一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂药物组合物、其用途及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种二肤基肤酶IV抑制剂药物组合物、其用 途及其制备方法，更特别涉及一种利格列汀药物组合物、其用途及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 二肤基肤酶IV(DPP- IV)能够降解肠促膜岛素激素样多肤（GLP-1) W及葡萄糖 依赖性促膜岛素多肤（GIP)，送两种肠促膜岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。 DPP- IV抑制剂，能够升高活性肠促膜岛素激素的浓度，W葡萄糖依赖性的方式刺激膜岛素 释放，降低循环中的膜高血糖素水平，被认为是治疗糖尿病的有价值的药物。
[0003] 利格列汀化inagliptin，结构式如式1所示），是一种二肤基肤酶IV抑制剂，化学 名为1-[(4-甲基-哇哇晰-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-了快-1-基）-8-巧-佩-氨 基-脈巧-1-基]-黄嘿岭，由勃林格殷格翰公司研制。本品与二甲双脈和礙脈类药物联合 使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。
[0004] 利格列汀结构中含有伯胺基，可与还原糖及其它反应性撰基及駿酸官能团等发生 反应，因此表现为与多种药用辅料如微晶纤维素、居基己酸淀粉钢、交联駿甲基纤维素纳、 酒石酸、巧樣酸、葡萄糖、果糖、藏糖、乳糖、麦芽糊精等不相容，易发生降解，给制备优良的 利格列汀制剂带来困难。
[0005] 中国专利CN101437493A公开了一种利格列汀制剂，包含第一稀释剂、第二稀释 剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂。其中，稀释剂为纤维素粉末、无水磯酸氨巧、二水合磯酸氨巧， 赤溝醇、低取代居丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇，崩解剂为玉米淀粉、交联聚 己帰化咯焼丽，润滑剂为滑石粉、聚己二醇、山箭酸巧、硬脂酸巧、氨化藍麻油或硬脂酸镇； 粘合剂为共聚己帰化咯焼丽、居丙基甲基纤维素、居丙基纤维素或聚己帰化咯焼丽。优选处 方为：第一稀释剂为甘露糖醇，第二稀释剂为预胶化淀粉，粘合剂为共聚己帰化咯焼丽，崩 解剂为玉米淀粉、润滑剂为硬脂酸镇。但该专利中并没有给出所制备利格列汀制剂的效果 如稳定性如何。而本申请发明人依据其公开处方工艺制备得到的利格列汀制剂在稳定性、 片剂硬度和脆碎度等方面都不合格。
[0006] 因此，还需要对利格列汀制剂处方工艺进行研究，W期得到质量优良的制剂产品。
【发明内容】
[0007] 本申请发明人对利格列汀制剂处方工艺进行了深入研究，对现有技术中利格列汀 制剂不合格原因进行了多方面考察，如：①将CN101437493A公开处方中的粘合剂由共聚己 帰化咯焼丽替换为居丙基纤维素（HPC)和居丙甲基纤维素（HMPC)等，发现所得到利格列汀 片剂仍然稳定性较差，加速稳定性研究放置6个月，有关物增长较快，溶出度明显降低；② 将崩解剂由玉米淀粉替换为崩解性较强的低取代居丙基纤维素（L-HPC)，发现所得到利格 列汀片剂溶出度虽然有所提高，但有关物仍增长较快；⑨将第一稀释剂由甘露糖醇替换为 山梨醇，发现所得到利格列汀片剂稳定性无明显改善。偶然的，发明人发现：当去除制剂处 方中的粘合剂如共聚己帰化咯焼丽时，制备所得利格列汀制剂稳定性良好，加速稳定性研 究放置6个月，有关物无明显增加，溶出度无明显变化，送可能与利格列汀与多种辅料的不 相容性，其制剂处方中包含的辅料种类不宜过多相关。
[000引硬度和脆碎度对片剂的崩解、主药的溶出度都有直接影响。本申请发明人对利格 列汀片剂的硬度和脆碎度不合格原因进行了摸索，意外发现，甘露糖醇的粒径对利格列汀 片剂的硬度和脆碎度影响很大，当甘露糖醇的粒径大于30 μ m时，所得利格列汀片剂的硬 度和脆碎度不合格。
[0009] 因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种稳定性良好、片剂的各项检测指标 如硬度、脆碎度及溶出度等都合格的优良的利格列汀制剂及其制备方法。
[0010] 因此，本发明一方面提供一种包含利格列汀的药物组合物，由作为活性成分的利 格列汀或其盐，W及药用辅料甘露糖醇、预胶化淀粉、玉米淀粉及硬脂酸镇组成。
