专利名称：：作为阿片样物质受体调节剂的杂环衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式(I)的新的阿片样物质受体调节剂。本发明还涉及制备这样的化合物的方法、含有它们的药用组合物以及它们在治疗阿片样物质受体介导的疾病中的用途。
背景技术：
：阿片样物质受体在二十世纪七十年代中期被鉴定出来，并很快被归为三种受体亚群Ol、S和K)。最近已将最初的三种类型受体进一步分为几个亚型。也已经知道所述阿片样物质受体家族是G-蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员。与生理上更加有关的是下列被充分确立的事实，即在许多哺乳类动物包括人的整个中枢和外周神经系统中发现阿片样物质受体，并且各个受体的调节可以产生许多、不同的、合乎需要的和不合乎需要的生物效应(D.S.Fries,"Analgesics",PrinciplesofMedicinalChemistry,第4版；W.O.Foye,T丄.Lemke和D.A.Williams编著；WilliamsandWilkins:Baltimore,Md.,1995;第247-269页；J.V.Aldrich，"Analgesics",Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery,第5版，第3巻TherapeuticAgents,JohnWiley&Sons,Inc.,1996,第321-441页)。在最近的一篇文献中，已报道了阿片样物质受体亚型的异源二聚作用的可能性，然而尚未确定其各自的生理应答(PierreJ.MRiviere和Jean-LouisJunien，"Opioidreceptors:Targetsfornewgastrointestinaldrugdevelopment",DrugDevelopment2000,第203-238页)。阿片样物质调节剂的偶联生物学效应已经导致许多有用的药物的产生。最有意义的是许多具有中枢作用的p阿片样物质受体激动调节剂作为镇痛药上市以便减轻疼痛(例如吗啡)，以及具有外周作用的p激动剂的出现以便控制能动力(例如洛哌丁胺)。最近，临床研究继续评估选择性5、p和K调节剂以及具有联合亚型调节作用的化合物的药用功效。可以预见，所述探索可以导致具有新的效用或者与目前现有药物相比具有尽可能低的不利副作用(例如吗啡的副作用包括便秘、呼吸抑制和潜在的成瘾性)的药物产生。一些新的最近正在评估选择性或混合型的阿片样物质调节剂的胃肠领域包括对于各种腹泻综合征、能动力障碍(术后肠梗阻、便秘)以及内脏痛(术后疼痛、过敏性肠综合征以及炎性肠紊乱)的潜在性治疗作用(PierreJ.M.Riviere和Jean-LouisJunien，"Opioidreceptors:Targetsfornewgastrointestinaldrugdevelopment"DrugDevelopment,2000,第203-238页)。大约在阿片样物质受体被鉴定的同时，也鉴定了脑啡肽作为一组内源性阿片样物质配体(D.S.Fries,"Analgesics",PrinciplesofMedicinalChemistry,第4版；W.O.Foye;T丄..Lemke和D.A.Williams编著；WilliamsandWilkins:Baltimore,Md.,1995;第247-269页)。Schiller发现平截原五肽脑啡肽成为筒单的二肽产生一系列保留阿片样物质活性的化合物(Schiller,P.WO96/06855)。然而，对于此类化合物可提及的一种可能的缺点是它们所固有的不稳定性(P.W.Schiller等，Int.J.Pept.ProteinRes,1993,41(3),第313-316页)。最近，发现了一系列含有杂芳族或杂脂族核的阿片样物质假肽，然而，据报道所述系列化合物显示具有与Schiller著作中所述不同的功能模式(L.H.Lazarus等，Peptides2000,21,第1663-1671页)。最近，Wentland等报道了关于吗啡相关结构的工作，其中制备出吗啡的酰胺衍生物及其类似物(M.P.Wentland等，Biorg.Med.Chem.Letters2001，11,第1717-1721页；M.P.Wentland等，Biorg.Med.Chem.Letters2001,11,第623-626页)。Wentland发现用伯酰胺取代所述吗啡相关结构的苯酚部分导致在一定的范围内从相同活性直到活性降低40倍，这依赖于所述阿片样物质受体和所述酰胺而定。这也表明，任何在酰胺上附加的N-取代基可以明显降低所需的结合活性。本发明化合物以前没有公开过并且相信通过提供改进的药理活性可以提供优于相关化合物的优点。希望所述阿片样物质受体调节剂包括激动剂或拮抗剂可以用于治疗和预防许多哺乳动物疾病，例如疼痛和肠胃紊乱例如腹泻综合征、能动力紊乱包括术后肠梗阻和便秘，以及内脏痛包括术后痛、过敏性肠综合征和炎性肠紊乱。本发明的目的是提供阿片样物质受体调节剂。本发明的另一目的是提供阿片样物质受体激动剂和阿片样物质受体拮抗剂。本发明的目的是提供阿片样物质受体配体，该配体对于每一种类型的阿片样物质受体卜5和K具有选择性。本发明的另一目的是提供同时调节两种或三种阿片样物质受体类型H、S和K的阿片样物质受体配体。本发明的目的是提供用于制备新的阿片样物质受体调节剂的中间体的某些本发明化合物。提供治疗或緩解由阿片样物质受体介导的疾病的方法也是本发明的目的。本发明的目的还包括提供含有用作阿片样物质受体调节剂的本发明化合物的有用的药用组合物。发明概述本发明提供式(I)的阿片样物质受体调节剂及其药学上可接受的对映体、非对映体和盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(I)其中X选自O、S、N(R")和-(CR"R,m-,其中m是0-2的整数，以及R14、R"和R^独立选自氢、CM烷基和芳基，条件是R"或R中仅有一个可以是C14烷基或芳基；含有X的总核心环的大小应该不大于八元环；Rt选自苯并咪唑、苯并口唑、苯并噻唑、p引咮、苯基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A-B选自N-C、C-N、N-N和C隱C;D腸E选自0-C、S-C和O國N;R"是连接到环氮上的取代基并选自氢、CM烷基和芳基；R"是l-2个独立选自以下的取代基:氢、卤素、氨基、芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、羟基、芳氧基、杂芳氧基、氨基酸残基如-C(0)-NH-CH(-R4())-C(0)-NH"o6烷基，其中所述烷基由选自以下的取代基任选取代羟基、羟基羰基、Cw烷氧基羰基、氨基羰基、氨基、芳基、(CM)烷基氨基羰基、二(C一烷基氨基羰基、杂芳基氨基、杂芳氧基、芳基(CM)烷氧基和杂芳基；R恥选自氬、Cw烷基、C卜6烷基羰基、C卜6烷氧基羰基、d.s烷基羰基氨基、二C，6烷基羰基氨基、芳基(d—6)烷基、杂芳基(CL6)烷基、芳基和杂芳基；其中，当R是苯并咪唑时，所述苯并咪唑任选由l-2个独立选自以下的取代基取代卣素、Cw》克基、羟基、羟基羰基和芳基，条件是当Ri是苯并咪唑，r、s和p是0，n是0或l，L是O和R3、R4、R9、1112和R"都是氢时，Ar不是(4-OH)苯基或(4-OH-2,6-二曱基)苯基；R2是二价基团-CH2-CH2-，并且任选由选自囟素和苯基甲基的取代基取代，或者是选自下列结构式的二价基团,和Mb-2其中所述基团-CH2-CH2-、b-l和b-2任选由1-3个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、Cw烷基、Cw烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟曱基和芳基；以及基团b-3未被取代；W和R"虫立选自氢、Cw烷基、芳基和杂芳基；条件是W或R4中仅有一十可以是d-6烷基、芳基或杂芳基；115和116各独立选自氢、Cw烷基、芳基和杂芳基；条件是115或R"中仅有一个可以是Cw烷基、芳基或杂芳基；n和r是0-2的整数；L选自O、S、N(R,和H2，其中R21选自氢、Cw烷基和芳基；117和Rs各独立选自氢和Cw烷基；条件是W或R8中仅有一个可以是C"烷基；s是0-3的整数；R9选自氢和Cw烷基；R"和R"各独立选自氢和C!—6烷基；条件是111()或R1中仅有一个可以是Cw烷基；p是0-3的整数；R^和R"各独立选自氢、Cw烷基、曱酰基、d—6烷基羰基、d.6烷氧基羰基、C"烷基羰基氨基、二Cw烷基羰基氨基、芳基(Cw)烷基、杂芳基(Cw)烷基、芳基和杂芳基，其中当R^和R"选自Cw烷基时，1112和1113可以任选稠合到Ar上；Ar选自苯基、萘基和杂芳基，其中所述苯基由至少一个和直到四个Z取代基取代并且所述萘基或杂芳基任选由1-4个Z取代基取代；Z是0-4个独立选自以下基团的取代基卤素、Q—6烷基、Cw烷氧基、硝基、氰基、羟基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qC(W)R7、-(CH2)qCOOR17、-(CH2)qC(W)NR17R18、-(CH2)qNR17R18、-(CH2)qNR19C(W)R17、-(CH2)qKR19S02R17、-(CH2)qNR19C(W)NR17Rls、-S(O)qR17、-(CH2)qS02NR17R18和-(0^服190職17;其中q是0-2的整数；W选自O、S和NR2。；R"选自氬、Cw烷基、杂环基(任选由CM烷基取代)和C3-8环烷基，其中所述Cw烷基和C3—8环烷基任选由CM烷基取代，其中所述C"烷基和(33-8环烷基及其C"烷基取代基也可以任选由选自以下的取代基取代羟基、巯基、Cw烷氧基、羟基羰基、Cw烷氧基羰基、氨基羰基、Cw烷基氨基羰基、二(CM)烷基氨基羰基、氨基、C"烷基氨基、二(CM)烷基氨基、苯基和杂芳基；条件是当R"是杂环基和含有一个N原子时，对于所述杂环的连接点是碳原子；R18、R"和R2。每一个独立选自氢、d-6烷基和C3-8环烷基，其中所述Q-6烷基和C3_8环烷基任选由CM烷基取代，其中所述Cw烷基和(33-8环烷基及其C-4烷基取代基也可以任选由选自以下的取代基取代羟基、巯基、d—4烷氧基、羟基羰基、C^烷氧基羰基、氨基羰基、CM烷基氨基羰基、二(Cw)烷基氨基羰基、氨基、C"烷基氨基、二(Cw)烷基氨基、苯基和杂芳基；当R"和R"是由羟基、巯基、C"烷氧基、氨基或Cw氨基任选取代的Q—6烷基，并且存在于同一取代基上时，1117和1118可以任选一起形成5-到8-元环；另外，如果R"或R"是任选由羟基、CM烷氧基、氨基或Cw烷基氨基取代的Cw烷基时，R"和R"可以任选稠合到Ar上；条件是当r、s和p是0，n是0或1,L是O和R3、R4、R9、R12和R"都是氢，以及Ar是带有一个Z的苯基时，则所述Z取代基不是4-OH。本发明也涉及式(II)的氨基酸或衍生物(外消旋和对映体纯)M^。M2各独立选自羟基、Cw烷基、CV6烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二((^.6)烷基氨基和-服37尺38,其中R"和R"独立选自C,-6烷基，任选由羟基、Cw烷氣基、氨基、Cw烷基氨基、巯基、C"烷基巯基取代；当R"和R"出现在同一取代基上时，R"和R化可以任选在一起形成5画到8-元环;Y选自CH,以及置换所述苯环的一个或两个CH基团的一个或两个氮原子；R邓和R"独立选自d-6烷基、Q—6烷氧基、任选由羟基和氨基取式(n)其中:代的Cw烷氧基，以及卤素；R32和R33独立选自氬和Q.6烷基；K是0-2的一个整数；R^选自氢和d-6烷基；以及R35和R36独立选自氢、C卜6烷基、-C(O)OR37、-(:(0)1138和苯基；其中R"选自C"烷基和芳基(d-6)烷基；和R化选自d-6烷基、芳基和杂芳基；以及氮和酸保护的基团、活化的酯、药学上可接受的对映体、非对映体及其盐。本发明也涉及治疗需要此治疗的患者的由阿片样物质受体调节的疾病的方法，该方法包括给予所述患者式(I)的化合物。本发明详述本发明要求保护的技术方案适用于阿片样物质调节的疾病例如疼痛和胃肠疾病的治疗。相信通过才是供改善的药理活性，本发明化合物优于相关的化合物。以下本文提供优选化合物的具体的实施方案。本发明的实施方案包括那些^f尤选X是-(CR"R")m-的化合物。本发明的实施方案包括那些优选m是1-2的整数的化合物。更优选m是1。本发明的实施方案包括那些伊C选R"和R"各是氢的化合物。本发明的实施方案包括那些优选R^是a-l的化合物。本发明的实施方案包括那些优选A-B选自N-C和O-N的化合物。更优选A-B是N-C。本发明的实施方案包括那些伊G选R22是氢的化合物。本发明的实施方案包括那些优选R23是苯基的化合物。