阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用图
【专利说明】阿片类括抗剂治疗尿網留的用途
[0001 ] 本申请是中国专利申请CN200980134912.5的分案申请，原申请是国际申请号PCT/ EP2009/058630于2011年3月7日进入中国国家阶段的申请。
技术领域
[0002]本发明设及阿片类括抗剂治疗尿滞留的用途。
【背景技术】
[0003]尿滞留（urina巧retention)是一种影响相当多患者的病症，其产生于不同的、且 经常不相关的原因。
[0004]其特征在于W下症状:尿流间歇性减少、费力、尿急和排尿不完全。必须区分急性 和慢性滞留。
[000引尿滞留可导致尿急或充溢性尿失禁。其可导致腹部膨胀和疼痛。长期尿滞留易导 致尿路感染化TI)，并可增加膀脫压力，引起阻塞性尿路病变。因此，慢性尿滞留的后果可能 包括发生膀脫结石、逼尿肌张力丧失、肾孟积水、逼尿肌肥大和膀脫壁憩室。特别地，急性尿 滞留可W非常疼痛。
[0006] 有几种原因、疾病、病症可W成为尿滞留发生的基础。其可W是例如良性前列腺肥 大、前列腺癌或其他盆腔癌、先天性异常（如尿道瓣膜异常）、逼尿肌协同动作障碍、包皮环 切术、膀脫损伤、尿道闭塞、膀脫害羞症(paruresis)、粪便嵌塞（faecal impaction)、急性 或慢性前列腺炎、膀脫内血凝块，后倾妊娠子宫、脊柱麻醉或术后病症、脊髓损伤、尿道破 裂、肛口痛、输尿管结石(ureter stone)。药物如抗胆碱能药、抗抑郁药，阿片类物质由于对 神经元系统和平滑肌的作用也可引起尿滞留。
[0007] 尿滞留通常发生在虽然肾功能可能正常（因为有尿液产生)但是尿液不能排泄的 情况下。因此治疗目的通常不是增加尿的产生，而是使其容易排泄。
[0008] 对急性和慢性尿滞留的治疗可不同。在急性尿滞留中，通过尿道的膀脫内导管插 入术或耻骨弓上膀脫切开术（suprapubic cystotomie)可能是首要的治疗干预措施。对于 慢性尿滞留，例如基于前列腺肥大，药物治疗(如α还原酶抑制剂)或者通过开放前列腺切除 术或经尿道切除术(TURP)手术切除前列腺可能是首选。
[0009] 虽然运些原则被确立为一般的治疗路线，但是治疗选择可W不同，并且必须适应 于不同的尿滞留病生理原因。如上所述，用于尿滞留的药物是例如α1受体阻断剂（多沙挫 嗦、赃挫嗦、苯氧节胺、酪妥拉明、坦洛新、阿夫挫嗦和特拉挫嗦)或5α还原酶抑制剂(非那雄 胺、度他雄胺(dutasteride)。没有针对阿片类物质诱导的尿滞留的可用的特别治疗。
[0010] 尽管如此，还持续需要其它的药物剂型和治疗方案。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个目的是提供新的药物剂型，使得可W治疗人类的尿滞留。
[0012] 此外，一个目的是提供已知药物制剂的治疗尿滞留的新用途。
[0013] 本发明的另一个目的是提供治疗人类尿滞留的方法。
[0014] 运些和其他目的由于接下来的通过独立权利要求的主题实现的描述将变得很明 显。本发明一些优选的实施方案是从属权利要求的主题。
[0015] 本发明的一个实施方案设及一种用于治疗尿滞留的药物组合物，其包含至少一种 阿片类括抗剂或其可药用盐。
[0016] 本发明的另一个实施方案设及至少一种阿片类括抗剂或其可药用盐在制备用于 治疗尿滞留的药物组合物中的用途。
[0017] 本发明的又一个实施方案设及一种通过施用包含至少一种阿片类括抗剂或其可 药用盐的药物组合物来治疗患有尿滞留的人的方法。
[0018] 药物组合物可基于本发明而使用和/或制造，其优选包含选自包括纳洛酬、甲基纳 曲酬、纳曲酬或纳布啡的群组的阿片类括抗剂。
[0019] 优选地，所述阿片类括抗剂是纳洛酬。纳洛酬的优选可药用盐是盐酸纳洛酬。
[0020] -个特别优选的实施方案设及一种药物组合物，其包含纳洛酬或其可药用盐(例 如盐酸盐)作为仅有的阿片类括抗剂或甚至作为仅有的药物活性剂。
[0021] 本发明的药物组合物可用于治疗非阿片类物质诱导的尿滞留。
[0022] 本发明的药物组合物可立即或W控制释放方式释放所述阿片类括抗剂或其可药 用盐。
