作为5-HT₄受体激动剂的吲唑化合物的制作方法

作为5-HT₄受体激动剂的吲唑化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的新吲唑化合物，包括其立体异构体及其可药用盐，其中R1是烷基或环烷基；(式II)本发明还涉及制备这样的化合物的方法和包含这样的化合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗与5?羟基?色胺4(5?HT4)受体激动剂相关的多种疾病。
【专利说明】
作为5-HT4受体激动剂的间性化合物
技术领域
[0001 ]本发明设及作为5-径色胺4 (5-HT4)受体激动剂的式（I)的新吗I挫化合物、其立体 异构体及其可药用盐。本发明还描述了制备运样的化合物的方法和包含运样的化合物的药 物组合物。
【背景技术】
[0002] 5-肌4受体是5-径色胺（5-HT)受体的屯种亚型之一。它是与G蛋白偶联的7次跨膜 结构域蛋白质，而所述G蛋白与腺巧酸环化酶的活化呈正相关(Molecular化armacology， 1990，37,408-411)。发现5-HT4R激动剂在治疗例如W下疾病中具有潜在效用：阿尔茨海默 病(Alzheimer'S disease)、精神分裂症、抑郁症、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder)、亨廷顿病(Huntington ' s disease)、中白金森病(parkinson's disease)和一些其他精神障碍（psychiahic disorder) (Behavioral brain research, 1996,73,249-252；Neuron,2007,55,712-725!Schizophrenia Bulletin,2007,33(5), 1100-1119和化uroscience and Medicine，2011，2，87-92)。已知5-HT4受体激动剂在晒齿 动物不同行为学实验中可改善记忆(Neuropharmacology，1997，36,697-706; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1998，286，1115-1121;Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2002,302,731-741；Naunyn-Schmiedebe;rg'S Archives of Pharmacology,2003,367:621-628)。通过向大鼠注射5-HT4 受体激动剂并在海马CAl区植入记录电极，Kemp和Manahan-Vaughan(Cerebral Cortex， 2005,15,1037-1043)表明5-HT4受体在调节突触可塑性和确定已储存的突触信息的特定性 能中发挥关键作用。使用5-HT4受体括抗剂[125I]SB207710和[3H]GR113808在大鼠、小鼠、 豚鼠或死后人脑中的放射自显影研究表明在边缘系统(包括海马和额叶皮质）中存在高密 度的 5-HT4 受体（Neuropharmacology 1994，33, 527-541 ;European 化uropsychopharmacology，2003，13，228-234)，运表明5-HT4受体在记忆和认知中的作用。
[0003] 目前可用的药物改善晚期症状，例如认知缺陷。在市场上没有药物特异性祀向阿 尔茨海默病（Alzheimer ' S disease，AD)的细胞机制，即从淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP)生成神经毒性淀粉样0-蛋白（am}doidP-protein,AP)。AD是进行 性神经变性疾病，其特征在于患者的脑中出现主要由淀粉样e蛋白（AP)构成的老年斑和形 成神经纤维缠结（Journal of 化uropathology&E邱erimental Neurology,1997,56,321-339)。AD患者也有认知缺陷、受损的长时程增强（long-term potentiation，LTP)、学习和记 忆缺陷(Neuron，2004，44，181-193)和胆碱能神经传递方面的一致缺陷。在市场上可获得一 些乙酷胆碱醋酶抑制剂(例如多奈赃齐)用于治疗患有轻度至中度AD的患者。然而，运种对 症治疗的有益效果只能维持长达36个月（Pharmacological Research，2004,50,441-451)。
[0004] 专利公开 W09410174、W09408994、W02003035649、W02004094418、W02005049608、 胖02006090224、胖02011099305、胖02011101774、11520080207690和1]520080269211中公开了一 些5-HT4受体化合物。虽然在文献中已经公开了一些5-HT4受体激动剂/部分激动剂，迄今为 止市场上还没有推出祀向5-肌4受体的化合物(激动剂或部分激动剂）用于治疗痴呆相关疾 病。因此，存在发现具有新化学结构的新5-HT4受体激动剂/部分激动剂用于治疗受5-肌4受 体激动剂影响的疾病的需要和余地。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明设及式(I)的新5-HT4受体激动剂或其立体异构体及其可药用盐：
[0007]
[000引
[0009]
[0010]
[0011]
[0012]
[0013]
[0014]
[0015]
[0016] X是氨、径基或面素；
[0017] V是0至1的整数，包括两个端点值；
[001引 V是1至4的整数，包括两个端点值；
[0019] V'是O至3的整数，包括两个端点值。
[0020] 在一个方面，本发明设及作为5-HT4受体激动剂的式（I)的新化合物、其立体异构 体及其可药用盐。具体地，本发明的化合物可用于治疗多种疾病，例如阿尔茨海默病、精神 分裂症、注意缺陷多动障碍、亨廷顿病、帕金森病或精神障碍。
[0021] 在另一个方面，本发明设及药物组合物，其含有治疗有效量的至少一种式(I)的化 合物、其立体异构体及其可药用盐。
[0022] 在另一个方面，本发明设及在对象中施用5-HT4受体激动剂的方法，其包括向对象 施用治疗有效量的式(I)的化合物、其立体异构体及其可药用盐。
[0023] 在又一个方面，本发明还设及制备式（I)的化合物、其立体异构体及其可药用盐的 方法。
[0024] 本发明的代表性化合物包括W下指定的那些。本发明不应被解释为仅限于此。
[0025] N-[(N-四氨化喃-4-基甲基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺富马 酸盐；
[0026] N-[(N-四氨化喃-4-基甲基）赃晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-吗階-7-甲酯胺富马酸 盐；
[0027] N-阳-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺草酸盐；
[0028] N-[N-(3-甲氧基丙基)赃晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富马酸盐；
[0029] N-阳-(3-甲氧基丙基）-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-乙基-2H-吗階-7-甲酯胺草酸盐；
[0030] N-阳-(3-径基-2,2-二甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺L (+ )酒石酸盐；
[0031] N-[N-(2-氣乙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺；
[0032] N-[N-苄基吗嘟-2-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富马酸盐；
[0033] N-[(N-四氨化喃-4-基甲基）吗嘟-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺；
[0034] N-阳-(四氨化喃-4-基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I挫-7-甲酯胺；
[0035] N- [ N- (1 -径基环戊基甲基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺L (+)酒 石酸盐；
[0036] N-[N-(四氨化喃-4-基）-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I 挫-7-甲酯胺；
[0037] N-(N-异丙基赃晚-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺富马酸盐；
[003引 n-(N-环下基赃晚-4-基甲基)-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富马酸盐；
[0039] N-(N-环己基赃晚-4-基甲基)-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富马酸盐；
[0040] N-(N-异丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基)-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺 富马酸盐；
[0041 ] N-[N-(4-^基四氨化喃-4-基甲基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯 胺富马酸盐；
[0042] N-[N-(四氨化喃-4-基）-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-乙基-2H-吗階- 7-甲酯胺草酸盐；
[0043] N-(N-异丙基赃晚-4-基)-2-异丙基-2H-吗I挫-7-甲酯胺富马酸盐；
[0044] N-(N-环丙基甲基赃晚-4-基)-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富马酸盐；
[0045] N-(N-环下基甲基赃晚-4-基)-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富马酸盐；
[0046] N-[(N-四氨化喃-4-基甲基）-4-氣赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯 胺；
[0047] N-[(N-四氨巧喃-3-基甲基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺
[004引 N-[N-(3-甲氧基丙基)赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺富马酸盐；
[0049] N-[N-(2-甲氧基乙基)赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺富马酸盐；
[0050] N-[(N-四氨化喃-4-基甲基)-4-径基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯 胺富马酸盐；
[0051 ] N-[(N-四氨化喃-4-基)-4-径基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富 马酸盐；
[0化2] n-[N-(3-甲氧基丙基）-4-径基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺富 马酸盐；
[0化3] n-[N-(3-径基-3-甲基下基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺；
[0054] N-阳-(2-径基-2-甲基丙基)-4-径基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯 胺草酸盐；
[0055] N-阳-(4-径基四氨化喃-4-基甲基)-4-氣赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺U+)酒石酸盐；
[0化6] n-[N-(2-^基-2-甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺U + ) 酒石酸盐；
[0化7] n-[N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺；
[0化引 n-[N-(2-氣-2-甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺U + )酒 石酸盐；
[0059] N-阳-(2-径基-2-甲基丙基)-4-氣赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺 U+)酒石酸盐；
[0060] N-阳-(2-径基-2-甲基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0 ]己烧-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I挫-7-甲酯胺L( + )酒石酸盐；
[0061 ] 2-异丙基-7-{5-[l-(3-甲氧基丙基)赃晚-4-基]-[1，3,4>螺二挫-2-基}-2H-吗階 富马酸盐；
[0062] 2-异丙基-7-{5-[1-(四氨化喃-4-基甲基）赃晚-4-基]-[1，3,4]?源二挫-2-基}-2H-吗I挫富马酸盐；
[0063] 2-异丙基-7-{5-[1-(四氨化喃-4-基)赃晚-4-基]-[1，3,4>源二挫-2-基}-2H-吗I 挫富马酸盐;和
[0064] N-[N-(2-^基-2-甲基丙基)赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺草酸 盐。
[00化]附图简述
[0066]图1:与对照组相比的受试化合物结果。
[0067] 发明详述
[0068] 除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的W下术语具有下文中所给出的 含义：
[0069] 术语"径基"表示-OH。
[0070] 术语"面素"意指氣、氯、漠或舰。
[0071 ]术语"烷基"意指直链或支链控链，其仅由碳原子和氨原子组成、不包含不饱和现 象、具有1至8个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分相连接。示例性"烷基"基团包括 甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
[0072] 术语"烷氧基"意指通过氧键与分子的其余部分连接的烷基。示例性"烷氧基"包括 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
[0073] 术语"环烷基"意指3至12个碳原子的非芳族单环或多环体系。示例性"环烷基"基 团包括环丙基、环下基、环戊基等。
[0074] 术语"激动剂"意指完全激动剂或部分激动剂。
[0075] 短语"治疗有效量"定义为产生W下作用的本发明化合物的量：（i)治疗本文中所 述特定疾病、病症或障碍；（ii)消除本文中所述特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症 状;（iii)延迟本文中所述特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发作。
[0076] 使用商用试剂无需进一步纯化。室溫定义为环境溫度范围，通常是约25°C至约35 °C。除非另有说明，否则使用ESl条件获得所有质谱。在化Uker仪器上在400M化下记录Ih-醒时普。気代氯仿、甲醇或二甲基亚讽用作溶剂。TMS用作内参标准。化学位移值W每百万份 之一份(S)值表示。使用W下缩写代表NMR信号的多重性:s =单峰、bs =宽单峰、d =双峰、t =S重峰、q=四重峰、qui =五重峰、h =屯重峰、dd =双双峰、化=双S峰、tt = SS峰、m = 多重峰。色谱是指使用100至200目硅胶进行并在氮气压(快速色谱)条件下实施的柱色谱。
[0077] 式(I)的化合物可包含W下提及的一些实施方案。应理解，W下的实施方案是举例 说明本发明，并不旨在将权利要求限制为示例的具体实施方案。
[0078] 式(I)的一个实施方案包括式(Ia)的化合物、其立体异构体及其可药用盐，
[0079]
[0080]
[0081]
[0082]
[0083]
[0084]
[0085]
[0086]
[0087] Rs是氣、径基或烷氧基；
[0088] X是氨、径基或面素；
[0089] V是0至1的整数，包括两个端点值；
[0090] V'是1至4的整数，包括两个端点值；
[0091] V'是0至3的整数，包括两个端点值。
[0092] 式(I)的另一个实施方案包括式(扣)的化合物、其立体异构体及其可药用盐：
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[009引
[0114] 其中，[011引化是烷基；
[0099]
[0100]
[0101] I化合物、其立体异构体及其可药用盐：
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106]
[0107]
[010 引
[0109]
[0110]
[0111]
[0112] I化合物、其立体异构体及其可药用盐：
[0113]
[0116]
[0117]
[011 引
[0119]
[0120]
[0121]
[0122] 立体异构体及其可药用盐：
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[012 引
[0129] Rs是烷氧基；
[0130] X 是氨；
[0131 ] V是0至1的整数，包括两个端点值；
[0132] V'是0至3的整数，包括两个端点值。
[0133] 药物组合物
[0134] 为了将式（I)的化合物、其立体异构体及其可药用盐用于治疗，通常根据标准药学 实践将其配制成药物组合物。
[0135] 本发明的药物组合物可使用一种或更多种可药用赋形剂W常规方式进行配制。可 药用赋形剂是载体或稀释剂。因此，本发明的活性化合物可被配制成用于经口给药。运样的 药物组合物及其制备方法在本领域中是公知的（The Science and Practice of Pharma巧，D.B.Troy，第21版，Williams&Wi Ains ,2006)。
[0136] 根据例如患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度的因素和运样的其他 因素，活性化合物的剂量可改变。因此，任何提及关于通式（I)化合物、其立体异构体及其可 药用盐的药理学有效量都设及上述因素。
[0137] 制备方法
[0138] 式（I)的化合物可W通过使用如下所示的方案I至V来制备：
[0139]
[0140] 方案 I:
[0141] 在上述方案I中，所有符号如上文定义。根据方案I制备式(Ia)的化合物。
[0142] 通过使用偶联剂使式（1)的化合物与式(2)的化合物偶联W形成式(Ia)的化合物。 该反应通过使用例如W下偶联剂进行:〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣棚酸 盐、幾基二咪挫、〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸盐、0-(7-氮杂苯并S 挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸盐、0-(6-氯苯并；挫-1-基)-N，N，N'，N'-8四甲基 脈六氣憐酸盐或亚硫酷氯，且优选通过使用〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣 棚酸盐或幾基二咪挫进行。该反应在例如W下溶剂中进行：二氯甲烧、甲醇、四氨巧喃、甲 苯、二甲基甲酯胺、二甲基亚讽、乙酸等或其混合物，且优选通过使用二氯甲烧进行。该反应 可在例如W下碱的存在下进行乙胺、碳酸飽、碳酸钟、二异丙基乙胺、化晚等或其混合 物，且优选通过使用二异丙基乙胺进行。该反应在室溫下进行。反应的持续时间可W是3小 时至18小时，优选10小时至16小时的时间。
[0143] 式（1)的化合物可通过使用如在制备1至2中提到的类似的实验操作或者可通过常 规的方法来制备或者可W商购获得。式(2)的化合物可通过使用如在制备3、5、6、11和12中 提到的类似的实验操作或可通过常规的方法来制备或者可W商购获得。
[0144] 方案 II: 「014 引
[0146] 在方案II中，除了Rs之外，所有符号如上文定义。根据方案II制备式（Ib)的化合 物。Rs表示离去基团，例如烷基横酸醋或面素。
[0147] 通过使用偶联试剂使式（1)的化合物与式（3)的化合物偶联W形成式(4)的化合 物。该反应通过使用例如W下偶联剂进行:〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣 棚酸盐、幾基二咪挫、〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸盐、0-(7-氮杂苯 并；挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸盐、0-(6-氯苯并；挫-1-基)-N，N，N'，N'-8四 甲基脈六氣憐酸盐、草酷氯或亚硫酷氯，且优选通过使用〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣棚酸盐进行。该反应在例如W下溶剂中进行：二氯甲烧、甲醇、四氨巧喃、甲 苯、二甲基甲酯胺、二甲基亚讽、乙酸等或其混合物，且优选通过使用二氯甲烧进行。该反应 可在例如W下碱的存在下进行乙胺、碳酸飽、碳酸钟、二异丙基乙胺、化晚等或其混合 物，且优选通过使用二异丙基乙胺进行。该反应在室溫下进行。反应的持续时间可W是12小 时至18小时，优选15小时至17小时的时间。
[0148] 在=氣乙酸或无水盐酸的存在下，将式(4)的化合物转化为式（5)的化合物，接着 用无机碱(例如碳酸氨钢)碱化。该反应在例如W下溶剂中进行:异丙醇、二氯甲烧、甲醇、四 氨巧喃、甲苯、二甲基甲酯胺、二甲基亚讽、乙酸等或其混合物，且优选通过使用异丙醇进 行。该反应在室溫下进行。反应的持续时间可W是1小时至14小时，优选1小时至3小时的时 间。
[0149] 使式(5)的化合物与式(6)的化合物反应W形成式(Ib)的化合物。该反应在例如W 下溶剂中进行:异丙醇、乙腊、二氯甲烧、甲醇、四氨巧喃、甲苯、二甲基甲酯胺、二甲基亚讽、 乙酸等或其混合物，且优选通过使用甲醇进行。该反应可在例如W下碱的存在进行：=乙 胺、碳酸飽、碳酸钟、二异丙基乙胺、化晚等或其混合物，且优选通过使用碳酸钟进行。该反 应在室溫下进行。反应的持续时间可W是14小时至18小时，优选15小时至17小时的时间。
