专利名称：吡啶衍生物及其作为尾加压素Ⅱ拮抗剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的通式1的4-(哌啶基-和吡咯烷基-烷基脲基)-吡啶衍生物，以及它们作为活性组分在药物组合物制备中地应用。本发明还涉及以下相关方面，包括化合物的制备方法、含有一种或多种通式1化合物的药物组合物以及特别是它们作为神经激素拮抗剂的应用。
背景技术：
尾加压素II是一种环状的11-氨基酸多肽类神经激素，其被认为是已知最有效的血管收缩药物，药效高达内皮缩血管肽-1的28倍。尾加压素II的作用是通过活化G-蛋白偶联受体-UT受体介导而发挥作用的，此受体亦称为GPR14或者SENR(Ames RS等人，“Human urotensin-II is a potentvasoconstrictor and agonist for the orphan receptor GPR14”，Nature，(1999)，401，282-6；Mori M，Sugo T，Abe M，Shimomura Y，Kurihara M，Kitada C，Kikuchi K，Shintani Y，Kurokawa T，Onda H，Nishimura O，Fujino M，“UrotensinII is the endogenous ligand of a G-protein-coupled orphan receptor，SENR(GPR14)”，Biochem.Biophys.Res.Commun.，(1999)，265，123-9；Liu Q，Pong SS，Zeng Z等人，“Identification of urotensin II as the endogenous ligand forthe orphan G-protein-coupled receptor GPR14”，Biochem.Biophys.Res.Commun.，(1999)，266，174-178)。尾加压素II和它的受体经过久远的物种进化尚能得到保存，说明它对系统起着重要的生理作用(Bern HA，Pearson D，Larson BA，Nishioka RS，“Neurohormones from fish tailsthe caudalneurosecretory system.I.Urophysiology and the caudal neurosecretory system offishes”，Recent Prog.Horm.Res.，(1985)，41，533-552)。在广盐性鱼类中，尾加压素II具有调节渗透的作用，以及在哺乳动物中，尾加压素II发挥着有效并且复杂的血液动力学作用。对尾加压素II的反应取决于解剖的来源和进行研究的组织的物种(Douglas SA，Sulpizio AC，Piercy V，Sarau HM，Ames RS，Aiyar NV，Ohlstein EH，Willette RN，“Differential vasoconstrictor activity ofhuman urotensin-II in vascular tissue isolated from the rat，mouse，dog，pig，marmoset and cynomolgus monkey”，Br.J.Pharmacol.，(2000)，131，1262-1274；Douglas，SA，Ashton DJ，Sauermelch CF，Coatney RW，Ohlstein DH，Ruffolo MR，Ohlstein EH，Aiyar NV，Willette R，“Human urotensin-II is a potentvasoactive peptidepharmacological characterization in the rat，mouse，dog andprimate”，J.Cardiovasc.Pharmacol.，(2000)，36，Suppl 1S163-6)。
与其它的神经激素一样，尾加压素II除了它的血管活性性能之外，还具有产生刺激性和预纤维化的作用。尾加压素II能够促进平滑肌细胞增殖和刺激胶原质合成(Tzandis A等人，“Urotensin II stimulates collagen synthesis by cardiacfibroblasts and hypertrophic signaling in cardiomyocytes via G(alpha)q-and Ras-dependent pathways”，J.Am.Coll.Cardiol.，(2001)，37，164A；Zou Y，NagaiR和Yamazaki T，“Urotensin II induces hypertrophic responses in culturedcardiomyocytes from neonatal rats”，FEBS Lett.，(2001)，508，57-60)。尾加压素II调节激素释放(Silvestre RA等人，“Inhibition of insulin release byurotensin II-a study on the perfused rat pancreas”，Horm Metab Res.，(2001)，33，379-81)。尾加压素II对心房和心室的肌细胞具有直接作用(Russell FD，Molenaar P和O’Brien DM，“Cardiostimulant effects of urotensin-II in humanheart in vitro”，Br.J.Pharmacol.，(2001)，132，5-9)。尾加压素II经癌细胞系得到产生并且其受体表达于这些细胞中(Takahashi K等人，“Expression ofurotensin II and urotensin II receptor mRNAs in various human tumor cell lines andsecretion of urotensin II-like immunoreactivity by SW-13adrenocortical carcinomacells”，Peptides，(2001)，22，1175-9；Takahashi K等人，“Expression ofurotensin II and its receptor in adrenal tumors and stimulation of proliferation ofcultured tumor cells by urotensin II”，Peptides，(2003)，24，301-306；ShenoudaS等人，“Localization of urotensin-II immunoreactivity in normal human kidneysand renal carcinoma”，J Histochem Cytochem，(2002)，50，885-889)。尾加压素II和它的受体发现于脊髓和脑组织中，并且将尾加压素II注入老鼠的脑脏连索中会导致其行为发生变化(Gartlon J等人，“Central effects ofurotensin-IIfollowing ICV administration in rats”，Psychopharmacology(Berlin)，(2001)，155，426-33)。
尾加压素II调节障碍与人类疾病相关。在高血压病人、心力衰竭病人、糖尿病病人和有待肾移植的病人中都检测到了升高的尾加压素II循环水平(Cheung，BM等人，“Plasma concentration of urotensin II is raised inhypertension”，J.Hypertens.，(2004)，22，1341-1344；Totsune K等人，“Roleofurotensin II in patients on dialysis”，Lancet，(2001)，358，810-1；Totsune K等人，“Increased plasma urotensin II levels in patients with diabetes mellitus”，Clin Sci，(2003)，104，1-5；Heller J等人，“Increased urotensin II plasma levelsin patients with cirrhosis and portal hypertension”，J Hepatol，(2002)，37，767-772)。
人们期望证明具有阻断尾加压素II作用能力的物质可以用于治疗多种疾病。WO-2001/45694、WO-2002/78641，WO-2002/78707、WO-2002/79155、WO-2002/79188、WO-2002/89740、WO-2002/89785、WO-2002/89792、WO-2002/89793、WO-2002/90337、WO-2002/90348、WO-2002/90353、WO-2004/043366、WO-2004/043368、WO-2004/043369、WO-2004/043463、WO-2004/043917和WO-2004/043948公开了某些作为尾加压素II受体拮抗剂的磺胺药物，以及它们在治疗与尾加压素II失调相关的疾病中的应用。WO-2001/45700和WO-2001/45711公开了某些作为尾加压素II受体拮抗剂的吡咯烷或者哌啶化合物和它们在治疗与尾加压素II失调相关的疾病中的应用。这些衍生物与本发明化合物的不同之处在于它们不包括带有类似4-吡啶基部分的尿素衍生物。WO-2002/047456和WO-2002/47687公开了某些作为尾加压素II受体拮抗剂的2-氨基-喹诺酮和它们在治疗与尾加压素II失调相关的疾病中的应用。WO-2002/058702公开了某些作为尾加压素II受体拮抗剂的2-氨基-喹啉和它们在治疗与尾加压素II失调相关的疾病中的应用。WO-2001/66143公开了某些用作尾加压素II受体拮抗剂的2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-b]喹啉-4-基胺类衍生物，WO-2002/00606公开了某些用作尾加压素II受体拮抗剂的联苯化合物，并且WO-2002/02530和WO-2004/073634还公开了用作尾加压素II受体拮抗剂的某些化合物。WO-2002/076979和WO-2003/048154公开了某些作为尾加压素II受体拮抗剂的喹啉衍生物，以及它们在治疗与尾加压素II失调相关的疾病中的应用。
EP-428434公开了某些烷基脲基吡啶作为神经激肽和P物质拮抗剂。WO-99/21835公开了某些脲基喹啉作为H+-ATPase和骨吸收抑制剂。WO-2001/009088公开了某些取代杂芳基脲作为CCR-3受体的抑制剂。所有这些脲基吡啶类衍生物都在它们的组成上与本发明化合物存在差异。本发明包括为新型物质组成和用作尾加压素II受体拮抗剂的N-(环状的氨基烷基)-N’-吡啶-4-基脲衍生物。
发明内容
本发明涉及通式1化合物。
通式1
其中
Py表示在2位和6位上二取代的吡啶-4-基，其中2位取代基为C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者(E)-2-芳基-乙烯-1-基，和6位取代基为氢或者C1-7-烷基；
X表示芳基、芳基-C1-7-烷基、芳基-O-、芳基-C1-7-烷基-O-、R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、芳基-R8-CONR2-、R1-NR3CONR2-、R1-NR2CO-或者X和Z连同与它们相连的碳原子一起表示一个环外双键，该环外双键在由此形成的亚甲基上带有一个芳基取代基；
Z表示氢；在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基时，Z表示氢、羟基、羧基或者R4-NR5CO-；在X表示R1-NR2CO-时，Z表示氢或者C1-7-烷基；或者在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基并且n表示数字0时，Z表示氢、羟基、羧基、R4-NR5CO-、芳基或者芳基-C1-7-烷基；
Y表示-C(R6)(R7)(CH2)m-或者-(CH2)mC(R6)(R7)-；
m表示数字1或者2；
n表示数字0或者1；
R1表示芳基或者芳基-C1-7-烷基；
R2表示氢、C1-7-烷基、2-羟乙基、芳基-C1-7-烷基或者一个饱和碳环；
R3表示氢或者C1-7-烷基；
R4表示氢、C1-7-烷基、芳基，芳基-C1-7-烷基或者与R5一起形成一个饱和4-、5-或者6-元环，该饱和环包括与R4和R5连接的为环原子的氮原子；
