血管加压素-2受体激动剂的制作方法
【专利说明】血管加压素-2受体激动剂
[0001 ] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年7月26日提交的美国临时申请61/859,024和2014年3月12日提 交的61/952,073的利益，所述两个申请都通过引用完整地结合于此。
[0003] 题堡
[0004] 本发明涉及对血管加压素-2(V2)受体具有激动剂活性的新化合物，包含这些化合 物的药物组合物，和所述化合物用于制造用于治疗疾病的药物的用途。
[0005] 罝量
[0006] 存在三种已知的血管加压素受体亚型，Vla、Vlb和V2JU受体也称为V 3受体并且Vla 受体也称为Vi受体。各个亚型在组织中具有不同的表达模式，发现V2主要在肾中，在那里其 介导内源配体血管加压素的抗利尿活性(Favory等人，2009) Jib广泛分布于脑中（Hernando 等人，2001) 被发现于多种组织，包括平滑肌、肝、肾、血小板、脾和脑（Zingg，1996; Ostrowski等人，1994)。
[0007] V2受体的激动剂在临床上是有用的。去氨加压素(desmopressin)是一种V2受体激 动剂，其在一些地区被批准用于治疗尿崩症（diabetes insipidus)、原发性夜间遗尿症 (primary nocturnal enuresis)、夜尿症（nocturia)和凝血障石导（coagulation disorders)，包括血友病 A(haemophilia A)和血管性血友病（von Willebrand's disease)。去氨加压素结合并激活V#PVlb受体二者，对Vla有较弱活性。
[0008] 已经显示去氨加压素部分通过肾分泌(例如Fjellestad-Paulsen等人，1993)，并 且去氨加压素的半衰期在患有肾损伤的患者中增加（Ruzicka等人2003 ; Agersoe等人 2004) Jgersoe等人提示增加的半衰期可能导致延长的抗利尿效应并且增加低钠血症(血 清钠水平的降低，其可能导致不良事件如发作或昏迷)的风险。他们进一步陈述"尽管去氨 加压素似乎是安全的并且被具有受损的肾功能的患者良好耐受，但当向有效用药方案滴定 时，如果将患有中度或严重肾功能的患者用去氨加压素治疗，则应当谨慎实行。"
[0009] 因此，需要另外的对Vlb受体具有减小的活性的％受体激动剂。此外，还需要不那么 依赖肾来除去的￥ 2受体激动剂。
[0010] 挺塗
[0011] 在一个实施方案中，提供根据式I的化合物或其药用盐，
[0012]
[0013] 其中R2是H、Cl-C4烷基、卤素、-OH或-〇-d-C4烷基；
[0014] R3 是 Η或-CH2-OH或-C(0)-NR5R6;
[0015] R4是 Η或-C(=NH)-NH2;
[0016] R5和R6独立地是Η、&-〇5烷基、-CH2-环丙基、-环丙基或芳基烷基，条件是R 5和R6二 者不都是Η;
[0017] X和γ独立地是-CH2-或-S-，条件是，如果X是-CH2-，则Υ不是-CH2-;
[0018] z是-CHR7-或S并且R7是HSCrC*烷基、卤素、-OH或-0-&-C4烷基；
[0019] R8 是 Η或-CH3;并且
[0020] Ar是任选地被一个&-C4烷基、卤素、-OH或-0-&-C4烷基取代的杂芳基或苯基。
[0021] 在一些实施方案中，R5和R6独立地是Η、&_〇5烷基、或芳基烷基。
[0022] 在一些实施方案中，R5和R6独立地是Η、&_〇5烷基或芳基烷基。
[0023] 在一些实施方案中，R5和R6二者不都是Η。
[0024] 在一些实施方案中，X和Υ中仅一个是-S-。在一些实施方案中，X是-CH2-。在一些实 施方案中，X和Y二者都是 -S-。
[0025] 在一些实施方案中，Ar是噻吩。
[0026] 在一些实施方案中，R8是-CH3。
[0027] 在一些实施方案中，R3是-C(0)-NR5R6。在这些实施方案的某些中，R 5是Η并且R6是 &-C4烷基。在这些实施方案的某些中，R5和R6二者都是-CH2CH 3。
[0028] 在一些实施方案中，R2是卤素。在这些实施方案的某些中，R2是-Cl。在这些实施方 案的某些中，R 2是-F。
[0029] 根据一个实施方案，本文中还提供的是治疗尿崩症、原发性夜间遗尿症和夜尿症 中的一种的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物。本发 明还包括本文所述的化合物在治疗本文所述的病症中的用途，以及本文所述的化合物在制 造药物中的用途，所述药物用于治疗本文所述的病症。
[0030] 根据一个实施方案，将式I的化合物用于药物，所述药物用于治疗尿崩症、原发性 夜间遗尿症或夜尿症。
[0031 ] 详细描述