[0150]式（1)的化合物可通过使用如制备1中提到的类似的实验操作或可通过常规的方 法来制备或者可W商购获得。
[0151 ]式(3)的化合物可通过使用如制备4中提到的类似的实验操作或可通过常规的方 法来制备或者可W商购获得。
[0152]式(6)的化合物可通过常规的方法来制备或者可W商购获得。
[015；3]方案 III:
[0154
[0155] 在方案HI中，除了Rs之外，所有的符号如上文定义。根据方案III制备式(Ic)的化 合物。Rs表示离去基团，例如烷基横酸醋和面素或甲酯基。使式(5)的化合物与式(7)的化合 物反应W形成式(Ic)的化合物。该反应在例如W下溶剂中进行:异丙醇、乙腊、二氯甲烧、甲 醇、四氨巧喃、甲苯、二甲基甲酯胺、二甲基亚讽、乙酸等或其混合物，且优选通过使用二甲 基甲酯胺和乙腊进行。离去基团的移去可在例如W下碱的存在下进行:碳酸飽、=乙胺、碳 酸钟、二异丙基乙胺、化晚等或其混合物，且优选通过使用碳酸飽或碳酸钟进行。对于幾基 化合物的还原胺化，使用棚烧试剂例如棚氨化钢、=乙酷氧基棚氨化钢或氯基棚氨化钢，优 选=乙酷氧基棚氨化钢。
[0156] 式(5)的化合物可通过使用如实施例26的步骤（ii)和制备8中提到的类似的实验 操作或通过常规的方法来制备或者可W商购获得。
[0157] 式(7)的化合物可通过常规的方法来制备或者可W商购获得。
[015引方案IV:
[0159：
[0160] 在方案IV中，所有的符号如上文定义。根据方案IV制备式（Id)的化合物。式(8)的 化合物^^9-9-^田為"^^氧又'险1 -6-^氧巫*受「9。辛晓和氧化异下締。
[0162] 使式(5)的化合物与式(8)的化合物反应W形成式(Id)的化合物。该反应在例如W 下溶剂中进行:异丙醇、乙腊、二氯甲烧、甲醇、四氨巧喃、甲苯、二甲基甲酯胺、二甲基亚讽、 乙酸等或其混合物，且优选通过使用甲醇、二甲基甲酯胺和二氯甲烧进行。该反应可在例如 W下碱的存在下进行:碳酸飽、=乙胺、碳酸钟、二异丙基乙胺、化晚等或其混合物，且优选 通过使用=乙胺和碳酸飽进行。反应的持续时间可W是5小时至25小时，优选6小时至24小 时的时间。
[0163] 式巧）的化合物可通过使用如实施例26的步骤(ii)、实施例32的步骤(i)、制备7至 9中提到的类似的实验操作来制备，可通过常规方法来制备或者可W商购获得。
[0164] 式(8)的化合物可通过常规的方法来制备或者可W商购获得。
[01化]方案IV:
[0166
1234 通过使用偶联试剂使式（1)的化合物与式(9)的化合物偶联W形成式（10)的化合 物。该反应通过使用例如W下偶联剂进行:0-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣 棚酸盐、幾基二咪挫、0-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸盐、0-(7-氮杂苯 并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸盐、0-(6-氯苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-8四 甲基脈六氣憐酸盐、草酷氯或亚硫酷氯，且优选通过使用亚硫酷氯进行。该反应在例如W下 溶剂中进行：二氯甲烧、二氯乙烧、甲醇、四氨巧喃、甲苯、二甲基甲酯胺、二甲基亚讽、乙酸 等或其混合物，且优选使用二氯乙烧。反应的持续时间可W是30分钟至2小时，优选45分钟 至1.5小时的时间。 2 通过使用脱水剂使式（10)的化合物环化W形成式(Ie)的化合物。该反应通过使用 例如W下的脱水剂进行:憐酷氯、多憐酸、五氧化二憐或亚硫酷氯，优选通过使用憐酷氯进 行。该反应在例如W下溶剂中进行:二氯甲烧、二氯乙烧、四氨巧喃、甲苯、乙酸等或其混合 物，优选通过使用二氯乙烧进行。反应的持续时间可W是4小时至8小时，优选5小时至7小时 的时间。 3 式(9)的化合物可通过使用如制备1中提到的类似的实验操作或可通过常规的方 法来制备或者可W商购获得。 4 式（10)的化合物可通过使用如制备10中提到的类似的实验操作或可通过常规的 方法来制备或者可W商购获得。
[0171] 如有必要，式（I)的化合物的可药用盐可常规地通过与适当的酸或酸衍生物反应 来制备。
[0172] 适当的可药用盐对于本领域技术人员将是明显的并且包括Journal Of Pharmaceutical Science, 1977,66,1-19中描述的那些。与无机酸(例如，盐酸、氨漠酸、硫 酸、硝酸和憐酸)或有机酸(例如，班巧酸、马来酸、乙酸、富马酸、巧樣酸、苹果酸、酒石酸、苯 甲酸、对甲苯酸、对甲苯横酸、苯横酸、甲基横酸或糞横酸)形成的盐。式(I)的化合物最优选 的盐是酒石酸盐、富马酸盐、草酸盐和盐酸盐。
[0173] 某些式(I)的化合物能够W立体异构形式(例如，非对映体和对映体)存在，并且本 发明延伸至运些立体异构体形式中的每一种及其混合物(包括外消旋体）。不同的立体异构 形式可通过通常的方法彼此分离，或者任意给定的异构体可通过立体专一性合成或不对称 合成获得。本发明还延伸到互变异构形式及其混合物。
[0174] 一般来说，立体异构体通常作为可W W本身已知的方式分离成光学活性异构体的 外消旋体来获得。在具有一个不对称碳原子的通式(I)的化合物的情况下，本发明设及D-形 式、k形式和D，心混合物；而在包含多个不对称碳原子的通式（I)的化合物的情况下，则设 及非对映体形式;并且本发明延伸至运些立体异构形式中的每一种及其混合物(包括外消 旋体）。具有不对称碳并且一般来说作为外消旋体获得的那些通式(I)的化合物可通过通常 的方法彼此分离，或者任意给定的异构体可通过立体专一性合成或不对称合成获得。然而， 还可在开始时使用光学活性化合物，然后作为最终化合物获得相应的光学活性对映体或非 对映体化合物。
[0175] 通式(I)的化合物的立体异构体可通过一种或更多种W下所示的方式来制备：
[0176] i)-种或更多种试剂可W W其光学活性形式使用。
[0177] ii)光学纯催化剂或手性配体与金属催化剂一起可用于还原过程。金属催化剂可 W是锭、钉、铜等。手性配体可优选地为手性麟类(Principles of Asymmetric synthesis， J.E.Baldwin Ed.,Tetrahedron series，14,311-316)。
[0178] iii)立体异构体的混合物可通过常规方法来拆分，例如，与手性酸或手性胺或手 性氨基醇、手性氨基酸形成非对映体盐。然后，所得的非对映体混合物可通过例如分级结 晶、色谱等方法来分离，然后进行通过水解衍生物来分离光学活性产物的另外的步骤 (Jacques等，"Enantiomers,Racemates and Resolution",Wiley Interscience，1981)。
[0179] iv)立体异构体的混合物可通过常规方法(例如微生物拆分)来拆分，拆分与手性 酸或手性碱形成的非对映体盐。
[0180] 可采用的手性酸可W是酒石酸、扁桃酸、乳酸、精脑横酸、氨基酸等。可采用的手性 碱可W是金鸡纳属生物碱、番木整碱或碱性氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸等）。在含有几何异 构的通式(I)的化合物情况下，本发明设及所有运些几何异构体。 实施例
[0181] 按照下述实验操作使用适当的原料和反应条件制备本发明的新化合物。
[0182] 制备1:2-异丙基-2H-吗I挫-7-簇酸的制备
[0183]
[0184] [-日引挫-7-簇酸异丙醋的制备
[0185]
[0186] 向氨化钢(化H) (60 %在液体石蜡(nu j01)中，6.18克，154.6mmo 1)在0 °C下冷却的 无水二甲基甲酯胺(DMF)(SlmL)中的揽拌悬浮液中添加吗階-7-簇酸（10.03克，61.9mmol) 的DMF(SlmL)溶液。将反应混合物逐渐升溫至室溫并揽拌2.5小时。将反应混合物再次冷却 至(TC并经15分钟的时间添加纯2-舰丙烷（14. SmL，148mmo 1)。将反应混合物逐渐升溫至室 溫，并揽拌32小时，之后冷却至(TC并通过添加碎冰泽灭。用二氯甲烧(DCM)萃取该混合物。 合并的有机层用盐水洗涂并在减压下除去溶剂W得到上述醋(20.5克），其无需进一步纯化 即可用于下一步反应。
[0187] Ih-NMR CDCl3(S卵m) :1.43(細，d，J = 6. IHz) ,1.68(細，bs) ,4.93-5.05(lH，m，）， 5.32-5.42( lH，m) ,7.11( lH，t，J = 7.細Z) ,7.87( lH，d，J = 8.2Hz)，8.0(lH，d，J = 7.5Hz)， 8.06(lH，s).
[018引质量(m/z) :247.3(M+H) +。
[0189] 步骤异丙基-2H-吗I挫-7-簇酸的制备
[0190] 在(TC下，向2-异丙基-2H-日引挫-7-簇酸异丙醋（20.49克，在上述步骤中获得)在1: 1的四氨巧喃（THF)和水的混合物（122mL)的揽拌溶液中添加氨氧化钢（NaOH) (8.36克， 208.Ommol)。将反应混合物逐渐升溫至室溫，加热至回流，然后回流16小时。将反应混合物 冷却至室溫，在减压下除去挥发物W得到粗制物料，将其用水稀释，用酸萃取，酸化至pH 5-6并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涂并在减压下除去溶剂W得到上述标题化合物 (11.1克）。产率:88%。
[0191] Ih-NMR CDCl3(S卵m): 1.71(細，d，J = 6.細Z) ,4.82-4.92(lH，m) ,7.26(lH，t，J = 7.0Hz)，7.92(lH，d，J = 8.3Hz)，8.12(lH，s)，8.23(lH，d，J = 7.0Hz)，12.1(lH，bs).
[0192] 质量(m/z):205.1(M+H) +。
[0193] 制备2:2-六其-2H-阿哗-7-簇酸的制备
[0194]
[0195] I挫-7-簇酸乙醋的制备
[0196]
[0197] 向化H (60 %在液体石蜡中，0.6 2克，15.4mmo 1)在0 °C冷却的无水DMF (SmL)的揽拌 悬浮液中添加吗階-7-簇酸（1.0克，6.1111111〇1)的01。（161111^溶液。将反应混合物逐渐升溫至 室溫并揽拌2.5小时。将反应混合物再次冷却至(TC并经15分钟的时间添加纯乙基舰 (1.2mL，14. Smmol)。将反应混合物逐渐升溫至室溫并揽拌32小时，之后冷却至(TC并通过添 加碎冰泽灭。用DCM萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涂，在减压下除去溶剂W得到标题 化合物（1.8克），其无需进一步纯化即可用于下一步反应。
[019 引 Ih-醒 R(Sppm，CDC13):1.44(3H，t，J = 7.0Hz)，1.67(3H，t，J = 7.3Hz)，4.76(2H， q)，4.47(2H，q) ,7.13(lH，t，J = 7.細Z) ,7.89(lH，d，J = 8.2Hz) ,8.05(lH，s) ,8.07(lH，d，J =9.甜 z).
[0199] 质量(m/z) :219.1(M+H) +。
[0200] 步骤（ii) :2-乙基-2H-日引挫-7-簇酸的制备
[0201] 在(TC下，向2-乙基-2H-吗階-7-簇酸乙醋（1.8克，在上述步骤中获得)在1:1的THF 和水的混合物(32mL)中的揽拌溶液中添加化0H(0.83克，20.7mmol)。将反应混合物逐渐升 溫至室溫，然后回流16小时。将反应混合物冷却至室溫，在减压下除去挥发物W得到粗制物 料，将其用水稀释，用酸萃取，酸化至抑5-6并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涂并在减 压下除去溶剂W得到上述标题化合物(1.02克）。上述两个步骤的产率:87%。
[0202] iH-NMR(Sppm，CDC13): 1.69( 3H，t，J = 7.3Hz) ,4.55( 2H，q) ,7.26( lH，t，J = 7.1Hz)，7.92(lH，d，J = 8.23Hz)，8.10(lH，s)，8.23(lH，d，J = 7.0Hz)，12.0(lH，bs).
[0203] 质量(m/z) :191.2(M+H) +。
[0204] 制备3，4-氨申其-1 -(网気邮喃-4-基甲基）赃晚
[0205
[0206 塞)赃晚-4-甲酯胺的制备
[0207
[020引向四氨化喃-4-簇酸（10.0克，76.9mmol)在(TC冷却的DCM(308血）中的揽拌溶液中 添加 CDI (15.0克，92.3mmol)。将反应物料逐渐升溫至室溫并揽拌30分钟。在减压下除去挥 发物，并将由此获得的粗制物料溶解在DMF(154mL)中。经30分钟的时间添加赃晚-4-甲酯胺 (11.8克，92.311111101)的01。（154血)溶液。揽拌16小时后，在减压下除去挥发物，并用乙酸乙 醋化tOAc)研磨粗制产物W得到作为白色固体的标题化合物(15.1克）。产率:82%。
[0209] Ih-NMR DMS0-d6(Sppm):l.20-1.35(35-1.65(甜，m)，1.65-1.80(2H，m)， 2.25-2.35(lH，m)，2.50-2.60(lH，m),3.80-3.90(lH，m),2.95-3.08(lH，m)，3.35-3.45(2H， m)，3.80-3.88(2H，m)，3.90-4.00(lH，m),4.30-4.40(lH，m),6.79(lH，bs),7.28(lH，bs).
[0210] 质量(m/z) :241.4(M+H) +。
[021。 步骤(ii) :4-氨甲基-1-(四氨化喃-4-基甲基)赃晚的制备 [0212]
[0213] 经30分钟的时间向1-(四氨化喃-4-幾基）赃晚-4-甲酯胺(8.2克，34. Immo 1，在上 述步骤中获得）在(TC冷却的THF(136mL)中的揽拌溶液中添加氨化侣裡化iAIH4)(lM， 136.4mL)的THF溶液。将反应混合物逐渐升溫至室溫，然后回流5小时。将反应物料冷却至O °(：并添加氨氧化钢（NaOH)(2.5N，34mL)水溶液。揽拌15分钟后，将粗制物料通过娃藻± (Ce 1 i te)垫过滤。用1:9的甲醇和DCM的混合物洗涂娃藻±垫。将滤液经无水硫酸钢(NasS化） 干燥并在减压下除去挥发物W得到上述标题化合物(8.3克）。产率:定量。
[0^4] Ih-醒R CDCl3(S卵m):1.12-1.32(5H，m)，1.62-1.80(5H，m)，1.80-1.90(2H，m)， 2.14(2H，d，J=7.0Hz)，2.83-2.90(2H，m)，3.32-3.42(2H，m)，3.92-4.40(m，2H).
[0別引质量(m/z) :213.3(M+H) +。
[0216] 制备4，4-氨巧其-4-径基赃晚-I-簇酸叔下醋的制备
[0217]
[0218] -氮杂-螺[2.引辛烧-6-簇酸叔下醋的制备
[0219] 12345678 在室溫下，向NaH(60 %在液体石蜡中，0.24克，6.03mmo 1，在使用前己用己烧洗涂） 在二甲基亚讽（DMSO) (10 . OmL)中的揽拌悬浮液中添加 S甲基氧代梳舰化物）（1.32克， 6.Ommol)。揽拌15分钟后，添加 N-Boc赃晚-4-酬（1.0克，5. Ommol)。将反应混合物在室溫下 揽拌4小时，之后通过添加冰水泽灭。然后用乙酸乙醋化tOAc)萃取反应物料并将合并的有 机层用盐水溶液洗涂，经无水化2S04干燥。在减压下除去挥发物W得到上述标题化合物 (0.65克）。产率:60%。 2
[02別]IH-NMR(Sppm):1.47(9H，s)，l.59-1.62(2H，m)，l.76-1.83(2H，m)，2.69(2H，s)， 3.39-3.45(2H，m)，3.70-3.73(lH，m). 3 质量(m/z):158(M-56) +。 4 步骤(ii) :4-氨甲基-4-径基赃晚-I-簇酸叔下醋的制备 5 在室溫下，向1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烧-6-簇酸叔下醋(0.64克，3.Ommol,在上 述步骤中获得)在甲醇(4mL)中的揽拌溶液中添加氨(N曲）的甲醇溶液(7M，8mL)并将反应揽 拌12小时。在减压下除去挥发物W得到粗制物料，将其用己烧和酸研磨W得到上述标题化 合物(0.6克）。产率:86%。 6 Ih-NMR CDCls(Sppm) :1.45(9H，s),1.35-1.60(4H，m)，2.63(2H，s)，3.10-3.25(2H， m),3.80-3.95(2H，m). 7 质量(m/z) :231.5(M+H) +。 8 制备5:6-氨甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烧
[022引
[0229] 3-6-基）甲醇的制备
[0230]
[0231] 经6小时的时间，使氨气通过（3-苄基-3-氮杂二环[3. 1.0[己-6-基）甲醇 (SY 化 6刊，1996，1097;15.50克，0.076摩尔）和氨氧化钮(7.75克，50%"/")在甲醇（1501111^ 中的揽拌溶液，同时通过薄层色谱(TLC)监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料通 过娃藻±床(061^6 bed)过滤并将滤液在真空下浓缩W得到标题化合物(8.20克）。产率： 69%。
[0232] Ih-Mffi(Sppm):0.89-0.96(lH，m)，1.35-1.42(2H，m)，2.05-2.07(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，2.98-3.Ol(2H，m),3.50-3.52(lH，m),3.94-3.96(
[0233] 质量(m/z) :114.3(M+H) +。
[0234] 巧骤(ii): 6-軽甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋的制备
[0235]
[0236] 在10°C下，向（3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基）甲醇(8.00克，0.070摩尔，在上述步骤 中获得)和TEA( 11.40克，0.112摩尔)在DCM( 150mL)中的溶液中添加二碳酸二叔下醋（16.96 克，0.077摩尔）。将反应物料在10°C下揽拌2小时，同时通过化C监测反应的进程。反应完成 (化C)后，反应物料用冷水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涂并经硫酸钢干燥。将有机相在真空 下浓缩W得到粗制残余物，使用乙酸乙醋:正己烧巧0:50)通过快速色谱将其进一步纯化W 得到上述标题化合物(7.84克）。产率:52 %。
[0237] IH-NMR(Sppm):0.92-0.97(lH，m),1.33-1.36(lH，m)，1.43(9H，s)，l.55-1.60(2H， m)，3.32-3.37(2H，m)，3.43-3.48(lH，m)，3.53-3.58(2H，m),3.61-3.64(
[023引质量(m/z):158.1(M+H) +。
[0239] 步骤(iii) :6-甲横酷基氧基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋的制备
[0240]
[0241] 在(TC下，向6-径甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋（7.80克，0.036摩 尔，在上述步骤中获得)和TEA(5.58克，0.055摩尔)在DCM(IOOmL)中的溶液中添加甲横酷氯 (4.42克，0.038摩尔）的DCM(25mL)溶液。将反应物料在室溫下揽拌过夜，同时通过化C监测 反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料用冷水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涂并经硫酸 钢干燥。将有机相在真空下浓缩W得到标题化合物(9.30克）。产率:87%。
[0242] IH-NMR(Sppm):1.11-1.15(lH，m)，l.40-1.42(lH，m)，1.45(9H，s)，3.05(3H，s)， 3.17-3.19(lH，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.58-3.68(2H，m)，4.09-4.18(2H，m).
[0243] 质量(m/z) :236.2(M-56) +。
[0244] 巧骤（iV): 6-叠氮甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋的制备
[0245]
[0246] 在10°C下，向6-甲横酷基氧基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋(9.30 克，0.039摩尔，在上述步骤中获得)和K2C03(11.00克，0.079摩尔)在DMFUOO血）中的溶液中 添加叠氮化钢(7.30克，0.112摩尔）。然后将反应物料在室溫下揽拌过夜，同时通过化C监测 反应的进程。反应完成(IlX)后，将反应物料倒入冷水(200mL)中。用EtoAc(3X150mL)萃取 产物，将合并的有机相液用冷水(150mL)、盐水溶液(150mL)洗涂并经硫酸钢干燥。将有机相 在真空下浓缩W得到标题化合物(7.0克）。产率:90%。
[0247] IH-NMR(Sppm):0.97-1.00(lH，m)，1.45(9H，s)，l.50-1.53(2H，m),3.10-3.15(1H， m)，3.22-3.27(lH，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.57-3.67(2H，m).
[024引质量(m/z) :183.3(M-56) +。
[0249]步骤(V) :6-氨甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋的制备
[0巧0]
[0巧1 ] 将6-叠氮甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋（1.50克，0.006摩尔，在上 述步骤中获得)在THF (30mL)和水(3mL)混合物中的溶液用S苯基麟(2.1克，0.008摩尔）处 理。将反应物料在室溫下揽拌36小时，同时通过化C监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将 反应物料在真空下浓缩W得到粗制残余物，使用S乙胺(TEA):甲醇:DCM(2:8:90)通过快速 色谱将其进一步纯化W得到标题化合物(1.2克）。产率:90%。
[0巧2] IH-NMR(Sppm):0.66-0.70(lH，m)，0.95-0.99(lH，t)，l.17-1.19(lH，m)，1.33(9H， s)，I.53-1.55(2H，m)，2.67-2.69(2H，m),3.36-3.41(2H，m)，7.73(2H，bs).