R5表示氢、C1-7-烷基、2-羟乙基或者与R4一起形成一个饱和4-、5-或者6-元环，该饱和环包括与R4和R5连接的为环原子的氮原子；
R6表示氢、C1-7-烷基、芳基、芳基-C1-7-烷基或者与R7一起形成一个饱和碳环，该饱和碳环包括与R6和R7连接的为环原子的碳原子；
R7表示氢、甲基或者与R6一起形成一个饱和碳环，该饱和碳环包括与R6和R7连接的为环原子的碳原子。
R8表示一个饱和碳环。
在优选的实施方案中还包括以下形式光学纯的对映异构体或者非对映异构体、对映异构体或者非对映异构体的混合物、非对映体外消旋物和非对映体外消旋混合物，以及它们药学上可接受的盐、溶剂配合物和形态学形式。
术语‘芳基’是指取代或者未取代的芳香族碳环或者杂环体系，由五元或六元芳环或者稠合的五-六或者六-六芳环体系组成。优选的芳基为例如2-呋喃基、2-噻吩基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、2-异丙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-正戊基苯基、4-溴-2-乙基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-羟苯基、4-异丙氧基苯基、4-正丁氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、4-(吡咯-1-基)苯基、4-苯甲酰基苯基、5-二甲基氨基萘-1-基、5-氯-3-甲基噻吩-2-基、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、3-(苯磺酰基)-噻吩-2-基、2-氯-噻吩-5-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、4，5-二氯噻吩-2-基、2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基、2-(5-苯甲酰氨基甲基)苯硫基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、(2-乙酰氨基-4-甲基)噻唑-5-基或者1-甲基咪唑-4-基。对于取代基X、R4和R6，芳基优选指苯基或者独立地被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、三氟甲基或者卤素单取代或者双取代的苯基。对于取代基X，芳基优选指苯基或者独立地被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、三氟甲基或者卤素单取代或者双取代的苯基。
术语‘C1-7-烷基’是指具有一个至七个碳原子的直链或者支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、3-烯丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基和正庚基；优选具有一个至四个碳原子。C1-7-烷基优选的实例是甲基、乙基和正丙基。C1-7-烷基最优选的实例是甲基和乙基。
术语‘饱和碳环’是指具有三个至六个碳原子的饱和环烷基。饱和碳环优选的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。对于取代基R8，优选’饱和碳环’是指1，1-环丙烷-二基。
术语‘芳基-C1-7-烷基’是指其中一个氢原子被如上定义的芳基所替代的C1-7-烷基，其中C1-7-烷基如上定义。芳基-C1-7-烷基优选的实例是3-苯丙基、苯乙基、苄基和在苯环上被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、三氟甲基或者卤素取代的苄基，所述取代的苄基例如4-甲苄基、3-甲苄基、2-甲苄基、4-甲氧苄基、3-甲氧苄基、2-甲氧苄基、4-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、2-三氟甲基苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、2-氯苄基、4-氟苄基、3-氟苄基和2-氟苄基。
术语‘芳氧基’是指连接到氧原子上的如上定义的芳基。芳氧基优选的实例是苯氧基和在苯环上被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、三氟甲基或者卤素取代的苯氧基，所述取代的苯氧基例如4-甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-氯苯氧基、4-氟苯氧基、3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、3-氯苯氧基、3-氟苯氧基、2-甲基苯氧基、2-甲氧基苯氧基、2-三氟甲基苯氧基、2-氯苯氧基和2-氟苯氧基。
术语‘芳基-C1-7-烷氧基’是指其中一个氢原子被氧原子代替并且另外一个氢原子被如上定义的芳基代替的C1-7-烷基，其中C1-7-烷基如上定义。芳基-C1-7-烷氧基优选的实例是3-苯基丙氧基、2-苯基乙氧基、苄氧基和苯环上被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、三氟甲基或者卤素取代的苄氧基，取代的苄氧基例如4-甲基苄氧基、3-甲基苄氧基、2-甲基苄氧基、4-甲氧基苄氧基、3-甲氧基苄氧基、2-甲氧基苄氧基、4-三氟甲基苄氧基、3-三氟甲基苄氧基、2-三氟甲基苄氧基、4-氯苄氧基、3-氯苄氧基、2-氯苄氧基、4-氟苄氧基、3-氟苄氧基和2-氟苄氧基。
术语‘C1-7-烷氧基’是指连接在氧原子上的如上定义的C1-7-烷基。C1-7-烷氧基优选的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
术语‘(E)-2-芳基-乙烯-1-基’是指例如(E)-2-苯基乙烯-1-基、(E)-2-(4-氟苯基)乙烯-1-基和(E)-3-苯基乙烯-1-基的基团。其优选的实例是(E)-2-苯基乙烯-1-基和(E)-2-(4-氟苯基)乙烯-1-基。
其中‘X和Z连同与它们相连的碳原子一起表示一个环外双键，该环外双键在由此形成的亚甲基上带有一个芳基取代基’基团优选的实例是亚苄基和在苯环上被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基或者卤素取代的亚苄基，所述取代的亚苄基例如4-甲基亚苄基、3-甲基亚苄基、2-甲基亚苄基、4-甲氧亚苄基、3-甲氧亚苄基、2-甲氧亚苄基、4-氯亚苄基、3-氯亚苄基、2-氯亚苄基、4-氟亚苄基、3-氟亚苄基和2-氟亚苄基。
R4和R5表示‘包括与R4和R5相连的为环原子的氮原子的饱和4-、5-或者6-元环’的优选实例是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉。
R6和R7表示‘包括与R6和R7相连的为环原子的碳原子的饱和碳环’的优选实例是1，1-环丙烷-二基、1，1-环丁烷-二基、1，1-环戊烷-二基和1，1-环己烷-二基。
本发明包括通式1化合物药学上可接受的盐。这包括与无机酸或者与有机酸(如氢卤酸(例如氢氯酸或者氢溴酸)、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等等)形成的盐，或者在式1化合物实际上为酸性的情况下，与无机碱(如碱金属碱或者碱土金属碱)形成的盐，例如钠盐、钾盐或者钙盐等等。通式1化合物还可以以两性离子的形式存在。
本发明包括通式1化合物的不同溶剂配合物。溶剂化作用可以发生于制造工艺过程中或者可以单独进行，例如由于初始无水的通式1化合物的吸湿性能而产生溶剂化作用。
本发明此外还包括通式1化合物及其盐和溶剂配合物的各种形态学形式，例如结晶形式。各具体的多晶形式可以表现出不同的溶解性能和稳定性分布等等，并且这些都包括在本发明范围内。
通式1化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且可以制备为以下各种形式构型异构体、光学纯的对映异构体或者非对映异构体、对映异构体或者非对映异构体混合物、非对映体外消旋物和非对映体外消旋物混合物。本发明包括所有这些形式。它们通过立体选择性合成或者通过在某种意义上自身已知的混合物的分离得到，即通过柱色谱法、薄层色谱法、高效液相色谱和结晶化等等分离得到。
优选本发明化合物为通式2化合物。
通式2
其中
Py表示在2位和6位上二取代的吡啶-4-基，其中2位取代基为C1-7-烷基或者芳基-C1-7-烷基，并且6位取代基为甲基或者乙基；
X表示芳基、芳基-C1-7-烷基、芳氧基、芳基-C1-7-烷氧基、R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、芳基-R8-CONR2-、R1-NR3CONR2-或者R1-NR2CO-；
Z表示氢，在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基并且n表示数字1时，Z表示氢、羟基或者R4-NR5CO-；
n表示数字0或者1；
R1表示芳基或者芳基-C1-7-烷基；
R2表示氢、C1-7-烷基、2-羟乙基、芳基-C1-7-烷基或者一个饱和碳环；
R3表示氢或者C1-7-烷基；
R4表示氢、C1-7-烷基、芳基，芳基-C1-7-烷基或者与R5一起形成一个饱和4-、5-或者6-元环，该饱和环包括与R4和R5连接的为环原子的氮原子；
R5表示氢、C1-7-烷基、2-羟乙基或者与R4一起形成一个饱和4-、5-或者6-元环，该饱和环包括与R4和R5连接的为环原子的氮原子；
R8表示一个饱和碳环。
在优选的实施方案中还包括以下形式光学纯的对映异构体或者非对映异构体、对映异构体或者非对映异构体的混合物、非对映体的外消旋物和非对映的外消旋混合物，以及它们药学上可接受的盐、溶剂配合物和形态学形式。
优选通式1化合物为通式3化合物
通式3
其中n、Y、Z和Py具有通式1中给出的含义。
优选通式1化合物为通式4化合物
通式4
其中n、Y、Z和Py具有通式1中给出的含义。
优选通式1化合物为通式5化合物
通式5
其中R2、Y、n和Py具有通式1中给出的含义。
优选通式1化合物为通式6化合物
通式6
其中R4、R5、Y、n和Py具有通式1中给出的含义。
优选通式1化合物为通式7化合物
通式7
其中R1、R2、Z、Y、n和Py具有通式1中给出的含义。
优选通式1化合物为通式8化合物
通式8
其中R1、R2、n、Y和Py具有通式1中给出的含义。
优选通式1化合物为通式9化合物
通式9
其中X、Y、Z、n和Py具有通式1中给出的含义。
优选通式1化合物为通式10化合物
通式10
其中X、Y、Z、n和Py具有通式1中给出的含义。
优选通式1化合物为通式11化合物
通式11
其中X、Y、Z、n和Py具有通式1中给出的含义。
优选通式2化合物为通式12化合物
通式12
其中n、Y、Z和Py具有通式2中给出的含义。
优选通式2化合物为通式13化合物
通式13
其中n、Z和Py具有通式2中给出的含义。
优选通式2化合物为通式14化合物
通式14
其中R2、n和Py具有通式2中给出的含义。
优选通式2化合物为通式15化合物
通式15
其中R4、R5、n和Py具有通式2中给出的含义。
优选通式2化合物为通式16化合物
通式16
其中R1、R2、Z、n和Py具有通式2中给出的含义。
优选通式2化合物为通式17化合物
通式17
其中R1、R2、n和Py具有通式2中给出的含义。
优选通式2化合物为通式18化合物
通式18
其中X、Z和Py具有通式2中给出的含义。
优选通式2化合物为通式19化合物
通式19
其中X、Z和n具有通式2中给出的含义。
优选通式2化合物为通式20化合物
通式20
其中X、Z和n具有通式2中给出的含义。
优选通式2化合物为通式21化合物
通式21
其中R1和R2具有通式2中给出的含义。
优选通式2化合物为通式22化合物
通式22
其中R2和n具有通式2中给出的含义。
优选通式2化合物为通式23化合物
通式23
其中Z具有通式2中给出的含义。
优选通式2化合物为通式24化合物
通式24
其中Z具有通式2中给出的含义。
本发明还涉及通式25化合物
通式25
其中
Py表示在2位和6位上二取代的吡啶-4-基，其中2位取代基为C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者(E)-2-芳基-乙烯-1-基，并且6位取代基为氢或者C1-7-烷基；