本发明的实施方案包括那些伊C选R2选自-CH2CH2-和b-l的化合物。本发明的实施方案包括那些优选R3是氢的化合物。本发明的实施方案包括那些优选R4是氢的化合物。本发明的实施方案包括那些优选n是O-l的整数的化合物。更优选n是l。本发明的实施方案包括那些优选r是0的化合物。本发明的实施方案包括那些优选L是O的化合物。本发明的实施方案包括那些优选s是0的化合物。本发明的实施方案包括那些^1选W选自氢和甲基的化合物。本发明的实施方案包括那些优选1112选自氢和甲基的化合物。更优选1112是氢。本发明的实施方案包括那些优选R"选自氢和甲基的化合物。更优选R"是氢。本发明的实施方案包括那些优选p是l的化合物。本发明的实施方案包括那些^1选Ar是苯基的化合物。本发明的实施方案包括那些^L选Z是1-3个独立选自羟基、d-6烷基和-(CH2)qC(W)NR"R化的取^戈基的化合物，条件是当r、s和p是0，n是0或l，L是O和R3、R4、R9、1112和1113都是氢，Ar是具有一个Z的苯基时，则所述Z取代基不是4-OH。本发明的实施方案包括那些优选q是O的化合物。本发明的实施方案包括那些优选W是O的化合物。本发明的实施方案包括那些优选R"选自氢、C"烷基和Cw烷氧基的化合物。本发明的实施方案包括那些优选R"选自氢、C"烷基和Cw烷氧基的化合物。本发明的实施方案包括那些优选R17和R18独立选自氢、Cw烷基和Q-6烷氧基的化合物，其中R^和R"存在于相同取代基上，R"和R"可以任选在一起形成5-到8-元环。本发明的实施方案包括以下所示的、新的、具体的式(II)化合物的实例，以及相关的标准N-保护衍生物，例如，但是不限于Boc、Fmoc本发明的例证性化合物包括式(Ia)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>和CBZ保护的化合物，以及由适当的酸保护的或活化的酯，例如，但不限于Me、Et和千基酯和氢琥珀酰亚胺活化的酯化合物，所述化合物都是用于合成对于阿片样物质受体的激动剂/拮抗剂、整联蛋白拮抗剂和其它物质的优选的关键中间体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>4-C(0)NH2HH3-NHr4隱OHHH3-NOz"4-OHHH4-CH2NH2HH2,6-diMe-4-OHHH4OHHH4-C(0)NHMeHH3-OHHH3,5-diF斗OHHH4-OHMeH4-OCH2PhMeH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本发明的化合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医药中使用，本发明化合物的盐指的是无毒的"药学上可接受的盐，，(InternationalJ.Pharm.,1986,33,201-217;J.Pharm.Sci.，1997(Jan),66,可接受的盐。代表性有机或无机酸包括、但不限于盐酸、氬溴酸、氬碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯曱酸、扁桃酸、曱磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、草酸、朴酸、2-萘磺酸、对-曱苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性有机或无机碱包括、但不限于碱性或阳离子盐例如千星、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、1,2-乙二胺、葡曱胺、普鲁卡因、铝、钓、锂、镁、钾、钠和锌的盐。本发明的范围包括本发明化合物的前体药物。通常，这些前体药物应该是所述化合物的功能性衍生物，其可以容易地在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语"给予"应该包括使用所述具体公开的化合物的或使用可能没有具体公开、但是它们在给予所述病人后在体内可以转化为特定化合物，以便治疗多种所述疾病。例如在由H.Bundgaard,Elsevier编著的"DesignofProdrugs",1985中叙述了用于选择和制备合适前体药物衍生物的常规步骤。根椐本发明的化合物具有至少一个手性中心，它们可以相应地作为对映体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以相应地作为非对映体存在。应该理解它们的所有这些异构体和混合物均包括在本发明范围内。此外，所述化合物的一些结晶形式可以作为多晶型物存在并且它们本身也包括在本发明范围内。另外，一些化合物可以与水形成溶剂合物(例如水合物)或普通有机溶剂合物，并且这些溶剂合物也包括在本发明范围内。当制备根椐本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术例如制备色谱法分离。所述化合物可以以外消旋形式制备，或者可以通过对映体选择性合成或通过拆分可以制备单一的对映体。所述化合物也可以例如通过标准技术拆分成它们的相应的对映体，例如通过与光学活性酸(例如(-)-二-对-曱苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-l-酒石酸)成盐形成非对映体对，随后经分级结晶并再生成游离碱。所述化合物也可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，随后通过层析分离并且除去手性辅料来拆分。另一方面，也可以使用手性HPLC柱拆分所述化合物。在任何制备本发明化合物的方法中，保护在任何相关的分子上的敏感或反应性基团是必需和/或合乎需要的。该保护可以通过常规保护基团完成，例如那些在由J.F.W.McOmie,PlenumPress，1973编著的ProtectiveGroupsinOrganicChemistry和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所述的基团。所述保基团可以在随后阶段使用本领域已知的方法方便地除去。可以认为在分子中特定位置上的任何取代基定义或变量与其在所述分子中其它处的定义无关。可以理解，本发明化合物上的取代基和取代方式可以由本领域的普通技术人员来选择，以便提供化学上稳定的并且可以通过本领域已知技术以及本文所述的方法容易合成的化合物。在本公开所使用全部标准术语项下，首先描述所指定侧链的末端部分，随后是靠近连接点的邻近功能团。因此，例如"苯基Cw烷基氨基羰基Cl6烷基"取代基指下式基团本文所标出或命名的二价取代基在本发明的基本结构中从左到右读出。在叙述本发明中所使用的术语一般为常用术语并且是本领域技术人员所熟知的。然而，可能具有其它定义的所述术语在以下定义。除非另外限定于具体的实例，无论单独的还是作为一个更大的基团的一部分，这些定义适用于整个说明书中使用的所述术语。一个"独立"选择的取代基表示一组取代基，其中所述取代基可以不同。因此，所标明的碳原子数(例如d，8)应该独立地表示在烷基或环烷基部分中的碳原子数或对于其中烷基作为其为词根出现的较大取代基的烷基部分的碳原子数。除了特别说明外，术语"烷基"表示饱和的、直链或支链只含有l-8个氢取代的碳原子或氢取代的和氟取代的碳原子的混合物，其中在每个碳原子上可以有l-3个氟原子，条件是所述氟原子的总数不超过3以及碳原子的总数不超过8;优选1-6氢取代的碳原子或氢取代和氟取代的碳原子的混合物，其中在每一个碳原子上可以有1-3个氟原子，条件是所述氟原子的总数不超过3以及碳原子的总数不超过6;最优选，1-4氢取代的碳原子或氢取代和氟取代碳原子的混合物，其中在每个碳原子上可以有1-3个氟原子，条件是氟原子的总数不超过3以及碳原子的总数不超过4。术语"烷氧基"表示-O-烷基，此处烷基如上所定义。术语"羟基烷基，，表示其中烷基链末端带有羟基的式HO-烷基的基团，此处烷基如上所定义。在所述烷基链中或在末端碳原子上的烷基链任选被取代。术语"环烷基"表示饱和或部分不饱和的含有3-8个氬取代的碳原子的单环烷基环或饱和或部分不饱和的含有9或10个氬取代的碳原子的双环。其实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基或环庚基。术语"杂环基"表示具有5或6元，其中至少一元是N、O或S原子并任选含有另外的N、O或S原子的饱和或部分不饱和环；具有9或10元，其中至少一元是N、O或S原子并任选含有另外的N、0或S原子的饱和或部分不饱和双环。其实例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗p林基或哌。秦基。术语"芳基"表示苯基或萘基。术语"杂芳基"表示含有5或6元，其中至少一元是N、O或S原子并且任选含有另外的N、S或O原子的芳族单环系统；具有9或10元，其中至少一元是N、O或S原子并且任选含有另外的N、S或O原子的芳族双环。其实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、□唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异口哇基、异虔唑基、吡咬基、哒溱基、嘧咬基、吡。秦基、。引咮基、吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异奮啉基或奮唑啉基。其中术语"芳基"和"杂芳基"可以单独使用或作为取代基术语的一部分(例如芳氧基、杂芳氧基等)使用，所述芳基或杂芳基可以任选由l-3个独立选自卣素、羟基、氰基、Cw烷基、d—6烷氧基和硝基的取代基取代；另外，所述芳基或杂芳基也可以任选由一个苯基取代(该苯基可以任选由l-3个独立选自卤素、羟基、氰基、C,-6烷基、d-6烷氧基和硝基的取代基取代)，此处在所述芳基或杂芳基上的取代基不另外定义。无论何时术语"烷基"、"芳基"或杂芳基或它们之一的词根出现在取代基的名称(例如杂芳基(Cw)烷基)中时，应该理解为包括以上对于"烷基"、"芳基"和"杂芳基"的给出的定义。标示的碳原子的数目(例如C!-6)将独立表示在烷基或环烷基部分中碳原子的数目或表示较大取代基的烷基部分的碳原子的数目，其中烷基作为较大取代基的词根出现。术语"卣素"应该包括捵、溴、氯和氟。本文中所使用的术语"患者"指已作为治疗、观察或试验的对象的动物，特别是指哺乳动物，特别是指人。本文所使用的术语"治疗有效量，，表示由研究人员、兽医、医生或其它临床医生所探寻的组织系统、动物或人体内可以引发生物或药物反应的活性化合物或药物的量，所述反应包括所治疗疾病的症状的緩解。本文所使用的术语"组合物"指包括含特定量的特定成分的产物，以及任何由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产物。本发明的新化合物用作阿片才羊物质受体调节剂。特别是，一些化合物是阿片样物质受体激动剂，用于治疗或緩解病症如疼痛和肠胃疾病。在本发明范围内的疼痛的实例包括但不限于中枢性疼痛、外周性疼痛、与结构或软组织损伤相关的疼痛、与渐进性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和急性疼痛如由急性损伤、外伤或外科手术引起的疼痛以及慢性疼痛如由神经性疼痛病症、糖尿病外周性神经病、带状疱渗后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛综合征或偏头神经痛或偏头痛引起的疼痛。包括在本发明范围内的肠胃疾病的实例包括但不限于腹泻综合征、动力紊乱如术后肠梗阻和便秘以及内脏痛。本发明的一些化合物也是阿片样物质受体激动剂，用于治疗或緩解病症如疼痛和肠胃疾病。本发明也提供包含一种或更多种本发明化合物与药学上可接受的载体混合的药用组合物。优选这些组合物为单位剂量形式如片剂、丸剂、胶嚢、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自体注射装置或栓剂；用于口服、肠胃夕卜、鼻内、舌下或直肠给药，或通过吸入法或吹入法给药。另一方面，所述组合物可以以适合用于每周一次或每月一次给药的形式存在，例如，所述活性化合物的不溶性盐如癸酸盐，可以适用于提供用于肌内注射的储存制剂。对于制备固体组合物例如片剂而言，将主要活性成分与药用载体如常规制片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶以及其它药用稀释剂如水混合，形成含有本发明化合物或其药学上可接受盐的均匀混合物的固态已预先配制的药用组合物。当提及这些均质的预先制备的组合物时，指的是这些活性成分均匀地分布在整个组合物中，以使所述组合物可以容易地分配到每一等效的剂量形式例如片剂、丸剂和胶嚢中。然后，将该固体预先制备的组合物分配到以上所述类型的单位剂量形式中，其含有5到大约1000mg本发明的活性成分。