[0巧3]质量(m/z) :213.3(M+H) +。
[0254] 止证、。声甘3-氮杂二环[3.1.0]己烧盐酸盐的制备 [0 巧5]
[0256] 经30分钟的时间，向6-叠氮甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋（19.95 克，83.84mmo 1，在上述步骤中获得)在(TC冷却的异丙醇(42mL)的揽拌溶液中添加无水盐酸 化Cl)的异丙醇溶液(3M，335mL)。将反应混合物逐渐升溫至室溫并揽拌12小时。在减压下除 去挥发物，将粗制物料用乙酸研磨W得到上述标题化合物(14.39克）。产率:98%。
[0巧7] Ih-匪R CDCl3(S邮m):1.55-1.65(lH，m)，1.65-1.80(2H，m)，3.25(2H，d，J = 6.3Hz)，3.40-3.50(2H，m)，3.50-3.60(2H，m),9.28(lH，bs),9.96(lH，bs).
[0 巧引质量(m/z):139.1(M+H) +。
[0259] 击驢（VI'I).fi-養氮巧甚-S-rv巧氧基丙基）-3-氮杂二环[3.1.0]己烧的制备
[0260]
[0%。 在室溫下，向6-叠氮甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧盐酸盐(3.06克，17.53mmol，在 上述步骤中获得）在乙腊（90mL)中的揽拌悬浮液中添加固体碳酸飽（Cs2C〇3) (17.1克， 52.6mmol)，然后添加纯的1-漠-3-甲氧基丙烷(2.6mL，22. Smmol)。然后将反应混合物逐渐 加热至回流并回流8小时。将反应物料冷却至室溫后过滤不溶物并蒸发滤液。将粗制产物用 水稀释，并用化OAc萃取。合并的有机层经无水化2S化干燥并在减压下除去溶剂W得到上述 标题化合物(3.3克）。产率:89%。
[0%2] Ih-匪R CDCl3(S邮m):1.43-1.55(lH，m)，1.62-1.72(2H，m)，2.29(2H，d，J= 8.2Hz)，2.46(2H，t J = 7.2Hz)，3.04(2H，d，J = 8.4Hz)，3.08(2H，t J = 6.9Hz)，3.31(3H， s)，3.38(2H，t J = 6.4Hz).
[0%3]质量(m/z) :211.0(M+H) +。
[0264] 步骤(Viii) :6-氨甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烧的制备
[0265] 向6-畳氮甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂^环[3.1.0]己烧（3.3克，15.7mmol，在 上述步骤中获得）在0 °C冷却的THF ( 75mL)中的揽拌溶液中添加 S苯基麟（4.5克， 17.26mmol)，然后添加水（1.0血，55. Ommol)。将反应混合物逐渐升溫至室溫并揽拌12小时。 在减压下除去挥发物，将粗制物料用HCI(2N，33mL)稀释并用酸萃取。将水层冷却至0°C并用 碳酸氨钢(N址C〇3)水溶液碱化至抑8-9并用DCM萃取。将合并的有机层经无水化2S化干燥并 在减压下除去溶剂W得到上述标题化合物(2.15克）。产率:74%。
[0%6] Ih-醒R CDCl3(S卵m): 1.18-1.22(2H，m)，1.22-1.30(lH，m)，1.63-1.74(2H，m)， 2.25-2.31(2H，m)，2.45(2H，t，J = 7.2Hz)，2.50(2H，d，J = 7.0Hz)，2.98-3.05(2H，m)，3.30 (3H，s)，3.34-3.42(2H，m).
[0%7]质量(m/z) :185.2(M+H) +。
[0268] 制备6:3-(4-氨甲基赃晚-I-基)-2,2-二甲基丙-I-醇的制备
[0269]
[0270] 步骤（i):3-{4-[(N，N-二苄基氨基）甲基]赃晚-1-基}-2,2-二甲基丙酸甲醋的制 备
[0271]
将4-(N，N-二苄基氨甲基）赃晚（l克，3.40mmol)和2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲醋 (1.3克，1 Ommo 1)在二氯乙烧(DCE)(25mL)中的溶液冷却至1 (TC，并用S乙酷氧基棚氨化钢 (1.58克，7.45mmol)处理。将反应物料在室溫下揽拌过夜，同时通过化C监测反应的进程。随 着化C显示起始物质向产品的完全转化，浓缩反应物料并将获得的浆料用水(30mL)稀释。用 N出水溶液将物料的pH调节至~9.5，并用DCM(3 X 1 OmL)萃取化合物。合并的有机相用水 (15mL)、盐水溶液（15mL)洗涂并经化2S化干燥。在旋转真空(rotavacuum)上浓缩有机相W得 到粗制残余物，使用乙酸乙醋：正己烧(5:95)通过快速色谱将其进一步纯化W得到标题化 合物(0.78克）。产率:56.53%。
[0273] Ih-Mffi(Sppm):0.86-0.91(2H，m)，1.01-1.25(9H，m)，2.04-2.13(lH，m)，2.19-2.29(4H，m),2.42(lH，m),2.68-2.71(lH，m),3.49-3.56(4H，m),3.63-3.71(4H，m)，7.20-7.35(10H，m).
[0274] 质量(m/z) :409.2(M+H) +。
[0275] 步骤(ii):3-{4-[(N，N-二苄基氨基）甲基]赃晚-I-基}-2,2-二甲基丙醇的制备
[0276]
[0277] 巧OXJ h，问-3-14-UN，N-二苄基氨基）甲基]赃晚-1-基}-2,2-二甲基丙酸甲醋 (0.78克，1.9Immol中，在上述步骤中获得)在THF(25血）中的揽拌溶液中添加 IM的LiAIH4溶 液巧.73mL)。然后将反应物料溫度缓慢地升至室溫并在相同溫度下揽拌4小时。通过薄层色 谱监测反应的进程。反应完成（化C)后，将物料冷却至0°C并添加水（ImL),随后添加 EtOAc (25血）。将所得溶液通过娃藻±垫过滤并用化0Ac(20血)洗涂。将滤液经Na2S〇4干燥。过滤有 机相并在真空下浓缩W得到标题化合物(0.57克）。产率:79.7%。
[027引 Ih-醒R(Swm):0.89-0.92(6H，m)，1.05-1.07(2H，m)，1.19-l，26(2H，m)，1.69-1.78(2H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.20-2.36(6H，m)，2.89-2.92(2H，m)，3.46-3.51(4H，m)， 7.20-7.35(10H，m).
[0279] 质量(m/z) :381.4(M+H) +。
[0280] 步骤(iii) :3-(4-氨甲基赃晚-I-基)-2,2-二甲基丙醇的制备
[0281] 经4小时的时间，使氨气通过3-{4-[(N，N-二苄基氨基）甲基]赃晚-1-基}-2,2-二 甲基丙醇（0.55克，1.44mmol，在上述步骤中获得）和氨氧化钮(0.275克，50%w/w)在甲醇 (25mL)中的揽拌溶液，同时通过化C监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料通过娃 藻±床过滤，在真空下浓缩滤液W得到标题化合物(0.24克）。产率:82.75%。
[0282] IH-NMR(Sppm):0.74(6H，S)，1.00-1.07(2H，m),1.20-1.25(lH，m),1.32-1.41(1H， m)，1.53-1.58(2H，m)，1.98-2.09(3H，m)，2.：M-2.36aH，m)，2.74-2.77(2H，m)，3.13-3.15 (4H，m)，4.30-4.37(lH，m)，4.59-4.63(lH，m).
[0283] 质量(m/z) :201.4(M+H) +。
[0284] 制备7:N-[(4-氣赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺的制备
[0285
[0286 -氮杂螺[2.引辛烧-6-簇酸叔下醋的制备
[0287
[0288J 在10 °C下，向化H(60 %分散体在油中，3.0克，0.126摩尔）在THF(ISOmL)中的揽拌 溶液中添加=甲基舰化亚讽（13.3克，0.06摩尔）。将反应物料溫度缓慢地升至室溫，并在相 同溫度下再揽拌2小时。然后将反应物料冷却至10°C并在相同溫度下添加 N-Boc-赃晚-4-酬 (10.0克，0.05摩尔）的THF(50血)溶液。然后反应物料溫度缓慢地升至室溫并在相同溫度下 揽拌3小时。通过化C监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将物料在冷水(300mL)中泽灭，用 DCM(3 XlSOmU萃取化合物。合并的有机相用水（IOOmL)、盐水溶液（IOOmL)洗涂并经化2S04 干燥。在旋转真空上浓缩有机相W得到粗制残余物，使用乙酸乙醋：正己烧（15:85)通过快 速色谱将其进一步纯化W得到标题化合物(7.1克）。产率:66%。
[0289] IH-NMR(Sppm):1.47(9H，s)，l.59-1.62(2H，m)，l.76-1.83(2H，m)，2.69(2H，s)， 3.39-3.45(2H，m)，3.70-3.73(2H，m).
[0290] 质量(m/z) :158.2(M-56) +。
[0291] 巧骤(ii):4-「（二韦基氨基）甲基]-4-径基赃晚-I-簇酸叔下醋的制备
[0292]
[029；3] 在室溫下，向1-氧杂-6-氮杂-螺[2.引辛烧-6-簇酸叔下醋(7.86克，0.036摩尔，在 上述步骤中获得)和TEA(11.19克，0.118摩尔)在甲醇（IOOmL)中的揽拌溶液中添加二苄基 胺(7.98克，0.04摩尔）。然后将反应物料溫度缓慢地升溫至75°C并在相同溫度下揽拌38小 时。通过化C监测反应的进程。反应完成(TLC)后，在旋转真空上浓缩反应物料W得到粗制残 余物，使用乙酸乙醋:正己烧（15:85)通过快速色谱将其进一步纯化W得到标题化合物(7.1 克）。产率:46%。
[0294] Ih.NMR(Sppm):1.43(9H，s)，l.89-1.94(2H，m),2.14-2.19(lH，m),2.55-2.60(2H， m)，2.92(lH，s)，3.03-3.09(2H，m)，3.43-3.45(lH，m)，3.64(4H，bs)，3.69-3.84(2H，m)， 7.16-7.35(10H，m).
[0295] 质量(m/z) :411.3(M+H) +。
[0296] 步骤(iii) :4-[仁苄基氨基）甲基]-4-氣赃晚-I-簇酸叔下醋的制备
[0297]
[0298] 巧-40"C K
问4-U二予基氨基）甲基]-4-径基赃晚-1-簇酸叔下醋（7.0克，0.017 摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(70mL)中的揽拌溶液中添加二乙氨基S氣化硫(DAST) (3.3 克，0.02摩尔）。然后将反应物料溫度缓慢地升溫至室溫并在相同溫度下揽拌过夜。通过化C 监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将物料在冷水（IOOmL)中泽灭。用N曲水溶液将物料的 pH调节至~9.5，并用DCM(3 X 50mL)萃取化合物。合并的有机相用水（75mL)、盐水溶液 (75mL)洗涂，并经硫酸钢干燥。在旋转真空上浓缩有机相W得到粗制残余物，使用乙酸乙醋 :正己烧(5:95)通过快速色谱将其进一步纯化W得到标题化合物(4.35克）。产率:61%。
[0 巧 9] IH-NMR(Sppm):1.45(9H，s)，l.89-1.94(2H，m),2.14-2.19(lH，m),2.55-2.60(2H， m)，3.03-3.09(2H，m)，3.43-3.45(lH，m)，3.64(4H，bs)，3.69-3.84(2H，m),7.16-7.35(lOH， m).
[0300] 质量(m/z) :413.3(M+H) +。
[0301] 步骤(iv) :4-氨甲基-4-氣赃晚-I-簇酸叔下醋的制备
[0302]
[0303] 经8小时的时间，使氨气通过4-氨甲基-4-氣赃晚-1 -簇酸叔下醋（1 . 3 7克， 3.28mmol，在上述步骤中获得)和氨氧化钮（1.37克，50%w/w)在甲醇(30mL)中的揽拌溶液。 通过化C监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料通过娃藻±床过滤并在旋转真空 上浓缩滤液W得到标题化合物(0.66克）。产率:85%。
[0304] Ih-醒 R(5ppm):1.38(9H，s)，1.44-1.71(W，m)，2.60-2.64(2H，m)，2.95(2H，bs)， 3.73-3.76(2H，m).
[0305] 质量(m/z) :233.2(M+H) +。
[0306] 步骤(V) :N-[ (I-叔下氧基幾基-4-氣赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺的制备
[0307]
[030引将2-异丙基-2H-吗階-7-簇酸(0.21克，1.02mmol，在制备1中获得)和CDI (0.25克， 1.54mmol)在DCM( IOmU的溶液在室溫下揽3小时。然后添加4-氨甲基-4-氣赃晚-1-簇酸叔 下醋(0.3克，1.29mmo 1，在上述步骤中获得）的DCM( 5mL)溶液。将反应物料在室溫下在氮气 氛下揽拌过夜（12小时），同时通过化C监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料用冷 水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涂，并经化2S化干燥。在旋转真空上浓缩有机相W得到粗制残余 物，使用乙酸乙醋：正己烧(50:50)通过快速色谱将其进一步纯化W得到标题化合物(0.38 克）。产率:88.37%。
[0309] IH-NMR(Sppm):1.40(9H，s),1.57-1.59(細，d)，1.71-1.75(2H，m)，1.83-1.86(2H， m)，3.15-3.16(2H，m)，3.68-3.79(4H，m)，4.87-4.93(lH，m),7.17-7.21(lH，m),7.91-8.00 (2H，m)，8.65(lH，s)，9.46(lH，bs).
[0310] 质量(m/z) :419.3(M+H) +。
[0；3川步骤(vi):N-[(4-氣赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺的制备 [0312] 在1(TC下，向N-[ (1-叔T氧基幾基-4-氣赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺(0.38克，0.9mmol，在上述步骤中获得)在乙醇（IOmL)中的溶液中添加氯化氨乙醇溶 液（e1:hanolic hy化Ogen chloride) (23%w/w，0.33克，9 .OSmmol)。将反应物料在室溫下揽 拌5小时，同时通过化C监测反应的进程。随着化C显示反应的完成，浓缩反应物料并将由此 获得的浆料溶解在冷水（15mL)中。用N曲水溶液将pH调节至~9.5，并用DCM(3 X IOmL)萃取 产物。合并的有机相用水（IOmL)、盐水溶液（IOmL)洗涂并经硫酸钢干燥。在真空下浓缩有机 相W得到标题化合物(0.2克）。产率:71.42 %。
[0；313] Ih-Mffi(Sppm):1.66-1.68(6H，d)，1.78-1.85(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.89-2.91(5H，m)，3.74-3.80(2H，m)，4.87-4.93(lH，m),7.19-7.22(lH，m)，7.93-8.09(2H，m)， 8.43(lH，s)，9.46(lH，bs).
[0314]质量(m/z) :319.4(M+H) +。
[0315]制备8: N-(赃晚-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺的制备
[0316]
[0317] 步骤（i):N-[(l-叔T氧基幾基赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-吗I挫-7-甲酯胺的 制备
[031 引
将2-异丙基-2H-日引挫-7-簇酸（0.4克，1.96mmol，在制备1中获得）和幾基二咪挫 (0.41克，2.53mmo 1)在DCM( 10血）中的溶液在室溫下揽拌3小时。然后添加4-(氨甲基)赃晚-1-簇酸叔下醋(0.47克，2.20mmol)在DCM(SmL)中的溶液。将反应物料在室溫下在氮气氛下 揽拌过夜（12小时），同时通过化C监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料转移到分 液漏斗中，用冷水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涂，并经硫酸钢干燥。在旋转真空上浓缩有机相 W得到粗制残余物，使用乙酸乙醋:正己烧巧0:50)通过快速色谱将其进一步纯化W得到标 题化合物(0.59克）。产率:75.64%。
[0320] IH-NMR(Sppm):1.13-1.16(lH，m),1.41(9H，s)，l.57-1.59(6H，d),1.71-1.75(4H， m)，2.70-2.76(2H，m)，3.32-3.36(2H，m)，3.95-3.97(2H，m),4.87-4.94(lH，m),7.16-7.19 (lH，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.65(lH，s),9.25(lH，bs).
[0321] 质量(m/z) :401.3(M+H) +。
[0322] 步骤(ii) :N-(赃晚-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺的制备
[0323] 在i〇°c下，向N-[(l-叔下氧基幾基赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯 胺(0.58克，1.45mmol，在上述步骤中获得)在乙醇（20mL)中的溶液中添加氯化氨乙醇溶液 (23 %w/w，0.33克，9. OSmmo 1)。将反应物料在室溫下揽拌5小时，同时通过化C监测反应的进 程。在化C显示反应完成后，浓缩反应物料并将由此获得的浆料用冷水（15mL)稀释。用N曲水 溶液将pH调节至~9.5,并用DCM(3 X IOmL)萃取产物。合并的有机相用水（IOmL)、盐水溶液 (IOmL)洗涂并经化2S〇4干燥。在真空下浓缩有机相W得到标题化合物（0.34克）。产率： 79.06%。
[0324] Ih-醒R(S卵m):1.18-1.24(4H，m)，1.57-1.59(6H，d)，1.66-1.73(4H，m)，2.ass' 55(2H，m)， 2. 96-3. Ol (2H，m) ,4. 87-4.94( lH，m)， 7. 16-7.20( lH，m)， 7. 91-7. 97(2H，m)， 8.65(lH，s)，9.26-9.28(lH，t).
[0325] 质量(m/z) :301.3(M+H) +。
[0326] 制备9:N-[(3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基）甲基]-2-异丙基-2护吗|挫-7-甲酯胺 的制备
[0327]
[032引 ：[3.1.0]己烧-6-基）甲醇的制备
[0329]
[0330] 经6小时的时间，使氨气通过(3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基）甲醇（15.50 克，0.076摩尔）和氨氧化钮(7.75克，50 %w/w)在甲醇（150mL)中的揽拌溶液，同时通过化0 监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料通过娃藻±床过滤，并在真空下浓缩滤液 W得到标题化合物(8.2克）。产率:69%。
[0331] Ih-Mffi(Sppm):0.89-0.96(lH，m)，1.35-1.42(2H，m)，2.05-2.07(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，2.98-3.Ol(2H，m),3.50-3.52(lH，m),3.94-3.96(
[0332] 质量(m/z) :114.3(M+H) +。
[0333] 步骤(ii) :6-径甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋的制备
[0334]
[0335] 在10°C下，向（3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基）甲醇（8.0克，0.070摩尔，在上述步骤 中获得)和TEA( 11.40克，0.112摩尔)在DCM( 150mL)中的溶液中添加二碳酸二叔下醋（16.96 克，0.077摩尔）。将反应物料在10°C下揽拌2小时，同时通过化C监测反应的进程。反应完成 (化C)后，反应物料用冷水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涂，并经化2S化干燥。在真空下浓缩有 机相W得到粗制残余物，使用乙酸乙醋:正己烧(50:50)通过快速色谱将其进一步纯化W得 到标题化合物(7.84克）。产率:52 %。
[0336] IH-NMR(Sppm):0.92-0.97(lH，m),1.33-1.36(lH，m)，1.43(9H，s)，l.55-1.60(2H， m)，3.32-3.37(2H，m)，3.43-3.48(lH，m)，3.53-3.58(2H，m),3.61-3.64(
[0337] 质量(m/z) :158.1(M+H) +。
[0338] 步骤(iii) :6-甲横酷基氧基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋的制备
[0339]
[0340] 在(TC下，向6-径甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋（7.80克，0.036摩 尔，在上述步骤中获得)和TEA(5.58克，0.055摩尔)在DCM(IOOmL)中的溶液中添加甲横酷氯 (4.42克，0.038摩尔）的DCM(25mL)溶液。将反应物料在室溫下揽拌过夜，同时通过化C监测 反应的进程。反应完成(TLC)后，反应物料用冷水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涂，并经NasS化 干燥。在真空下浓缩有机相W得到标题化合物(9.30克）。产率:87%。
[0；34。 IH-NMR(Sppm): 1.11-1.15(lH，m)，l.40-1.42(lH，m)，1.45(9H，s)，3.05(3H，s)， 3.17-3.19(lH，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.58-3.68(2H，m)，4.09-4.18(2H，m).