X表示芳基、芳氧基、芳基-C1-7-烷基、R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、R1-NR3CONR2-或者R1-NR2CO-，或者X和Z连同与它们相连的碳原子一起表示一个环外双键，此环外双键在由此形成的亚甲基上带有一个芳基取代基；
Y表示-C(R4)(R5)(CH2)m-或者-(CH2)mC(R4)(R5)-；
Z表示氢；在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基时，Z表示氢、羟基、羧基或者R1-NR2CO-；或者在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基并且n表示数字0时，Z表示氢、羟基、羧基、R1-NR2CO-、芳基或者芳基-C1-7-烷基；
n表示数字0或者1；
m表示数字1或者2；
R1表示芳基、C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者一个饱和碳环；
R2和R3独立地表示氢、C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者一个饱和碳环；
R4表示氢、C1-7-烷基、芳基或者芳基-C1-7-烷基，或者与R5一起形成一个饱和碳环，该饱和碳环包括与R4和R5连接的为环原子的碳原子；
R5表示氢、甲基或者与R4一起形成一个饱和碳环，该饱和碳环包括与R4和R5连接的为环原子的碳原子。
以及光学纯的对映异构体或者非对映异构体、对映异构体或者非对映异构体的混合物、非对映体外消旋物和非对映体外消旋混合物，以及它们药学上可接受的盐、溶剂配合物和形态学形式。
在通式25的定义中，术语‘芳基’是指由五元或六元芳环或者稠合的五-六或者六-六芳环体系组成的取代或者未取代的芳香族碳环或者杂环体系。优选芳基为例如2-呋喃基、2-噻吩基、苯基、2-甲基苯基、2-联苯基、2-甲氧基苯基、2-苯氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-异丙基苯基、2-氟苯基、2-甲基磺酰基苯基、2-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-联苯基、3-苯氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-羧基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-苯氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-氰基苯基、4-羟苯基、4-乙酰氨基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-正丙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-正戊基苯基、4-联苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-溴基-2-乙基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-正丁氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、4-(吡咯-1-基)苯基、4-苯甲酰基苯基、5-二甲基氨基萘-1-基、5-氯-3-甲基噻吩-2-基、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、3-(苯磺酰基)-噻吩-2-基、2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基、2-(5-苯甲酰氨基甲基)苯硫基、4，5-二氯噻吩-2-基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、(2-乙酰氨基-4-甲基)噻唑-5-基或者1-甲基咪唑-4-基。
在通式25的定义中，术语‘C1-7-烷基’是指具有一个至七个碳原子的直链或支链基团，优选具有一个至四个碳原子。C1-7-烷基优选的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基和正庚基。
在通式25的定义中，术语‘饱和碳环’是指具有三个至六个碳原子的饱和环烷基。饱和碳环优选的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在通式25的定义中，术语‘芳基-C1-7-烷基’是指其中一个氢原子被如上定义的芳基所替代的C1-7-烷基，其中C1-7-烷基如上定义。芳基-C1-7-烷基优选的实例是3-苯基丙基、苯乙基、苄基和苯环上被羟基、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基或者卤素取代的苄基。
特别优选的通式1化合物的实例选自
特别优选的通式1化合物的实例选自
由于它们具有抑制尾加压素II作用的功能，所以所述化合物可以用于治疗与血管收缩增强、增殖相关的疾病或者其它与尾加压素II作用相关的疾病状态。上述疾病的实例为高血压、动脉硬化症、心绞痛或者心肌缺血、充血性心力衰竭、心功能不全、心律失常、肾缺血、慢性肾病、肾衰竭、中风、脑血管痉挛、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、糖尿病、糖尿病性动脉病、糖尿病性肾病、结缔组织疾病、肝硬变、慢性阻塞性肺病、高海拔肺水肿、雷诺氏综合症、门静脉高压症、甲状腺功能障碍、肺水肿、肺性高血压症或者肺纤维化。它们还可以用于预防气囊或者扩张血管成形术后再狭窄，用于治疗癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性败血病、休克、镰状细胞血症、急性镰状细胞胸腔综合症、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼，用于治疗和预防糖尿病并发症、血管或者心脏手术或者器官移植后并发症、环孢菌素治疗并发症、疼痛、成瘾、精神分裂症、阿兹海默病、焦虑、强迫症行为、癫痫发作、紧张、抑郁症、痴呆、神经性肌肉障碍、神经变性疾病以及其它与尾加压素II或者尾加压素II受体调节障碍相关的疾病。
这些组合物可以以肠内或者口服的形式给药(例如作为片剂、糖衣丸、胶囊、乳剂、液剂或者悬浮液)、以鼻内的形式(如喷雾剂和气雾剂)给药或者以栓剂形式直肠给药。这些化合物还可以以肌内、肠胃外或者静脉内的形式给药，例如为可注射溶液的形式。
这些药物组合物可以含有式1化合物及其药学上可接受的盐以及无机和/或有机赋形剂，这些赋形剂在制药工业中是常用的，如乳糖、玉米及其衍生物、滑石、硬脂酸或者这些物质的盐。
对于胶囊，可以使用植物油、蜡、脂肪、液态或者半液态多元醇等等。对于液剂和糖浆剂的制备，可以使用例如水、多元醇、蔗糖或者葡萄糖等等。可注射剂通过使用例如水、多元醇、醇类、甘油、植物油、卵磷脂或者脂质体等等进行制备。栓剂则通过使用天然或者氢化油、蜡、脂肪酸(脂肪)、液态或者半液态多元醇等等进行制备。
所述组合物可以另外含有防腐剂、稳定促进物质、粘度改善或者调节物质、溶解度改进物质、甜味剂、染料、味道改良化合物、改变渗透压的盐类、缓冲液以及抗氧化剂等等。
通式1化合物还可以与一种或者多种其它治疗有效物质组合使用，其它治疗有效物质例如α-和β-阻断剂，如酚妥拉明、苯氧苯扎明、阿替洛尔、心得安、噻吗洛尔、美托洛尔、卡替洛尔、卡维地洛等等；与血管扩张剂组合使用，如肼苯哒嗪、敏乐定、二氮嗪、氟司喹南等等；与钙拮抗剂组合使用，如地尔硫卓、硝吡胺甲酯、尼莫地平、维拉帕米、硝苯吡啶等等；与血管紧张素转化酶抑制剂组合使用，如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等等；与钾通道活化剂组合使用，如吡那地尔、chromakalim等等；与血管紧张素受体拮抗剂组合使用，如洛沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、伊贝沙坦、伊普罗沙坦、替米沙坦和他索沙坦等等；与利尿剂组合使用，如双氢克尿塞、氯噻嗪、acetolamide、布美他尼、利尿磺胺、美托拉宗、氯噻酮等等；与交感神经阻滞药组合使用，如甲基多巴、可乐宁、胍那苄、利血平等等；与内皮素受体拮抗剂组合使用，如波生坦、替唑生坦、达卢生坦、阿曲生坦、恩拉生坦(enrasentan)或者塞塔生坦(sitaxsentan)等等；与抗高血脂药剂组合使用，如洛伐他汀、pravistatin、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀等等；以及其它用于治疗高血压、血管病或者上述其它疾病的药物组合使用。
其剂量可以在宽的限量范围内变化，但是应当适应于具体情形。一般而言，对于一个体重约70kg的成年人，口服形式的每日给定剂量应当在约3mg至约3g之间，优选在约5mg至约1g之间，更优选在10mg至30mg之间。优选所述剂量应该每天分成一到三等剂量份给药。通常，儿童应当服用适合于他们体重和年龄的较低剂量。
本发明化合物的一般制备方法
通式1化合物可以利用本领域众所周知的方法，按照如下所述通用反应顺序得到制备。为了简单明了起见，有时仅仅描述了制备通式1化合物的可能合成路线中的几种。
对于通式1化合物的合成，可以利用图解于方案A到G中的通用合成路线。在方案A到G中所使用的通用基团Py、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、Z、n和m具有上述通式1中给出的定义。使用的其它缩略语在试验部分进行定义。在某些情况下通用基团X和Z可能与图解于方案A到G中的系统不相容，因此将需要使用保护基(PG)。保护基的使用是本领域所熟知的(参阅，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。基于讨论的目的，假定这些需要的取代基存在于适当位置。
通式1化合物的制备。
这些化合物根据方案A得到制备。
方案A中通式结构I的非手性、外消旋或者光学异构的纯胺与通式结构II的异氰酸酯发生反应生成通式1化合物。另外，通式结构I的胺与通式结构III的脲发生反应生成通式1化合物。另外，通式结构I的胺与通式结构IV的五氟苯基-氨基甲酸酯发生反应生成通式1化合物。通式结构II的异氰酸酯、通式结构III的脲和通式结构IV的五氟苯基-氨基甲酸酯的制备描述于以下方案E中。通式结构I的胺的制备描述于以下方案G中。
方案A
通式1化合物的制备，其中Y是-(CH2)mC(R6)(R7)-。通式1化合物根据方案B进行制备，其中Y是-(CH2)mC(R6)(R7)-。
方案B中通式结构V的非手性、外消旋或者旋光的4-取代哌啶和3-取代吡咯烷或者可以市场购买到或者通过本领域公知的方法进行制备。方案B中通式结构VI的脲基乙酸-和脲基丙酸衍生物根据以下方案F得到制备。在例如DMF的极性溶剂中，在例如EDC的偶合试剂化学稍计量过量的情况下，通式结构V的哌啶和吡咯烷与通式结构VI的脲基乙酸和丙酸衍生物进行的N-酰基化作用得到实现，产生通式结构VII的酰胺。在例如THF的质子惰性溶剂中，酰胺羰基与一种例如LiAlH4的试剂进行的选择性还原作用提供通式1的目标化合物，其中Y为-(CH2)mC(R6)(R7)-。
方案B
其中Y＝-(CH2)m-C(R6)(R7)-
通式1化合物，其中R6和R7是H。这些化合物另外根据图解于方案C中的方法进行制备。
方案C
其中R6和R7＝H
方案C中通式结构V的非手性、外消旋或者旋光的4-取代哌啶和3-取代吡咯烷或者可以市场购买到的或者通过本领域公知的方法进行制备。方案C中通式结构VIII的卤代烷基脲根据以下方案E进行制备。在例如四氢呋喃的极性溶剂中，在碘盐例如NaI略低于化学计量以及除酸剂例如NaHCO3稍化学计量过量的情况下，通式结构V的哌啶和吡咯烷与通式结构VIII的卤代烷基脲进行的N-烷基化作用得以进行，产生通式1的目标化合物。
通式1化合物，其中X表示R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、芳基-R8-CONR2-或者R1-NR2CONR3-，并且Z、R6和R7表示H。这些化合物另外可以根据图解于方案D中的方法得到制备。
方案D中通式结构IX的非手性、外消旋或者旋光的氨基甲酸酯或者是市售的或者可以通过本领域熟知的方法很容易地进行制备。通式结构VIII的卤代烷基脲根据以下方案E进行制备。在例如四氢呋喃的极性溶剂中，在例如NaI的碘盐略低于化学计量以及例如NaHCO3的除酸剂稍化学计量过量的情况下，通式结构IX的氨基甲酸酯与通式结构VIII的卤代烷基脲进行反应，然后在酸性条件下，例如与HCl的二氧六环溶液或者TFA的CH2Cl2溶液进行反应除去氨基甲酸酯基团。