所述新组合物的片剂或丸剂可以包衣或另外混合配制，以便提供具有延长作用的优势的剂量形式。例如，所述片剂或丸剂可以含有内部剂量和外部剂量成分，后者可以是前者的包封物形式。可以通过肠溶衣层将两种成分分开，所迷肠溶衣层可以阻止在胃内崩解并且使内部成分完整地进入十二指肠或延迟释放。可以使用多种原料作为所述肠溶衣层或包衣，此类物质包括许多聚合酸以及如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等的物质。用于口服或注射给药的本发明的新组合物的液体形式包括水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液、利用可食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。作为水性悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。本发明所述治疗疼痛或肠胃疾病的方法也可以使用含有任一本文所述化合物以及药学上可接受载体的药用组合物来完成。所述药用组合物可以含有大约5mg到1000mg、优选大约10-500mg的化合物，并可以构成适合所选择给药方法的任何形式。载体包括必需的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、干燥剂和包衣材并牛。适合口服给药的组合物包括固体形式如丸剂、片剂、胶嚢形片剂、胶嚢(每一种包括立即释放、定时释;故和緩慢释放剂型)、颗粒剂和粉剂以及液体形式如溶液、糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液。用于肠胃外给药的剂型包括无菌溶液、乳剂和悬浮液。本发明化合物可以优选以单一日剂量给药或总日剂量可以以每天两次、三次或四次的分剂量给药。另外，本发明的化合物可以以鼻内剂型通过局部使用合适的鼻内介质给药或通过本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂给药。当然，当以经皮释放系统形式给药时，通过所述剂量方案给药的剂量是连续的，而不是间断的。例如，对于以片剂或胶嚢形式的口服给药而言，所述活性药物成分可以与口服、无毒性药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。此外，当需要或必要时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入所述混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或(3-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯曱酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。所述液体形式可以包括合适调味的悬浮剂或分散剂如合成和天然树胶如黄蓍胶、阿拉伯树胶、曱基纤维素等。用于肠胃外给药，需要无菌悬浮液或溶液。当需要静脉给药时，使用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。本发明的化合物也可以以脂质体传递系统形式给药，例如小单层脂质体(vesicles)、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。本发明包括用于治疗由阿片4f物质受体介导的疾病的方法。本发明的一个实施方案是用于治疗疼痛或肠胃疾病或任何其它由阿片样物质受体介导的疾病的方法。因此，本发明提供使用本发明化合物作为阿片样物质受体调节剂的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的如上所述的任何化合物。一种化合物可以通过任何常^L给药途径包括但不限于口服、鼻内、舌下、眼内、经皮、直肠、阴道内和肠胃夕卜(例如皮下、肌内、皮内、静脉内)给予需要治疗的患者。所使用的本发明化合物或其药用组合物的治疗有效量对于平均体重(70kg)的人来说，包含剂量范围为每天大约0.001mg-大约1000mg，优选为大约0.1mg-大约500mg,更优选为大约lmg-大约250mg的活性成分。用于口服给药而言，优选提供含有O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片剂形式的药用组合物作为给予所治疗的患者以便控制症状的剂量。有利的是，本发明化合物可以以单一日剂量给药或总日剂量可以以每天两次、三次或四次的分剂量形式给药。显然对于本领域技术人员来说，对于本发明的活性化合物或药用组合物的治疗有效量可以根椐所需疗效改变。因此，可以根椐所使用的具体化合物、给药的方法、制剂的剂量以及疾病的进展情况容易地决定所给予的最佳剂量。另外，与所治疗的具体患者有关的因素包括36患者的年龄、体重、饮食和给药的次数决定需要调整所述剂量到合适的治疗水平。患者体内的药物剂量可以通过本领域已知的常规方法监测，如监测病人血内的药物水平。每当需要本发明化合物作为阿片样受体调节剂用于需要此的患者时，本发明化合物可以以任何上述组合物和剂量方案给药或通过本领域已经确立的所述组合物和剂量方案给药。员已知的。作为本文所使用，以下缩写具有指定的意义DNff^N,N-二曱基甲酰胺CBZ-苄氧基羰基BOO叔-丁氧基羰基TFA-三氟乙酸TMSI-三曱基甲硅烷基碘EDC^l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐H0BT4-幾基苯并三唑NMM二N-曱基吗啉DCM-二氯曱烷DPPF-U'-二(二苯基膦基)二茂铁PyBOP二六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷基口DIPEA-二异丙基乙胺通用合成方法以下方案中介绍了这些代表性化合物。因为所述方案是示例性的，所以不应该认为本发明受限于所述ib学反应和条件。用于所述方案中所使用的许多原料的制备方法是本领域技术人员熟知的。方案A根椐以下方案A概述的方法可以制备本发明的某些杂环中间体。A.11A.12更准确地说，使用标准碳二亚胺偶合条件，将式A-1的羧酸(可以购买得到或通过在科技文献中报道的方案制备)偶合到式H-D-N(R,-C—NH)-R"(也可以购买得到，或通过在科技文献中报道的方案制备)上，其中D选自O和N，得到式A-2的化合物。然后当D是O时，在碱例如吡啶存在下直接加热，或当D是N时，在合适的溶剂如二甲苯中加热，可以将式A-2化合物环化为式A-3的化合物。然后，使用本领域技术人员已知的适用于具体的保护基团的条件，将式A-3化合物中的保护基团除去。例如，如果使用BOC保护基团，用TFA处理将其除去，而当使用CBZ保护基团时，则用TMSI处理将其除去。或者，使用与上文所述相同的标准碳二亚胺偶合条件，将式A-1的化合物与式NH2CH2C(0)R23的胺偶合以便制备式A-6的化合物。当在乙酸铵存在下、在合适的溶剂如二甲苯中加热时，将式A-6的化合物环化得到式A-7的咪唑基化合物，该化合物可以如上所述脱保护，或通过用Pd和H2氢解为替换CBZ保护基团，得到式A-8的化合物。或者，通过用试剂如POCl3处理式A-6的中间体可以制备式A-9的口唑基化合物。如上所述脱保护得到式A-ll的化合物。最后，通过用Lawesson，s试剂处理，可以将式A-6的中间体转变为相应的式A-5的硫酮化合物。然后在乙酸中加热可以将式A-5的硫酮环化，得到式A-10的p塞唑化合物。如上所述脱保护得到式A-12的化合物。方案B根椐以下方案B概述的方法可以制备本发明的某些杂环中间体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>更准确地说，通过首先将式A-l的化合物转变为式B-1的P-二酮，可以制备式B-3的吡唑基中间体。所述转变可以通过如在Tetrahedron1992，48,8007-8022中所示用于氨基酸型底物的一系列反应完成。在合适的酸如乙酸中并同时加热，可以将式B-1的(3-二酮环化，得到式B-2的吡唑基中间体。如上所述脱保护得到式B-3的目标中间体。方案C根椐以下方案C中概述的方法可以制备本发明的某些杂环中间体。3R:B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>7方案C更准确地说，通过首先在胺如Et3N的存在下，使所述酸与试剂如(EtO)2P(0)CN反应，将式A-l的羧酸转变为式C-1的酰基腈，可以制备式C-5和C-7的咪唑基中间体。然后通过在合适的钯催化剂存在下，也在酸如AcOH存在下，使所述酰基腈经过氢化条件，将其还原为式C-2的胺。然后，使用标准条件如用式RCHO的醛处理，随后用还原剂如NaB(OAc)3H处理，将式C-2的伯胺还原烷基化得到式C-3的化合物。然后，通过与式EtOC(NH)R23的亚胺酸酯(imidate)化合物反应，将式C-3的化合物环化成式C-4的咪唑基化合物。如在方案A中所述脱保护得到式C-5的化合物。或者，可以用式EtOC(NR22)R23的亚胺酸酯化合物将式C-2的化合物环化，得到式C-6的化合物。如在方案A中所述脱保护得到式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>方案D根椐以下方案D中概述的方法可以制备本发明的某些杂环中间体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>方案D更准确地说，通过首先使用碳二亚胺偶合剂如EDC使式A-l的羧酸化合物与氨偶合制备式D-1的伯酰胺基化合物，可以制备某些式D-5的口二哇中间体。然后，在胺如Et3N存在下，用式Cl3C(0)Cl的试剂处理式D-1的化合物，得到式D-2的腈。然后，通过与试剂如轻基胺反应，将式D-2的腈转变为式D-3的化合物。然后，以分步制备方式，首先与式R"C(0)C1的酰氯反应，随后在碱如吡啶等存在下加热，将式D-3的化合物环化为式D-4的口二唑。如在方案A中所述脱保护得到式D-5的化合物。或者，通过将式A-l化合物还原为式D-6的醛，可以制备式D-8的吡咯基中间体。可以以分步方式，通过用N-甲基甲氧基胺在偶合剂如EDC存在下处理完成所述转变，也可以在偶合添加剂如HOBT存在下，随后用还原剂如LAH将得到的中间体还原完成所述转变。然后，在催化剂存在下，用式CH-CH-C(0)R"的不饱和酮处理所述醛，将式D-6的化合物转变为式D-7的二酮化合物。然后，通过在酸如AcOH中加热，用式R"-NH2的胺将式D-7的二酮化合物环化，得到式D-8的吡咯基化合物。如方案A中所述脱保护得到式D-9的化合物。通过使式D-6的化合物与格氏试剂反应，随后将得到的醇中间体氧化得到式D-IO的化合物，可以制备另一类型的吡咯基中间体即式D-14的化合物。然后，使式D-10的甲基酮与式R"C(O)H的醛进行羟醛缩合，随后脱水，得到式D-11的化合物。然后，经过一个三步骤的转变将式D-ll的化合物转变为式D-12的化合物。首先，使式D-ll的化合物与试剂如硝基曱烷的阴离子在碱存在下进行迈克尔加成反应。然后，将得到的中间体与碱反应并随后在酸存在下，用醇溶剂如甲醇、乙醇等猝灭，得到式D-12的化合物。然后，在酸如AcOH中，在式R22-NH2的胺存在下加热，将式D-1242的化合物环化，得到式D-13的化合物。如方案A中所述脱保护得到式D-14的化合物。在方案D中所解释的得到吡咯基中间体D-8和D-14的全部化学原理在文献(J.Med.Chem.2000,43,409-419)中有更详细的说明。方案E根椐以下方案E中概述的方法可以制备本发明的某些杂环中间<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>方案E更准确地说，在试剂如乙酸4妄存在下，通过使式D-6的化合物与式R"C(0)C(0)R23的二酮化合物(其中R"取代基可以相同或不相同)反应，可以制备式E-2的咪唑基中间体，也可以在酸如AcOH存在下并同时加热，得到式E-1的化合物。如方案A中所述脱保护得到式E-2的化合物。方案F根椐在以下方案F中概述的方法可以制备本发明的某些羧酸中间<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>43更准确地说，用式(CF3S02)2NC6H5的试剂，在碱如Et3N存在下处理，可以将式F-1的甲酯转变为它对应的三氟甲磺酸酯(triflate),得到式F-2的化合物。然后，在钯催化剂如Pd(OAc)2存在下，也可以在》威如;友酸钾存在下，也可以在试剂如DPPF存在下，在溶剂如DMF中，用一氧化碳气体处理，将式F-2的三氟甲石黄酸酯转变为式F-3的羧酸。在标准肽偶合条件下，使用4禺合剂如PyBOP，在偶合添加剂如HOBT存在下，将式F-3的酸与式HNR"R"的胺偶合，随后用碱如LiOH在含水溶剂如含水的THF等中将所述甲酯水解，得到目标中间体式F-4的化合物。