[0；342]质量(m/z) :236.2(M-56) +。
[0343] 化而"1.-、。磊甘。^帘二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋的制备
[0344]
[0345] 在1(TC下，向6-甲横酷基氧基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋(9.30 克，0.039摩尔，在上述步骤中获得)和K2C03(11.00克，0.079摩尔)在DMFUOO血)中的溶液中 添加叠氮化钢(7.30克，0.112摩尔）。然后将反应物料在室溫下揽拌过夜，同时通过化C监测 反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料倒入冷水(200mL)中。用化0Ac(3 XlSOmU萃取 产物，合并的有机相用冷水（150mL)、盐水溶液（150mL)洗涂，并经硫酸钢干燥。在真空下浓 缩有机层W得到标题化合物(7.0克）。产率:90%。
[0；346] IH-NMR(Sppm): 0.97-1.00( lH，m)，1.45(9H，s)，l. 50-1.53(2H，m) ,3.10-3.15( 1H， m)，3.22-3.27(lH，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.57-3.67(2H，m).
[0；347]质量(m/z) :183.3(M-56) +。
[0348] 步骤(V) :6-氨甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋的制备
[0349]
[03加]将6-叠氮甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋（1.50克，0.006摩尔，在上 述步骤中获得)在THF (30mL)和水(3mL)的混合物中的溶液用S苯基麟(2.1克，0.008摩尔） 处理。将反应物料在室溫下揽拌36小时，同时通过化C监测反应的进程。反应完成(TLC)后， 在真空下浓缩反应物料W得到粗制残余物，使用比例分别为2:8:90的=乙胺、甲醇和二氯 甲烧通过快速色谱将其进一步纯化W得到标题化合物(1.2克）。产率:90%。
[0；351] IH-NMR(Sppm) :0.66-0.70(lH，m)，0.95-0.99(lH，t)，l. 17-1.19(lH，m)，1.33(9H， s)I.53-1.55(2H，m)，2.67-2.69(2H，m),3.36-3.41(2H，m)，7.73(2H，bs).
[0；352]质量(m/z) :213.3(M+H) +。
[0353] 步骤(Vi) :N-[(3-叔下氧基幾基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基）甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲醜胺的制备
[0354]
惦对将2-异丙基-2护吗|挫-7-簇酸（0.25克，1.21111111〇1，在制备1中获得）和〔01(0.294 克，1. Slmmol)在DCM( IOmU中的溶液在室溫下揽拌3小时。然后添加 6-氨甲基-3-氮杂二环 [3.1.0]己烧-3-簇酸叔下醋(0.364克，1.7Immol，在上述步骤中获得）的DCM(5mL)溶液。将 反应物料在室溫下在氮气氛下揽拌过夜（16小时），同时通过化C监测反应的进程。反应完成 (化C)后，反应物料用冷水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涂，并经硫酸钢干燥。在旋转真空上浓缩 有机相W得到粗制残余物，使用EtOAc:正己烧(50:50)通过快速色谱将其进一步纯化W得 到标题化合物(0.36克）。产率:73.46 %。
[0；356] IH-NMR(Sppm): 0.81-0.85(2H，m)，1.40(9H，s)，l. 60-1.62(6H，d) ,3.29-3.47(7H， m)，4.87-4.93(lH，m)，7.16-7.20(lH，m)，7.91-7.97(2H，m),8.66(lH，s),9.36(lH，bs). [0；357]质量(m/z) :399.4(M+H) +。
[0%引步骤(Vii) :N-[(3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基）甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺的制备
[0359] 在10°C下，向N-[(3-叔下氧基幾基-3-氮杂二环[3.1.0旧烧-6-基）甲基]-2-异丙 基-2H-吗階-7-甲酯胺(0.36克，0.9mmo 1，在上述步骤中获得)在乙醇（20mL)中的溶液中添 加氯化氨乙醇溶液(23%w/w，0.33克，9.03mmol)。将反应物料在室溫下揽拌5小时，同时通 过化C监测反应的进程。在化C显示反应完成后，浓缩反应物料并将由此获得的浆料溶解在 冷水（15mL)中。用畑3水溶液将抑调节至~9.5，并用DCM(3 X IOmL)萃取产物。合并的有机相 用水（IOmL)、盐水溶液（IOmU洗涂，并用化2S(k干燥。在真空下浓缩有机相W得到标题化合 物(0.22 克）。产率:81.48%。
[0360] Ih-醒 R(Sppm) :1.03-1.07(lH，m)，1.43-1.47(2H，m)，1.60-1.61 (細，(1)，2.69-2.72(2H，m)，2.87-2.93(2H，m)，3.27-3.43(3H，m),4.88-4.95(lH，m),7.15-7.19(lH，m)， 7.89-7.98(2H，m)，8.63(lH，s),9.28(lH，bs).
[0361] 质量(m/z) :299.2(M+H) +。
[0362] 制备10:1-(3-甲氧基丙基)赃晚-4-簇酸酷阱的制备
[0363]
[0364] 賣基丙基)赃晚-4-簇酸乙醋的制备 [03 化]
[0366] 在室溫下，经15分钟的时间向异赃晚酸乙醋（ethyl isonipecotate，50.5克， 321mmol)、K2C〇3(59.1克，428mmol)在乙腊中的揽拌混合物中添加1-漠-3-甲氧基丙烷 (40mL，350.0mmol)。将反应逐渐加热至回流并在该溫度下保持7小时。在减压下除去挥发 物。粗制物料用水巧OOmU稀释并用DCM( 2 X 500mL)萃取。合并的有机层经无水NasS化干燥并 在真空下蒸发溶剂W得到作为胶状液体的上述标题化合物(65.3克）。产率:90%。
[0367] Ih-NMR CDCl3(S卵m): 1.20(3H，t，J = 7 .OHz). 1.68-1.74(4H，m)，1.82-1.85(2H， m)，I.90-1.95(2H，m)，2.18-2.22(2H，m),2.31-2.35(2H，m),2.80-2.83(2H，m)，3.27(3H， s)，3.35(2H，t，J = 6.4Hz)，4.04-4.09(2H，q).
[036引质量(m/z) :230.4(M+H) +。
[0369] 步骤(ii) :1-(3-甲氧基丙基)赃晚-4-簇酸酷阱的制备
[0370] 向1-(3-甲氧基丙基)赃晚-4-簇酸乙醋(65.3克，285mmol，在上述步骤中获得)在 甲醇(SOOmL)中的揽拌溶液中添加水合阱（IOOmL, 2. Ommol)。将反应混合物逐渐加热至回流 保持10小时。在减压下除去挥发物。用水(50mL)和DCM(500mU稀释湿的固体。分离两层并将 有机层经无水化2S〇4干燥。在减压下除去溶剂W得到作为胶状液体的上述标题化合物， (56.4克）。产率:91.9%。
[0371] Ih-醒R CDCl3(S卵m) :1.70-1.83(6H，m)，1.90-1.96(2H，m),2.01-2.ll(lH，m)， 2.36-2.40(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.31(3H，s)，3.41(2H，t，J=6.4Hz)，4.0(2H，bs)， 6.99(lH，bs).
[0372] 质量(m/z) :216.3(M+H) +。
[0373] 制备11:4-氨甲基-1-(2-氣乙基)赃晚的制备
[0374]
[0375] 步骤（i):2-[4-(N，N-二苄基氨甲基)赃晚-I-基]乙醇的制备
[0376]
[0377] 将 4-(N，N-二苄基氨甲基）赃晚（1.0克，3.40mmol)、漠乙醇（0.64 克，S.lOmmol)、 K2C03( 1.0克，7.24mmol)和乙腊(25mL)的混合物在回流溫度下揽拌16小时。通过TLC监测反 应的进程。在TLC显示反应完成后，将反应物料倒入冷水(40mL)中。用乙酸乙醋(3 X 20mL)萃 取化合物。合并的有机层用水（15mL)、盐水溶液（15mL)洗涂并经化2S化干燥。在旋转真空上 浓缩有机层W得到标题化合物(0.91克）。产率:79.82 %。
[037引 Ih-Mffi(Sppm):0.83-0.91(2H，m)，1.14-1.18(2H，m)，1.50-1.55(2H，m)，1.65-1.69(2H，m)，1.82-1.87(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.14-2.18(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)， 3.27-3.56(6H，m)，7.19-7.32(10H，m).
[0379] 质量(m/z) :339.3(M+H) +。
[0380] 步骤(ii):4-(N，N-二苄基氨甲基)-1-(2-氣乙基)赃晚的制备
[0381]
1234 在-40°C下，向2-[4-(N，N-5二苄基氨甲基）赃晚-1-基]乙醇（0.5克，1.47mmol，在 上述步骤中获得）在DCM(20mL)中的揽拌溶液中添加二乙氨基S氣化硫(DAST)(0.6克， 3.69mmol)。然后将反应物料溫度缓慢地升至室溫，并在相同溫度下揽拌过夜。通过化C监测 反应的进程。反应完成后，将物料在冷水（20mL)中泽灭。用N曲水溶液将物料的pH调节至~ 9.5，用DCM( 3 X 15mL)萃取化合物。合并的有机相用水（15mL)、盐水溶液（15mL)洗涂并经 Na2S〇4干燥。在旋转真空上浓缩有机相W得到粗制残余物，使用化OAc:正己烧巧:95)通过快 速色谱将其进一步纯化W得到标题化合物(0.22克）。产率:44%。 2 Ih-Mffi(Sppm):l.ll-1.14(2H，m)，1.53-1.59(3H，m)，1.79-1.82(2H，m)，2.01-2.05(2H，m),2.23-2.26(2H，m),2.62-2.69(2H，m),2.89-2.92(2H，m)，3.51(4H，s)，7.20-7.36(10H，m). 3 质量(m/z) :341.4(M+H) +。 4 步骤(iii) :4-氨甲基-1-(2-氣乙基)赃晚的制备
[0386]
[0387] 将4-(N，N-二苄基氨甲基)-1-(2-氣乙基)赃晚(0.22克，0.647mmol，在上述步骤中 获得）、10%钮碳(0.22克，100%w/w)和甲醇(20mL)的混合物在室溫下在氨气氛下揽拌过夜 (10小时）。通过化C监测反应的进程。反应完成后，将反应物料通过娃藻±床过滤，并在真空 下浓缩滤液W得到标题化合物(0.1克）。产率:97.08%。
[038引 Ih-Mffi(Sppm):1.03-1.06(2H，m)，1.59-1.62(2H，m)，1.82-1.85(2H，m)，2.30-2.33(2H，m)，2.37-2.41(lH，m)，2.80-2.84(2H，m)，3.00-3.50(6H，m).
[0389] 质量(m/z) :161.2(M+H) +。
[0390] 制备12:2-氨甲基-N-苄基吗嘟的制备
[0391
[0392] 步骤(i): 2-苄基氨基乙醇的制备
[0393]
1234 将苯甲醒（10.0克，94.3111111〇1)、2-氨基乙醇（6.9克，113.2111111〇1)、化肥〇3(12.0克， 143.3mmol)和甲醇（188mL)的混合物加热至回流保持4小时，并冷却至0°C。经0.5小时的时 间，向揽拌的反应物料中分批添加棚氨化钢(4.2克，113.2mmol)。将反应混合物逐渐升溫至 室溫并揽拌1小时。通过过滤除去不溶物并在真空下蒸发滤液，并将由此得到的粗产物通过 硅胶柱纯化W得到上述标题化合物(9.2克）。产率:64%。 2
[03 巧]lH-匪RCDCl3(Sppm):2.14(2H，bs)，2.82(2H，t，J = 4.細z)，3.68(2H，t，J = 4.8Hz)，3.83(2H，s)，7.25-7.31(lH，m)，7.32-7.40(4H，m). 3 质量(m/z) :152.3(M+H) +。 4 步骤(ii):N-苄基-2-氯甲基吗嘟的制备
[039引
[0399]将 2-苄基氨基乙醇（5.1克，33.7mmol)和（±)-表氯醇（2.91111^37.1111111〇1)的混合 物在室溫下揽拌12小时。经15分钟的时间，向冷却的（(TC)反应物料中逐滴添加浓硫酸 (12.9血，242.6mmo 1)。将反应混合物逐渐升溫至室溫，然后在130°C下加热1小时。通过缓慢 添加冷水将冷却的（0°c)反应物料泽灭，之后添加40 %化OH水溶液W将反应物料碱化至pH 10。用DCM萃取碱化的反应物料，将合并的有机层经无水NasS化干燥并在减压下蒸发溶剂，通 过硅胶柱色谱纯化粗制物料W得到上述标题化合物(6.7克）。产率:88%。
[0400] Ih-醒R CDCl3(S卵m):1.88-2.08(lH，m)，2.21(lH，ddd，J = 3.3，11.3，14.5Hz)， 2.60-2.70(lH，m)，2.80-2.90(lH，m)，3.45-3.56(4H，m)，3.67-3.83(2H，m),3.87-3.96(1H， m)，7.25-7.31(lH，m)，7.31-7.40(4H，m).
[0401 ]质量(m/z): 226.1，228.1 (M+H) +。
[0402] 步骤(iii): 2-叠氮甲基-N-苄基吗嘟的制备
[0403]
[0404] 将N-苄基-2-氯甲基吗嘟（IOOmg，0.44mmol，在上述步骤中获得）、化化（114.4mg， 1.76mmol)、四下基舰化锭（16.7mg，0.044mmol)和DMF的混合物加热至110°C并在该溫度下 揽拌12小时。将反应物料冷却至室溫，用水稀释并用溶剂酸萃取。将合并的有机层经无水 Na2S〇4干燥并在减压下除去挥发物W得到上述标题化合物（101.5mg)。
[0405] Ih-醒R CDCl3(S卵m):1.98-2.10(lH，m)，2.27(lH，ddd，J = 2.8，11.2，13.9Hz)， 2.65- 2.75(lH，m)，2.85-2.90(lH，m),3.26-3.38(lH，m)，3.50-3.60(3H，m)，3.70-3.82(2H， m)，3.92-3.98(lH，m),7.30-7.35(lH，m)，7.35-7.42(4H，m).
[0406] 质量(m/z) :233.2(M+H) +。
[0407] 步骤(iv) :2-氨甲基-N-苄基吗嘟的制备
[040引向2-叠氮甲基-N-苄基吗嘟（IOOmg，0.43mmol，在上述步骤中获得）在(TC冷却的 THF(1.7血）中的揽拌溶液中添加 S苯基麟（124.3mg，0.47mmo 1)和水(0.03血，1.6mmo 1)。将 反应混合物逐渐升溫至室溫揽拌12小时。在减压下除去挥发物，用盐酸（2N，lmL)稀释粗制 物料并用酸萃取。将水层冷却至(TC，用化肥化水溶液碱化至抑8-9并用DCM萃取。将合并的 有机层经无水化2S化干燥并在减压下除去溶剂W得到上述标题化合物(31.6mg)。上述两个 步骤的产率:35%。
[0409] Ih-醒R CDCl3(S卵m):1.87-1.95aH，m)，2.20aH，ddd，J = 3.2，11.4，14.細z)， 2.65- 2.80(4H，m),3.48-3.60(3H，m),3.68-3.76(lH，m),3.90-3.96(lH，m),7.28-7.32(1H， m)，7.32-7.41(4H，m).
[0410] 质量(m/z) :207.3(M+H) +。
[0411]制备13:2-氨甲基-4-(四氨邮喃-4-基甲基)吗嘟的制备
[0412] 步骤(i) :(4-韦基吗晰-2-基甲基)氨基甲酸叔下醋的制备
[0413]
[0414] 将2-氨甲基-N-苄基吗嘟(44克，0.213摩尔，在制备12中获得）、B0C酸酢（58.8mL， 0.256摩尔）、TEA(60血，0.427摩尔)和DCM巧00血)的混合物在室溫下揽拌4小时。通过TLC监 测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料倒入冷水（1000 mU中，并用溶剂DCM(SOOmL X 4)萃取。合并的有机层经无水NasS化干燥并在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱纯化粗制 物料W得到上述标题化合物(49.17克）。产率:75%。
[0415] Ih-醒R(Sppm):1.32(9H，s)，1.66-3.75(1lH，m)，6.78-6.81(lH，m)，7.21-7.32 (甜，m).
[0416] 质量(m/z) :307.4(M+H) +。
[0417] 步骤(ii):吗嘟-2-基甲基氨基甲酸叔下醋的制备
[0418]
[0419] 将(4-苄基吗嘟-2-基甲基)氨基甲酸叔下醋（29.0克，0.094摩尔，在上述步骤中获 得）、10%钮碳(29.0克，100%w/w)和甲醇（SOOmL)的混合物在室溫下在氨气氛下揽拌5小 时。通过化C监测反应的进程。反应完成后，将反应物料通过娃藻±床过滤，在真空下浓缩滤 液W得到化合物（19.38克）。产率:94 %。
[0420] IH-NMR(Sppm):1.35(9H，s),2.13-2.88(10H，m),6.76-6.79(2H，m).