方案D中所得的通式结构X化合物通过与市售或者众所周知的磺酰氯、异氰酸酯或者酰基氯反应转化为通式1化合物，其中X表示R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、芳基-R8-CONR2-或者R1-NR2CONR3-，并且Z、R6和R7表示H。在化学计量的偶合试剂例如羰基二咪唑(CDI)存在下，X表示R1-NR3CONR2-、R3表示C1-7-烷基或者芳基-C1-7-烷基并且Z、R6和R7表示H的通式1化合物通过通式结构X化合物与市售或者通过本领域熟知的方法制备的仲胺反应得到制备。
方案D
在方案A、B、C和D使用的合成中间体。含有基团Py的合成中间体可以通过图解于方案E和F中的方法得到，其中基团Py如上述通式1中所定义。
方案E中通式结构XI的羧酸可以市场购买或者通过众所周知的方法进行制备。其与二苯基磷酰基叠氮化物发生反应产生酰基叠氮化物，所述酰基叠氮化物经库尔提斯(Curtius)重排反应产生在原位使用的通式结构II的异氰酸酯。通式结构XII的4-氨基吡啶可以市场购买或者通过本领域众所周知的方法进行制备(参阅，例如，“A Convenient Preparation of 4-Pyridinamine Derivatives”，M.Malinowski，L.Kaczmarek，J.Prakt.Chem.，(1988)，330，154-158)。通式结构XII的4-氨基吡啶与通式结构II的异氰酸酯发生反应产生通式结构III的脲。另外，通式结构III的脲可以通过通式结构XII的4-氨基吡啶与例如CDI的偶合试剂在例如THF的质子惰性溶剂中在回流作用下发生反应得到制备。另外，通式结构IV的五氟苯基-氨基甲酸酯可以通过在室温下，通式结构XII的4-氨基吡啶与碳酸二(五氟苯基)酯在例如THF的质子惰性溶剂中发生反应得到制备。在例如DIPEA的除酸剂存在下，通式结构II的异氰酸酯与卤代丙胺盐酸盐或者卤代乙胺盐酸盐发生反应，产生通式结构VIII的脲。另外，在例如四氢呋喃的极性质子惰性溶剂中，通式结构XII的4-氨基吡啶与异氰酸氯代乙酯或者异氰酸氯代丙酯发生反应产生通式结构VIII的脲。
方案E
方案F中通式结构XIII的2-或者3-异氰酸羧酸酯可以市场购买到或者通过本领域众所周知的方法进行制备。通式结构XIV的氨基酸酯可以市场购买到或者通过本领域众所周知的方法进行制备。在例如四氢呋喃的极性质子惰性溶剂中，通式结构XII的胺与通式结构XIII的2-或者3-异氰酸-羧酸酯进行反应，然后生成的酯在例如HCl的酸的水溶液中进行水解，产生通式结构VI的羧酸。另外，通式结构II的异氰酸酯和通式结构III的脲与通式结构XIV的氨基酸酯进行反应，生成的酯在例如HCl的酸的水溶液中水解后，产生通式结构VI羧酸。
方案F
通式结构I的合成中间体通过图解于方案G中的方法进行制备。
方案G中通式结构V的非手性、外消旋或者旋光的4-取代哌啶和3-取代吡咯烷或者可以市场购买到或者通过本领域公知的方法进行制备。通式结构XVI的酮和醛可以市场购买到或者通过本领域众所周知的方法进行制备。在例如丙酮合氰化氢的氰离子给体存在下，通式结构XVI的酮和醛与通式结构V的4-取代哌啶和3-取代吡咯烷发生反应，产生通式结构XVII的哌啶和吡咯烷衍生物。
方案G
另外，在R6和R7表示H的情况下，通式结构XVII的化合物可以在稍化学计量过量除酸剂例如DIPEA存在下，通过通式结构V的化合物与市售的卤代乙腈或者3-卤代丙腈进行烷基化反应获得。在例如THF的极性质子惰性溶剂中，氰基与例如LiAlH4的还原剂进行完全还原产生通式结构I的伯胺中间体，其中Y为-C(R6)(R7)-CH2-。通式结构XVII的氰基化合物与例如DIBAL-H的还原剂进行部分还原，接着进行水解，产生通式结构XIX的醛。该化合物与硝基甲烷阴离子进行缩合，以及然后例如通过催化氢化进行还原，形成通式结构I的伯胺中间体，其中Y为-C(R6)(R7)-(CH2)2-。方案G中通式结构XV的卤代烷基氨基甲酸酯可以市场购买到或者通过本领域众所周知的方法进行制备。在例如THF的极性溶剂中，在例如DIPEA的除酸剂稍化学计量过量的情况下，通式结构V的哌啶和吡咯烷与通式结构XV的氨基甲酸卤代烷基酯进行的N-烷基化反应得以实现，形成通式结构XX的化合物。所得氨基甲酸酯采用本领域众所周知的方法进行裂解，例如在例如CH2Cl2的溶剂中与TFA发生裂解，产生Y为-(CH2)mC(R6)(R7)-的通式结构I的伯胺中间体衍生物。通式结构XVIII的受保护氨基酸可以市场购买到或者通过本领域众所周知的方法进行制备。通式结构V的哌啶和吡咯烷与通式结构XVIII的化合物进行的N-酰基化反应可以在众所周知的条件下得到实现，例如在例如DMF的极性溶剂中在例如碳二亚胺的偶合剂稍化学计量过量的情况下，产生通式结构XXI化合物。该化合物用例如LiAlH4的反应物进行还原并且进行去保护，得到通式结构I的伯胺中间体，其中Y为-(CH2)mC(R6)(R7)-。
上述本发明概述将利用以下许多非限定性实施例进行进一步说明。
发明实施例
缩略语目录
AcOH 乙酸
aq. 含水的
9-BBN9-硼双环[3.3.1]壬烷
BSA 牛血清蛋白牛血清清蛋白
cat. 催化的
CDI 羰基二咪唑
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
EDC N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc乙酸乙酯
Et2O乙醚
FC 快色层析法
Fe(acac)3 乙酰丙酮化铁(III)
Hex 己烷
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
h-UII人类尾加压素II
HV 高真空环境
LC-MS液相色谱质谱联用
LiAlH4 氢化铝锂
MeOH 甲醇
min 分钟
MHz 兆赫兹
MPLC 中压液相色谱法
NaBHAc3 三乙酸基硼氢化钠
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
ppm 百万分之一
PBS 磷酸缓冲盐溶液
Pd(dppf)Cl2 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷
配合物
PG 保护基
r.t. 室温
sat. 饱和的
SiO2硅胶
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
tR 保留时间
反应通常在惰性环境中进行，例如在晾干的玻璃器皿中并在N2下进行。溶剂按照购买的溶剂原样使用。蒸馏在旋转蒸发器中在减压以及水浴温度为50℃下进行。LC-MS表征在Finnigan HP1100平台上进行，使用ESI离子化模式，并且用Navigator AQA检测器检测阳离子。分析液体的色谱分离在4.6×30mm大小的C18柱上进行，并且流动相由在0.45mL/min的流速下，梯度为6分钟的2～95％的CH3CN水(含有0.5％甲酸)溶液组成。保留时间(tR)以分钟计算。薄层色谱法在预涂硅胶60F254的玻璃底板(Merck)上进行。MPLC在Labomatic平台上进行，或者使用正相SiO2柱以及由庚烷-乙酸乙酯组成的流动相，或者使用反相C18柱以及由水-甲醇组成的流动相。制备高效液相色谱在Varian/Gilson平台上进行，使用21×60mm大小的C18柱以及由梯度为2～95％的CH3CN水(含有0.5％甲酸)溶液组成的流动相。
中间体的制备。实施例A。
以下物质均可由市场购买到。
A4.N-乙基-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺.
A4.1. 4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯.
将THF(100mL)中的市售4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.58g，28mmol)和乙胺(2M THF溶液，50mL，100mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。然后将NaBHAc3(8.9g，42mmol)加入其中并将混合物搅拌15小时。混合物用1M NaOH水溶液(100mL)猝灭(quench)并在室温下搅拌6小时。所得混合物用CH2Cl2(150mL，然后4×50mL)进行萃取，并且用1M NaOH水溶液(30mL)对合并的有机萃取液进行洗涤。对所得有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。将残余物溶于CH2Cl2(100mL)和TEA(3g，30mmol)中，并且随后在0℃下将4-甲氧基苯磺酰氯(6.38g，30.9mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入其中。将该混合物在15个小时期间加热至室温并用1MNaOH水溶液(30mL)冷激(quench)。对各相进行分离，并且用1M NaOH水溶液(30mL)、1M KHSO4水溶液(2×30mL)和饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤有机相。对有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物经FC(SiO2，乙酸乙酯-庚烷)提纯得到标题化合物。
A4.2.N-乙基-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺.
将4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.1g，28mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液冷却至0℃并且将TFA(40mL)加入其中。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后进行蒸发。将所得残余物溶于CH2Cl2(50mL)中并且将1M NaOH水溶液(50mL)加入其中。将混合物在室温下搅拌15小时，然后对各相进行分离并且用CH2Cl2(4×30mL)萃取水相。对合并的有机相用1M NaOH水溶液(2×30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到标题化合物。
以下中间体由4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯、乙胺、环丙胺或者正丙胺和市售芳基磺酰氯或者芳基乙酰氯利用实施例A4中所述方法进行制备。
A12.4-苯基-哌啶-4-羧酸苄基-甲基-酰胺.
A12.1.4-苯基-哌啶-1，4-二羧酸单苄酯.
将市售4-苯基-4-羧基哌啶甲苯磺酸酯(7.55g，20mmol)、N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(5.0g，20mmol)和TEA(5mL，36mmol)的CHCl3(100mL)悬浮液在室温下搅拌48小时。将混合物用CH2Cl2(100mL)进行稀释并用1M NaOH水溶液(3×50mL)进行萃取。对水相用Et2O(2×50mL)进行萃取、用6N HCl水溶液进行酸化(pH 2)并用CH2Cl2(4×50mL)进行萃取。对合并的CH2Cl2萃取液进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，产生标题化合物。
A12.2.4-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-4-苯基-哌啶-1-羧酸苄酯.
将CHCl3(150mL)中的4-苯基-哌啶-1，4-二羧酸单苄酯(3.39g，10mmol)和SOCl2(7mL，100mmol)混合物加热回流3小时。将溶剂和过量SOCl2蒸入冷阱中并且将残余物再溶解于CHCl3(50mL)中。将所得溶液加入到甲基苄胺(1.45g，12mmol)和DIPEA(2mL，12mmol)的冷(0℃)CHCl3(100mL)溶液中。将此混合物在室温下搅拌15小时，然后用饱和Na2CO3(50mL)猝灭(quench)。对各相进行分离，并且用CH2Cl2(2×50mL)进行萃取水相。将合并的有机萃取液用1N HCl水溶液(50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物经FC(SiO2，庚烷-乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。
A12.3.4-苯基-哌啶-4-羧酸苄基-甲基-酰胺.