式F-4的化合物可以在以下方案中使用或可以用本领域技术人员已知的标准条件脱保护并在其后的方案中使用。方案G根椐以下方案G中概述的方法可以制备本发明的某些羧酸中间<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>方案G使式G-1的羧酸化合物与亲电子试剂如烷基^f典或千基溴等在碱如NaH存在下反应，得到式G-2的iF又代的含氧化合物。然后，使式G-2的化合物进一步与亲电子试剂如式R121的化合物在碱如NaH存在下反应，得到式G-3的中间体。式G-3的化合物可以在其后的方案中使用或者可以使用本领域技术人员已知的标准条件脱保护并在其后的方案中使用。方案H根椐以下方案H中概述的方法可以制备本发明的某些目标化合更准确地说，通过在标准肽偶合条件如在偶合剂如EDC或PyBop存在下，使式H-1中间体(其合成在以上许多关于W取代基的方案中叙述)与式H-2的羧酸偶合，可以制备本发明的某些化合物，也可以在偶合添加剂如HOBT存在下得到式H-3的化合物。可以用Lawesson，s试剂处理式H-3的化合物得到式H-4的目标化合物并且可以随后与式NH2R21的胺反应，再得到式H-6的目标化合物。或者，可以使式H-3的化合物与还原剂如硼烷反应，得到式H-5的目标化合物。方案I根椐以下方案I中概述的方法可以制备本发明的某些目标化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>更准确地说，用酸如TFA、HC1等处理可以使式I-1化合物脱保护，得到式I-2化合物。可以在如上所述标准肽偶合条件下，使式I-2的化合物进一步与胺偶合，得到式I-3的化合物。通过用碱如哌啶处理式1-34匕合物可以使其脱保护，得到式1-4的化合物。可以将式1-4的化合物用合适的试剂如式RC(0)C1的酰氯或式RC02C(0)R'的酸酐进一步酰化，得到其中R"是酰基的式1-5的化合物。或者，可以用式RCHO的醛，在还原剂如NaB(OAc)3H存在下将式1-4的化合物还原烷基化，得到其中1112是烷基的式1-5的化合物。方案J根椐以下方案J概述的方法，可以制备本发明的某些目标化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>方案更准确地说，使用本领域技术人员已知的标准氬化条件，可以将其中Z是CN的式J-l的化合物还原为式J-2的化合物。然后，通过与式RC(O)Cl的酰氯反应，可以将式J-2的化合物进一步官能化，得到其中Y是CO并且具有一个亚曱基的式J-3的酰化氨基化合物。或者，可以使式J-2的化合物与式RS02C1的磺酰氯反应，得到其中Y是S02并且具有一个亚甲基的式J-3的磺酰胺。或者，通过与式RC(O)Cl的酰氯反应，可以将其中Z是氨基的式J-l的化合物进一步官能化，得到其中Y是CO并且没有亚曱基的式J-3的酰化氨基化合物。或者，可以使式J-1的化合物与式RS02C1的磺酰氯反应，得到其中Y是S02并且没有亚曱基的式J-3的磺酰胺。方案K根椐以下方案K概述的方法可以制备本发明的某些目标化合物,4如5。y"R1'紋4如,，O一FMOCt-Bu—0'Ar&3K-1R，t-Bu-O'RCOCC02COR'(酰化)RR14如NHK.2或RCHONaHB(OAc)j(烷基化)R■10R"，^t-Bu-O'KK"3TFARR1》HO'"K<4方案K更准确地说，使用本领域技术人员已知的标准脱保护条件，将式K-l的化合物脱保护得到式K-2的化合物。可以用合适的试剂如式RC(O)Cl的酰氯或式RC02C(0)R，的酸酐将式K-2的化合物进一步酰化，得到其中1112是酰基的式K-3的化合物。或者，用式RCHO的醛，在还原剂如NaB(OAc)3H存在下，将式K-2的化合物还原烷基化，得到其中1112是烷基的式K-3的化合物。如上所述脱保护得到式K-4的目标化合物。方案L根椐以下所示方案L，可以制备本发明的某些中间体化合物,"、、H0、、ap气"$'、、HO'ARL.1NT、Br、A"02,Yi、N人Ar'R23AcOH.Hg、,L.2催化剂L-3、，幼、N义、杂芳差杂芳^R'L-5>23方案L更准确地说，通过可购买得到的、由式L-1代表但不限于式L-1的芳基或杂芳基溴与由式A和B4七合物代表但不限于式A和B化合物的杂芳基或芳基溴发生Suzuki偶合，分别得到式L-2或L-4的化合物，可以制备式L-3和L-5的某些中间体。以类似的方式，使用本领域技术人员已知的标准氢化条件，可以将式L-2或L-4的化合物还原，得到式L-3和L-5的中间体。使用所叙的通用合成方案和所述的中间体，改变合适的原料和反应条件(本领域技术人员将知道如何做)，可以合成本发明的化合物。具体的合成实施例按照下列只是为了说明而不加以限制的实施例，可以制备本发明代表性的具体化合物。未试图对任何反应中获得的产率进行优化。本领域技术人员应该知道如何通过反应时间、温度、溶剂和/试剂的常规改变来提高产率。除另外说明外，1[1^111'3在BrukerAC-300仪器上进行。质谱分析在Fisons仪(在电喷雾质谱仪Hewlett-PackardHPLC上进行的)上进行。关键中间体和选择性示范化合物的制备。实施例13画(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-l,2,3,4-四氢-异咬啉A.3-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-111-异喹啉-2-曱酸叔丁基酯将3,4-二氢-lH-异喹啉-2,3-二甲酸-2-叔丁酯(2.77g,10mmol)和2-氨基-1-苯基-乙酮(1.71g,10mmol)和HOBT(1-羟基苯并-三唑)(2.70g,20mmol)溶于二氯曱烷(100ml)中。将该溶液冷却至0°C，然后加入(4-二曱基氨基-丁基)-乙基-碳二亚胺(2.29g，12mmo1),随后加入NMM(N陽甲基-吗啉)(1.31g,13mmo1)。然后，将该反应混合物加温至室温。72小时后将反应混合物用水萃取，分别用饱和NaHC03、2N柠檬酸和NaHC03顺序萃取有机层，经MgS04干燥，过滤并浓缩得到标题产物，为黄色泡沫状物。液相色谱(LC)表明该化合物纯度为86%(214nm),没有进一步纯化而使用。B.3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氬-lH-异壹啉-2-甲酸叔丁基酯将在以上步骤A中所制备的产物(3.55g,9mmol)、NH4OAc(乙酸铵)(20.8g,270mmol)和AcOH(乙酸)(30mL)在室温下混合并将反应混合物在蒸汽浴中加热大约3小时。然后，将反应混合物冷却至室温并倒入冰的浆状混合物(400g)中。向该混合物中加入浓氢氧化铵(50mL)和乙醚。分离各层，用第二份乙醚洗涤水相。合并有机相，经MgS04干燥，过滤并在减压下浓缩得到棕色泡沫状物。将样品经制备性HPLC純化，得到纯化后的标题化合物，为白色粉末。在214nm处测定的LC表明该化合物纯度为96%。测定的MW(MH+):376C.3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-l，2,3,4-四氢-异喹啉将试管中的三氟乙酸(TFA)(4mL)冷却至大约0'C。然后，向冷却的溶剂中加入以上步骤B制备的产物(0.75g,2mmol)。经大约45分钟将反应混合物加温至室温。在N2气流下将多余的TFA除去。将残余物分配在二氯甲烷(15mL)和饱和NaHC03之间。然后用第二份二氯甲烷再萃取含水层，合并有机层，经MgS04干燥并过滤，得到二氯曱烷溶液中的标题化合物。该滤液没有进一步纯化或分离而用于下一步骤中。测定的MW(Mlf):276实施例23-(5-苯基-口唑-2-基)-l,2,3,4-四氢-异喹啉用POCl3将3-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基曱酰基)-3，4-二氢-lH-异喹啉-2-曱酸节基酯(以实施例1中制备3-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-lH-异喹啉-2-曱酸叔丁基酯类似的方法制备)脱水，得到以下中间体化合物用碘代三曱基硅烷处理可以容易地将CBZ基团从得到的□唑中除去。所得到的非-胺口唑中间体可以用于制备许多示例化合物。实施歹"33-(5-甲基-4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氢-lH-异喹啉A.3-(5-甲基-4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氢-lH-异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯将3-曱酰基-3,4-二氢-lH-异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯(1.83g,7mmol)与AcOH(25mL)混合，向其中立即加入1-苯基-丙烷-1,2-二酮(3.11g,21mmol)和NH40Ac(13.49g,l75mmol)。然后将该混合物放置在蒸气水浴中并在氩气氛下加热20分钟。在冰浴中将反应混合物冷却，然后加入到冰冻淤浆(44g)中。经加入浓NH4OH(50mL)使得到的合并物碱化，然后用乙醚(各150mL)萃取两次。经MgSO4干燥混合的有机层，过滤并浓缩得到粗产物。将该物质经制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。测定的MW(MH+):390B.3-(5-甲基-4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氢-lH-异喹啉A.O-酰基酰胺月亏将(S)-l-(叔-丁氧基羰基)-2-哌啶曱酸(0.229g,1.00mmol)和N-羟基千脒(0.140g,1.03mmol)的二氯曱烷(10ml)溶液在水浴中冷却。1小时后，搅拌着分别加入HOBT(0.27g,2.0mmol)、NMM(0.24ml,2.2mmol)和EDC1(0.25g,1.3mmol)并将得到的黄色溶液緩慢加温至室向冷却至约0。C的TFA(50mL)溶液中加入以上步骤A中制备的化合物(1.10g,2.82mmol)并将反应混合物搅拌大约30分钟。然后将反应混合物从水浴中移出并加温至室温。在N2气下将多余的TFA除去。将残余物分配在饱和NaHC03和二氯曱烷之间。用第二份二氯曱烷洗涤含水层并合并有机层。经Na2S04干燥合并的有机层，然后过滤得到标题产物，为二氯曱烷溶液，其没有进一步纯化或分离而使用。实施歹'J4(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]□二唑-5-基)-哌啶温。直至经薄层层析监测原料消失，经加入冷水将反应物猝灭。用饱和NaHC03水溶液、2N柠檬酸水溶液、饱和NaHC03水溶液洗涤分离的有机层，经Na2S04干燥。过滤并蒸发后，分析并鉴定残余物(0.216g浅黄色油)是充分纯化的O-酰基酰胺肟(HPLC:77%于254nm,75%于214nm)，用于下一反应中。MS(ES+)(相对丰度)348.3(100)(M+1)。B.(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]口二唑-5-基)-哌啶-1-曱酸叔-丁基酯将粗制0-酰基酰胺肟(0.216g)的吡啶(10mL)溶液加热至回流。四小时后，经HPLC分析显示所述反应完成。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩，得到残余物，卩夸该残余物在硅胶上进行快速柱层析(洗脱剂己烷-EtOAc3:l，v/v)。得到0.132g[两步骤为40%]的口二唑,为无色油^1犬物。^NMR(300MHz，CDC13):51.48[(9H,s)重叠Hz),1.94(1H,m).2.38(1H,d,J=13.4Hz),3.04(1H,brt),4.11(1Hbrs)5.65(1H,brd),7.44-7.56(3H,m),8.09(2H,dd,J=7.4,2.8Hz);MS(ES+)(相对丰度)274(100)(M-tBu),681(85)(2M+Na)。C.(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]□二唑-5-基)-哌啶将一份10%TFA的二氯甲烷的水冷却的溶液加入t-Boc保护的哌啶(0.132g，0.40mmol)中。将反应物放入冰浴中并緩慢加热至室温。直到经薄层层析监测原料消失，将反应物用乙腈稀释并在真空中室温下浓缩。得到标题哌啶0.186g(100。/。二TFA盐)，为米黄色蜡。