[0421] 质量(m/z) :216.9(M+H) +。
[0422] 巧骤（iii):「4-(四氨册瞄-4-幾基)吗嘟-2-基甲基]氨基甲酸叔下醋的制备
[0423]
[0424] 将四氨化喃-4-簇酸(0.6克，4.61mmol)和〔01(0.9克，5.55111111〇1)的0〔1(201111^溶液 在室溫下揽拌1小时。添加吗嘟-2-基甲基-氨基甲酸叔下醋（1.0克，4.58mmol，在上述步骤 中获得）的DCM( IOmL)溶液。揽拌24小时后，TLC显示反应完成。将反应物料倒入冷水中并用 DCM萃取，将合并的有机层经无水化2S化干燥并在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化粗 审Ij物料W得到上述标题化合物(1.3克）。产率:86 %。
[04巧]IH-NMR(Sppm):1.39(9H，s),1.40-4.27(1細，m),6.92-6.94(
[04%]质量(m/z) :329.3(M+H) +。
[0427]步骤(iv) :(2-氨甲基吗嘟-4-基）（四氨-化喃-4-基）甲酬的制备 [0428：
[0429] 在10°C下，向[4-(四氨化喃-4-幾基）吗嘟-2-基甲基]氨基甲酸叔下醋（I. 3克， 3.96mmo 1，在上述步骤中获得)在乙醇（30mL)中的溶液中添加氯化氨乙醇溶液（23 % w/w， 1.44克，39.63mmol)。将反应物料在室溫下揽拌15小时，此时化C显示反应完成。浓缩反应物 料并将由此获得的浆料溶解在冷水（15mL)中。用畑3水溶液将抑调节至~9.5，并用DCM(3 X 1 OmL)萃取产物。合并的有机相用水（1 OmL )、盐水溶液（1 OmU洗涂，并经化2S(k干燥。在真空 下浓缩有机相W得到标题化合物(0.8克）。产率:88.88 %
[0430] 1h-NMR(Sppm):1.57-4.30(20H，m).
[0431] 质量(m/z) :229.2(M+H) +。
[0432] 步骤(V) :2-氨甲基-4-(四氨化喃-4-基甲基)吗嘟的制备
[043；3] 经15分钟的时间，向（2-氨甲基吗嘟-4-基）（四氨-化喃-4-基）甲酬（0.8克， 3.50111111〇1，在上述步骤中获得）在0°(：冷却的1'册（20111〇中的揽拌溶液中添加^41出（道， 6.8mL)的THF溶液。将反应混合物逐渐升溫至室溫，然后将其回流14小时。将反应物料冷却 至(TC并添加水(2mL)和化0Ac(20mL)。揽拌15分钟后，通过娃藻±垫过滤粗制物料。娃藻± 垫用化OAc洗涂。将滤液经无水硫酸钢(化2S化)干燥并在减压下除去挥发物W得到上述标题 化合物(0.62克）。产率:82.66%。
[0434] IH-NMR(Sppm):1.07-3.98(22H，m).
[0435] 质量(m/z) :215.3(M+H) +。
[043W 制备14:2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-横酸醋的制备
[0437]
[0438] -1-醇的制备
[0439]
[0440] 将氧化异下締（1.0克，13.88mmol)和氯化铜(0.61克，2.757mmol)在甲醇(20mL)中 的溶液在50°C下揽拌5小时，同时通过化C监测反应的进程。反应完成后，在真空下浓缩反应 物料并用二氯甲烧(50mL)稀释残余物。有机层用饱和碳酸氨钢溶液（IOmL)洗涂并经化2S化 干燥。在真空下浓缩有机相W得到标题化合物(0.18克）。产率:12.5%。
[0441 ] IH-NMR(Sppm):1.16(6H，S)，1.94-1.97(lH，t),3.23(3H，s),3.42-3.44(2H，d).
[0442]质量(m/z):105.1(M+H) +。
[04创步骤(ii): 2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-横酸醋的制备
[0444] 在(TC下，向2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇(0.18克，1.73mmol，在上述步骤中获得)在 化晚(2. OmU中的揽拌溶液中分批添加对甲苯横酷氯(0.36克，1.889mmol)。将反应物料在 室溫下在氮气氛下揽拌48小时，同时通过化C监测反应的进程。反应完成后，将反应物料倒 入冷却的IN HCI水溶液（IOmU中，并用化OAc (3 X 5mL)萃取产物。合并的有机层用水(5mL)、 盐水溶液(5mL)洗涂并经化2S化干燥。在真空下浓缩有机层W得到标题化合物(0.26克）。产 率:12.5%。
[0445] Ih-醒R(Sppm):1.13(6H，s)，2.45(3H，s)，3.14(3H，s)，3.85(2H，s)，7.33-7.35 (2H，d J = 8.OOHz) ,7.79-7.81 (2H，dJ = 8.OOHz).
[0446] 质量(m/z) :259.2(M+H) +。
[0447] 制备15:N-[(赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺的制备 [044引
[0449] 幾基赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺的 制备
[0450]
[0451 ] 将2-异丙基-2H-吗I挫-7-簇酸（0.4克，1.96mmol，在制备1中获得）和幾基二咪挫 (0.41克，2.53mmol)在DCM( IOmL)中的溶液在室溫下揽拌3小时。添加4-氨甲基赃晚-1-簇酸 叔下醋(0.47克，2.20mmol)的DCM巧mU溶液。将反应物料在室溫下在氮气氛下揽拌过夜（12 小时），同时通过化C监测反应的进程。反应完成后，反应物料用冷水(5mL)、盐水溶液(5mL) 洗涂并经NasS化干燥。在旋转真空上浓缩有机相W得到粗制残余物，使用化OAc:正己烧(50: 50)通过快速色谱将其进一步纯化W得到标题化合物(0.59克）。产率:75.64%。
[0452] IH-NMR(Sppm):1.13-1.16(lH，m),1.41(9H，s)，l.57-1.59(6H，d),1.71-1.75(4H， m)，2.70-2.76(2H，m)，3.32-3.36(2H，m)，3.95-3.97(2H，m),4.87-4.94(lH，m),7.16-7.19 (lH，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.65(lH，s),9.25(lH，bs).
[0453] 质量(m/z) :401.3(M+H) +。
[0454] 步骤（ii):N-[(赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺的制备
[0455] 在ICTC下，向N-[(l-叔下氧基幾基赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯 胺(0.58克，1.45mmol，在上述步骤中获得)在乙醇（20mL)中的溶液中添加氯化氨乙醇溶液 (23 %w/w，0.33克，9. OSmmo 1)。将反应物料在室溫下揽拌5小时，同时通过化C监测反应的进 程。反应完成后，将其在减压下浓缩。将由此获得的浆料溶解在冷水（15mL)中。用N曲水溶液 将pH调节至~9.5,并用DCM(SXlOmL)萃取产物。合并的有机相用水（IOmL)、盐水溶液 (IOmL)洗涂并经化2S〇4干燥。在真空下浓缩有机相W得到标题化合物（0.34克）。产率： 79.06%。
[0456] Ih-醒R(Sppm):1.18-1.24(4H，m)，1.57-1.59(6H，d)，1.66-1.73(4H，m)，2.ass' 55(2H，m)， 2. 96-3. Ol (2H，m) ,4. 87-4.94( lH，m)， 7. 16-7.20( lH，m)， 7. 91-7. 97(2H，m)， 8.65(lH，s)，9.26-9.28(lH，t).
[0457] 质量(m/z) :301.3(M+H) +。
[045引实施例i:n-[(N-四氨化喃-4-基甲基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲 酷胺富马酸盐的制备
[0459]
[0460] 甲基)赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺的
[0461]
[04创向2-异丙基-2H-吗階-7-簇酸（1.25克，6.12mmol，在制备1中获得)在(TC冷却的 DCM(24mL)的揽拌溶液中添加二异丙基乙胺a.59mL，9.2mmol)和0-(苯并S挫-1-基)-N，N， N'，N'-四甲基脈四氣棚酸盐(TBTU)(2.16克，6.7mmol)。揽拌15分钟后，添加4-氨甲基-[N-(四氨化喃-4-基）甲基]赃晚（1.56克，7.34mmol，在制备3中获得）。将反应混合物逐渐升溫 至室溫并揽拌16小时。用DCM和水稀释反应混合物。分离两层，将有机层用盐水洗涂，经无水 化2S化干燥并在减压下除去挥发物，并通过硅胶柱色谱纯化粗制物料W得到标题化合物 (1.26克）。产率:52%。
[0463] Ih-匪 R CDCl3(S 邮m):l. 16-1.30( 2H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.68(6H，d ,J = 6.6Hz)，I.60-1.79(4H，m),1.80-1.90(2H，m),1.90-2.00(2H，m)，2.16(2H，d，J=7.0Hz)， 2.85-2.95(2H，m)，3.37(2H，t，J=11.5Hz)，3.45-3.52(2H，m)，3.92-4.00(2H，m)，4.75-4.88(lH，m，），7.20(lH，t，J = 7.細z) ,7.80(lH，d，J = 8.2Hz) ,8.05(lH，s) ,8.25(lH，d，J = 7.0Hz)，9.38(bs，lH).
[0464] 质量(m/z) :399.4(M+H) +。
[04化]步骤（ii):N-[(N-四氨化喃-4-基甲基)赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺富马酸盐的制备
[0466] 向n-[(N-四氨化喃-4-基甲基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺 (1.25克，3.13mmol，在上述步骤中获得)在乙醇（12mL)中的揽拌溶液中添加富马酸（0.34 克，2.98mmol)。将反应物料在室溫下揽拌1小时并在减压下除去挥发物W得到粗制物料，将 其用酸研磨并过滤从而得到上述标题化合物(1.54克）。产率:95%。
[0467] Ih-匪R DMS0-d6(S邮m): 1.00-1.18(2H，m)，1.31-1.42(2H，m)，1.59(細，d，J = 6.5Hz)，1.50-1.68(3H，m)，1.68-1.85(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.25(2H，d，J=6.9Hz)， 2.90-3.0(2H，m)，3.25(2H，t，J=11.3Hz)，3.36(2H，t，J = 5.細z)，3.75-3.82(2H，m)，4.84-4.96(lH，m)，6.57(2H，s) ,7.18(lH，t，J = 7.細z) ,7.93(lH，d，J = 8.2Hz) ,7.97(lH，d，J = 6.9Hz)，8.65(lH，s),9.27(lH，bs).
[0468] 质量(m/z) :399.4(M+H) +。
[0469] 实施例2:n-[(N-四氨化喃-4-基甲基）赃晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-吗階-7-甲酯 胺富马酸盐的制备
[0470]
[0471 ] I)赃晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-日引挫-7-甲酯
胺的讳
[0472]
[0473] 向2-乙基-2H-吗階-7-簇酸(0.38克，2. Olmmol,在制备2中获得)在(TC冷却的DCM (8血）中的揽拌溶液中添加二异丙基乙胺(0.52血，3. Immol)和TBTlKO.71克，2.2mmol，在制 备3中获得）。揽拌15分钟后，添加4-氨甲基-1-(四氨化喃-4-基甲基）赃晚（0.51克， 2.41mmol，在制备3中获得）。将反应混合物逐渐升溫至室溫并揽拌16小时。用DCM和水稀释 反应混合物。分离两层，将有机层用盐水洗涂，经无水NasS化干燥并在减压下除去挥发物，通 过硅胶柱色谱纯化粗制物料W得到标题化合物(0.53克）。产率:68%。
[0474] Ih-匪 R CDCl3(S 邮m):l. 20-1.32( 2H，m)，1.36-1.48(2H，m)，1.67 (3H，t，J = 7.3Hz)，1.60-1.78(4H，m)，1.78-1.85(2H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.16(2H，d，J=7.0Hz)， 2.82-2.92(2H，m)，3.32-3.43(2H，m)，3.45-3.52(2H，m)，3.90-4.00(2H，m)，4.51(2H，q)， 7.20(lH，t，J = 7.2Hz)，7.80(lH，d，J = 8.2Hz)，8.0(lH，s)，8.25(lH，d，J = 7.0Hz)，9.31 (lH，bs).
[0475] 质量(m/z) :385.3(M+H) +。
[0476] 步骤Qi):N-[(N-四氨化喃-4-基甲基)赃晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-吗階-7-甲酯 胺富马酸盐的制备
[0477] 向n-[(N-四氨化喃-4-基甲基)赃晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-吗階-7-甲酯胺(0.53 克，1 . 38mmo 1，在上述步骤获得）在乙醇（6mL)中的揽拌溶液中添加富马酸（0 . 15克， 1.31mmol)。将反应物料在室溫下揽拌1小时并在减压下除去挥发物W得到粗制物料，将其 用酸研磨并过滤W得到上述标题化合物(0.6克）。产率:92%。
[047引 Ih-匪R DMS0-d6(S邮m): 1.00-1.15(2H，m)，1.28-1.42(2H，m)，1.54(3H，t，J = 7.3Hz)，I.55-1.65(3H，m),1.65-1.80(3H，m),1.98-2.10(2H，m)，2.25(2H，d，J=6.9Hz)， 2.90-3.00(2H，m)，3.25(2H，t，J=ll.lHz)，3.35(2H，t，J = 5.9Hz)，3.75-3.85(2H，m)，4.53 (2H，q)，6.57(2H，s)，7.18( lH，t，J = 7.7Hz) ,7.94( lH，d，J = 8.2Hz) ,7.98( lH，d，J = 7.OHz)，8.62(lH，s)，9.23(lH，bs),13.00(lH，bs).
[0479] 质量(m/z) :385.3(M+H) +。
[0480] 实施例3:N-阳-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I挫-7-甲酯胺草酸盐的制备
[0481]
[0482] I杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-异丙基-2护吗|1
[0483]
[0484] 向2-异丙基-2H-吗階-7-簇酸（2.11克，10.33111111〇1，在制备1中获得)在0°(：冷却的 DCM(42.OmU中的揽拌溶液中添加二异丙基乙胺(DIPEA) (2.70mL，15.49mmol)、6-氨甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环13.1.0]己烧(2.09克，11.36mmol，在制备5中获得WPTBTU (3.64克，11.36mmol)。将反应混合物逐渐升溫至室溫并揽拌16小时。用DCM和水稀释反应物 料并分离两层。将有机层经无水NasS化干燥并在减压下除去溶剂W得到粗制物料，将其通过 硅胶柱(100至200目）色谱纯化从而得到上述标题化合物(2. Ol克）。产率:52%。
[0485] Ih-匪 R CDCl3(S 邮m):l. 44-1.48( 2H，m)，l. 50-1.60( lH，m)，1.71 (6H，d，J = 6.6Hz),1.70-1.80(2H，m),2.30-2.40(2H，m),2.47(2H，t，J=7.2Hz),3.08(2H，d，J= 8.6Hz)，3.31(3H，s)，3.38(2H，t，J = 6.5Hz)，3.49(2H，t，J = 7.5Hz)，4.78-4.90(lH，m)， 7.20( lH，t，J = 7.細z) ,7.80( lH，d，J = 8.2Hz ),8.05( lH，s) ,8.24( lH，d，J = 7. OHz) ,9.34 (lH，bs).
[04化]质量(m/z) :371.3(M+H) +。
[0487] 步骤（ii):N-[N-(3-甲氧基丙基）-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-异丙 基-2H-吗I挫-7-甲酯胺草酸盐的制备
[048引向n-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-异丙基-2护吗| 挫-7-甲酯胺(2.0克，5.40mmo 1，在上述步骤中获得)在(TC冷却的乙醇(22mL)中的揽拌溶液 中添加草酸(0.46克，5.13mmol)。将反应物料揽拌1小时并在减压下除去挥发物，将残余物 料进一步从C3化0H、水系统中重结晶从而得到作为白色结晶固体的上述标题化合物(2.21 克）。产率:93.9%。
[0489] Ih-NMR DMS0-d6(S卵m):l.36-1.45(59(6H，d，J = 6.3Hz)，1.72-1.88(4H， m)，3.05-3.15(4H，m)，3.19(3H，s)，3.22-3.40(6H，m)，4.88-5.00(lH，m)，7.18(lH，t，J= 7.細z) ,7.94(lH，d，J = 8.2Hz) ,7.98(lH，d，J = 6.細z) ,8.67(lH，s) ,9.29(lH，bs).
[0490] 质量(m/z) :371.3(M+H) +。
[0491 ] 实施例4:N-阳-(3-甲氧基丙基)赃晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富马 酸盐的制备
[0492]
[0493] 4-基甲基]-2-乙基-2H-日引挫-7-甲酯胺的制 备
[0494]
[04巧]向2-乙基-2H-吗階-7-簇酸（101.2111邑，0.53111111〇1，在制备2中获得)在0。(：冷却的〇? (5.3mL)中的揽拌溶液中添加01口64(0.141111^，0.79111111〇1)、4-氨甲基-1-(3-甲氧基丙基)赃晚 (119. Omg，0.64mmol)和TBTlK 187. Smg，0.58mmol)。将反应物料逐渐升溫至室溫并揽拌16小 时。用DCM稀释反应物料，用水洗涂;将有机层经无水NasS化干燥并在减压下除去溶剂W得到 粗制物料，将其通过硅胶柱色谱纯化W得到上述标题化合物（132.8mg)。产率:69%。
[0496] Ih-NMR CDCl3(S卵m) :1.37-1.48(2H，m)，l.67(3H，t，J = 7.3Hz)，1.70-1.80(3H， m)，I.80-1.90(2H，m)，I.90-2.00(2H，m),2.35-2.43(2H，m),2.90-3.00(2H，m)，3.32(3H， s)，3.41(2H，t，J = 6.4Hz)，3.49(2H，t，J = 6.2Hz)，4.52(2H，q)，7.20(lH，t，J = 7.7Hz)， 7.80(lH，d，J = 8.2Hz)，8.03(lH，s)，8.25(lH，d，J = 7.0Hz)，9.32(lH，bs).
[0497] 质量(m/z) :359.3(M+H) +。
[049引步骤（ii):N-[N-(3-甲氧基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-吗階-7-甲酯胺富 马酸盐的制备
[0499] 向n-[N-(3-甲氧基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-吗階-7-甲酯胺（128.5mg， 0.36mmol，在上述步骤中获得）在(TC冷却的乙醇（3.6mL)中的揽拌溶液中添加富马酸 (39.5mg，0.34mmol)。将反应物料逐渐升溫至室溫并揽拌1小时。在减压下除去挥发物，并将 粗制物料用溶剂酸研磨数次从而得到作为吸湿性固体的上述标题化合物（140.2mg)。产率： 86%。
[化00] Ih-NMR DMS0-d6(S卵m) :1.32-1.48(2H，m)，1.55(3H，t，J = 7.2Hz)'1.60-1.85(5H， m)，2.15-2.32(2H，m)，2.53-2.65(2H，m)，3.02-3.12(2H，m)，3.19(3H，s)，3.31(2H，t，J= 6.1Hz)，3.37(2H，t，J = 6.0Hz)，4.53(2H，q)，6.52(2H，s)，7.18(lH，t，J = 7.7Hz)，7.94(lH， d，J = 8.2Hz)，7.98(lH，d，J = 6.9Hz)，8.62(lH，s)，9.23(lH，bs).
[0如 1]质量(m/z) :359.3(M+H) +。
[0如2] 实施例5:N-[N-(3-甲氧基丙基）-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-乙基-2H-吗|挫-7-甲酯胺草酸盐的制备
[0如 3]
[0如4] i杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-乙基- 2护吗|1
[0如5]
[0如6] 向2-乙基-2H-吗階-7-簇酸（104.8111邑，0.55111111〇1，在制备2中获得)在0。(：冷却的0〔1 (5.51111^中的揽拌溶液中添力阳1口64(0.14111^0.82111111〇1)、6-氨甲基-3-(3-甲氧基丙基）-3-氮杂二环[3.1.0]己烧（121.8111邑，0.66111111〇1，在制备5中获得)和了81'1](194.5111邑，0.60111111〇1)。 将反应混合物逐渐升溫至室溫并揽拌16小时。用DCM和水稀释反应物料，分离两层。将有机 层经无水化2S化干燥并在减压下除去溶剂。将由此获得的粗制物料通过硅胶柱色谱纯化从 而得到上述标题化合物(80.4mg)。产率:41%。
[0如7] Ih-匪R CDCl3(S邮m):l.42-1.48(2H，m)，l.52-1.62(lH，m)，1.67(3H，t，J = 7.3Hz)，1.68-1.80(2H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.46-2.58(2H，m)，3.02-3.12(2H，m)，3.31 (3H，s)，3.38(2H，t，J = 6.5Hz)，3.47(2H，t，J = 6.4Hz)，4.54(2H，q)，7.20(lH，t，J = 7.細z) ,7.80(lH，d，J = 8.2Hz) ,8.03(lH，s) ,8.24(lH，d，J = 7.0Hz) ,9.28(lH，bs).