将甲醇(200mL)中的4-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-4-苯基-哌啶-1-羧酸苄酯(4.4g，10mmol)和Pd-C(10％，400mg)混合物在室温和常压下氢化3小时。对混合物进行过滤和蒸发。所得残余物通过反相MPLC进行纯化，从而得到标题化合物。
以下中间体由4-苯基-哌啶-1，4-二羧酸单苄酯(实施例A12.1)和市售的胺利用实施例A12中所述方法进行制备。
A14.4-甲基-哌啶-4-羧酸苄基-甲基-酰胺.
A14.1.4-甲基-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯.
将NaHMDS(2M THF溶液，148mmol，74mL稀释至100mL)溶液冷却至-78℃，并且将哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(25.74g，100mmol)的THF(50mL溶液)溶液缓缓加入其中。将混合物在-78℃下搅拌2小时。将碘代甲烷(7.5mL，120mmol)溶于THF(60mL)中，并且将烯醇盐的冷溶液加入其中。所得混合物在室温下搅拌1小时并用HCl(1M，75mL)和乙醚(200mL)猝灭。对各相进行分离，并且有机相用HCl(1M，2×50mL)和NaOH(1M，2×50mL)进行萃取。对有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，产生标题化合物。
A14.2.4-甲基-哌啶-1，4-二羧酸单苄酯.
将4-甲基-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(2.71g，10mmol)与6M HCl水溶液(20mL)加热至95℃，保持两天。将上述混合物冷却、用33％NaOH水溶液(冰浴冷却)碱化和用乙醚(2×50mL)萃取。将一刮铲NaH2PO4加入其中，然后用浓HCl水溶液将其pH值调节至7，将CH2Cl2(50Vol％)加入其中并且将混合物冷却至0℃。将碳酸苄基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(1.508g，5mmol)加入到剧烈搅拌的两相系统中，并且将混合物搅拌2小时。用NaOH水溶液(1M)将上述混合物的pH值调节至14并且对各相进行分离。对水相用CH2Cl2(2×50mL)进行萃取，将有机萃取液清除。将其pH值调节至2和混合物用CHCl3(4×50mL)进行萃取。对有机萃取液进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，产生标题化合物。
A14.3.4-甲基-哌啶-4-羧酸苄基-甲基-酰胺.
该化合物由4-甲基-哌啶-1，4-二羧酸单苄酯和苄基甲胺使用实施例A12中所述的方法进行制备。
以下中间体由哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯、市售的碘代烷和市售的胺利用实施例A12中所述方法进行制备。
A18.3，3-二苯基-吡咯烷.
将LiAlH4(560mg，14.75mmol)的THF(50mL)悬浮液冷却至0℃，并且将4-溴-2，2-二苯基丁腈(1.50g，5mmol)的THF(20mL)溶液缓缓加入其中。将上述混合物在室温下搅拌15小时，小心地用甲醇和NaHCO3猝灭并且进行过滤。对滤液进行蒸发，将残余物吸收入CH2Cl2(100mL)中并用饱和Na2CO3水溶液(50mL)对其进行洗涤。水相用CH2Cl2(2×50mL)进行再萃取，并且对合并的有机萃取液进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物通过反相MPLC进行提纯，从而得到标题化合物。
中间体的制备。实施例B。
B1.2-(4-苄基哌啶基)-1-乙胺.
此物质可以市场购买到。
B2.N-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲氧基-苯磺酰胺.
B2.1.(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯.
向1N NaOH水溶液(200mL)中加入MeOH(400mL)，并且将所得溶液冷却至20℃。将2-溴乙胺氢溴酸盐(25.0g，122mmol)一次加入其中，然后将二碳酸二叔丁酯(26.6g，122mmol)加入其中。将反应混合物搅拌2.5小时。在旋转蒸发器上将甲醇除去，和悬浮水溶液用CH2Cl2(2×175mL)进行萃取。合并的有机萃取液用5％柠檬酸水溶液(300mL)进行萃取、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到标题化合物。
B2.2.(2-{4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯.
将在THF(30mL)中的N-乙基-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺(实施例A4.，1.19g，4mmol)、(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.12g，5.0mmol)和DIPEA(650mg，5mmol)混合物在回流下加热15小时。将溶液倒入Et2O(150mL)中，并用饱和Na2CO3水溶液(2×50mL)和饱和NaCl水溶液(30mL)萃取、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物通过反相MPLC进行提纯，从而得到标题化合物。
B2.3.N-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲氧基-苯磺酰胺.
标题化合物由(2-{4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，利用实施例A4.2中所述方法进行制备。
以下中间体由实施例A2.至A12.和(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2.1.)，利用实施例B2中所述方法进行制备。
B9.2-(3，3-二苯基-吡咯烷-1-基)-乙胺.
B9.1.(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯.
在0℃下，将2-溴乙胺氢溴酸盐(15g，73mmol)和N-(苄氧基羰基氧基)-琥珀酰亚胺(15.5g，62mmol)悬浮于CH2Cl2(150mL)中。将TEA(9mL，65mmol)缓缓加入其中，温度保持在0℃。混合物用0.5M KHSO4水溶液(50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤后，对有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，产生标题化合物。
B9.2.[2-(3，3-二苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯.
将(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯(1.10g，4.26mmol)、3，3-二苯基-吡咯烷(实施例A18，836mg，3.75mmol)和DIPEA(1.0mL，5.7mmol)溶于THF(20mL)中，并在回流下搅拌15小时。将上述混合物用Na2CO3(50mL)猝灭并用CH2Cl2(3×50mL)进行萃取。有机萃取液用饱和Na2CO3水溶液(30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物经FC(SiO2，乙酸乙酯-庚烷)提纯得到标题化合物。
B9.3.2-(3，3-二苯基-吡咯烷-1-基)-乙胺.
将[2-(3，3-二苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(1.44g，3.6mmol)溶于甲醇(50mL)中，并且将Pd-C(10％，150mg)加入其中。混合物在氢气氛围下搅拌15小时。将混合物过滤并且将滤液蒸发，从而得到标题化合物。
以下中间体由实施例A14.至A18和(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯(实施例B9.1.)，利用实施例B9中所述方法进行制备。
中间体的制备。
实施例C
C1.1，3-二(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲
C1.1.2，6-二甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物.
将二甲基吡啶-N-氧化物(19g，155mmol)冷却至℃，并且将发烟HNO3(100％，37.5mL)和浓H2SO4(95～97％，52.5mL)混合物(在0℃下将H2SO4加入HNO3中制备得到)缓缓加入其中。在80℃下将混合物加热3小时。将冷却的混合物小心地倒入冰水(500mL)中。生成白色沉淀，对其进行过滤。将沉淀溶于CH2Cl2(100mL)中并且用CH2Cl2(4×75mL)对滤液进行萃取。将有机萃取液与溶解的沉淀合并，合并液用饱和NaCl水溶液(2×75mL)进行洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，产生标题化合物。
C1.2.2，6-二甲基-吡啶-4-基胺.
将2，6-二甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物(9.62g，57mmol)溶于乙酸(300mL)中，并且将铁(粉末，29g)加入其中。混合物在100℃下搅拌1小时然后将混合物冷却至室温并进行过滤。滤饼用乙酸进行充分洗涤，然后将其丢弃。对滤液进行蒸发、用水稀释(100mL)、用NaOH(1M，100mL)进行碱化，过滤形成的沉淀并且滤液用CHCl3(10×50mL)进行萃取。对合并的有机萃取液进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物在庚烷-三氯甲烷中进行结晶，从而得到标题化合物。
C1.3.1，3-二(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲
将2，6-二甲基-吡啶-4-基胺(1.22g，10mmol)溶于无水二氧六环(30mL)中，并且将CDI(891mg，5.5mmol)加入其中。混合物在80℃下加热1小时。进一步加入CDI(160mg)和持续搅拌15小时。对混合物进行蒸发并且经FC(SiO2，EtOAc-MeOH)提纯，从而得到标题化合物。
C2.4-异氰酸-2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-吡啶.
C2.1.2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-异烟酸.
在90℃下，将2-氯-6-甲基异烟酸(171.6mg，1mmol)、(E)-2-苯基乙烯硼酸(180.0mg，1.2mmol)、K2CO3(414mg)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(27mg)的CH3CN-H2O(3∶1，10mL)悬浮液在氩气下搅拌15小时。将溶液冷却至室温并且将盐酸水溶液(2M，1.5mL)加入其中，将pH值调节至3。将混合物蒸干并且用反相MPLC提纯，从而得到标题化合物。
C2.2.2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-异烟酰叠氮化物。
向2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-异烟酸(214mg，0.89mmol)的DMF(5mL)溶液中加入0℃的TEA(0.21mL，1.5mmol)和缓缓加入(30min)DPPA(366mg，1.33mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时和在室温下搅拌0.5小时。所述反应用冰(20g)猝灭并用Et2O(6×30mL)进行萃取。合并的有机萃取液依次用饱和NaHCO3(2×15mL)和水(2×10mL)进行洗涤，并且在不进行加热的情况下在真空中进行蒸发。残余物经FC(SiO2，乙酸乙酯-庚烷)提纯得到标题化合物。
C2.3.4-异氰酸-2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-吡啶.
将2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-异烟酰叠氮化物(79.9mg，0.3mmol)溶于无水甲苯(4mL)中并且加热回流2小时。所得的标题化合物溶液没有进一步进行分离，直接用于下一步骤。
以下中间体由2-氯-6-甲基-异烟酸或者2-氯-异烟酸和市售硼酸利用实施例C2中所述方法进行制备。
C7.2-乙基-4-异氰酸-6-甲基-吡啶.
C7.1.2-氯-6-甲基-异烟酸叔丁酯.
40分钟期间，将N，N-二甲基甲酰胺-二叔丁基-乙缩醛(19mL，80mmol)加入到2-氯-6-甲基-异烟酸(3.40g，19.8mmol)的无水甲苯(100mL)热(65℃，烧瓶温度)悬浮液中。将所得到的透明橙色溶液在80℃下搅拌48小时、冷却至室温并用甲苯(100mL)稀释。对此溶液用水(2×40mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物经FC(SiO2，CH2Cl2-MeOH)提纯得到标题化合物。
C7.2.2-乙基-6-甲基-异烟酸.
将溴化乙基镁(由乙基溴(392mg，3.6mmol)和镁(83mg，3.4mmol)新近制备)的Et2O(10mL)溶液加入到冷却(-40℃)和机械搅拌的2-氯-6-甲基-异烟酸叔丁酯(0.76g，3.34mmol)、Fe(acac)3(21.2mg，0.06mmol)和NMP(0.6mL)的THF(60mL)溶液中。将上述混合物在0.5小时期间升温至室温、用Et2O(150mL)稀释并用KHSO4水溶液(1M，40mL)猝灭(quench)。对各相进行分离，并且水相用Et2O(2×50mL)进行萃取。对合并的有机萃取液进行干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。所得残余物用反相MPLC进行提纯。将所得的2-乙基-6-甲基异烟酸叔丁酯溶于CH2Cl2(10mL)中。将TFA(10mL)加入其中并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。将混合物进行蒸发并且残余物在HV中进行干燥，从而得到标题化合物。
C7.3.2-乙基-6-甲基-异烟酰叠氮化物。
标题化合物由2-乙基-6-甲基异烟酸使用实施例C2.2中所述方法进行制备。
C7.4.2-乙基-4-异氰酸-6-甲基-吡啶.
