专利名称：作为尾加压素ii受体拮抗剂的1,2,3,4-四氢异喹啉的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及符合通式1的新的1，2，3，4-四氢异喹啉的衍生物及其作为活性组分在药物组合物的制备中的使用。本发明还涉及包括这些化合物的制备工艺，包含一种或多种符合通式1的化合物的药物组合物，特别是它们作为神经激素拮抗剂的使用在内的相关方面。
背景技术：
尾加压素II是环状的含有11个氨基酸的肽，其和生长抑素-14具有某种序列相似性，但二者并非同源。尾加压素II最早从鱼脊髓中被分离出来并被确定序列(Bern HA，Pearson D，Larson BA，Nishioka RS.从鱼尾中获得的神经激素尾部神经分泌系统。I.鱼类的“泌尿生理学”和尾部神经分泌系统。RecentProg.Horm.Res.(1985)41，533-552)，并且已在很多脊椎动物和无脊椎动物中被发现。人尾加压素II在来自于染色体1p36.21上单基因的前体中被合成，可能的信号肽序列不同的两个互补DNA(cDNA)拼接变异已从人结肠肿瘤和人胎盘中分离出来(GenBank Accession Nr.095399)。可能的原激素转化酶碱性分裂点在跨越物种时被严格地保留。成熟的由11个氨基酸组成的肽含有C末端的二硫桥的6个氨基酸组成的环，此环也被严格地保留，但是成熟的环肽的N末端部分在跨越物种时变化相当大。
尾加压素II在哺乳动物中具有强的和复杂的血流动力学作用(Douglas SA，Sulpizio AC，Piercy V，Sarau HM，Ames RS，Aiyar NV，Ohlstein EH，WilletteRN.“人尾加压素II在从大鼠，小鼠，狗，猪，绒和食蟹猴中分离出的血管组织中的不同的血管收缩剂活性”，Br.J.Pharmacol.(2000)131，1262-1274.Douglas SA，Ashton DJ，Sauermelch CF，Coatney RW，Ohlstein DH，Ruffolo MR，Ohlstein EH，Aiyar NV，Willette R“人尾加压素II是一种强的血管活性肽在大鼠，小鼠，狗和灵长类中的药理学表征”，J.Cardiovasc.Pharmacol.(2000)36，Suppl 1S163-6)。肽有效地收缩离体哺乳动物的动脉，其血管收缩强度比内皮素1强10倍。这些效应好像通过，至少部分通过被称为GPR-14或SENR的一种G蛋白偶联受体上的尾加压素II的作用来传递(Ames RS，et al.“人尾加压素II是一种强的血管收缩剂和孤儿受体GPR14的激动剂”，Nature.(1999)401，282-6.Mori M，Sugo T，Abe M，Shimomura Y，Kurihara M，Kitada C，KikuchiK，Shintani Y，Kurokawa T，Onda H，Nishimura O，Fujino M.“尾加压素II是一种G蛋白偶联孤儿受体——SENR(GPR-14)的内生性配体”，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1999)265，123-9.Liu Q，Pong SS，Zeng Z，et al.，“尾加压素II作为孤儿G蛋白偶联受体GPR14的内生性配体的鉴定”，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1999)266，174-178.)。GPR14在动脉(但不是静脉)平滑肌细胞中，在心房和心室心肌细胞上，在胰脏，肾和脑中被表达。
除了具有血管收缩作用外，尾加压素II还能影响心房和心室肌肉收缩(Russell FD，Molenaar P，O’Brien DM“在人心脏中在体外尾加压素II的心脏兴奋剂效应”，Br J Pharmacol(2001)132，5-9)。
尾加压素II在心脏成纤维细胞中(Tzandis A，et al.，“尾加压素II通过G(α)q-和Ras-dependent途径，刺激心脏成纤维细胞和肥大的信号心肌细胞中胶原的合成”，J.Am.Coll.Cardiol.(2001)37，164A.)和新生肌细胞中(ZouY，Nagai R，Yamazaki T “尾加压素II在由新生大鼠培养的心肌细胞中诱导肥大效应”，FEBS Lett(2001)508，57-60)。尾加压素II由癌细胞系产生，其受体也在这些细胞中被表达(Takahashi K，et al.，“尾加压素II和尾加压素II受体信使RNA在不同的人肿瘤细胞系中的表达和通过SW-13肾上腺皮质癌细胞的尾加压素II的分泌，如同免疫反应性”，Peptides(2001)22，1175-9)。
尾加压素II调节葡萄糖刺激的胰岛素的释放(Silvestre RA，et al.，“通过尾加压素II对胰岛素释放的抑制——对灌流大鼠胰的研究”，Horm Metab Res(2001)33，379-81)。
研究发现，在对高山肺水肿敏感的人群和等待肾移植的病人中，尾加压素II的循环水平提高(Totsune K，et al.，“尾加压素II在透析的病人身上的作用”，Lancet(2001)358，810-1)。
尾加压素II及其受体在脊髓和脑组织中被发现，尾加压素II通过脑室内注射进入老鼠后，将诱导行为改变(Gartlon J，et al.，“对大鼠进行侧脑室注射后尾加压素II的中枢效应”，Psychopharmacology(Berlin)(2001)155，426-33)。
因此，能够阻断尾加压素II的作用的物质被预期能有效地治疗不同的疾病。WO-2001/45694提供了某些磺酰胺作为尾加压素II受体拮抗剂，及其用于治疗和尾加压素II失衡有关的疾病。WO-2001/45700提供了某些吡咯烷作为尾加压素II受体拮抗剂，及其用于治疗和尾加压素II失衡有关的疾病。WO-2001/45711提供了某些吡咯基和吡啶基衍生物作为尾加压素II受体拮抗剂，及其用于治疗和尾加压素II失衡有关的疾病。WO-2002/00606提供了某些联苯基化合物作为尾加压素II受体拮抗剂。WO-2002/02530也提供了某些化合物作为尾加压素II受体拮抗剂。
本发明包括1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，它们是新的物质组分，是尾加压素II受体拮抗剂。EP 428434提供了某些烷基脲基吡啶作为神经激肽和P物质拮抗剂。WO-99/21835提供了某些脲基喹啉作为H+-ATP酶和骨吸收抑制剂。WO-01/009088提供了某些取代杂芳基脲作为CCR-3受体拮抗剂。
发明内容
本发明涉及符合通式1的化合物， 通式1其中X表示-CH2-，-CH2CH2-，-C(CH3)2-；Y表示O，NH；n表示数字1或2；Z表示2，6或8位可被低级烷基单取代，或2，6或2，8位可被低级烷基二取代的4-喹啉基；7位可被低级烷基取代的4-[1，8]二氮杂萘基；2位可被R7R8N-取代，另外6位可被H-或低级烷基取代的4-吡啶基；R1表示1-萘基；2-萘基；5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；苄基，或苯环上被低级烷基，低级烷氧基，卤素，氰基独立取代的单取代，二取代或三取代的苄基；苯基，或被低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，氰基独立取代的单取代，二取代或三取代的苯基；R2表示氢，低级烷基，芳基或和R1形成E或Z构型的苯乙烯基基团，其中苯乙烯的苯环可为被低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，氰基独立取代的单取代，二取代或三取代的苯基；R3，R4，R5和R6独立地表示氢，氰基，羟基，低级烷氧基，芳烷氧基，低级链烯氧基，R5还表示R7R8NCO；R4和R5一起可和苯环形成含有一个或两个氧原子的五元或六元环；R7和R8独立地表示氢，低级烷基，芳基，芳烷基，或一起和N形成吡咯烷，哌啶或吗啉环；和旋光纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体和非对映的外消旋体混合物；及其药物上可接受的盐，溶剂络合物和形态形式。