HPLC2H,m，1.73(2H,dt，J-13.4,2.7分析显示粗产物于254nm和214nm具有100%纯度。HNMR(300MHz,CDCI3):S1.72(1H,brt》，1.的(3H,m)，2.20(1H,brdt),2.42(1H,brd),3.17(1H,brt),3.59(1H,brd),4.68(1H,dd,>9.7,3.5Hz),7.41一7.53(3H,m),7.98(2H,d,J-8.1Hz);MS(ES+)(相对丰度)230(100)(M+1)。实施例52-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>A.2-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-l-甲酸卡基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>将(S)-l-(苯甲氧甲酰基(carbobenzyloxy))-2陽哌啶曱酸(15.8g,60mmol)、2-氨基-l苯基-乙酮盐酸盐(10.30g,60mmol)和HOBT(l-鞋基苯并-三唑)(16.20g,120mmol)在二氯曱烷(400mL)中混合。将搅拌的混合物冷却至0°C，然后加入(4-二甲基氨基-丁基)-乙基-碳二亚胺(14.90g，78mmol)和NMM(N-甲基-吗啉)(7.27g,72mmol)。然后，将该反应混合物加温至室温。16小时后，将反应混合物用水处理，过滤得到的固体。将滤液中的有机层分离并连续用饱和NaHC03、2N柠檬酸洗涤，再用饱和NaHC03洗涤一次，然后经MgS04干燥，过滤并浓缩，得到标题产物2-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-l-甲酸千基酯，为黄色油状物，没有进一步纯化而使用。B.2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-曱酸千基酉l将2-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基曱酰基)-艰咬-l-曱酸千基酯(22.83g,60mmol)、NH4OAc(乙酸铵)(63.5g,824mmol)、AcOH(乙酸)(30mL)和二甲苯(350mL)在室温下混合，搅拌着将反应混合物在165。C油浴中加热大约6小时。然后将反应混合物冷却到室温并倒入盐水中。经MgS04干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到31.24g灰白色粉末。将该样品在乙醚(100mL)中研磨，过滤并用乙醚充分漂洗，得到15.12g(两步骤为70%)所需产物2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-甲酸千基酯，为白色固体。HPLC分析显示所述化合物在254nm处具有100%的纯度以及在214nm处具有98.1%的纯度。C.2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌咬将悬浮在乙醉(200mL)中的2-(4-苯基-1&咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(7.50g,20.75mmol)加入到含有0.75g10%Pd/C的氩气氛下的Parr烧并瓦中。然后，将该样品在45psi压力下用氬处理48小时。将得到的混合物通过Dicalite过滤并在减压下浓缩，得到5.45g棕色油状物。将该物质依次用乙醚、水冷的乙腈(10mL)研磨。将得到的固体过滤并用5mL冰冷的乙腈漂洗，得到2.86g(61。/。)所需的2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶，为白色固体，其经PHLC测定在254和214nm处纯度为99.6%。(LC/MS;测定的MW(MET):228)。实施例62-(5-苯基-□唑-2-基)-哌啶C.2-(5-苯基-口唑-2-基)-哌啶-l-甲酸千基酯向0.8g(2.0mmol)的2-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基曱酰基)-哌啶-l-甲酸千基酯中加入4mL磷酰氯。在氩气氛下用l小时将得到的混合物加热至120。C。将混合物倒在;水上并经加入氢氧化铵溶液将pH值调至约等于pH7。用氯仿将得到的溶液萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机萃取液并浓缩成棕色油状物。将残余物溶于二氯甲烷中并通过硅胶塞过滤。然后用5%曱醇的氯仿溶液漂洗所述硅胶塞。浓缩滤液成0.56g(1.5mmol,75%粗产物)的2-(5-苯基-口唑-2-)-哌啶-l-曱酸千基酯，为棕色油状物。经LC分析该油状物纯度为80%并没有进一步纯化而使用。D.2-(5-苯基-口唑-2-基)-哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>向在氩气氛下在冰浴中冷却的0.56g(1.5mmol)的2-(5-苯基-口唑-2-基)-哌啶-1-甲酸千基酯的5mL氯仿溶液中加入5mL三曱基甲硅烷基碘。将混合物緩慢加温到室温并搅拌5小时。向反应混合物中加入10mL曱醇并将得到的混合物在室温下搅拌0.5小时。将得到的混合物分配在乙醚和2N盐酸之间。分离含水层，用2N氢氧化钠碱化并用乙醚萃取两次。经硫酸镁干燥混合的乙醚萃取液并浓缩至0.20g(0.88mmol,产率58%)的黄色油状物。经LC分析该油状物纯度为98%。实施例7(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基曱酰基-2,6-二甲基苯基)-丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>A.(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2,6-二曱基-4-三氟甲磺酰基苯基)-丙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>向Boc-L-(2,6-二甲基)Tyr-OMe(7.0g，21.6mmol)和N-苯基三氟甲石黄酰胺(7.9g,22.0mmol)的二氯曱烷(60mL)冷溶液中加入三乙胺(3.25mL,23.3mmol)。将得到的溶液在0。C下搅拌l小时并緩慢加热到室温。经Tlc监测原料消失，经加入水将反应物猝灭。用1NNaOH水溶液、水洗涤分离的有机层并经Na2S04千燥过夜。过滤并蒸发后，经快速柱层析(洗脱剂:EtOAc-己烷:3:7,v/v)将残余物纯化，得到9.74g、99%的标题三氟甲磺酸酯。^NMR(300MHz,CDCI3):51.36(9H,s),2.39(6H,s),3.06(2H,d,J-7.7Hz),3.64(3H,s),4.514.59(1H,m),5.12(1H,d,J-8.5Hz),6.92(2H.s);MS(ES+)(相对丰度)355.8(100)(M-Boc)+。B.(s)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3,5-二曱基苯曱酸使CO气体在三氟曱磺酸酯(9.68g,21.3mmol)、K2C03(14.1g，0.102mol)、Pd(OAc)2(0.48g,2.13mmol)和l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁(DPPF,2.56g,4.47mmol)在DMF(48mL)中的悬浮液中起泡15分钟。用8小时并伴随CO起泡将该混合物加热至60。C。将冷的混合物分配于NaHC03和EtOAc之间并过滤。分离含水层，用10%柠檬酸水溶液酸化，用EtOAc萃取并最且经Na2S04干燥。从EtOAc-己烷中重结晶，得到标题的酸。7.05g,94%;]HNMR(300MHz,CDCI3):S1.36(9H，s),2.42(6H,s).3.14(2H，J=7.4Hz)，3.65(3H,s),4.57-4.59(1H,m),5.14(1H,cW=8.6Hz),7.75(2H,s);MS(ES+)(相对丰度)251.9(100)(M-Boc)+。C.(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基曱酰基-2,6-二曱基苯基)丙酸曱酯在搅拌的来自步骤B的苯甲酸(3.00g,8.54mmol)、PyBOP(6.68g:12.8mmol)和HOBt(1.74g，12.8mmol)的DMF(36mL)溶液中加入DIPEA(5.96mL,34.2mmol)和NH4Cl(0.92g,17.1mmol)。于室温下，将得到的混合物搅拌40分钟，然后分配在含水NH4Cl溶液和EtOAc之间。用2N柠檬酸水溶液、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤分离的有机层，经Na2S04干燥过夜。浓缩后将残余物经快速柱层析(洗脱液:EtOAc)纯化，得到标题的酰胺。3.00g,100%;1HNMR(300MHz,CDCI3):S1.36(9H,s).2.39(6H,s)，3.11(2H,J=7.2Hz)，3-65(3H,s),4.53-4.56(1H,m),5.12(1H,d,J=8.7Hz)，5.65(1H,brs),6.09(1H,brs),7.46(2H,s);MS(ES+)(相对丰度)250.9(100)(M-Boc)+。D.(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基；(4-氨基曱酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸向来自步骤C的甲酯(2.99g,8.54mmol)的THF(50mL)冰冷溶液中加入LiOH水溶液(1N,50mL)并在0。C下搅拌。直至经Tlc监测原料消失，除去有^U溶剂并在0匸下用冷的1NHC1中和含水层，用EtOAc萃取，最后经Na2S04干燥过夜。过滤并蒸发至干燥得到标题酸。2.51g,87%;^NMR(300MHz,DMSO-^):S1.30(9H,8),2.32(6H,s),2,95(1H.dd,J=8.8,13.9Hz),3.10(1H,dd:J-6.2,14.0Hz),4.024.12(1H,m),7.18-7.23(2H,m),7.48(2H,s),7.80(1H,s):MS(ES+)(相对丰度)236.9(6)(M-Boc)+。实施例82,2-二甲基-丙酸4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1&咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二甲基-苯基酯A.(l-(4-羟基-2,6-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-乙基}-氨基曱酸叔丁基酯向114mg(0.5mmol)的2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶、155mg(0.5mmol)的2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-2，6-二曱基-苯基)-丙酸、135mg(1.0mmol)的羟基苯并三唑水合物和115mg(0.6mmol)的l-[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合物中加入1mL二甲基甲酰胺。将得到的混合物在室温、氩气氛下搅拌过夜。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，用柠檬酸、碳酸氢钠溶液和水洗涤，经石克酸4^干燥并浓缩。得到214mg(0.41mmol,产率82%)的粗产物(l-(4-羟基-2,6-二曱基-千基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯，其没有进一步纯化而在下一步骤中使用。B.2,2-二曱基-丙酸4-(2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二甲基-苯基酯向在冰浴中冷却的、氩气氛下的{1-(4-羟基-2,6-二曱基-千基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯的5mL氯仿溶液中加入2,2-二曱基-丙酰氯62^L(0.5mmol),随后加入75^L(0.5mmol)的DBU。将混合物緩慢加温到室温并搅拌过夜。LC分析表明所述反应完成。