标题化合物由2-乙基-6-甲基-异烟酰叠氮化物使用实施例C2.3中所述方法进行制备。
以下中间体由2-氯-6-甲基-异烟酸和市售烷基溴利用实施例C7中所述方法进行制备。
C10.4-异氰酸-2，6-二乙基-吡啶.
标题化合物由2，6-二氯-异烟酸叔丁酯(由2，6-二氯-异烟酸根据实施例C7.1的方法进行制备)和2.2当量的乙基溴，利用实施例C7中所述方法进行制备。
C11.2-氯-4-异氰酸吡啶.
标题化合物由市售2-氯-异烟酸利用实施例C2.2和C2.3中所述方法进行制备。
C12.(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-氨基甲酸五氟苯酯.
将2，6-二甲基-吡啶-4-基胺(实施例C1.2.，1.23g，10mmol)的THF(30mL)溶液缓缓加入到冷却(-10℃)的碳酸二(五氟苯基)酯(3.94g，10mmol)的THF(10mL)溶液中。混合物在室温下搅拌48小时，并且将标题化合物溶液用作随后偶合反应的母液。
C13.(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-氨基甲酸 五氟苯酯.
C13.1.2-乙基-6-甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物.
将2-乙基-6-甲基吡啶(22.2g，183mmol)溶于CHCl3(250mL)中，并且将3-氯过苯甲酸(49.7g，201.6mmol)逐步加入其中。将混合物搅拌15小时、过滤和蒸发。将所得残余物溶于乙醚(250mL)中，并用NaOH水溶液(1M，6×100mL)进行洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，从而得到粗N-氧化物。
将所得N-氧化物缓缓加入到冷却的(0℃)发烟HNO3(100％，40.6mL)和浓H2SO4(95～97％，55.4mL)混合物(通过0℃下将H2SO4加入HNO3中得到制备)中。将此混合物在80℃下加热1小时。将冷却的混合物小心地倒入冰水(400mL)中。对此混合物用CH2Cl2(100mL)进行稀释，对各相进行分离并且水相用CH2Cl2(4×75mL)进行萃取。对有机萃取液用饱和NaCl水溶液(2×75mL)进行洗涤、干燥(Mg2SO4)、过滤和蒸发，从而得到标题化合物。
C13.2.2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基胺.
将2-乙基-6-甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物(27.65g，151.8mmol)溶于乙酸(330mL)中，并且将铁(粉末，33.9g)加入其中。将此混合物在100℃下搅拌1小时。然后将混合物冷却至室温并进行过滤。滤饼用乙酸进行充分洗涤，然后将其丢弃。对滤液进行蒸发、用水稀释(100mL)、用NaOH(1M，100mL)进行碱化(pH＞10)，过滤形成的沉淀并且滤液用CH2Cl2(10×75mL)进行萃取。对合并的有机萃取液进行干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，产生标题化合物。
C13.3.(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-氨基甲酸五氟苯酯.
将2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基胺(1.33g，9.8mmol)的THF(25mL)溶液缓缓加入到碳酸二(五氟苯基)酯(3.99g，10.1mmol)的THF(10mL)溶液中。将此混合物在室温下搅拌48小时，和将标题化合物溶液用作随后偶合反应的母液。
中间体的制备。实施例D。
D1.1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲
将2，6-二甲基-吡啶-4-基胺(实施例C1.2.，1.22g，10mmol)溶于无水THF(30mL)中，并且将1-氯-2-异氰酸-乙烷(1.06g，10mmol)加入其中。将此混合物在室温下搅拌15小时。对混合物进行蒸发并且所得残余物经MPLC进行提纯，从而得到标题化合物。
以下中间体由2，6-二甲基-吡啶-4-基胺或者2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基胺(实施例C 13.2)和1-氯-2-异氰酸-乙烷，利用实施例D1中所述方法进行制备。
D3.[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙酸.
D3.1.2-甲基-吡啶-4-基胺
所述物质由市售2-甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物使用实施例C1.2中所述方法进行制备。
D3.2.[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙酸.
将2-甲基-吡啶-4-基胺(1.08g，10mmol)溶于无水THF(30mL)中，并且将异氰酸乙酸乙酯(1.29g，10mmol)加入其中。将此混合物在室温下搅拌15小时。对此混合物进行蒸发并且将6N HCl水溶液(20mL)加入其中。将上述混合物在50℃下搅拌6小时、蒸发和对所得残余物用反相MPLC进行提纯，从而得到标题化合物。
中间体的制备。实施例E。
E1.1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[2-(4-甲氨基-哌啶-1-基)-乙基]-脲
实施例E1.1.4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸苄酯.
将二氧六环(总体积100mL)中的市售4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(4.67g，20mmol)和甲胺(8M EtOH溶液，12.5mL，100mmol)混合物在室温下搅拌15分钟。然后将NaBHAc3(6.4g，30mmol)加入其中并将混合物搅拌15小时。混合物用1MNaOH水溶液(30mL)猝灭并在室温下搅拌30分钟。将所得混合物用用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(3×75mL)进行萃取。对有机萃取液进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。将残余物溶于乙醚(200mL)和TEA(1.4，10mmol)中，并且随后将二碳酸二叔丁酯(3.82g，17.5mmol)的乙醚(10mL)溶液加入其中。将此混合物在室温下搅拌15小时并用1MNaOH水溶液(30mL)猝灭。对各相进行分离，并且用1M NaOH水溶液(30mL)、1M KHSO4水溶液(2×30mL)和饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤有机相。对有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，产生标题化合物。
实施例E1.2。甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯.
将甲醇(150mL)中的4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸苄酯(17.5mmol)和Pd-C(10％，500mg)混合物在常压和室温下氢化15小时。对所得混合物进行过滤和蒸发。将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中并且将1M NaOH水溶液(100mL)加入其中。将此混合物在室温下搅拌6小时，然后对各相进行分离并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取水相。对合并的有机萃取液进行干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，产生标题化合物。
实施例E1.3。(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯.
将甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(3.57g，16.7mmol)、NaHCO3(6.7g，79mmol)、NaI(1.5g，10mmol)和1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(实施例D1，2.14g，9.4mmol)的THF(30mL)悬浮液在50℃下搅拌14天。将上述混合物用Na2CO3(50mL)猝灭并用CH2Cl2(5×50mL)进行萃取。有机萃取液用饱和Na2CO3水溶液(30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物经FC进行提纯，从而得到标题化合物。
实施例E1.4。1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[2-(4-甲氨基-哌啶-1-基)-乙基]-脲
标题化合物由(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯使用实施例A4.2中所述方法进行制备。
以下中间体使用实施例E1中所述方法进行制备。哌啶根据实施例E1.1的方法，通过4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯与乙胺(2M THF溶液)或者环丙胺的还原氨基化反应得到。根据实施例E1.3的方法，受保护哌啶(经实施例E1.2.的方法得到制备)与1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-脲(实施例D1)或者1-(2-氯-乙基)-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲(实施例D2)的偶合得以完成。根据实施例E1.4的方法进行去保护，从而得到标题化合物。
最终产品的制备
实施例1。
1-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲
将2-(4-苄基哌啶基)-1-乙胺(实施例B1，54.6mg，0.25mmol)、TEA(35μL，0.25mmol)和1，3-二(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(实施例B1，67.6mg，0.25mmol)的二氧六环(2mL)悬浮液加热回流24小时。将溶剂蒸发并且对所得残余物通过HPLC进行提纯，产生标题化合物。
以下实施例由实施例B1.～B9.和实施例C1.的中间体使用实施例1所述方法进行制备。
实施例6.
1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲
将市售4-苄基-哌啶-4-醇(383mg，2.0mmol)、NaHCO3(672mg，8.0mmol)和1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(实施例D1，227.7mg，1.0mmol)的THF(4mL)悬浮液在50℃下搅拌4天。将上述混合物用Na2CO3(10mL)猝灭并用CH2Cl2(3×10mL)进行萃取。有机萃取液用饱和Na2CO3水溶液(10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。所得残余物通过HPLC进行提纯，产生标题化合物。
实施例7.
2-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-乙基-乙酰胺.
将2-(4-氯-苯基)-N-乙基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(实施例A10.，3.37g，12.0mmol)、NaHCO3(5.4g，64mmol)、NaI(1.2g，8mmol)和1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(实施例D1，1.82g，8mmol)的THF(40mL)悬浮液在50℃下搅拌27天。将上述混合物用Na2CO3(150mL)猝灭(quench)并用CH2Cl2(3×100mL)进行萃取。所得有机萃取液用饱和Na2CO3水溶液(70mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物经MPLC进行提纯，从而得到标题化合物。
以下实施例由实施例A3.～A17.中间体和实施例D1.或者D2.中间体，使用实施例7中所述方法进行制备。
实施例15.
N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-乙基-4-甲氧基-苯磺酰胺.
将N-乙基-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺(实施例A4.，2.09g，7.0mmol)、NaHCO3(3.4g，40mmol)、NaI(0.75g，5mmol)和1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(实施例D1，1.14g，5mmol)的THF(30mL)悬浮液在50℃下搅拌27天。将上述混合物用Na2CO3(150mL)猝灭(quench)并用CH2Cl2(3×100mL)进行萃取。所得有机萃取液用饱和Na2CO3水溶液(70mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物经MPLC进行提纯，从而得到标题化合物。
实施例16.
N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-乙基-4-氟-苯磺酰胺).
将N-乙基-4-氟-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺(实施例A5.，3.09g，10.8mmol)、NaHCO3(5.4g，64mmol)、NaI(1.2g，8mmol)和1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(实施例D1，1.82g，8mmol)的THF(40mL)悬浮液在50℃下搅拌27天。将上述混合物用Na2CO3(150mL)猝灭并用CH2Cl2(3×100mL)进行萃取。所得有机萃取液用饱和Na2CO3水溶液(70mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物经MPLC进行提纯，从而得到标题化合物。
实施例17.
1-(2-{3-[2-甲基-6-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-脲基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-羧酸苄基-甲基-酰胺.
向1-(2-氨基-乙基)-4-苯基-哌啶-4-羧酸苄基-甲基-酰胺(实施例B8.，0.25mmol)的CH2Cl2溶液中加入新近制备4-异氰酸-2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-吡啶(实施例C2.，0.3mmol)的甲苯(2mL)溶液。将此混合物在20℃下搅拌15小时。蒸发溶剂和通过HPLC进行提纯，产生标题化合物。
以下实施例由实施例B1.～B8.和实施例C2.～C10.使用实施例17所述方法进行制备。
实施例35.