在通式1的定义中，“低级烷基”指含有1至7个碳原子的直链或支链基团，最好是1至4碳原子；或含有3至6个碳原子的环烷基基团。较好的低级烷基基团的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
“低级烷氧基”指分子式为低级烷基-O-的基团，其中“低级烷基”的定义在上文中已给出。优选的低级烷氧基基团的例子有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，环戊氧基和环己烷基。
“低级链烯氧基”指分子式为低级链烯基-O-的基团，其中“低级链烯基”指含有2至5个碳原子的直链或支链链烯基基团。优选的低级链烯氧基基团的例子有烯丙氧基或丙烯氧基。
“芳基”指任意地带有一个或多个取代基的苯基或萘基基团，最好是一个或两个取代基，每个取代基从氰基，卤素，低级烷基，低级链烯基，低级烷氧基，低级链烯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基等基团中独立地选择。优选的芳基基团的例子有苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氰基苯基，4-氯代苯基，4-氟代苯基，2-甲基苯基，2-氯代苯基，2-氟代苯基，2-甲氧基苯基，1-萘基和2-萘基。
“芳烷基”指上文定义的低级烷基基团，其中一个氢原子被上文定义的一个芳基基团取代。较好的芳烷基基团的例子有苄基和苯环上被羟基，低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的苄基。
“芳烷氧基”指分子式为芳烷基-O-的基团，其中“芳烷基”的定义在上文中已给出。较好的芳烷氧基的例子有苄氧基和苯乙氧基。
本发明包括符合通式1的化合物的药物上可接受的盐。这包括和氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，马来酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等无机酸或有机酸形成的盐，或者如果符合通式1的化合物本身是酸性的，那么就包括和氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等无机碱形成的盐。
本发明包括符合通式1的化合物的不同的溶剂化络合物。溶剂化可在制备过程中发生或独立地发生，例如作为最初无水的符合通式1的化合物具有吸湿性能的结果。
本发明还包括符合通式1的化合物及其盐和溶剂化络合物的不同的形态形式，例如晶体形式。特殊的多晶可呈现出不同的溶解性能，稳定性轮廓等，这些均被包括在本发明的范围内。
符合通式1的化合物可含有一个或多个不对称的碳原子，可以旋光纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体和非对映的外消旋体混合物的形式被制备。本发明包括所有这些形式。它们通过立构有择合成或通过本领域已知的方式进行分离，例如通过柱色谱，薄层色谱，高效液相色谱，结晶等方法而制得。
符合通式1的优选的化合物是符合通式2的化合物， 通式2
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的较好的化合物是符合通式3的化合物， 通式3其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y和Z的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的优选的化合物是符合通式4的化合物， 通式4其中R1，R2，R3，R5，R5，R6，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的较好的化合物是符合通式5的化合物， 通式5其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的较好的化合物是符合通式6的化合物，
通式6其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的较好的化合物是符合通式7的化合物， 通式7其中R1，R3，R4，R5，R6，X，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的优选的化合物是符合通式8的化合物， 通式8其中Ph表示苯基；被氢，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素或氰基独立取代的单取代，二取代或三取代的苯基；R3，R4，R5，R6，X，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的较好的化合物是符合通式9的化合物，
通式9其中R1，R2，X，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式l的较好的化合物是符合通式10的化合物， 通式10其中R1，R2，X，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的较好的化合物是符合通式11的化合物， 通式11其中R1，R2，X，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的较好的化合物是符合通式12的化合物， 通式12
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的较好的化合物是符合通式13的化合物， 通式13其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的较好的化合物是符合通式14的化合物， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，X，Y和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的较好的化合物是符合通式15的化合物， 通式15其中1，2，3，4-四氢异喹啉环体系的1位具有R绝对立体化学构型，R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
另一类符合通式1的较好的化合物是符合通式16的化合物， 通式16其中R3，R4，R5和R6是独立的氢或低级烷氧基；R1，R2和Z的定义在上文通式1中已给出。