[0023] -种包含至少一种阿片类括抗剂或其可药用盐的控制释放药物组合物可包含高 至约30%的至少一种阿片类括抗剂或其可药用盐，其被制备为立即释放并仍可被归类为控 制释放剂型。
[0024] 包含至少一种阿片类括抗剂或其可药用盐的控制释放药物组合物可包含基质和/ 或包衣层W提供控制释放性质。
[0025] 本发明药物组合物除所述至少一种阿片类括抗剂或其可药用盐外还可包含额外 的药物活性剂。运些活性剂可优选包括阿片类镇痛剂或其可药用盐，特别是当患者所患有 的尿滞留引起中等至严重的疼痛时。阿片类镇痛剂优选地选自包括径考酬、吗啡、氨吗啡 酬、氧吗啡酬、下丙诺啡、去甲氧吗啡酬(noroxymor地one )、曲马多等的群组。
[0026] 优选的额外的药物活性剂是径考酬。优选的其可药用盐是盐酸径考酬。
[0027] 根据本发明一个优选实施方案的剂型包含重量比为1:2的盐酸纳洛酬和盐酸径考 酬。优选地，所述剂型包括前述的活性剂作为仅有的药物活性剂。
[0028] 本发明的药物组合物可优选制备为口服施用。因此，它们可采取液体、片剂、丸剂、 胶囊、颗粒、球体等形式。药物剂型可W是多颗粒剂型。
[0029] 本发明的另一个实施方案设及包含至少径考酬或其可药用盐和纳洛酬或其可药 用盐的口服药物组合物，其用于治疗因另外发生尿滞留而不得不中断基于阿片类物质之疼 痛治疗的患者的疼痛，其中所述组合物为控制释放剂型。
[0030] 优选地，所述药物组合物包含盐酸径考酬和盐酸纳洛酬。
[0031] 在一个实施方案中，所述药物组合物包含重量比为2: 1的盐酸径考酬和盐酸纳洛 酬。
[0032] 所述组合物可包含径考酬或其可药用盐(例如盐酸盐)和纳洛酬或其可药用盐(例 如盐酸盐)作为所述仅有的药物活性剂。
[0033] 本发明的详细说明
[0034] 本发明的发明人发现，W包含活性剂盐酸径考酬和盐酸纳洛酬的控制释放组合物 的形式口服施用纳洛酬可使阿片类物质诱导的尿滞留显著减少。基于运些发现，本发明设 及使用阿片类括抗剂或其可药用盐治疗尿滞留（包括人患者的非阿片类物质诱导的尿滞 留）。
[0035] 在进一步详细说明具体的方面和上述一些优选实施方案之前，提供下列定义，其 应当在本发明整个说明书中具有所指明的含义，除非另外各自在上下文中明确指出。
[0036] 可在不存在本文中所未具体公开的限制的要素的情形下，适当地实施如下文中示 例性描述的本发明。
[0037] 本发明将针对特定的实施方案进行描述，但本发明不局限于此，而是仅受到权利 要求的限制。
[0038] 当在本发明说明书和权利要求书中使用术语"包含"时，其不排除其他要素。就本 发明的目的，术语"由......组成"是术语"包含"的优选方式。如果在下文中某群组被定义 为包含至少一定数量的实施方式，则其也可被理解为公开了优选仅由运些实施方式组成的 群组。
[0039] 当设及单数名词时，其也包括该名词的复数形式，除非另有一些其它特别说明。本 发明上下文中的术语"约"和"大致"表示所属领域技术人员会理解仍保证所讨论特征之技 术效果的准确度的区间。该术语通常表明与所标明的数值相比有±10%、优选±5%的偏 差。
[0040] 如上所述，本发明设及用于治疗尿滞留的药物组合物，其包含至少一种阿片类括 抗剂或其可药用盐。
[0041 ]根据本发明，"阿片类括抗剂"包括那些对抗阿片类激动剂效果的化合物，后者也 称为阿片类镇痛剂。运些化合物也可W在WK)的ATC分类中找到。根据本发明，阿片类括抗剂 可选自包括纳洛酬、纳曲酬、纳美芬（nalmemef en)、締丙吗啡、纳布啡、naloxoneazenen、甲 基纳曲酬、酬基环挫新（ketyl巧clazocene)，no;rbenaltorphinene、naltrendol、6-β-naloxole和e-P-naltroxone的群组。优选的阿片类括抗剂是纳洛酬。
[0042] 阿片类括抗剂或下文中提及的任何其他药物活性剂可作为游离碱存在于本发明 的药物剂型中。然而，阿片类括抗剂或下文中提及的任何其他药物活性剂也可W其可药用 盐形式存在。运些盐包括例如盐酸盐、硫酸盐、硫酸氨盐、酒石酸盐、硝酸盐、巧樣酸盐、酒石 酸氨盐、憐酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氨漠酸盐、氨舰酸盐、富马酸盐、班巧酸盐等。下文中 提及的药物活性剂还可W作为碱加成盐存在，例如碱金属(包括裡、钢和钟）的金属盐。药物 活性剂当然还可W游离碱衍生物的形式存在。所述衍生物包括例如醋。