1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-苯乙基-吡啶-4-基)-脲
将1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-脲(实施例19.，47.0mg，0.1mmol)和Pd-C(10％，10mg)的甲醇(10mL)悬浮液在氢气气氛下搅拌15小时。将催化剂滤出并且对反应混合物进行蒸发，从而得到标题化合物。
以下化合物由实施例17.～20.使用实施例35中所述方法进行制备。
实施例39.
1-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-脲
实施例39.1.
1-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-脲
向冷却(0℃)的CH2Cl2(20mL)中的[3-(2-甲基-吡啶-4-)-脲基]-乙酸(实施例D3.，105mg，0.5mmol)、4-苄基哌啶(实施例A1.，105mg，0.6mmol)和HOBt(81mg，0.6mmol)混合物中加入TEA(0.14mL，1mmol)和催化剂量的DMAP，接着加入EDC(115mg，0.6mmol)。将此混合物在室温下搅拌15小时。所得混合物用饱和Na2CO3水溶液(25mL)猝灭，对各相进行分离并且用CH2Cl2(3×30mL)萃取水相。对合并的有机萃取液进行干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，产生标题化合物粗产物。
实施例39.2
1-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-脲
将粗1-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-[2-甲基-吡啶-4-基]-脲(实施例39.1.，0.5mmol)溶于THF(5mL)中，并且将其加入到冷却的(0℃)LiAlH4(100mg，2.5mmol)的THF(20mL)悬浮液中。将此混合物在15小时期间升温至室温。将此反应混合物小心地加入到EtOAc(100mL)和MeOH(5mL)中，并且随后将饱和NaHCO3水溶液(2mL)加入其中。将所得混合物过滤，所得滤饼用甲醇(2×50mL)进行洗涤，和对滤液进行蒸发。将残余物吸收入微量甲醇中，然后用CH2Cl2稀释、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。所得残余物通过HPLC进行提纯，产生标题化合物。
实施例40.
1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-苄基-吡啶-4-基)-脲
实施例40.1.
1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-氯-吡啶-4-基)-脲
标题化合物由2-(4-苄基哌啶基)-1-乙胺(实施例B1.)和2-氯-4-异氰酸吡啶(实施例C11.)利用实施例17中所述方法进行制备。
实施例40.2
1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-苄基-吡啶-4-基)-脲
对1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-氯-吡啶-4-基)-脲(98mg，0.3mmol)、B-苄基-9-BBN(0.5M THF溶液，4mL，2mmol)、三苯基膦(29mg，0.11mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(11mg，0.01mmol)、2M K2CO3水溶液(0.5mL)和二甲氧基乙烷(1mL)混合物进行脱气，并且在氩气中在90℃下加热7天。对此混合物进行蒸发，并且所得残余物通过制备HPLC进行提纯，产生标题化合物。
实施例41.
N-(1-{2-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-4-氟-N-丙基-苯磺酰胺.
向(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-氨基甲酸五氟苯酯(实施例C13.，0.2M，3mL，0.6mmol)溶液中加入N-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-4-氟-N-丙基-苯磺酰胺(实施例B6.，182mg，0.53mmol)溶液。将此混合物在室温下搅拌15小时。对此混合物进行蒸发，并且所得残余物通过HPLC进行提纯，产生标题化合物。
以下化合物是制备由实施例B4.～B6.或者B10.～B11.和实施例C13.或者C14.，使用实施例41所述方法进行制备。
实施例48.
N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺.
向冷却的(0℃)CH2Cl2(2mL)中的1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[2-(4-甲氨基-哌啶-1-基)-乙基]-脲(实施例E1.，0.3mmol)和TEA(0.5mL，0.35mmol)混合物中加入苯磺酰氯化物(53.0mg，0.3mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌15小时，然后进行蒸发。所得残余物通过HPLC进行提纯，从而得到标题化合物。
以下化合物由实施例E1.～E4.使用实施例48中所述方法进行制备。
实施例132.
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-甲基-乙酰胺.
向冷却的(0℃)CH2Cl2(2mL)中的1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[2-(4-甲氨基-哌啶-1-基)-乙基]-脲(实施例E1.，0.3mmol)和TEA(0.5mL，0.35mmol)混合物中加入(3，4-二氯-苯基)-乙酰氯(67.0mg，0.3mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌15小时，然后进行蒸发。所得残余物通过HPLC进行提纯，从而得到标题化合物。
以下化合物由实施例E1.～E4.使用实施例132中所述方法进行制备。
实施例173.
N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-乙基-2-甲氧基-苯磺酰胺.
将5-溴-N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-乙基-2-甲氧基-苯磺酰胺(实施例99，30mg，0.05mmol)和Pd-C(10％，20mg)的甲醇(10mL)悬浮液在氢气气氛下搅拌15小时。将催化剂滤出并且对反应混合物进行蒸发，从而得到标题化合物。
实施例174.体外生物学表征
通式1化合物对尾加压素II作用的抑制活性可利用下述试验方法表明
1)对人类[125I]-尾加压素II结合横纹肌肉瘤细胞系的抑制作用
人类[125I]-尾加压素II的全细胞结合使用来源于人类的TE-671横纹肌肉瘤细胞(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，cell line#_ACC-263)，按照由全细胞内皮素结合测定(Breu V等人，In vitrocharacterization of Ro-46-2005，a novel synthetic non-peptide antagonist of ETAand ETB receptors，FEBS Lett.，1993，334，210-214)改编而来的方法进行。
本测定在pH值为7.4的250μL Dulbecco’s改性Eagle介质中进行(GIBCOBRL，CatNo 31885-023)，在聚丙烯微量滴定板(Nunc，CatNo 442587)中包括25mM HEPES(Fluka，CatNo 05473)、1.0％DMSO(Fluka，CatNo 41644)和0.5％(w/v)BSA片断V(Fluka，CatNo 05473)。在20℃轻微摇动下，将300’000悬浮细胞与20pM人类[125I]尾加压素II(Anawa Trading SA，Wangen，Switzerland，2130Ci/mmol)和浓度递增的未标记拮抗剂一起培养4小时。最小和最大结合分别来自于含有和不含有未标记U-II的样品。4小时培养期后，将细胞过滤在GF/C滤板(Packard，CatNo 6005174)上。对滤板进行干燥，然后将50μL鸡尾酒(Packard，MicroScint 20，CatNo 6013621)加入到每个孔中。在微板计数器上对所述滤板进行计数(Packard Bioscience，TopCountNXT)。
将所有测试化合物都溶解和稀释于100％DMSO中。在将其加入测定缓冲液进行测定之前，将其稀释10倍。DMSO在本测试中的最后浓度为1.0％，发现该浓度不妨碍结合。IC50值定义为抑制[125I]人类U-II特定结合50％的拮抗剂浓度。特定结合是如上所述最大结合和最小结合之间的差值。发现未标记人类U-II的IC50值为0.206nM。发现本发明化合物在本测试中的IC50值为0.1～1000nM。
2)对人类[125I]-尾加压素II与携带尾加压素II-受体的重组细胞的膜结合的抑制作用
来自表达人类尾加压素II受体的CHO细胞的膜按如前所述进行制备(BreuV.等人，FEBS Lett，1993，334210-214；Martine Clozel等人，“Pharmacologyof the Urotensin-II Receptor Antagonist ACT-058362First Demonstration of aPathophysiological Role of the Urotensin System”，J Pharmacol Exp Ther.，2004；DOI10.1124/jpet.104.068320；WO-1999/40192)。结合测定在200μL的PBS1×pH 7.4中进行，其中在聚丙烯微量滴定板中包括1mM EDTA、2.5％DMSO和0.5％(w/v)BSA。在室温下，将含有2～5μg的蛋白质与20pM(12000cpm)[125I]-尾加压素II以及升高浓度的未标记拮抗剂-起培养4小时。最小和最大结合分别来自于含有和不含有1μm的未标记尾加压素II的样品。培育4小时后，将此膜在滤板上进行过滤并用PBS 1×0.1％(w/v)BSA冲洗3次。对板进行干燥之后将25μL闪烁鸡尾酒加入各个孔中，并且用微板计数器确定滤板的放射性强度。
发现通式1化合物在本测试中的IC50值为0.1～1000nM。优选通式1化合物的IC50值为0.1～100nM。最优选通式1化合物的IC50值为0.1～10nM。
在下表中对通式1化合物的IC50值进行了总结。
3)对人类尾加压素II诱导的分离鼠胸腔收缩的抑制作用
成熟雄性大鼠(Wistar或者Sprague-Dawley)经CO2作用无痛死亡。立即将主动脉部分(12mm)与左侧锁骨下动脉分支分离远离，并且制备成血管环(3mm宽)。通过将手术钳的尖部插入内腔中并在湿润滤纸上轻柔地滚压组织，将内皮除去。将主动脉环悬浮于含有Krebs-Henseleit缓冲液的组织槽(10mL)中，其中Krebs-Henseleit缓冲液为以下物质的组合物(mM)NaCl 115；KCl 4.7；MgSO4 1.2；KH2PO4 1.5；CaCl2 2.5；NaHCO325；葡萄糖10。浴液保持在37℃并充气95％O2/5％CO2(pH 7.4)。对血管施加2g(19.6mN)的静止力，并用EMKA自动装置体系(EMKA Technologies SA，Paris，France)记录力的变化。通过将其浓缩至KCl的去极化浓度(60mM)，对每个主动脉环的耐久性进行确定。冲洗后，通过破坏乙酰胆碱(10μM)从而缓和由于苯肾上腺素(1μM)而收缩的血管，成功除去的内皮得到测试。进一步冲洗后，将组织暴露于或者药物赋形剂(对照)或者试验化合物20分钟。如此得到对h-UII(30pM-0.3μM)的累积浓度-反应曲线。血管对h-UII的收缩表示为初始对KCl(60mM)收缩的百分比。如果试验化合物表现出竞争的拮抗作用(产生替代浓度-效果曲线的向右的平行线，没有减小最大反应)，那么通过计算试验化合物的pA2值对化合物的抑制效力进行确定(pA2值是导致对h-U-II的EC50值双倍变化的理论拮抗剂浓度的负对数)。