符合通式1的具体优选的化合物的例子有1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二氟苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二氟苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-(2-{1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-(2-{1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-(2-{1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢苯并[c]氮杂基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[(E)-2-(2，5-二氟苯基)乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-(1-{2-[2，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基))乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-(1-{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基))乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-{2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-{2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-{3-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]丙基}-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-{3-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]丙基}-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基甲基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基甲基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基甲基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(1-苄基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{2-[2-(1-苄基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-{2-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{2-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(1-苄基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{2-[2-(1-苄基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(2-萘基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(2-萘基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{3-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]丙基}-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-{3-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]丙基}-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(2，6-二氯苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二氟苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二氟苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(4-氯代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(4-氯代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(2，3，4-三甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(2，3，4-三甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(3-{2-[1-(3，4-二氟苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(3-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(3-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(3-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(3-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(3-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{6-[5-(3，4-二甲氧基苄基)-7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{6-[5-(3，4-二甲氧基苄基)-7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{7-[6-(3，4-二甲氧基苄基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g]异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{7-[6-(3，4-二甲氧基苄基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g]异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(1-二苯甲基-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(1-二苯甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{2-[2-(1-二苯甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(1-苯基-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{2-[2-(1-苯基-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(2，5-二甲氧基苄基)-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(1-苯基丙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(1-苯基丙