向该混合物中加入lmL三氟乙酸。搅拌2小时后，LC分析表明所述反应完成大约50%。再加入1mL三氟乙酸。再搅拌l小时后，LC分析表明所述反应完成。将混合物浓缩并在Gilson制备性LC上纯化。得到61mg(0.10mmol,产率25%)的产物2,2-二曱基-丙酸4-口-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]丙基}-3,5-二曱基-苯基酯，为白色粉末。1HNMR(300MHz,CD3OD):81.08-1.75(13H,m),1.88-2.22(3H,m),2.41-2.69(4H,m),3.12-3.53(3H,m),4.57-5.02(3H,m),5.88(0.3H,t),6.60(0.3H,s>,6.85(1H,s),7.39-7.88(6H,m).TLC(90:9:1,CHCI3:MeOH:NH4OH)Rf-0.50MS(ES+)(相对丰度)503.0(100)。实施例94-{2-氨基-3-氧代-3-[3-(4-苯基-1^咪唑-2-基)-3,4-二氢-:^-异喹啉-2-基]-丙基}-3,5-二甲基-苯甲酰胺的S,S异构体A.(l-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氢-1^异喹啉-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯向220mg(0.8mmol)的3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-l，2,3,4-四氢-异喹啉、269mg(0.811111101)2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二曱基-苯基)-丙酸、216mg(1.6mmol)羟基苯并三唑水合物和184mg(0.96mmol)的1-[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合物中加入3mL二曱基甲酰胺。将得到的混合物在室温、氩气氛下搅拌过夜。然后将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。所述产物{1-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-千基)-2-氧代一2-[3-(4-苯基-m-咪唑-2-基)-3，4-二氢-lH-异喹啉-2-基]-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯没有进一步纯化而在下一步骤中使用。B.4-(2-氨基-3-氧代-3-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氢-lH-异喹啉-2-基]-丙基}-3,5-二曱基-苯甲酰胺的S,S异构体向在冰浴中冷却、氩气氛下的0.8mmol的{l-(4-氨基甲酰基-2,6-二曱基-节基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氢-lH-异喹啉-2-基]-乙基)-氨基曱酸叔-丁基酯中加入3mL三氟乙酸。搅拌3小时后，将反应混合物浓缩并在Gilson制备LC系统上纯化。得到79mg(0.13mmol)纯的4-(2-氨基-3誦氧代-3-[3-(4画苯基-lH画咪哇國2-基)-3,4画二氢-lH-异喹啉-2-基]-丙基卜3,5-二甲基-苯甲酰胺的S，S异构体和58mg(0.09mmol)的非对映异构体的混合物，总共为137mg(0.22mmol，产率28%)。"纯"异构体的数据(经tlc测定可以含有微量的其它异构体)(300MHz,CD3OD):51.85(0.5H,dd),2.13-2.51(6H,m),2.91(0.4H,dd),3.18-3,52(4H,m).3.70(0.5H,d),4.28A47(1H,m),4.60-5.06(2.5H，m),5.62(0.5H,t),6.9W.90(13H,m).TLC(90:9:l,CHCl3:MeOH:NH4OH)Rf=0.31主要成分，0.23次要成分MS(ES+)(相对丰度)494.1(100)。O^NH24-(2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺A.4-{2-(9^芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1!^咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基}-苯曱酸叔-丁基酯向182mg(0.8mmol)的2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶、390mg(0.8mmol)的4-[2-羧基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯、216mg(1.6mmol)的l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和192mg的1-羧基苯并三唑水合物的混合物中加入2.5mL二甲基曱酰胺。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，经硫酸镁千燥并浓缩为670mg粗产物。B.4-{2-(9H-芴-9-基曱氧基羰基氨基)-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基}-苯甲酸向在冰浴中冷却的、氩气氛下的670mg步骤A的产物(粗制，但是根椐前面的反应推定为0.8mmol)中加入3mL三氟乙酸。将得到的混合物緩慢加温至室温并搅拌5小时。然后将混合物分配在饱和CK戶NaHC03溶液和乙酸乙酯之间。分离有机层，经硫酸镁干燥并浓缩为139mg白色固体(83。/。，经LC纯化)。用乙酸乙酯将含水层萃取两次并将混合的有机层经硫酸镁干燥并浓缩为0.10g黄色油状物(70。/。，经LC纯化)。得到总量为239mg(0.37mmol,产率47%)的粗制标题产物。C.(l-(4-甲基氨基甲酰基-苄基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基曱基酯向150mg(0.23mmol)步骤B的产物、17mg(0.25mmol)的盐酸甲胺、27^iL(0.25mmol)的N-甲基吗啉、62mg(0.46mmol)的1-羟基苯并三唑水合物和57mg(0.3mmol)的l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合物中加入2mL二甲基甲酰胺。将得到的混合物在室温、氩气氛下搅拌5.5小时。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间并分离。经硫酸镁干燥有机层并浓缩。得到148mg(0.21mmol,产率为92%)的粗产物。0.4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1&咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-^[-甲基-苯甲酰胺o向148mg(0.21mmol)步骤C产物的2mL氯仿溶液中加入2ml哌啶溶液。将得到的混合物在室温、氩气氛下搅拌3.5小时。浓缩反应混合物并将残余物在Gilson制备性LC系统上纯化。将产物冷冻千燥得到47mg(0.08mmo1，产率48%)所需产物，为白色粉末，推定为TFA盐。tHNMR(300MHz,CD3OD):51.2D-1.45(2H,m),1.50-1,80(4H,m),1,90-2,40(2H,m),2.90(3H,d),2.95-3.21(2H,m),3.78(1H，m),4.64(1H,d)，5.12(1H,s),5.92(1H,t),7,28(1H,d),7.33-7.88(10H'm).TLC(90:9:9,CHCI3:MeOH:NH4OH)Rf=0.33实施例114-(2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基)-苯曱酰胺A.{1-(4-氨基甲酰基-苄基)-2-氧代-2-[2_(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-乙基}-氨基曱酸9H-芴-9-基甲酯向138mg(0.5mmol)的2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-喊咬、215mg(0.5mmol)的3-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(9H-芴-9-基曱氧基羰基氨基)丙酸、135mg(1.0mmol)的羟基苯并三唑水合物、115mg(0.6mmol)的l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合物中加入2mL二曱基甲酰胺。将得到的混合物在室温、氩气氛下搅拌过夜。然后将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，经硫酸镁干燥并浓缩成黄色油状物，其没有进一步纯化而在下一步骤中使用。B.4-(2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基)-苯曱酰胺向步骤A的产物(根椐前面的步骤推定为0.5mmol)的4mL氯仿溶液中加入lmL哌啶溶液。将混合物在室温、氩气氛下搅拌过夜。然后将混合物浓缩并在Gilson制备性LC系统上纯化残余物。经LC确定，所述化合物为88:12的具有S，S异构体(如所图示)为主的非对映异构体。得到48mg(0.083mmol,产率17%)的产物为浅黄色粉末，推定为TFA盐。1HNMR(300MHz,CD3OD):53.10-3.58(4H,m),4.20(0.2H.d),4.68-5.06(3H,m),5.33(0.2H,m),5,63(1H，m),5.85(0.2H,m),7.01-7.23(2H,m),7.25-7.67(10H,m)'7.69-7,88(3H，m).TLC(90:9:9,CHCl3:MeOH:NH40H)Rf二0.53(主要成分)，0.60(次要成实施例123-(4-羟基-苯基)-2-异丙基氨基-l-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氢-lH-异壹啉-2-基]-丙-l-酮分)。A.(l-(4-叔-丁氧基-千基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1^异喹啉-2-基]-乙基}-氨基曱酸9H-芴-9-基曱酯将3-(4-叔-丁氧基-苯基)-2-(9&芴-9-基曱氧基羰基氨基)-丙酸(1.93g，4.2mmol)溶于冷却至0'C的二氯曱烷(100mL)中，然后加入N-甲基-吗啉(0.42g，4.2mmol)随后加入氯甲酸异丁酯(0.52mL，4mmol)。1.25小时后加入纯的3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-l,2,3,4-四氬-异查啉(I.IOg,4mmol)并将反应物加温到室温。16小时后将反应物用水萃取，然后用饱和NaHC03萃取，经Na2S04干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2.53g(88。/。)棕色泡沫状物，为所需产物{1-(4-叔-丁氧基-苄基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-111-咪唑-2-基)-3,4-二氢-111-异喹啉-2-基]-乙基}-氨基曱酸9H-药-9-基甲酯，其没有进一步纯化而使用。(LC/MS;测定的MW(MPf):717)。B.2-氨基-3-(4-叔-丁氧基-苯基)-l-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氢-lH-异喹啉-2-基]-丙-l-酉同在室温下，将哌啶的甲醇溶液(20%;21111^加入到{1-(4-叔-丁氧基-苄基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-111-咪唑-2-基)-3,4-二氢-111-异喹啉-2-基]-乙基卜氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.20g,0.28mmol)中。