[0043] 在本发明的一个优选实施方案中，使用盐酸纳洛酬作为阿片类括抗剂。在本发明 的另一个优选实施方案中，药物剂型使用阿片类括抗剂、优选纳洛酬且更优选盐酸纳洛酬 作为所述仅有的药物活性剂。
[0044] 药物剂型可包含额外的可药用赋形剂。可选择药用赋形剂和制备方法，W便将某 些释放特性传递给本发明的药物剂型。根据释放特性，本发明的药物剂型可分为立即释放 (immediate release)剂型或控制释放剂型。
[004引术语"立即释放剂型"通常用于描述在施用后30分钟内释放约70%重量的药物活 性剂（例如阿片类括抗剂或其可药用盐）的药物剂型。所述释放通常使用欧洲药典奖试验 (Paddle Test)W50巧m在900ml 0.1N 肥 1(抑 1.2)中用UV检测在270nm下测定。
[0046] 术语"控制释放剂型"通常用于强调药物剂型不是立即释放（IR)药物剂型，而是从 剂型中比上述时间更长的时间释放活性剂从而达到延长的治疗活性。在此情况下，控制释 放剂型也被称为"延缓释放剂型"。
[0047] 因此，术语"控制释放"和"延缓释放"设及药物活性化合物经延长的时间从剂型中 释放。总体来说，本发明说明书中的控制释放剂型意指本文中所述的阿片类括抗剂或其可 药用盐和/或额外的药物活性剂或其可药用盐W至少4小时的时间段从药物剂型中释放。优 选地，药物活性剂从剂型中的释放可经历至少6小时、至少8小时、至少10小时、至少12小时 或至少14小时的时间段。
[0048] 可使用上述欧洲药典奖试验来测定活性剂的释放。在关于体外释放数据的上下文 中参考欧洲药典奖试验仅设及测定方法但不设及W任何方式评价所测的数据，即使运些评 价方法在该药典中有提及。因此，除非另外指明，否则所示的释放值不与运些测量的平均值 相关。
[0049] 本发明的控制释放药物剂型可W在延长的时间内释放药物活性剂，从而与立即释 放剂型相比，所述药物剂型可减少的频率施用。根据给药频率，本发明的控制释放药 物制剂可分为一日Ξ次、一日两次或一日一次的剂型。优选一日两次或一日一次的剂型。
[0050] 应当理解，术语"控制释放药物剂型"指运样的剂型。因此，提供控制释放的药物剂 型的分类将基于完整剂型的体外释放数据来决定。因此，如果某一剂型W上文所述和下文 中进一步详细描述的延长的时间释放活性剂，则它将被认为是控制释放剂型，即使它另外 包含一部分已被配制成提供立即释放特性的药物活性剂。通常，在剂型中可配制成用于立 即释放的药物活性剂的量可W多达整个剂型的30%，其仍被归类为控制释放剂型。运些立 即释放相可允许快速实现治疗效果，同时控制释放部分将确保活性剂W延长的时间释放， 从而治疗效果将维持比单纯的立即释放剂型更长的时间。
[0051 ]控制释放特性可W通过不同的配制方法来实现。
[0052] 例如，药物剂型可W包含其中包埋有药物活性剂的控制释放基质，W实现剂型的 延缓释放特性。
[0053] 在另一个实施方案中，可使用包衣方法来保证药物剂型的控制释放特性。
[0054] 还可将运些实现活性剂控制释放的方法（即，使用基质或使用包衣层）组合。本领 域技术人员还知晓其他实现剂型之延缓释放的技术手段，包括例如渗透压驱动的控制释放 剂型。
[0055] 在一个优选的实施方案中，本发明设及包含用于实现例如括抗剂和/或其可药用 盐之控制释放的基质的药物剂型。为此目的，控制释放基质可包含存在于剂型中的实质量 的阿片类括抗剂。通常，如果使用控制释放基质系统，则药物活性剂(如阿片类括抗剂)将分 散在整个基质形成材料中。
[0056] 可对基质形成材料进行选择，W获得溶蚀基质、扩散基质或组合了溶蚀基质和扩 散基质之性质的基质系统。用于包含在控制释放基质中的合适材料包括：
[0057] (a)亲水性或疏水性聚合物，例如树胶、纤维素酸、丙締酸树脂和蛋白质衍生材料。 在运些聚合物中，纤维素酸、特别是烷基纤维素是优选的。制剂可方便地包含