[0如引质量(m/z) :357.3(M+H) +。
[0509] 步骤（ii):N-[N-(3-甲氧基丙基）-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-乙基- 2H-吗|挫-7-甲酯胺草酸盐的制备
[0510] 向N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-乙基-2H-吗|挫- 7-甲酯胺(80.0mg，0.22mmol，上述步骤获得)在(rC冷却的乙醇（2.2mL)中的揽拌溶液中添 加草酸（19.2111肖，0.213111111〇1)。将反应物料在室溫下揽拌1小时，并在减压下除去溶剂^得到 胶状液体，将其用溶剂酸研磨从而得到作为白色吸湿性盐的上述标题化合物(72.9mg)。产 率:76%。
[0511] Ih-NMR DMS0-d6(S卵m):1.30-1.50(m，4H)，1.60-1.90(4H，m)，2.90-3.00(2H，m)， 3.18(3H，s)，3.30-3.70(8H，m)，4.53(2H，bs)，7.18(lH，bs)，7.96(2H，bs)，8.63(lH，s)， 9.23(lH，bs).
[051^ 质量(m/z) :357.3(M+H) +。
[0513] 实施例6:N-[N-(3-^基-2,2-二甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫- 7-甲酯胺U + )酒石酸盐的制备
[0514]
[0515] 基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫- 7-甲留
[0516]
[0517] 将2-异丙基-2H-日引挫-7-簇酸(0.075克，0.367mmol，在制备1中获得)和幾基二咪 挫(0.072克，0.444mmol)在DCM(SmL)中的溶液在室溫下揽拌3小时。然后添加3-(4-氨甲基 赃晚-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(0.089克，0.445mmol，在制备6中获得）的DCM(3mL)溶液。 将反应物料在室溫下在氮气氛下揽拌过夜（12小时），同时通过化C监测反应的进程。反应完 成后，将其用冷水(2mL)、盐水溶液(2mL)洗涂并经硫酸钢干燥。在旋转真空上浓缩有机相W 得到粗制残余物，将其用20 %氨甲醇溶液(methano 1 iC ammonia):氯仿(2:98)通过快速色 谱进一步纯化W得到标题化合物(0.035克）。产率:24.82%。
[051 引 lH-NMR(Sppm):0.92(6H S)，1.37-1.45(2H，m)，1.67-1.69(8H，m)，1.84-1.87(2H， m)，2.15-2.21(2H，m)，2.38(2H，s)，2.99-3.02(2H，m)，3.44-3.50(4H，m)，4.79-4.85(lH， m)，7.18-7.22(lH，m)，7.78-7.80(lH，d)，8.05(lH，s),8.23-8.24(lH，m),9.40(lH，bs).
[0519] 质量(m/z) :387.4(M+H) +。
[0520] 步骤（ii):N-[N-(3-^基-2,2-二甲基丙基)赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺U + )酒石酸盐
[0521] 向N-[N-( 3-径基-2，2-二甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯 胺(0.035克，0.09mmo 1，在上述步骤中获得)在甲醇(3血）中的揽拌溶液中添加在ImL C出OH 中的U + )-酒石酸(0.013克，0.086mmol)溶液。将由此获得的澄清物料在室溫下再揽拌2小 时。蒸发溶剂W得到固体物料。将该固体物料用乙酸(20mL)研磨并在减压下干燥W得到标 题化合物(0.038克）。产率:79.16%。
[0522] IH-NMR(Sppm):1.06(6H，s)，l.67-1.76(8H，m),2.01-2.08(3H，m),3.11-3.15(6H， m),3.48-3.61(細，m)，4.40(2H，s),7.19-7.23(lH，t),7.93-7.95(lH，d),8.07-8.09(IH， d)，8.45(lH，s)，9.71(lH，bs).
[0523] 质量(m/z) :387.3(M+H) +。
[0524] 实施例7:N-「N-(2-氣乙基)脈晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺的制备
[0525]
[0526] 将2-异丙基-2H-吗階-7-簇酸（0.1克，0.49mmo I，在制备I中获得）和幾基二咪挫 (0.1克，0.617mmol)在DCM(SmL)中的溶液在室溫下揽拌3小时。然后添加4-氨甲基-1-(2-氣 乙基）赃晚(0.1克，0.625mmol，在制备11中获得）的DCM(3mL)溶液。将反应物料在室溫下在 氮气氛下揽拌过夜（12小时），同时通过化C监测反应的进程。反应完成(TLC)后，反应物料用 冷水(2mL)、盐水溶液(2mL)洗涂并经化2S〇4干燥。在旋转真空上浓缩有机相W得到粗制残余 物，用20%N出甲醇溶液：CHCl3(2:98)通过快速色谱将其进一步纯化W得到标题化合物 (0.035 克）。产率:24.82%。
[0527] IH-醒R(Sppm):1.41-1.55(2H，m),1.66-1.67(7H，m),1.86-1.89(2H，m),2.OSS' 14(2H，t) ,2. 66-2.68( lH，t)， 2. 73-2. 78(lH，t) ,3.00-3. 03(2H，d) ,3. 47-3. 51(2H，t)， 4.50-4.52(lH，t),4.62-4.64(lH，t),4.77-4.83(IH.m),7.16-7.20(lH，m),7.77-7.79(IH， m)，8.05(lH，s)，8.21-8.23(lH，m),9.43(lH，bs).
[052引质量(m/z) :347.2(M+H) +。
[0529]实施例8:N-阳-苄基吗嘟-2-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富马酸盐的制 备
[0530
[0531 异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺的制备
[0532
[053；3] 向2-异丙基-2H-吗階-7-簇酸（101.2mg，0.50mmo 1，在制备1中获得)在(TC冷却的 DCM(5.0mL)中的揽拌溶液中添加 DIPEA(0.13mL，0.74mmol)、2-氨甲基-N-苄基吗嘟 (102.2mg，0.5mmo 1，在制备12中获得)和TBTU(175. Img，0.60mmo 1)。将反应混合物逐渐升溫 至室溫并揽拌16小时。用DCM和水稀释反应物料,分罔两层。将有机层经无水NasSCU干撫并在 减压下除去溶剂。将由此获得的粗制物料通过硅胶柱色谱纯化从而得到上述标题化合物 (158.3mg)。产率:81%。
[0534] IH-NMR CDC13(Sppm):l. 69(d，J = 6.細 Z，細），2.07-2.13( lH，m)，2.13-2.28( 1H， m)，2.64-2.70(lH，m)，2.85-2.92(lH，m)，3.45-3.60(3H，m)，3.70-3.90(3H，m),3.90-4.00 (lH，m)，4.75-4.85(lH，m)，7.19(lH，t，J = 7.9Hz),7.25-7.30(lH，m)，7.30-7.35(4H，m)， 7.80(lH，d，J = 8.2Hz)，8.04(lH，s)，8.23(lH，d，J = 6.9Hz)，9.62(lH，bs).
[0535] 质量(m/z) :393.2(M+H) +。
[0536] 步骤Qi):N-[N-苄基吗嘟-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I挫-7-甲酯胺富马酸盐的 制备
[0537] 向N-[N-苄基吗嘟-2-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺（158.4mg，0.40mmol， 在上述步骤中获得）在(TC冷却的乙醇（2. OmL)中的揽拌溶液中添加富马酸（42. Img， 0.36mmol)。将反应物料逐渐升溫至室溫并揽拌I小时。在减压下除去挥发物，并将粗制物料 用溶剂酸研磨数次，从而得到作为吸湿性固体的上述标题化合物(153.8mg)。产率:83%。 [053引 IH-匪R DMS0-d6(Sppm):1.60(bs，6H)，1.93-2.06(lH，m)，2.08-2.18(lH，m)， 2.58-2.65(lH，m)，2.73-2.83(lH，m)，3.35-3.50(3H，m)，3.50-3.60(2H，m),3.60-3.70(IH， m),3.80-3.90(lH，m),4.83-4.95(lH，m)，6.60(2H，s),7.17(lH，t，J=7.細Z),7.23-7.30 (lH，m) ,7.30-7.40(4H，m) ,7.92( lH，d，J = 8.1Hz) ,7.97( lH，d，J = 6.細Z ),8.63( lH，s)， 9.44(lH，bs)，13.15(2H，bs).
[0539] 质量(m/z) :393.2(M+H) +。
[0540] 实施例9:N-[(N-四氨化喃-4-基甲基）吗嘟-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲 酷胺的制备
[0541]
[0542] 将2-异丙基-2H-吗I挫-7-簇酸(0.1克，0.49mmol，在制备1中获得)和CDK0.105克， 0.648mmol)在DCM( 15血）中的溶液在室溫下揽拌2小时。添加2-氨甲基-4-(四氨化喃-4-基 甲基）吗嘟(0.115克，0.537mmo 1，在制备13中获得）的DCM( 3血)溶液。将反应混合物在室溫 下揽拌10小时。用DCM和水稀释反应混合物。分离两层，有机层用盐水洗涂，经无水化2S化干 燥并在减压下除去挥发物，并通过硅胶柱色谱纯化粗制物料W得到标题化合物(0.17克）。 产率:86.73%。
[0543] IH-Mffi(Sppm):1.06-1.10(2H，m)，1.59-1.61(7H，m)，1.70-2.13(5H，m)，2.54-2.60(lH，m)，2.69-2.72(lH，m)，3.21-3.81(10H，m),4.87-4.93(lH，m),7.15-7.197(lH，m)， 7.91-7.97(2H，m),8.64(lH，s)9.44-9.46(
[0544] 质量(m/z) :401.4(M+H) +。
[0545] 实施例10至25:按照W上给出的实施例1至9中所述的实验操作W及一些非关键性 的变化来制备实施例10至25的化合物。
[0546]
[0547]
[054引
[0549]
[0550]
[0551]
[0552]
[0553]
邮54] 实施例26: N-[ (N-四氨化喃-4-基甲基)-4-?基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I 挫-7-甲酯胺富马酸盐的制备
[0555]
[0巧6] 步骤（i):N-[(l-叔下氧基幾基-4-径基赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-吗I挫-7- 甲酯胺的制备
[0557]
[0巧引向2-异丙基-2H-日引挫-7-簇酸(0.209克，1.02mmol，在制备I中获得)在(TC冷却的 DCM(4mL)的揽拌溶液中添加 DI阳A(0.26mL，1.5mmol)和TBTlKO. 35克，1. Immol)。揽拌 15分 钟后，添加4-氨甲基-4-径基赃晚-1-簇酸叔下醋(0.27克，1. ISmmol，在制备4中获得）。将反 应混合物逐渐升溫至室溫并揽拌16小时。用DCM和水稀释反应混合物。分离两层，有机层用 盐水洗涂，经无水硫酸钢干燥并在减压下除去挥发物，通过硅胶柱色谱纯化粗制物料W得 到标题化合物(0.41克）。产率:100 %
[0 巧 9] lH-NMRCDC13(Sppm):1.45(9H，s)，1.55-1.80(llH，m)，3.20-3.35(2H，m)，3.60- 3.95(4H，m)，4.75-4.90(lH，m)，7.21(lH，t，J = 7.5Hz)，7.84(lH，d，J = 8.2Hz)，8.08(lH， s)，8.23(lH，d，J = 7.0Hz)，9.57(lH，bs).
[0560]质量(m/z) :417.4(M+H) +。
[0561 ] 步骤（ii):N-(4-^基赃晚-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吗I挫-7-甲酯胺盐酸盐的制 备
[化62
[0563] 向N-[(l-叔下氧基幾基-4-径基赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺 (0.55克，1.Ommol,在上述步骤中获得)在(TC冷却的异丙醇（3mL)的揽拌溶液中添加无水 HCI的异丙醇（15%w/v，4mL)溶液。将反应物逐渐升溫至室溫并揽拌12小时。在减压下除去 挥发物，并将粗产物用己烧和酸研磨W得到上述标题化合物(0.39克）。产率:100%
[0564] IH-醒R DMS0-d6(S卵m):1.60(6H，d，J = 6.細z)，1.70-1.90(4H，m)，2.95-3.20 (4H，m) ,3.75(2H，d，J = 6.OHz) ,4.85-4.98(lH，m) ,7.17(lH，t，J = 7.細Z) ,7.93(lH，d，J = 8.2Hz)，7.99(lH，d，J=7.0Hz)，8.68(lH，s)，8.84(lH，bs)，9.15(lH，bs)，9.50(lH，bs).
[05化]质量(m/z) :317.3(M+H) +。
[0566] 步骤（iii):N-[(N-四氨化喃-4-基甲基）-4-?基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺的制备
[0567]
[056引在室溫下，向N-(4-経基脈晚-4-基甲基）-2-异丙基-2H-吗I挫-7-甲酯胺盐酸盐 (200.8111邑，0.5611111101，在上述步骤中获得）在01。中的揽拌溶液中添加1(2(：03(196.5111邑， 1.42mmol)和4-(甲横酷氧基甲基）四氨化喃（144. Omg，0.74mmo 1)。将反应混合物加热至120 °C保持16小时。在将反应物料冷却至室溫后，将其用酸稀释并用水洗涂。有机层经无水 化2S化干燥并在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化粗产物从而得到上述标题化合物 (56.0111旨）。产率:24%。
[0569] IH-匪R CDC13(S邮m):1.20-1.35(2H，m)，1.60-1.66(2H，m)，1.69(6H，d，J= 6.細Z),1.70-1.85(5H，m),2.20-2.28(2H，m),2.32-2.48(2H，m),2.52-2.63(2H，m)，3.37 (2H，t，J= 11.4Hz)，3.64(2H，d，J = 5.9Hz)，3.90-4.02(2H，m) ,4.78-4.90(lH，m)，7.17(IH， t，J = 7.4Hz)，7.83(lH，d，J = 8.2Hz)，8.07(lH，s)，8.24(lH，d，J = 7.0Hz)，9.56(lH，bs).
[0570] 质量(m/z) :415.4(M+H) +。
[0571] 步骤(iv):N-[(N-四氨化喃-4-基甲基)-4-?基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I 挫-7-甲酯胺富马酸盐的制备
[0572] 向n-[(N-四氨化喃-4-基甲基)-4-径基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺（55.6111旨，0.13111111〇1，上述步骤中获得）在乙醇（2.6111〇中的揽拌溶液中添加富马酸 (14.8111肖，0.127111111〇1)。将反应物料在室溫下揽拌1小时并在减压下除去挥发物^获得粗制 物料，将其用酸研磨并过滤从而得到上述标题化合物(43. Img)。产量:64%。
[0573] IH-NMR DMS0-d6(Sppm):1.00-1.15(2H，m)，1.55-1.70(，1.70-1.88(1H， m)，2.27-2.38(2H，m)，2.42-2.59(2H，m)，2.60-2.72(2H，m)，3.25(2H，t，J=11.3Hz)，3.43 (2H，d，J = 4.3Hz)，3.80(2H，d，J = 8.細Z),4.64(lH，bs) ,4.83-4.97(lH，m)，6.56(2H，s)， 7.17(lH，t，J = 7.5Hz)，7.92(lH，d，J = 8.2Hz)，7.98(lH，d，J = 7.0Hz)，8.63(lH，s)，9.46 (IH'bs)
[0574] 质量(m/z) :415.4(M+H) +。
[0575] 实施例27:按照W上给出的实施例26中所述的实验操作W及一些非关键性变化来 制备实施例27的化合物。
[0576]
[0577] 实施例28:N-阳-(3-甲氧基丙基)-4-?基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富马酸盐的制备
[057引
[0584] 向n-[N-(3-甲氧基丙基）-4-?基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺 (40 . Img，0.103mmo 1，在上述步骤中获得）在乙醇（2 . OmL)的揽拌溶液中添加富马酸 (11.8mg，0.1 mmol)。将反应物料在室溫下揽拌1小时并在减压下除去挥发物W得到粗制物 料，将其用酸研磨并过滤从而得到上述标题化合物(41.4mg)。产率:83%。
[05化]IH-醒R DMS0-d6+D20(S邮m):1.58(細，(1，1 = 6.5化），1.70-1.90(6山111)，2.85-3.00(2H，m)，3.05-3.18(2H，m)，3.18(3H，s)，3.28-3.40(4H，m)，3.40-3.58(2H，m)，4.85-4.98(lH，m)，6.45(2H，s)，7.18(lH，t，J = 7.5Hz)，7.93(lH，d，J = 8.2Hz)，7.97(lH，d，J = 6.8Hz)，8.60(lH，s),9.55(lH，bs).
[0586] 质量(m/z) :389.3(M+H) +。
[0587] 实施例29:N-阳-(3-?基-3-甲基下基)赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺的制备
[化88
[0589] 将N-(赃晚-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺（0.12克，0.4mmol，由制备8 获得）、4-氯-2-甲基下-2-醇(0.059克，0.048mmo 1)和K2CO3 (0.11 克，0. Smmo 1)在DMF(5mL)中 的溶液在120°C下揽拌48小时，通过化C监测反应的进程。反应完成后，将其冷却到室溫并且 用冷水（1 OmL)稀释。用化OAc (3 X 5mL)萃取化合物，萃取物用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涂 并经NasS化干燥。在旋转真空上浓缩有机层W得到粗制残余物，用比例分别为0.5: 2:97.5的 =乙胺、甲醇和氯仿的混合物通过快速色谱将其进一步纯化W得到标题化合物(0.056克）。 产率:36.36%。
[0590] IH-NMR(Sppm):1.06(6H，s)，l.22-1.32(3H，m),1.48-1.51(2H，m),1.57-1.59(6H， d)，1.69-1.71(lH，m)，1.73-1.76(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.36-2.40(2H，m)，2.89-2.91 (2H，m)，3.15(lH，s)，4.76-4.80(lH，m)，4.87-4.94(lH，m)，7.16-7.19(lH，m),7.91-7.93 (lH，m)，7.95-7.97(lH，m)，8.64(lH，s),9.26-9.29(
[0591] 质量(m/z) :387.3(M+H) +。
[0592] 实施例30 :N-阳-(2-?基-2-甲基丙基)-4-?基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I 挫-7-甲酯胺草酸盐的制备
[0593]
[0594] 步骤（i):n-[N-(2-径基-2-甲基丙基）-4-径基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I 挫-7-甲酯胺的制备
[0595]
[0596] 在室溫下，向N-[(4-?基赃晚-4-基）甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺盐酸盐 (200.4111邑，0.56111111〇1，在实施例26的步骤。1)中获得）、^乙胺（0.201111^，1.41111111〇1)在甲醇 (4.5mL)中的揽拌溶液中添加2，2-二甲基环氧乙烧(0.06血，0.68mmol)，并将反应物料逐渐 加热至回流。回流6小时后，将反应物料在真空下浓缩至干燥，用DCM( 15mL)稀释并用水(2 X 5mL)洗涂。有机层经无水化2S化干燥并在减压下除去溶剂W得到作为固体的标题化合物 (132.〇111邑）。产率:60%。
[0597] IH-醒R CDC13(Sppm):1.15(6H，s)，1.69(W，d，J = 6.Wz)，1.69-1.80(4H，m)， 2.35(2H，s)，2.65-2.80(4H，m)，3.31(lH，bs)，3.65(2H，d，J=6.0Hz)，4.78-4.90(lH，m)， 7.21(lH，t，J = 7.7Hz)，7.83(lH，d，J = 8.2Hz)，8.07(lH，s)，8.24(lH，d，J = 7.0Hz)，9.56 (lH，bs).