30分钟后将反应物在减压下浓缩，所需产物2-氨基-3-(4-叔-丁氧基-苯基)-1-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氬-lH-异会啉-2-基卜丙-l-酮的200mg残余物没有进一步纯化而使用(LC/MS;测定的MW(MHT):495)。C.3-(4-叔-丁氧基-苯基)-2-异丙基氨基-1-[3-(4-苯基-1^咪唑-2-基)-3,4-二氬-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮将2-氨基-3-(4-叔-丁氧基-苯基)-l-[3-(4-苯基-m-咪唑-2-基)-3,4-二氬-lH-异夸啉-2-基]-丙-l-酮(0.145g,0.29mmol)溶于1,2-二氯乙烷(12mL)中。向该溶液中加入丙酮(0.068g，1.17mmol)，随后加入乙酸(0.018g,0.29mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(O.IOg,0.47mmol)。3小时后，将反应物用饱和NaHC03水:容液(5mL)处理并搅拌l小时。然后分离各层，经MgS04干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到0.16g澄清的油状物。将该油状物用乙醚(2mL)处理，过滤生成的固体并用乙醚漂洗，得到60mg(38。/。)所需产物3-(4-叔-丁氧基-苯基)-2-异丙基氨基-l-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氬-lH-异会啉-2-基]-丙-l-酮，为白色固体，经HPLC在254和214nm处证实纯度为100%，(LC/MS;测定的MW(MH^:537)。D.3-(4-羟基-苯基)-2-异丙基氨基-l-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氢-lH-异唤啉-2-基]-丙-l-酮将3-(4-叔-丁氧基-苯基)-2-异丙基氨基-l-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氢-lH-异喹啉-2-基]-丙-l-酮(0.086g,0.16mmol)加入到水冻的三氟乙酸(3mL)中。1.5小时后，将反应物在减压下浓缩得到澄清的油状物。该物质经Gilson制备性HPLC纯化，分离所需产物3-(4-鞋基-苯基)-2-异丙基氨基-l-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氢-lH-异喹啉-2-基]-丙-l-酮，冷却干燥后为白色固体，经HPLC在254和214nm处证实纯度为100%,(LC/MS;测定的MW(MP^):481)。实施例133-(4-乙酸基-2,6-二曱基-苯基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸用大约30分钟，向在水浴中冷却的0.77g(2.5mmol)的2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酸和3mL3N的氢氧化钠溶液中滴加入0.89mL(9.4mmol)的乙酐。搅拌2小时后，经加入4.5mL的2N盐酸使混合物酸化。用乙酸乙酯萃取混合物两次。经硫酸镁干燥合并的有机物并浓缩成澄清的油状物。所述标题产物没有进一步纯化而在下一反应中^f吏用。实施例14乙酸4-口-氨基-3-氧代-3-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基}-3,5-二甲基-苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>A.乙酸4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-氧代-3-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二甲基-苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>向0.377g(1.66mmol)的2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌咬、0.72g(1.66mmol)的3-(4-乙酸基-2,6-二甲基-苯基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸、0.448g(3.32mmol)的羟基苯并三唑水合物和0.383g(1.99mmol)的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合物中加入2.5mL二甲基曱酰胺。将得到的混合物在室温、氩气氛下搅拌过夜。然后将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。得到0.81g(1.4mmo1,产率88%)的粗产物为棕色油状物，其没有进一步纯化而在下一反应中使用。B.乙酸4-(2-氨基-3-氧代-3-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基}-3,5-二曱基-苯酯向在冰浴中冷却的0.81g(1.4mmol)步骤A产物的5mL氯仿溶液中加入3.5三氟乙酸。使混合物緩慢达到室温并在氩气氛下搅拌3小时。将混合物浓缩成0.59g(1.3mmo1，得率93%)的产物，为棕色油状物。将该产物的一半作为粗产物用于下一步骤中。另一半在Gilson制备性LC上纯化。得到0.083g(0.14mmol)纯产物，为白色粉末，推定为TFA盐。^NMR(300MHz,CD3OD):51.06-1.35(1H,m),1.49-1.74(2H,m),1.75-2.20(3H,m),2.20-40(6H,m),2.40-2.70(1H,m),3.12-3.71)2H,m).4.56-5.12(1.5H,m),5.92(0.5H,t),6.64-6.90(2H，m),7.37-7.89(5H,m).LC92%于214nmTLC(90:9:1,CHCl3:MeOH:NH40H)RiK).33(次要成分)，0.37(主要成分)。MS(ES+)(相对丰度)461.3(100)。实施例16N-(l-(4-羟基-2,6-二曱基-千基)-2-氧代-2-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-曱酰胺A.乙酸4-{2-曱酰基氨基-3-氧代-3-[2-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二曱基-苯酯向在冰浴中冷却、氩气氛下的0.7mmol的乙酸4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二甲基-苯酯和0.8mL曱醛的溶液中加入0.5mL乙酸。使得到的混合物緩慢达到室温并搅拌过夜。然后将混合物用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯，经硫酸镁干燥并浓缩成0.39g橙黄色油状物，其没有进一步纯化而在下一步骤中使用。B.N-(l-(4-羟基-2,6-二曱基-千基)-2-氧代-2-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-乙基卜曱酰胺向0.34g(0.7mmol)步骤A产物在大约10mL曱醇的溶液中加入0.211g(1.5mmol)碳酸钾。搅拌2小时后，LC分析表明反应未完成。再加入100mg碳酸钾并将混合物再搅拌2小时。经LC分析确定反应完成。将混合物过滤并浓缩。使浓缩物在制备性LC系统上纯化，得到45mg(0.08mmol,产率10%)的产物，为白色粉末。推定该产物为TFA的盐。！HNMR(300MHz，CD3OD):S0.5(1H,m),1.12-1.77(4H,m),2.14(2H,s),2.15-2.39(6H,m)，2.92-3.09(1.6H.dd).3.32(3.4H,m),4.62(1H,d),5邻(0.5H,m)，6.40(0.5H,d),6.59(2H,s).7.49(3H,m),7.88(3H,m).8.17(1H,s).TLC(90:9:1，CHCI3:MeOH:NH4OH)Rf=0.33MS(ES+)(相对丰度)447.3(100)。实施例164-口-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基)-3,5-二曱基-苯甲酰胺A.{1-(4-氨基甲酰基-2,6-二曱基-苄基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯将2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酸(0.42g,1.25mmol)溶于DMF(5mL)中，随后溶于1-羟基苯并三唑(0.34g,1.75mmol)中，将得到的溶液冷却至0。C。向该反应混合物中加入2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶(0.31g,1.75mmol)，随后加入(4-二曱基氨基-丁基)-乙基-碳二亚胺(0.34g,1，75mmo1)。然后将反应物加温至室温并搅拌16小时。将反应混合物与2N柠檬酸混合并用乙酸乙酯洗涂多次。用饱和NaHC03水溶液洗涤合并的有机层，经Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，得到600mg所需产物(l-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-千基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-乙基》氨基曱酸叔-丁基酯，为玻璃样物，其没有进一步纯化而使用。(TLC:5:1CHCl3:MeOHRf=0.6)。8.4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1^咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二曱基-苯甲酰胺在(TC下，向{1-(4-氨基曱酰基-2,6-二曱基-苄基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-乙基》氨基甲酸叔-丁基酯(0.60g,1.10mmol)中加入三氟乙酸(4mL)。将得到的溶液加温至室温，30分钟后在氮气流下将多余的三氟乙酸除去。将该物质经Gilson制备性HPLC纯化，分离所需产物4-(2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二曱基-苯甲酰胺，冻干后为白色固体，HPLC在254和214nm的纯度为100%,(LC/MS;测定的MW(MPT):446)。实施列172-氨基-3-(4-羟基-苯基)-l-[2-(5-苯基-口唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>A.{1-(4-叔-丁氧基-千基)-2-氧代-2-[2-(5_苯基-口唑-2-基)-哌啶-1-基〗-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯向0.20g(0.88mmol)的2-(5-苯基画口唑-2-基)-哌咬、0.36g(1.05mmol)的2-叔-丁氧基羰基M-3-(4-叔-丁氧基-苯基)-丙酸、0.49g(1.05mmol)的PyBrop和0.287mL二异丙基乙胺的混合物中加入lmL二甲基甲酰胺。将得到的混合物在氩气氛、室温下搅拌过夜。次日清晨，LC分析表明有约20%原料存在。再加入0.09g(0.26mmol)2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-叔-丁氧基-苯基)-丙酸、0.12g(0.26mmol)的PyBrop和0.072mL(0.45mmol)的二异丙基乙胺。搅拌3小时后，将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有才几层，用水洗涤，经^L酸镁干燥并浓缩。所述产物没有进一步纯化而在下一步骤中使用。B.2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-l-[2-(5-苯基-口唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙-l-酮向在冰浴中冷却的0.88mmol步骤A的产物和3mL氯仿的溶液中加入3mL三氟乙酸。将混合物緩慢加温到室温并搅拌2小时。