权利要求
1.通式1化合物
通式1
其中
Py表示在2位和6位上二取代的吡啶-4-基，其中2位取代基为C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者(E)-2-芳基-乙烯-1-基，并且6位取代基为氢或者C1-7-烷基；
X表示芳基、芳基-C1-7-烷基、芳氧基、芳基-C1-7-烷氧基、R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、芳基-R8-CONR2-、R1-NR3CONR2-、R1-NR2CO-或者X和Z连同与它们相连的碳原子一起表示一个带有芳基取代基的环外双键，芳基取代基连接在由此形成的亚甲基上；
Z表示氢；在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基时，Z表示氢、羟基、羧基或者R4-NR5CO-；在X表示R1-NR2CO-时，Z表示氢或者C1-7-烷基；或者在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基并且n表示数字0时，Z表示氢、羟基、羧基、R4-NR5CO-、芳基或者芳基-C1-7-烷基；
Y表示-C(R6)(R7)(CH2)m-或者-(CH2)mC(R6)(R7)-；
m表示数字1或者2；
n表示数字0或者1；
R1表示芳基或者芳基-C1-7-烷基；
R2表示氢、C1-7-烷基、2-羟乙基、芳基-C1-7-烷基或者一个饱和碳环；
R3表示氢或者C1-7-烷基；
R4表示氢、C1-7-烷基、芳基，芳基-C1-7-烷基或者与R5一起形成一个饱和4-、5-或者6-元环，该饱和环包括与R4和R5连接的为环原子的氮原子；
R5表示氢、C1-7-烷基、2-羟乙基或者与R4一起形成一个饱和4-、5-或者6-元环，该饱和环包括与R4和R5连接的为环原子的氮原子；
R6表示氢、C1-7-烷基、芳基、芳基-C1-7-烷基或者与R7一起形成一个饱和碳环，该饱和碳环包括与R6和R7连接的为环原子的碳原子；
R7表示氢、甲基或者与R6一起形成一个饱和碳环，该饱和碳环包括与R6和R7连接的为环原子的碳原子。
R8表示一个饱和碳环。
以及光学纯的对映异构体或者非对映异构体、对映异构体或者非对映异构体的混合物、非对映体外消旋物和非对映体外消旋混合物，以及它们药学上可接受的盐、溶剂配合物和形态学形式。
2.根据权利要求1的通式2化合物
通式2
其中
Py表示在2位和6位上二取代的吡啶-4-基，其中2位取代基为C1-7-烷基或者芳基-C1-7-烷基，并且6位取代基为甲基或者乙基；
X表示芳基、芳基-C1-7-烷基、芳基-O-、芳基-C1-7-烷氧基、R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、芳基-R8-CONR2-、R1-NR3CONR2-或者R1-NR2CO-；
Z表示氢，在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基并且n表示数字1时，Z表示氢、羟基或者R4-NR5CO-；
n表示数字0或者1；
R1表示芳基或者芳基-C1-7-烷基；
R2表示氢、C1-7-烷基、2-羟乙基、芳基-C1-7-烷基或者一个饱和碳环；
R3表示氢或者C1-7-烷基；
R4表示氢、C1-7-烷基、芳基，芳基-C1-7-烷基或者与R5一起形成一个饱和4-、5-或者6-元环，该饱和环包括与R4和R5连接的为环原子的氮原子；
R5表示氢、C1-7-烷基、2-羟乙基或者与R4一起形成一个饱和4-、5-或者6-元环，该饱和环包括与R4和R5连接的为环原子的氮原子；
R8表示一个饱和碳环。
3.根据权利要求1的通式3化合物
通式3
其中n、Y、Z和Py具有通式1中给出的含义。
4.根据权利要求1的通式4化合物
通式4
其中n、Y、Z和Py具有通式1中给出的含义。
5.根据权利要求1的通式5化合物
通式5
其中R2、Y、n和Py具有通式1中给出的含义。
6.根据权利要求1的通式6化合物
通式6
其中R4、R5、Y、n和Py具有通式1中给出的含义。
7.根据权利要求1的通式7化合物
通式7
其中R1、R2、Z、Y、n和Py具有通式1中给出的含义。
8.根据权利要求1的通式8化合物
通式8
其中R1、R2、n、Y和Py具有通式1中给出的含义。
9.根据权利要求1的通式9化合物
通式9
其中X、Y、Z、n和Py具有通式1中给出的含义。
10.根据权利要求1的通式10化合物
通式10
其中X、Y、Z、n和Py具有通式1中给出的含义。
11.根据权利要求1的通式11化合物
通式11
其中X、Y、Z、n和Py具有通式1中给出的含义。
12.根据权利要求1的通式12化合物
通式12
其中n、Z和Py具有通式2中给出的含义。
13.根据权利要求1的通式13化合物
通式13
其中n、Z和Py具有通式2中给出的含义。
14.根据权利要求1的通式14化合物
通式14
其中R2、n和Py具有通式2中给出的含义。
15.根据权利要求1的通式15化合物
通式15
其中R4、R5、n和Py具有通式2中给出的含义。
16.根据权利要求1的通式16化合物
通式16
其中R1、R2、Z、n和Py具有通式2中给出的含义。
17.根据权利要求1的通式17化合物
通式17
其中R1、R2、n和Py具有通式2中给出的含义。
18.根据权利要求1的通式18化合物
通式18
其中X、Z和Py具有通式2中给出的含义。
19.根据权利要求1的通式19化合物
通式19
其中X、Z和n具有通式2中给出的含义。
20.根据权利要求1的通式20化合物
通式20
其中X、Z和n具有通式2中给出的含义。
21.根据权利要求1的通式21化合物
通式21
其中R1和R2具有通式2中给出的含义。
22.根据权利要求1的通式22化合物
通式22
其中R2和n具有通式2中给出的含义。
23.根据权利要求1的通式23化合物
通式23
其中Z具有通式2中给出的含义。
24.根据权利要求1的通式24化合物
通式24
其中Z具有通式2中给出的含义。
25.通式25化合物
通式25
其中
Py表示在2位和6位上二取代的吡啶-4-基，其中2位取代基为C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者(E)-2-芳基-乙烯-1-基，并且6位取代基为氢或者C1-7-烷基；
X表示芳基、芳氧基、芳基-C1-7-烷基、R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、R1-NR3CONR2-或者R1-NR2CO-，或者X和Z连同与它们相连的碳原子一起表示一个环外双键，此环外双键在由此形成的亚甲基上带有一个芳基取代基；
Y表示-C(R4)(R5)(CH2)m-或者-(CH2)mC(R4)(R5)-；
Z表示氢；在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基时，Z表示氢、羟基、羧基或者R1-NR2CO-；或者在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基并且n表示数字0时，Z表示氢、羟基、羧基、R1-NR2CO-、芳基或者芳基-C1-7-烷基；
n表示数字0或者1；
m表示数字1或者2；
R1表示芳基、C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者一个饱和碳环；
R2和R3独立地表示氢、C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者一个饱和碳环；
R4表示氢、C1-7-烷基、芳基或者芳基-C1-7-烷基，或者与R5一起形成一个饱和碳环，该饱和碳环包括与R4和R5连接的为环原子的碳原子；
R5表示氢、甲基或者与R4一起形成一个饱和碳环，该饱和碳环包括与R4和R5连接的为环原子的碳原子。
以及构型异构体、光学纯的对映异构体或者非对映异构体、对映异构体或者非对映异构体的混合物、非对映体外消旋物和非对映体外消旋混合物，以及它们药学上可接受的盐、溶剂配合物和形态学形式。
26.根据权利要求1～25任一项的化合物，选自
27.根据权利要求1～25任-项的化合物，选自
28.含有权利要求1～27任一项一种化合物以及常用载体物质和辅剂的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗与尾加压素II或者尾加压素II受体调节障碍相关的病症或者与血管或者心肌功能障碍相关的病症，包括高血压、动脉硬化症、心绞痛或者心肌缺血、充血性心力衰竭、心功能不全、心律失常、肾缺血、慢性肾病、肾衰竭、中风、脑血管痉挛、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、糖尿病、糖尿病性动脉病、糖尿病性肾病、结缔组织疾病、肝硬变、慢性阻塞性肺病、高海拔肺水肿、雷诺氏综合症、门静脉高压症、甲状腺功能障碍、肺水肿、肺性高血压症或者肺纤维化。
29.含有权利要求1～27任一项一种化合物以及常用载体物质和辅剂的药物组合物，所述组合物用于治疗包括气囊或者扩张血管成形术后再狭窄的病症，用于治疗癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性败血病、休克、镰状细胞血症、急性镰状细胞胸腔综合症、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼，用于治疗和预防糖尿病并发症、血管或者心脏手术或者器官移植后并发症、环孢菌素治疗并发症、疼痛、成瘾、精神分裂症、阿兹海默病、焦虑、强迫症行为、癫痫发作、紧张、抑郁症、痴呆、神经性肌肉障碍或者神经变性疾病。
30.权利要求1～27任一项的一种或多种化合物与其它药理学活性化合物组合的用途，用于治疗高血压、动脉硬化症、心绞痛或者心肌缺血、充血性心力衰竭、心功能不全、心律失常、肾缺血、慢性肾病、肾衰竭、中风、脑血管痉挛、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、糖尿病、糖尿病性动脉病、糖尿病性肾病、结缔组织疾病、肝硬变、慢性阻塞性肺病、高海拔肺水肿、雷诺氏综合症、门静脉高压症、甲状腺功能障碍、肺水肿、肺性高血压症、肺纤维化、气囊或者扩张血管成形术后再狭窄、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性败血病、休克、镰状细胞血症、镰状细胞急性胸腔综合症、血管球性肾炎、肾绞痛或者青光眼，治疗和预防糖尿病并发症、血管或者心脏手术或者器官移植后并发症、环孢菌素治疗并发症、疼痛、成瘾、精神分裂症、阿兹海默病、焦虑、强迫症行为、癫痫发作、紧张、抑郁症、痴呆、神经性肌肉障碍或者神经变性疾病。
31.权利要求1～30中任一项的一种或多种化合物与其它药理学活性化合物组合的用途，其它药理学活性物质包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、抗利尿激素拮抗剂、β-肾上腺素拮抗剂、α-肾上腺素拮抗剂、抗利尿激素拮抗剂、TNFα拮抗剂或者过氧物酶体增生活化剂受体调谐剂。
32.通过给药根据权利要求28和29任一项的药物组合物治疗患有权利要求28～31中任一项所述病症的患者的方法。
全文摘要
本发明涉及新颖的吡啶衍生物和相关化合物，以及它们作为活性成分在药物组合物制备中的应用。本发明还涉及以下相关方面，包括化合物的制备方法、含有一种或多种所述化合物的药物组合物以及特别是它们作为神经与激素拮抗剂的应用。
文档编号C07D409/14GK1856305SQ20048002772
公开日2006年11月1日 申请日期2004年9月21日 优先权日2003年9月26日
发明者博里斯·马蒂斯, 克劳斯·米勒, 米夏埃尔·舍茨, 托马斯·韦勒, 马丁内·克洛泽尔, 约尔格·韦尔克, 丹尼尔·比尔 申请人:埃科特莱茵药品有限公司