[059引质量(m/z) :389.4(M+H) +。
[0599] 步骤（ii):N-[N-(2-^基-2-甲基丙基)-4-?基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I 挫-7-甲酯胺草酸盐的制备
[0600] 在室溫下，向N-阳-(2-?基-2-甲基丙基)-4-?基赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺（131. Omg，0.337mmo 1，在上述步骤中获得)在乙醇（3.3mU中的揽拌溶液中 添加草酸(28.8111肖，0.32111111〇1)。将反应物料在室溫下揽拌1小时并在减压下除去挥发物^得 到粗制盐，将其用若干份己烧和酸研磨W得到自由流动的草酸盐（106.8mg)。产率:73%。 [0601 ] IH-NMR DMS0-d6(S卵m): 1.20(6H，s)，1.60(6H，d，J = 6.6Hz)，1.65-1.78(2H，m)， I.90-2.08(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.10-3.45(4H，m)，3.47-3.58(2H，m),4.85-4.98(IH， m) ,5.10(IH'bs) ,7.18(lH，t，J = 7.細z) ,7.94(lH，d，J = 8.OHz),7.99(lH，d，J = 6.7Hz)， 8.66(lH，s)，9.50(lH，bs).
[0602] 质量(m/z) :389.3(M+H) +。
[0603] 实施例31 :N-[N-(4-^基四氨化喃-4-基甲基)-4-氣赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I畔-7-申齡眩U + )洒石瞒盐的制备
[0604]
[0605] 步骤（i) :N-[N-(4-径基四氨邮喃-4-基甲基）-4-氣赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺的制备
[0606]
[0607] 将N-(4-氣赃晚-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺(0.19克，0.596mmol，在 制备7中获得）、1,6-二氧杂螺[2.5]辛烧(0.145克，1.27摩尔）和S乙胺(0.2克，1.19mmol) 在甲醇（15mU中的溶液在78°C下揽拌7小时，同时通过化C监测反应的进程。反应完成后，将 其浓缩并将由此获得的粗制残余物料使用比例分别为5:2:93的甲醇、TEA和氯仿的混合物 通过快速色谱进一步纯化W得到标题化合物(0.114克）。产率:43.84 %。
[060引 Ih-醒R(Sppm):1.14-1.43(4H，m)，1.54-1.56(6H，d)，1.80-1.87(4H，m)，2.ass'61 (5H，m)， 2.89-3. 20(5H，m)， 3.68-3.76(3H，m) ,4.89-4.91 (lH，m)， 7.18-7.22( lH，m)， 7.92-8.Ol(2H，m)，8.69(lH，s),9.47(lH，bs).
[0609]质量(m/z) :433.4(M+H) +。
[0610] 步骤（ii) :N-[N-(4-径基四氨化喃-4-基甲基)-4-氣赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺U + )酒石酸盐的制备
[06川在室溫下，向N-[N-(4-^基四氨化喃-4-基甲基）-4-氣赃晚-4-基甲基]-2-异丙 基-2H-日引挫-7-甲酯胺(0.11克，〇.254mmol，在上述步骤中获得)在甲醇（IOmL)中的揽拌溶 液中添加 L( + )-酒石酸(0.038克，0.254摩尔)在甲醇(5.OmL)中的澄清溶液。将澄清的物料 在室溫下再揽拌2小时。蒸发溶剂W得到固体物料。固体物料用乙酸(2X5mL)进一步研磨并 在减压下干燥W得到标题化合物(0.13克）。产率:86.66 %。
[0612] Ih-Mffi(Sppm):1.12-1.39(4H，m)，1.56-1.58(6H，d)，1.82-1.86(4H，m)，2.42-2.57(5H，m)，2.84-3.20(5H，m)，3.66-3.71(3H，m)，4.23(2H，s)，4.88-4.89(lH，m)7.17-7.20(lH，m)，7.93-8.00(2H，m),8.66(lH，s),9.47(lH，bs).
[061；3]质量(m/z) :433.4(M+H) +。
[0614] 实施例32:N-阳-(2-径基-2-甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I挫-7-甲 酷胺Lf+ ^洒石酸设的曲I么
[0615]
[0616] 畫）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺皆
[0617]
[061引将N-(赃晚-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺(0.25克，0.833mmol，在制备 8中获得）、氧化异下締(0.18克，2.49mmol)和TEA(0.25克，2.49mmol)在甲醇（IOmL)中的溶 液在78 °C下揽拌7小时，同时通过化C监测反应的进程。反应完成后，将其浓缩，并将由此获 得的粗制残余物料使用比例为1:99的氨甲醇(ammonical methanol，14%w/v)和氯仿的混 合物通过快速色谱进一步纯化W得到标题化合物(0.26克）。产率:83.87%。
[0619] IH-NMR(Sppm):1.05(細，S)，1.35-1.69(1lH，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.49(2H，s)， 2.93-2.96(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.98(lH，s),4.89-4.93(lH，m),7.16-7.19(lH，m)， 7.91-7.97(2H，m),8.65(lH，s)9.25-9.28(
[0620] 质量(m/z) :373.3(M+H) +。
[0621] 步骤（ii):N-[N-(2-^基-2-甲基丙基)赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺U+)酒石酸盐的制备
[0622] 将 U + )-酒石酸(0.104 克，0.693mmol)、N-[N-(2-^ 基-2-甲基丙基)赃晚-4-基甲 基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺(0.26克，0.701mmol，在上述步骤中获得)和甲醇（15mL) 的混合物在室溫下揽拌2小时。蒸发溶剂W得到固体物料。将固体物料用乙酸(2X5mL)进一 步研磨并在减压下干燥W得到标题化合物(0.34克）。产率:94.4%。
[0623] Ih-醒R(Sppm):1.12(6H，s)，1.46-1.77(1lH，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.49-2.52 (2H，m)，3.15-3.19(2H，m)，3.36-3.39(2H，m)，4.11(2H，s)，4.88-4.94(lH，m),7.16-7.20 (lH，m)，7.91-7.98(2H，m),8.66(lH，s),9.25-9.28(
[0624] 质量(m/z) :373.4(M+H) +。
[06巧]实施例33:N-阳-(2-甲氧基-2-甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺的制备
[0626]
[0627] 将N-(赃晚-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺(0.05克，0.166mmol，在制备 8中获得）、2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-横酸醋(0.065克，0.249mmol，在制备14中获得）、 碳酸飽(0.11克，0.337mmo 1)和舰化钟(0.055克，0.333mmo 1)的DMF (5血)溶液在120 °C下揽 拌24小时，通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将其冷却至室溫，并用冷水（IOmU泽灭。 用Et0Ac(3X5mL)萃取化合物，萃取物用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涂并经硫酸钢干燥。在 旋转真空上浓缩有机层W得到粗制残余物，使用比例分别为0.5:2:97.5的TEA、甲醇和氯仿 的混合物通过快速色谱将其进一步纯化W得到标题化合物(0.022克）。产率:34.37%。
[062引 IH-NMR(Sppm):1.16(6H，s)，1.37-1.48(2H，m)，1.67-1.69(8H，m)，1.76-1.79(2H， m)，2.14-2.20(2H，m)，2.29(2H，s)，2.95-2.98(2H，m)，3.20(2H，s)，3.47-3.50(2H，m)， 4.77-4.84(lH，m),7.18-7.22(lH，m),7.78-7.80(lH，m)，8.05(lH，s),8.23-8.25(lH，m)， 9.37(lH，m).
[0629]质量(m/z) :387.3(M+H) +。
[0630] 实施例34:N-阳-(2-氣-2-甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯 胺L( + )酒石酸盐的制备
[0631]
[0632] 赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯 胺的带
[0633]
[0634] 在(TC下，向N-[N-(2-径基-2-甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7- 甲酯胺(0.065克，0.174mmo 1，由实施例32的步骤（i)获得)在DCM(2.5mU中的揽拌溶液中添 加二乙氨基S氣化硫(DAST) (0.07克，0.436mmol)。然后将反应物料缓慢升溫至室溫，并在 相同溫度下揽拌过夜。通过薄层色谱监测反应的进程。反应完成后，将其用冷水（20mL)泽 灭。用氨水将物料的pH调节至~9.5,并用DCM(3 X 3mL)萃取化合物。合并的有机相用水 (3mL)、盐水溶液(3mL)洗涂并经化2S化干燥。在旋转真空上浓缩有机相W获得粗制残余物， 使用比例分别为1:99的氨甲醇溶液(14%w/v)和氯仿的混合物通过快速色谱将其进一步纯 化W得到标题化合物(0.035克）。产率:53.84 %。
[06对步骤（ii):N-[N-(2-氣-2-甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯 胺U + )酒石酸盐的制备
[0636] 将 L( + )-酒石酸（l3.6mg，0.09mmol)、N-[N-(2-氣-2-甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗|挫-7-甲酯胺（34mg，0.09mmol，在上述步骤中获得)和甲醇（5mL)的混合物 在室溫下揽拌2小时。蒸发溶剂W得到固体物料。将固体物料用乙酸(2X2mU进一步研磨并 在减压下干燥W得到标题化合物(0.04克）。产率:85.1%。
[0637] Ih-醒 R(Sppm) :1.22-1.43(細，111)，1.57-1.59(6山(1)，1.70-1.73(2山111)，2.13-2.16(2H，m)，2.42-2.45(lH，m)，2.94-2.97(2H，m)，3.32-3.37(4H，m)，4.26(2H，s)，4.88-4.94(lH，m)，7.16-7.20(lH，m)，7.91-7.97(2H，m),8.65(lH，s)9.25-9.28(
[063引质量(m/z) :375.4(M+H) +。
[0639] 实施例35:n-[N-(2-^基-2-甲基丙基）-4-氣赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I 挫-7-甲醜胺U + )酒石酸盛的制备
[0640]
[0641 ] 步骤(i):N-阳-(2-径基-2-甲基丙基)-4-氣赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫- 7-甲酯胺的制备
[0642]
[0643] 将n-(4-氣赃晚-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺(0.12克，0.376mmol，在 制备7中获得）、氧化异下締(0.067克，0.942mmol)和TEA(0.114克，1.13mmol)在甲醇（10血） 中的溶液在78°C下揽拌7小时，同时通过化C监测反应的进程。反应完成后，将其浓缩并将由 此获得的粗制残余物料使用比例分别为4:0.5:95.5的甲醇、TEA和氯仿的混合物通过快速 色谱进一步纯化W得到标题化合物(0.1克）。产率:68.02%。
[0644] Ih-醒R(Sppm):1.03(細，S)，1.54-1.56(6H，d)，1.66-1.75(4H，m)，2.17(2H，s)， 2.46(2H，s)，2.69-2.72(2H，m)，3.33-3.68(2H，m)，4.01(lH，s)，4.84-4.90(lH，m)，7.15-7.18(lH，m)，7.90-7.97(2H，m),8.63(lH，s),9.47(lH，bs).
[0645] 质量(m/z) :391.3(M+H) +。
[0646] 步骤（ii):N-[N-(2-^基-2-甲基丙基）-4-氣赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗I 挫-7-甲酯胺L( + )酒石酸盐的制备
[0647] 将U + )-酒石酸(0.039克，0.26mmol)、N-[N-(2-^基-2-甲基丙基)-4-氣赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺（0.1克，0.256mmol，在上述步骤中获得）和甲醇 (5mL)的混合物在室溫下揽拌2小时。蒸发溶剂W得到固体物料。将固体物料用乙酸（2 X 5mL)进一步研磨并在减压下干燥W得到标题化合物(0.13克）。产率:0.1394.0%
[064引 IH-NMR(Sppm):1.06(6H，s)，l.54-1.56(6H，d),1.80-1.84(5H，m),2.35-2.54(4H， m)，2.87-2.94(2H，m)，3.64-3.81(2H，m)，4.18(2H，s),4.84-4.91(lH，m)7.15-7.19(lH，m)， 7.91-7.98(2H，m)，8.64(lH，s),9.45(lH，bs).
[0649]质量(m/z) :391.3(M+H) +。
[0化0] 实施例36:N-[N-(2-^基-2-甲基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吗l畔-7-甲醜膀L(+)酒石龄盐的制备
[0化1;
[0652： 基）-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-异 丙基-
[0化3;
[0654] 将N-[ (3-氮杂二环[3. 1.0]己烧-6-基）甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺 (0.224克，0.75mmol，在制备9中获得）、氧化异下締（0.135克，1.87mmol)和TEA(0.22克， 2.25mmol)在甲醇（IOmU中的溶液在78°C下揽拌7小时，同时通过TLC监测反应的进程。在反 应完成后，将其浓缩，并将由此获得的粗制残余物料使用比例为1:99的氨甲醇（14%w/v)和 氯仿的混合物通过快速色谱进一步纯化W得到标题化合物。产率:53.57%。
[0 化 5] IH-NMR(Sppm):1.Ol(6H，s)，l.14-1.38(4H，m),1.59-1.61(6H，d),2.28-2.49(4H， m)，3.07-3.09(2H，m)，3.68-3.76(2H，m)，4.88-4.95(lH，m),7.15-7.19(lH，m),7.91-7.97 (2H，m)，8.65(lH，s)9.30(lH，bs).
[0化6]质量(m/z) :371.3(M+H) +。
[0化7] 步骤（ii):N-[N-(2-^基-2-甲基丙基）-3-氮杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吗|挫-7-甲酯胺的L(+)酒石酸盐的制备
[0化引将U + )-酒石酸（0.03克，0.2mmol)、N-[N-(2-?基-2-甲基丙基）-3-氮杂二环 [3.1.0]己烧-6-基甲基]-2-异丙基-2护吗|挫-7-甲酯胺(0.07克，0.19111111〇1，在上述步骤中 获得)和甲醇(5mL)的混合物在室溫下揽拌2小时。蒸发溶剂W得到固体物料。将固体物料用 乙酸(2X5mL)进一步研磨并在减压下干燥W得到标题化合物(0.08克）。产率:81.63%。
[0 化 9] IH-NMR(Sppm):1.02(細，m)，1.28-1.41(3H，m)，1.57-1.58(6H，d)，2.67-2.78(2H， m)，3.14-3.35(7H，m)，4.22(2H，s),4.86-4.92(lH，m),7.13-7.17(lH，m)，7.89-7.95(2H， m)，8.63(lH，s)9.27(lH，bs).
[0660]质量(m/z) :371.3(M+H) +。
[0661 ] 实施例37:2-异丙基-7-{5-[ 1-(3-甲氧基丙基）赃晚-4-基]-[I，3,4p恶二挫-2-基} -2H-吗I挫富马酸盐的制备
[0662]
[0663] 挫-7-幾基)-1-(3-甲氧基丙基）赃晚-4-簇酸酷阱 的制名
[0664]
[06化]在室溫下，经15分钟的时间向2-异丙基-IH-吗階-7-簇酸（50.3克，246mmol，在制 备1中获得)在二氯乙烧(350mL)中的揽拌溶液中添加纯的亚硫酷氯(35mL，486mmo 1)。然后 将反应混合物加热至回流保持2小时。在减压下除去挥发物并且将粗制酷基氯冷却至(TC, 之后将其再溶解在DCM(250mL)中。经30分钟的时间，向W上的酷基氯溶液中缓慢添加1-(3- 甲氧基丙基)赃晚-4-簇酸酷阱(49.8克，231111111〇1，在制备10中获得）的0〔1(3001111^溶液。将 反应逐渐升溫至室溫并揽拌1小时，之后用水(SOOmL)稀释。分离两层，并将水层再次用DCM (SOOmL)萃取。将水层冷却至(TC并用饱和化肥化水溶液(625mL)碱化至抑9-10,然后将其 用DCM(2X500mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2S〇4干燥并在减压下除去挥发物W得到作 为白色固体的标题产物(62.0克）。产率:63%。
[0666] Ih-NMR CDCl3(S卵m) :1.73(細，d，J = 6.5Hz) ,1.75-1.85(6H，m)，2.00-2.10(1H， m)，2.30-2.50(4H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.33(3H，s)，3.43(2H，t，J=6.3Hz,),4.83-4.92 (lH，m) ,7.22(lH，t，J = 7.細z) ,7.86(lH，d，J = 8.2Hz) ,8.0(lH，s) ,8.22(lH，d，J = 6.9Hz)， 12.21(lH,bs).
[0667] 质量(m/z) :402.2(M+H) +。
[066引步骤异丙基-7-{5-[l-(3-甲氧基丙基）赃晚-4-基]-[1,3,4]'?恶二挫-2-基}-2H-吗階的制备
[0669
[0670] 经15分钟的时间，向N'-(2-异丙基-2H-日引挫-7-幾基)-1-(3-甲氧基丙基)赃晚-4-簇酸酷阱(2.45克，6.1 Ommo 1，在制备10中获得)在(TC冷却的DCM(70mL)中的溶液中添加 S 氯氧憐(POCb) (8.OmL)。将反应混合物逐渐加热至回流。在回流溫度下6小时后，在真空下 将过量的P0C13蒸馈出来。将粗制产物冷却至0°C，用水(2〇111山稀释并用DCM(2X20mU萃取。 合并的有机层用冷的5 %化OH溶液(2 X 20mL)洗涂，经无水化2S化干燥并在减压下除去溶剂 W得到作为灰白色固体的上述标题化合物(2.0克）。产率:85%。
[0671] Ih-NMR CDCl3(S卵m): 1.58-1.67(m，2H)，1.70(細，d，J = 6.細Z)，1.80-1.95(2H， m)，2.08-2.20(2H，m)，2.20-2.38(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.00-3.10(2H，m),3.10-3.20 (lH，m)，3.36(3H，s)，3.45(2H，t，J = 6.2Hz)，4.95-5.10(lH，m)，7.18(lH，t，J = 7.Wz)， 7.87(lH，d，J = 8.2Hz)，8.01(lH，d，J = 7.0Hz)，8.10(lH，s).