LC分析表明反应完成。将混合物浓缩并将浓缩液经制备性LC纯化。得到126mg(0.25mmol,产率28%)的产物，为白色粉末，经LC测定纯度为88%。推定该产物为TFA的盐。使用以上实施例的制备方法以及合适的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，可以制备本发明的其它化合物，包括但不限于:表3.所选择化合物的质谱数据<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>9418.5419.210"6.5417.3"460.6461.312502.750313493.6494.114461.6邻215417.541816405.540617435.543618403.540419420.5421.420392.5393.321431.5432.722390.939124426.5427.425404.5405.126494.649527432.643328432.643329432.643330389.539031400.540132400.540133446.644734418.541937446.6447.338417.6418101487.6487.9102548.7549.1103493.6494.1104501.61502105493.61494.1106466.5467.1109474.5475.4110464.6465.3111541.7542.2112509.6510.1113508.6509.4114515.6516.1115465.6466.4116550.7551.2117479.6480.4118479.6480120481.6482121452.6453.1122542.7543127480.6481128536.7537129483.5484130452.6453131466.6467132545.5547133501.0501134528.7529135528.7529136466.6467137466.6467138480.6481140494,6495.6141493.6494142451.6452143454.5455.2144457.0457145452.6453146494.6495147480.6481148628.7629.3149480.6481.2153452.6453154466.6467.1155466,6467.3156466.6467.1157466.6467.3158418.5419160447.5448161438.5439162493.6494201437.5438202480.6481.2304402.5403305450.6451306450.5451生物学实施例根椐以下方法确定本发明化合物的阿片样物质受体结合亲合力并且得到以下结果。实施例1大鼠大脑组织5阿片样物质受体结合试验将雄性Wistar大鼠(l50-250g,VAF,CharlesRiver,Kingston,NY)断头处死，取出其脑组织并立即》文入水冷的TrisHC1緩沖液(50mM,pH7.4)中。在丘脑背面开始并且经腹侧通过中脑-脑桥连接部，自脑的冠状切面的脑的其余部分中分离前脑。解剖后，将前脑组织在Teflon玻璃匀浆器中的Tiis緩冲液中匀化。将该匀浆稀释到1g前脑组织/每80mLTris緩沖液的浓度并以39,000xg离心10分钟。利用Polytron匀浆器几次简短的脉沖将沉淀物重新悬浮在相同体积的含有5mMMgCl2的Tris緩冲液中。所述颗粒制备物用于S阿片样物质受体的结合试验。在总体积为1mL的96孔平板中，在25。C下与5选择性肽配体4nM卩H]DPDPE温育2.5小时后，将该平板内容物通iti丈置在Tomtec96孔收获器上的Wallac过滤器B滤层过滤。用2mL的10mMHEPES(pH7.4)漂洗所述滤层三;欠，在微波炉中干燥1:45分钟两遍。将2x40^BetaplateScint闪烁液(LKB)力口入到每一个样本区中并在LKB(Wallac)1205Betaplate液体闪烁计数器上分析。使用所述数据以便计算相对于对照结合(当仅评价一个浓度的试验化合物时)的％抑制率或K!值(当试验一个范围内的浓度时)。％抑制率可以计算为:[(总dpm-试验化合物dpmdpm)/(总dpm-非特异性dpm)]x100。使用GraphPadPRISM数才居分析程序计算Kd和Ki值。实施例2大鼠大脑组织)Ll阿片样物质受体的结合试验将雄性Wistar大鼠(l50-250g,VAF,CharlesRiver,Kingston,NY)断头处死，取出其脑组织并立即》丈入水冷的TrisHCl緩冲液(50mM,pH7.4)中。在丘脑背面开始并且经腹侧通过中脑-脑桥连接部，自脑的冠状切面的脑的其余部分中分离前脑。解剖后，将前脑组织在Teflon玻璃匀浆器中的Tris緩沖液中匀化。将该匀浆稀释到1g前脑组织/每80mLTris緩冲液的浓度并以39,000xg离心10分钟。利用Polytron匀浆器几次简短的脉冲将沉淀物重新悬浮在相同体积的含有5mMMgCl2的Tris緩冲液中。所述颗粒制备物用于y阿片样物质受体的结合试验。在总容积为1mL的96孔平板中，在25。C下与p选择性肽配体~0.8nM卩H]DAMGO温育2.5小时后，将该平^1内容物通过;^文置在Tomtec96孔收获器上的Wallac过滤器B滤层过滤。用2mL的10mMHEPES(pH7.4)漂洗滤器三次，在微波炉中干燥1:45分钟两次。将2x40piBetaplateScint闪烁液(LKB)加入到每一个样本区中并在LKB(Wallac)1205Betaplate液体闪烁计数器上分析。使用所述数据以便计算相对于对照结合(当仅评价一个浓度的试验化合物时)的％抑制率或K!值(当试验一个范围内的浓度时)。％抑制83率可以计算为:[(总dpm-试验化合物dpmdpm)/(总dpm-非特异性dpm)]x100。使用GraphPadPRISM数才居分析程序计算Kd和Ki值。在以下表l中列出了测试的对于本发明所选择的化合物、包括5-和iLi-阿片样物质受体结合的生物活性(Ki)，作为使用以上概述的方法进行的一系列试验的测定结果。表l.革基杂环化合物的生物学活性化合物阿片样物质结合阿片样物质结合(nM)(nM)120.90.15212133100001000047641355618040.8613.90.137607088.3810000207960626.810932.623.6"6.70.161211.90.171365627.71451359.31565.32.61653281151751183201875244091946.30.1420100002312133.90.2222433162456639.27251071.692662887271O008.562821.50.3290.510.0930101957.231100005653258995413327342.9341.860.0535476卿37523313.338118773410137169102535012351035789001041745921050.061.44851065203577610912.616711030.441311110329311243.792.31130.20.51143423561151.323.21163.59.61171.6123.61180.7323.112067413491211,323812234625231270.47.1128.221312950O00257071304669121310.090.31320.10.171330.120.18134麵032913518510000136"62291373.6936813839710000140169141342071429385714368712769144"3052641451.1859.1146668817<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>权利要求1.一种式(II)的化合物、其药学上可接受的对映体、非对映体或盐id="icf0001"file="S2008100865985C00011.gif"wi="58"he="43"top="54"left="81"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中M1选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基和-NR37R38，其中R37和R38独立选自C1-6烷基，其由羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、巯基、C1-4烷基巯基取代；M2是羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6)烷基氨基；当R37和R38出现在同一取代基上时，R37和R38可以任选在一起形成5-到8-元环；Y是CH或氮原子；R30和R31独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、由羟基和氨基取代的C1-6烷氧基，以及卤素；R32和R33独立选自氢和甲基，条件是仅仅R32和R33之一可以是甲基；k是1或2的整数；R34选自氢和甲基；以及R35和R36独立选自氢、C1-6烷基、-C(O)OR37、-C(O)R38和苯基；其中R37选自C1-6烷基和芳基(C1-6)烷基；和R38选自C1-6烷基和杂芳基。2.权利要求1的化合物，其中IV^选自羟基、C"烷基、d—6烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二(Cw)烷基氨基和-NR371138,其中R"和R"独立选自d—6烷基，其由羟基、CM烷氧基、氨基、CM烷基氨基、巯基、Cw烷基巯基取代；M2是羟基或氨基；Y是CH或氮原子；R3o和R"独立选自C"烷基、氟和氯；R32和R33各自是氢；k是l或2的整数；R"是氢；以及R35和R36独立选自氢、Cw烷基、-C(0)OR37;其中R"选自d-6烷基和芳基(d—6)烷基。3.权利要求2的化合物，其中1V^选自羟基、C"烷基和氨基；V^是羟基或氨基；Y是CH;Ro和R"独立选自d-6烷基、氟和氯；尺32和1133各自是氢；k是l或2的整数；R34是氢；以及1135和1136各自是氢。4.权利要求2的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中:IV^选自羟基、Cw烷氧基和氨基；Iv^是羟基或氨基；Y是CH;R^和R"独立选自甲基、氟和氯；1132和1133各自是氢；k是整数l;1134是氢；以及R35和R36独立选自氢、d—6少克基、-C(O)OR37、-(3(0)1138和苯基;其中R"选自d-6烷基和芳基(d—6)烷基；和R38选自Cw烷基。5.权利要求4的下式化合物V^是羟基或Cw烷氧基；]VP是羟基或氨基；Y是CH;R^和R"独立选自曱基、氟和氯；1132和1133各自是氢；k是整数l;R"是氢；以及R"和R36独立选自氢和-C(0)OR37;其中:其中R37选自Cw烷基。6.权利要求5的下式化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>7.权利要求5的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>8.权利要求5的下式化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>9.权利要求5的下式化合物:H2N10.权利要求1的式(II)的化合物在制造用于治疗需要此治疗的患者的由阿片样物质受体调节的疾病的用途。11.权利要求6的式(ii)的4b合物在制造用于治疗需要此治疗的患者的由阿片样物质受体调节的疾病的用途。12.权利要求7的式(n)的化合物在制造用于治疗需要此治疗的患者的由阿片样物质受体调节的疾病的用途。13.权利要求8的式(II)的^f匕合物在制造用于治疗需要此治疗的患者的由阿片样物质受体调节的疾病的用途。14.权利要求9的式(II)的化合物在制造用于治疗需要此治疗的患者的由阿片样物质受体调节的疾病的用途。15.权利要求10-14任何一项的用途，其中所述由阿片样物质受体调节的疾病是疼痛。16.权利要求10-14任何一项的用途，其中所述由阿片样物质受体调节的疾病是胃肠疾病。全文摘要本发明涉及作为阿片样物质受体调节剂、拮抗剂和激动剂的式(I)化合物，该化合物用于治疗阿片样物质受体介导的疾病如疼痛和肠胃疾病。文档编号C07C237/34GK101255131SQ200810086598公开日2008年9月3日申请日期2003年4月17日优先权日2002年4月29日发明者H·J·布雷斯林,R·W·卡瓦斯,W·何申请人:詹森药业有限公司