量为药学上可接受的载体。
[0024] 药学上可接受的载体为各种药学上常用的辅料和/或赋形剂，包括（但不限于） 糖类（如乳糖、葡萄糖和藏糖），淀粉（如玉米淀粉和±豆淀粉），纤维素及其衍生物（如駿 甲基纤维素钢、己基纤维素和甲基纤维素），黄著胶粉末，麦芽，明胶，滑石，固体润滑剂（如 硬脂酸和硬脂酸镇），硫酸巧，植物油，如花生油、棉巧油、芝麻油、橄揽油、玉米油和可可油， 多元醇（如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚己二醇），海藻酸，乳化剂（如Tween、聚 氧己帰藍麻油），润湿剂（如月桂基硫酸钢），着色剂，调味剂，压片剂、稳定剂，抗氧化剂，防 腐剂，无热原水，等渗盐溶液和磯酸盐缓冲液等；该载体可根据需要提高配方的稳定性、活 性及生物有效性等。
[00巧]较优的，所述化合物（CID1896138)占所述药物制剂总质量的0. 0004%~99%。
[0026] 本发明的药物制剂可W按照药剂学上的通用方法制成任何常规的制剂形式。
[0027] 较优的，本发明所述药物制剂为针剂或喷雾剂。
[0028] 更优的，所述针剂中药学上可接受的载体选自磯酸盐缓冲溶液或生理盐水。
[0029] 最优的，所述磯酸盐缓冲溶液的抑值为7. 2~7. 4。
[0030] 进一步的，所述舒张气道平滑肌药物制剂为治疗哮喘的药物制剂。
[0031] 本发明的有益效果为：
[0032] 本发明经试验首次掲示了化合物（CID1896138)能够有效地祀向于肌动蛋白结合 蛋白Transgelin-2,且具有明显的舒张气道平滑肌细胞的功能，可用于制备舒张气道平滑 肌药物，也可用于制备气道平滑肌舒张剂，具有广阔的应用前景。
【附图说明】
[003引 图1 ;MT2蛋白与Transgelin2蛋白结合曲线
[0034] 图2 :化合物（CID1896138)与Transgelin2蛋白结合曲线
[003引 图3 ;化合物（CID1896138)量效关系曲线
【具体实施方式】
[0036] 在进一步描述本发明【具体实施方式】之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下 述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体 实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
[0037] 当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端 点W及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和 科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、 材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可W使用与本 发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实 现本发明。
[0038] 除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术 领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技 术及相关领域的常规技术。送些技术在现有文献中已有完善说明，具体可参见Sambrook 等 MOLECULAR CLONING ;A LABORATORY MANUAL, Second edition, Cold Spring Harbor L油oratory Press，1989and Third edition，2001;Ausubel 等，CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY,John Wiley&Sons,化w 化rk，1987and periodic updates ;the series METHODS IN ENZYMOLOGY,Academic Press,San Diego ；Wolffe,CHROMATIN STRUCTURE AND FUNCTION, Third edition, Academic Press, San Diego, 1998 ;METH0DS IN ENZYMOLOGY, Vol. 304,Chromatin(P. M. Wassarman and A. P. Wolffe,eds. ), Academic Press,San Diego, 1999 ;和 METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, Vol. 1