[0672] 质量(m/z) :384.3(M+H) +。
[0673] 步骤异丙基-7-{5-[l-(3-甲氧基丙基）赃晚-4-基]-[1，3,4]鴻二挫-2-基}-2即引挫富马酸盐的制备
[0674] 向2-异丙基-7-{5-[l-(3-甲氧基丙基）赃晚-4-基]-[1，3,4]囉二挫-2-基}-2即引 挫(75.2mg，0.196mmo 1，在上述步骤中获得)在(TC冷却的乙醇(2.0血）中的揽拌溶液中添加 富马酸（21.6111旨，0.19111111〇1)。将反应物料逐渐升溫至室溫并揽拌1小时。在减压下除去挥发 物，并将粗制物料用溶剂酸研磨数次从而得到作为吸湿性固体的上述标题化合物 (80.3mg)。产率:86%。
[0675] Ih-NM畑MS0-d6(S卵m) :1.57(細，d，J = 6.4Hz) ,1.75-1.86(2H，m)，1.90-2.07(2H， m)，2.17-2.30(2H，m)，2.60-2.87(4H m，），3.21(3H，s),3.20-3.32(3H，m)，3.34(2H，t，J= 6.0Hz)，4.82-4.95(m，lH)，6.54(2H，s)，7.20(lH，t，J = 7.7Hz)，7.94(lH，d，J = 7.0Hz)， 7.98(lH，d，J = 8.2Hz)，8.60(s，lH)，
[0676] 质量(m/z) :384.3(M+H) +。
[0677] 实施例38至39:按照上面给出的实施例37中所述的实验操作W及一些非关键性变 化来制备实施例38至39的化合物。
[067引
[0679]
[0680] 实施例40:N-阳-(2-径基-2-甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺草酸盐的制备
[0681：
123456 步骤（i):N-[N-(2-^基-2-甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲 酷胺草酸盐的制备 2 向n-[N-(2-^基-2-甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吗階-7-甲酯胺（在 实施例32步骤（i)中获得；1.035克，2.782mmol)的丙酬（IOmL)溶液中添加草酸（0.350克， 2.782mmol)，并在室溫下揽拌2小时。将反应物料通过娃藻±垫过滤，将得到的物料在真空 下干燥W得到标题化合物。 3 产率:1.057 克(82.25%)。 4 iH-NMR(Sppm):1.33(6H S)，1.67-1.69(6H，d)，1.74-1.83(2H，m)，1.98-2.07(3H， m)，3.08-3.21(4H，m)，3.55-3.58(2H，t),3.69-3.71(2H，bs),4.91-4.98(lH，m),7.19-7.23 (lH，t，J = 3.3,7.細z) ,7.93-7.95( lH，d，J = 8.2Hz ),8.08-8.09( lH，d，J = 7. OHz ),8.46 (lH，s)，9.72(lH，bs); 5 质量(m/z) :373.4(M+H) +。 6 步骤Qi):N-[N-(2-^基-2-甲基丙基）赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺草酸盐的重结晶
[068引在揽拌下，将N-阳-(2-径基-2-甲基丙基)赃晚-4-基甲基]-2-异丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺草酸盐(0.40克，在上述步骤中获得)在异丙醇(7.2mL)中5%水中的溶液在80°C下加 热30分钟W获得澄清溶液。在揽拌下，将物料空气冷却至室溫，然后使用冰浴冷却至10°C。 15分钟后，在真空下过滤固体物料。将由此获得的固体物料在真空下干燥W得到标题化合 物。产率:0.337 克(84.25%)。
[0689] iH-NMR(Sppm):1.33(6H s)，l.67-1.69(細，d)，1.72-1.80(2H，m)，1.96-2.07(3H， m)，3.06-3.21(4H，m)，3.52-3.62(2H，m)，3.64-3.71(2H，bs),4.92-4.96(lH，m),7.19-7.23 (lH，m)，7.93-7.95(lH，d，J = 8.2Hz) ,8.08-8.09(lH，d，J = 7.OHz)，8.46(lH，s)，9.72(IH， bs)；
[0690] 质量(m/z) :373.4(M+H) +。
[069。生物学测定
[0692] 实施例41:5-HT4受体的ECso值的测定：
[0693] 表达重组的人5-HT4受体和pCRE-Luc报道系统的稳定的CHO细胞系用于基于细胞 的测定。该测定提供了基于非放射性的方法来确定化合物与GPCR的结合。在该特异性测定 中，测量了通过受体的活化或抑制调节的细胞内环AMP的水平。重组的细胞携带有在cAMP应 答元件控制下的蛋光素酶报道基因。
[0694] 使上述细胞于96孔透明底的白色平板中在含有10%胎牛血清（fetal bovine serum，FBS)的化ms Fl2培养基中培养。在添加化合物或标准激动剂之前，使细胞在血清饥 饿(serum-s化rved)过夜。向细胞添加在化tiMEM培养基中的浓度提高的受试化合物。在C〇2 培养箱中于37°C继续解育4小时。除去培养基并用憐酸盐缓冲盐水洗涂细胞。使细胞裂解并 在光度计中测量蛋光素酶活性。使用Graphpad软件将发光单位相对于化合物的浓度作图。 将化合物的ECso值定义为刺激50%蛋光素酶活性所需的浓度。
[0695] 使用该方案，发现本文中所述的化合物表现出对5-HT4受体的结合亲和性。例如， 如本文中所述的实施例1、2、4、6、11、13、14、15、17、23、24、29、32、33、34和40显示出5-肌4受 体激动剂结合体夕胁：5〇值小于或等于InM;如本文中所述的实施例3、5、10、12、16、22、化、26、 27、28、30、31和39显示出5-HT4受体激动剂结合体外ECso值为1. InM至5nM;如本文中所述的 实施例7、9、18、20、21、35、36、37和38显示出5-肌4受体激动剂结合体外6〔5()值为5.1碰至 20nM;如本文中所述的实施例8和19显示出5-HT4受体激动剂结合体外ECso值为20.1 nM至 SOnMo
[0696] 实施例42:晒齿类动物药代动力学研究
[0697] 将雄性Wistar大鼠（225±25g)用作实验动物。在每个笼子中放S至五只动物。在 给药前两天，用异氣烧麻醉雄性Wistar大鼠（225至250g) W用于颈静脉插管的手术处置。在 经口给药(P. O)之前使动物禁食过夜并且在给药后2小时允许获得食物饲料颗粒，而在静脉 内给药期间则随意提供食物和水。经口（3mg/kg)和静脉内（Img/kg)给予S只大鼠式（I)的 化合物。
[069引在每个时间点，通过颈静脉从自由活动的大鼠收集血液并立即补充等体积的生理 盐水。将采集的血液转移到含有10化肝素作为抗凝剂的带标记的离屯、管(邱pemlr off)中。 通常按照W下时间点收集血液样品：给药前、给药后0.08小时（仅i.v.)、0.25小时、0.5小 时、I小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时(n = 3)。在4000rpm下使血液离屯、10分钟。审U 备血浆并在-20°C冷冻储存直至进行分析。使用合适的提取技术通过合格的LC-MS/MS法对 血浆中式(I)的化合物的浓度进行定量。在约2至2000ng/mL的校准范围内对血浆中的式(I) 化合物进行定量。使用分批次的校准样品和散布在批次中的质量控制样品来分析研究样 品。
[0699] 通过使用WinNonlin 5.0.1或F*hoenix WinNonlin 6.2版本软件包，使用标准的非 房室模型通过非房室模型来计算药代动力学参数打3、、1"3、、41]。、1'1/2和生物利用度。
[0700]
[0701J 买施例43:嗯巧类巧物脑滲透饼冗
[0702]将雄性Wistar大鼠（225±25g)用作实验动物。在每个笼子中放S只动物。在整个 实验期间随意地给予动物水和食物并保持12小时光照/黑暗周期。
[0703] 在大鼠中W离散的方式测定脑渗透。在给药前一天，使雄性Wistar大鼠（225至250 克)适应环境。在适应环境后，根据体重将大鼠进行分组。在每组中，将3只动物关在单个笼 子中并允许其自由地摄取食物和水。在每个时间点(0.50、1和2小时)使用n = 3只动物。
[0704] 适当地预配制式（I)的化合物并W3mg/kg(游离碱当量)经口施用。通过使用异氣 烧麻醉由屯、脏穿刺取出血液样品。处死动物W收集脑组织。分离血浆，使脑样品均质化并 在-20°C冷冻储存直至分析。使用LC-MS/MS法确定血浆和大脑中式(I)的化合物的浓度。
[0705] 使用合适的提取技术通过合格的LC-MS/MS法对血浆和脑匀浆物中式（I)的化合物 进行定量。在1至500ng/mL的校准范围内对血浆和脑匀浆物中式（I)的化合物进行定量。使 用分批次的校准样品和散布在批次中的质量控制样品来分析研究样品。计算脑-血浆比值 (Cb/Cp)的范围。
[0706] 12345 2 实施例44:物体辨识任务模型 3 通过使用此模型评估了本发明化合物的认知增强性质。 4 将雄性Wistar大鼠（230至280g)用作实验动物。每个笼子中放四只动物。前一天使 动物保持20%的食物缺乏，在整个实验中随意给予水并保持在12小时光照/黑暗周期。还使 大鼠在没有任何物体的单独场所适应1小时。 5 在熟悉试验（Tl)和选择试验（T2)之前1小时，一组12只大鼠经口接受载剂（lmL/ kg)，另一组动物经口或腹膜内注射(i. P.)接受式(I)的化合物。
[0712] 在由丙締酸类(acrylic)制成的50 X 50 X 50cm的开放场地进行该实验。在熟悉阶 段(Tl),将大鼠单独放置于开放场地3分钟，其中单独覆盖有黄色遮蔽胶带(al和a2)的两个 相同的物体(塑料瓶，12.5cm高X 5.5cm直径)放置在离墙壁IOcm处的两个相邻角落。在(Tl) 试验进行长期记忆测试24小时后，将相同的大鼠放到它们在Tl试验中所放置的相同场所。 选择阶段(T2)允许大鼠在存在一个熟悉的物体(a3)和一个新的物体(b)(班巧色玻璃瓶，高 12cm和5cm直径）的开放场地探索3分钟。熟悉的物体呈现相似的材质、颜色和尺寸。在Tl和 T2试验期间，通过秒表分别记录每个物体的探索（定义为嗅、祿、巧嚼或移动触须同时将鼻 子W小于Icm的距离朝向物体）。坐在物体上不视为探索活动，然而，也很少观察到运种情 况。
[0713] Tl是探索熟悉的物体花费的总时间(al+a2)。
[0714] T2是探索熟悉的物体和新物体花费的总时间(a3+b)。
[0715] 按照Behaviour Brain Research,31(1988) ,47-59所描述的进行物体辨识测试。
[0716]
[0717] 实施例45:放射臂迷宫
[0718] 通过使用该模型评估了本发明式(I)化合物的认知增强性质。
[0719] 放射臂迷宫由45cm直径的中屯、枢纽组成。每个臂的尺寸为42.5 X 15 X 24cm。将迷 宫提升至地面上方Im的高度。限制动物的饮食直到它们达到其自由摄食体重的约85%。在 运样的饮食限制期，动物习惯于新的饲料(饲料颗粒）。一旦大鼠达到其自由摄食体重的约 85%，在第1天和第2天使大鼠习惯迷宫。从研究中排除没有吃饲料颗粒的动物。在第2天将 动物随机分组。随后的日子里按照分配给予处理。在10分钟的时间内将每只动物单独地引 入迷宫。运些臂中仅放一次诱巧，而动物必须学会反复进入臂则不会获得奖励的规则。一旦 大鼠进入了 16个臂或到了 10分钟或所有的饲料颗粒被吃掉，则试验结束。使用软件记录臂 的进入。一旦试验结束，将大鼠移除并用肥皂水清洗迷宫。 「07201
[0721] 实施例46:估计小鼠脑皮质的sAP阳水平
[0722] 实验操作：
[0723] 小鼠的对照组经皮下注射（S.C.)接受了无菌注射用水。处理组(每组9只小鼠）接 受了单次S. C.注射的受试化合物(实施例3) (O. Img/kg、Img/kg、lOmg/kg，W5mL/kg的体积） 或溶解于无菌注射用水中的普芦卡必利。^。日1〇9'1(1日）（1〇111旨/1^，^5111171^的体积）。在注 射药物后60分钟通过颈脱位法处死小鼠，在-20°C迅速分离脑并切开皮质。将皮质立即保持 在干冰中并称重，之后储存在-8〇°C直到进行化ISA。
[0724] 样品制备：
[0725] 1.解冻脑组织并添加4倍体积(0.8mL/200mg组织）的含有蛋白酶抑制剂的化is缓 冲盐水(TBS)。
[07%] 2.使用玻璃-特氣龙（glass-Teflon)均浆器WlO冲程（S化Oke)使脑组织样品匀 浆。将获得的匀浆物在4°C下Wl5,000rpm离屯、60分钟。
[0727] 3.弃去上清液并向沉淀物中添加4倍体积(0.8mL/200mg组织）的含有蛋白酶抑制 剂的化is缓冲盐水(TBS)。再次匀浆，之后在4°C下W15，000巧m离屯、30分钟。
[07巧]4.从上述经离屯、混合物中弃去上清液并添加10倍体积的50mM化is缓冲液pH 7.6 中的6M盐酸脈(Guanidine-HCl)(500化/50mg组织）。将所得溶液超声处理5秒，进行4次。
[0729] 5.将W上所得混合物在室溫下解育30分钟，之后在4°C下Wl5,000巧m离屯、30分 钟。从中取出化L的上清液并用15化L EIA缓冲液稀释(稀释系数为32)。
[0730] 通过化ISA试剂盒测量sAP阳：
[0731] 为了研究5-HT4受体激动剂的急性处理对sAP的水平的作用，通过化ISA测定测量 了来自经处理的及未经处理的小鼠之皮质的匀浆物中该蛋白质的表达。按照在化ISA试剂 盒手册中所述进行整个操作（小鼠/大鼠 sAPP地LISA，目录号:肝27415，批号：ID-118，有效 其月：2012-04-10，IBL International,Hamburg,Germany)。
[0732] 统计学分析：
[0733] 采用Graph Pad Prism(版本4)进行统计学分析。数据为表示为对照值(接受注射 用水的小鼠）之百分比的sAPPa水平的平均值±SD。使用非配对t检验比较不同组之间的值。 显著性水平设定为*P<〇.〇5; * *p<0.01; * * *p<0.001。
[0734] 结果(图I):
[0735] 与对照组相比，O.lmg/kg和lOmg/kg剂量水平的受试化合物(实施例3)显著地提高 了（~25 %至30 % )小鼠脑皮质的sAP的水平。当W10.0 mg/kg S . C.测试时，阳性对照5-肌4 受体激动剂普芦卡必利提高了成年小鼠皮质中SAP阳的水平。
[0736] 参考文献；
[0737] 化ture Medicine，14(8)，837-842,2008;Annual Review of Neuroscience,17， 489-517,1994；British Jourl of Pharmacology,2007,150,883-892,2007.
【主权项】
1. 通式(I)的化合物、其立体异构体及其可药用盐，其中， R!是烷基或环烷基； X是氢、羟基或鹵素；"η"是0至1的整数，包括两个端点值； "m"是1至4的整数，包括两个端点值； "P"是0至3的整数，包括两个端点值。2. 化合物，其选自： (a) 式(la)的化合物或其立体异构体及其可药用盐： 其中，R!是烷基或环烷基；R5是氟、羟基或烷氧基； X是氢、羟基或卤素； "η"是0至1的整数，包括两个端点值； "m"是1至4的整数，包括两个端点值； "P"是0至3的整数，包括两个端点值。 (b) 式(lb)的化合物或其立体异构体及其可药用盐： 其中，Ri是烷基或环烷基；X是羟基； "η"是0至1的整数，包括两个端点值。 (c)式(Ic)的化合物或其立体异构体及其可药用盐： 其中，Ri是烷基；X是氢或羟基； "η"是0至1的整数，包括两个端点值； "Ρ"是0至3的整数，包括两个端点值。 (d)式(Id)的化合物或其立体异构体及其可药用盐：其中， Ri是烷基； R5是氟、羟基或烷氧基；X是氢、羟基或卤素； "η"是〇至1的整数，包括两个端点值。（e)式（Ie)的化合物或其立体异构体及其可药用 盐：其中， Ri是烷基；R5是烷氧基； X是氢； "η"是0至1的整数，包括两个端点值； "Ρ"是0至3的整数，包括两个端点值。3.根据权利要求1和2所述的化合物，其选自： Ν-[(Ν-四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2Η-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐； Ν-[(Ν-四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2Η-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐； Ν-[Ν-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2!1-吲唑-7-甲 酰胺草酸盐； N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐； N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基-2!1-吲唑-7-甲酰 胺草酸盐； N-[N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基）哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2!1-吲唑-7-甲酰胺以+ ) 酒石酸盐； N-[N-(2-氟乙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺； N-[N-苄基吗啉-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐； N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)吗啉-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺； N-[N-(四氢吡喃-4-基甲基）-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲 唑-7-甲酰胺； N-[N-(1-羟基环戊基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L( + )酒石酸 盐； N-[N-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺； N-(N-异丙基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐； N-(N-环丁基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐； N-(N-环己基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐； N-(N-异丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马 酸盐； N-[N-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基）哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富 马酸盐； N-[N-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲 酰胺草酸盐； N-(N-异丙基哌啶-4-基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐； N-(N-环丙基甲基哌啶-4-基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐； N-(N-环丁基甲基哌啶-4-基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐； N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺； N-[(N-四氢呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺 N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐； N-[N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐； N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富 马酸盐； N-[(N-四氢吡喃-4-基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸 盐； N-[N-(3-甲氧基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸 盐； N-[N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺； N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草 酸盐； N-[N-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰 胺L( + )酒石酸盐； N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基）哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L( + )酒石 酸盐； N-[N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺； N-[N-(2-氟-2-甲基丙基）哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L( + )酒石酸 盐； N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L( + ) 酒石酸盐； N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基）-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2!1-吲 唑-7-甲酰胺L( + )酒石酸盐； 2_异丙基-7-{5-[l-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3,4>恶二唑-2-基}-2H-吲唑富马 酸盐； 2_异丙基-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基甲基）哌啶-4-基]-[1，3,4>恶二唑-2-基}-2H-吲 唑富马酸盐； 2_异丙基-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基）哌啶-4-基]-[1，3,4]嘴二唑-2-基}-2H-吲唑富 马酸盐； N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐； 及其立体异构体和可药用盐。4. 药物组合物，其包含可药用赋形剂和根据权利要求1至3中任意项所述的化合物。5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其用于治疗通过5-HT4受体激动剂介导的临床病 症，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、亨廷顿病、帕金森病、抑郁症或精 神障碍6. 治疗认知障碍、痴呆、注意缺陷多动障碍、精神分裂症和疼痛的方法，其包括向有此 需要的患者施用有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐。7. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物在制备用于治疗与5-HT4受体激动剂相关 的疾病的药物中的用途。8. 根据权利要求7所述的化合物的用途，所述化合物用于治疗例如以下的临床病症:阿 尔茨海默病、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、亨廷顿病、帕金森病、抑郁症或精神障碍。
【文档编号】A61P25/18GK105873920SQ201480068132
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年2月24日
【发明人】罗摩克里希纳·尼罗吉, 阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德, 阿尼尔·卡巴里·欣德, 尚卡尔·雷迪·加吉那帕利, 文卡特斯瓦卢·贾斯蒂
【申请人】苏文生命科学有限公司