[0032] 除非另有陈述，本申请(包括说明书和权利要求）中使用的以下术语具有以下给出 的定义。必须注意，如说明书和所附权利要求中使用的，单数形式"一个(a)"、"一个(an)"和 "所述(the)"包括复数指代，除非上下文明确另有所指。标准化学术语的定义可以在参考著 作中找到，包括Carey和Sundberg(2007)Advanced Organic Chemistry第5版·Α和B卷， Plenum Press，New York。除非另有陈述，本发明的实践将利用本领域技术内合成有机化 学、质谱、制备型和分析型色谱方法、蛋白质化学、生物化学和药理学的常规方法。
[0033] "烷基"是&-12直链或支链烷基。支链烷基包括异_、仲-和叔-构型。
[0034] "芳基"是5-12个碳原子的单-或双环芳族碳环体系，其任选地被&-C4烷基、卤素、-OH或-0-&-C4烷基取代。示例性的单和双环芳族碳环体系包括任选地取代的苯基和任选地 取代的萘基。
[0035] "芳基烷基"是具有取代基芳基或杂芳基的烷基基团。
[0036] "杂芳基"是任选地被Ci_C4烷基、卤素、-OH或-O-C1-C4烷基取代的芳族杂环五-或 六-元环体系。五元杂芳环体系是具有五个环原子的单环芳环体系，其中1、2、3或4个环原子 独立地选自N、0和S。示例性的五元杂芳环体系包括任选地取代的咪唑基、噻唑基、噻吩基、 呋喃基、吡唑基和三唑基。六元杂芳环体系是具有六个环原子的单环芳环体系，其中1、2、3 或4个环原子独立地选自N、0和S。示例性的六元杂芳环体系包括任选地取代的吡啶基、嘧啶 基和吡嗪基。
[0037] 本发明的一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物。 在第一实施方案中，所述药物组合物还包含一种以上药用赋形剂或载体，和任选地其他治 疗和/或预防成分。这种赋形剂对于本领域技术人员是已知的。本发明的化合物包括，但不 限于，碱性化合物如游离碱。对药用赋形剂和盐的深入讨论可在R e m i n g t ο η ' s Pharmaceutical Sciences,(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company, 1990)中获得。
[0038] 药用盐的实例包括酸加成盐，例如通过与以下各项反应形成的盐:氢卤酸如盐酸 和无机酸如硫酸、磷酸和硝酸，以及脂肪族酸、脂环酸、芳族酸或杂环磺酸或羧酸如甲酸、乙 酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马 来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、三氟乙酸、三 氟甲磺酸、甲苯磺酸和萘磺酸。（参见，例如，1^找6等人，]\?1^1'111.3(3；[.66:119，1977以及 Wermuth，C·G·和P ·H. Stahl，编辑Pharmaceutical Salts : Properties，Selection and Use.Zurich:Verlag Helvetica Chimica Acta，2002)0
[0039] 根据想要的施用模式，药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，如，例 如，片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉剂、液体、混悬剂、霜剂、软膏剂、洗液等，优选为适于单次施用 精确剂量的单位剂型。所述组合物将包含与药用载体结合的有效量的选择的药物，并且，此 外可以包含其他药剂、辅药、稀释剂、缓冲剂等。
[0040] 本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物连同一种或多种药 用载体和任选地其他治疗和/或预防成分，本发明的化合物包括其异构体、异构体的外消旋 或非外消旋混合物或药用盐或溶剂化物。
[0041] 对于固体组合物，常规无毒固体载体包括，例如，药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂 酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
[0042] 对于口服施用，所述组合物将通常采用片剂、胶囊、软凝胶胶囊非水溶液、混悬剂 或糖浆的形式。片剂和胶囊是优选的口服施用形式。在一些实施方案中，片剂是薄片 (wafer)，例如，速融薄片。在一些实施方案中，薄片通过舌下施用途径施用。用于口服使用 的片剂和胶囊将通常包含一种或多种通常使用的载体如乳糖和玉米淀粉。还通常加入润滑 剂，如硬脂酸镁。当使用液体悬浮液时，活性剂可以与乳化剂和悬浮剂合并。如果需要，也可 以加入调味剂、着色剂和/或甜味剂。其他用于结合入本文的口服制剂中的任选组分包括， 但不限于，防腐剂、悬浮剂、增稠剂等。
[0043]用于治疗的剂量将取决于组合疗法的成分的吸收、分布、代谢和排出速率以及本 领域技术人员已知的其他因素。剂量值也将随着要缓解的病症的严重度改变。要进一步理 解，对于任何特定受试者，可以根据个体需求和施用或监控治疗的施用的人的专业判断，随 时间调节具体的剂量方案和时间安排。在一些实施方案中，静脉内剂量为大约l〇〇ng。在一 些实施方案中，口服剂量为lyg至lmg。在一些实施方案中，鼻剂量为3mg