[0011] 优选地，所述包含利格列汀的药物组合物的组分及重量百分比（％)为：
[0012] 进一步优选地，所述包含利格列汀的药物组合物的组分及重量百分比（％)为：
[0013] 进一步优选地，所述包含利格列汀的药物组合物的组分及重量百分比（％)为：
其中： 所述活性成分为利格列汀盐时，所述重量百分比为将其折算成相应利格列汀重量所占 的百分比。
[0014] 所述预胶化淀粉可为全部预胶化淀粉或部分预胶化淀粉，如美国卡乐康生产的 Srarch 1500,湖州展望药业有限公司、安徽山河药用辅料股份有限公司等生产的预胶化淀 粉。
[0015] 本发明另一方面还提供一种本发明所述的包含利格列汀的药物组合物在制备药 物制剂中的用途。
[0016] 本发明另一方面还提供一种药物制剂，包含本发明所述的包含利格列汀的药物组 合物。
[0017] 本发明所述药物制剂用于口服给药，可W为片剂、胶囊、颗粒剂，优选为片剂，所述 片剂包括普通片和膜包衣片。
[0018] 优选地，当所述药物制剂为片剂时，所述甘露糖醇粒径小于30 μ m，更优选为小于 20um，进一步优选为小于10 μ m。
[0019] 优选地，当所述药物制剂为膜包衣片时，所用薄膜衣材料为含胃溶型高分子材料， 任选地，所述膜包衣片的包衣层还包含增塑剂、遮光剂、色素，所述胃溶型高分子材料选自 居丙基甲基纤维素（HPMC)、居丙基纤维素（HPC)、聚己帰醇（PVA)、丙帰酸树脂VI号和聚 己帰化咯焼丽（PVP)中的一种或几种，所述增塑剂选自丙二醇、藍麻油、聚己二醇、硅油、甘 油、邻苯二甲酸二己醋或二了醋中的一种或几种，所述遮光剂选自二氧化铁，所述色素选自 觅莱红、厕脂红、巧樣黄、日落黄及說藍中的一种或几种；所述薄膜衣材料也可从商业上购 买如易释丽胃溶型包衣系列、欧己代胃溶型包衣系列等。包衣所用粘合剂为适宜浓度的己 醇溶液或水，优选为水或85%的己醇溶液(体积百分比浓度)。薄膜衣材料W能提供膜包衣 片芯重量的约：Γ4%的膜包衣的量来使用。
[0020] 本发明的包含利格列汀的药物组合物所制备制剂经将溶出度和有关物质测定，均 符合药物质量标准。将本发明利格列汀制剂经模拟上市包装后，进行稳定性试验，试验结果 表明本发明利格列汀制剂稳定性良好。当本发明利格列汀制剂为片剂时，所得片剂硬度和 脆碎度良好，崩解和溶出均符合药物质量标准。因此，本发明利格列汀制剂是一种稳定性良 好、各项检测指标如硬度、脆碎度及溶出度等都符合药物质量标准的优良制剂。
[0021] 本发明另一方面还提供一种上述利格列汀药物组合物的制备方法，包括；将活性 成分利格列汀或其盐与甘露糖醇、预交化淀粉、玉米淀粉进行混合，混匀，加入纯化水制粒， 然后将湿颗粒进行干燥，再加入硬脂酸镇，混匀，即得利格列汀药物组合物。
[0022] 其中： 所述干燥温度为4(T6(rC，干燥终点为至水分《3. 5%。
[0023] 优选地，将所得湿颗粒进行整粒，所述整粒所用筛网孔径为1. 6mm-3mm。
[0024] 优选地，将干燥后颗粒进行整粒，所述整粒所用筛网孔径为
[00巧]本发明另一方面还提供一种包含本发明所述的包含利格列汀的药物组合物的药 物制剂的制备方法，包括： 将本发明的包含利格列汀的药物组合物装入胶囊壳，即得利格列汀胶囊； 或将本发明的包含利格列汀的药物组合物进行压片，任选进行包衣，即得利格列汀片 剂，其中，包衣增重约为片芯的：Γ4% ; 或将本发明的包含利格列汀的药物组合物直接分装成袋，即得利格列汀颗粒剂。
[0026] 本发明利格列汀药物组合物减少了辅料种类，增加了制剂稳定性，减少了原辅料 成本，并且通过控制关键辅料甘露糖醇的粒径，解决了利格列汀片剂的硬度和脆碎度的问 题，所得片剂各项指标尤其是溶出度均符合药物质量标准，且工艺简单，更适合于规模化生 产。
【具体实施方式】
[0027] 通过下列实施例进一步阐述了本发明，但是不应该构成对本发明的任何限制。
[0028] 实施例1 ;包含利格列汀的药物组合物 处方组成（1000单位剂量）
制备工艺： 将利格列汀原料与甘露糖醇、预胶化淀粉、玉米淀粉在高切应力混合器中混合均匀，加 入纯化水制粒，并将湿颗粒任选用筛网进行湿整颗粒。将湿颗粒进行干燥，干燥 物料温度为4(T60°C，干燥至水分《3. 5%。干颗粒经筛网整粒后，加入硬脂酸镇混 合，得包含利格列汀的药物组合物。
[002引实施例2 ;包含利格列汀的药物组合物 处方组成同实施例1，只是将预胶化淀粉替换为湖州展望药业有限公司生产的预胶化 淀粉。
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