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[(R)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[(R)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[(R)-1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[7-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-2-(2-{3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲基}乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酰胺1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-2-(2-{3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲基}乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸丙酰胺1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-2-(2-{3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲基}乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸二甲基酰胺1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(7-甲基[1，8]二氮杂萘基)]脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉基)]脲1-[4-(2-苄基甲基氨基)吡啶基]-3-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)脲1-[4-(2-苄基甲基氨基-6-甲基吡啶基)]-3-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基苯基氨基)吡啶基]脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-{4-[2-(1-吡咯烷基)吡啶基]}脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-{4-[2-(1-甲基氨基)吡啶基]}脲4-喹啉基氨基甲酸2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基酯4-喹啉基氨基甲酸2-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基酯4-喹啉基氨基甲酸2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基酯4-喹啉基氨基甲酸3-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]丙基酯4-喹啉基氨基甲酸3-[2-(6，7-二甲氧基-1-苄乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]丙基酯4-喹啉基氨基甲酸3-{2-[1-(3，4-二氟苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基酯4-喹啉基氨基甲酸3-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基酯4-喹啉基氨基甲酸3-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基酯由于能抑制尾加压素II的作用，因而所述的化合物能用于治疗和与尾加压素II的作用有关的血管收缩，增殖或其它疾病状态的增加相关的疾病，例如高血压，动脉粥样硬化，绞痛或心肌局部缺血，充血性心力衰竭状，心脏功能不全，心律失常，肾局部缺血，慢性肾病，肾衰竭，中风，脑血管痉挛，脑局部缺血，痴呆，偏头痛，蛛网膜下出血，糖尿病，糖尿病动脉病，哮喘，慢性障碍性肺病，高山肺水肿，雷诺氏综合症，门静脉高血压，甲状腺功能低下，肺水肿，肺动脉高血压，肺纤维化等。它们也能用于治疗和预防球囊或支架血管成形术后再狭窄，癌，前列腺肥大，勃起功能障碍，听力丧失，黑蒙，慢性支气管炎，哮喘，革兰阴性败血症，休克，镰状细胞性贫血，肾小球肾炎，肾绞痛，青光眼，糖尿病并发症，血管或心脏手术或器官移植后的并发症，环孢霉素治疗后的并发症，疼痛，成瘾，精神分裂症，阿尔茨海默病，焦虑，强迫症，癫痫发作，紧张，抑郁，痴呆，神经肌肉性疾病，神经退化性疾病以及和尾加压素II或尾加压素II受体的调剂障碍相关的其它疾病。
这些组合物可以以肠内的或口服的形式服用，例如片剂，糖衣片，明胶胶囊，乳剂，溶液或混悬剂，也可以以鼻用的形式给付，例如喷雾剂，或以直肠栓剂的形式投给。这些化合物也可以以肌内的，胃肠道外的，静脉内的形式给付，例如以注射液的形式。
这些药物组合物不但可以含有符合分子式1的化合物，还可以含有它们同无机和/或有机赋形剂结合的药物上可接受的盐，这些赋形剂常用于药物工业，例如乳糖，玉米或其衍生物，滑石，硬脂酸或这些材料的盐。
对明胶胶囊而言，植物油，蜡，脂肪，液体的或半液体的多元醇等可被使用。使用水，多元醇，蔗糖，葡萄糖等制备溶液和糖浆。使用水，多元醇，乙醇，甘油，植物油，卵磷脂，脂质体等制备血管注射剂。使用天然油或氢化油，蜡，脂肪酸(脂肪)，液体的或半液体的多元醇等制备栓剂。
这些组合物还可包含防腐剂，稳定剂，增粘剂或调节剂，增溶剂，甜味剂，染色剂，增味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，抗氧剂等。
符合通式1的化合物也可和-种或多种其它治疗上有用的物质结合起来使用，例如酚胺唑啉，苄氧苄胺，苯氧胺，萘心安，噻吗心安，甲氧乙心安，喹酮心安，卡维地洛等α-和β-阻滞剂；肼苯哒嗪，长安定，氯甲苯噻嗪，福洛奎南等血管扩张剂；地尔硫卓，硝吡胺甲酯，硝基吡酯，戊脉安，硝苯吡啶等钙拮抗剂；西拉普利，巯甲丙脯酸，依那普利，赖诺普利等血管紧张肽转变酶抑制剂；吡那地尔，chromakalim等钾离子通道激活剂；洛沙坦，缬沙坦，坎地沙坦，厄贝沙坦，依普罗沙坦，替米沙坦，他索沙坦等血管紧张素受体拮抗剂；双氢氯噻嗪，氯噻嗪，丙酮胺(acetolamide)，丁苯氧酸，呋喃苯胺酸，甲苯喹唑酮，氯噻酮等利尿剂；甲基多巴，氯压定，氯压胍，利血平等交感神经阻滞剂；波生坦，替唑生坦，达卢生坦，阿曲生坦，恩拉生坦，西他生坦等内皮素受体拮抗剂和其它用于治疗高血压，血管疾病或上文列出的其它疾病的疗法。
剂量可在宽的范围内变化，但应与具体的情况相适应。一般地，对于一个体重约为70kg的成年人来说，口服剂量应在每天3mg左右至3g左右之间，在10mg左右至1g左右之间更好，最好应在5mg至300mg之间。每天最好服用相同量的1至3剂药。按惯例，儿童应根据体重和年龄相应地减少剂量。
符合通式1的化合物可按照文献中通常已知的方法，按照下文总结的一般反应顺序进行制备。出于简洁和明晰的缘故，有时仅描述能生成符合通式1的化合物的几条可能合成路线。
为了合成符合通式1的化合物，可使用方案A至E中所示的一般合成路线。在某些情况下，不同的基团(R1至R9，X，Y，Z，n)中的一种或另一种可能和方案A至E中所示的集合不相容，因此需要使用保护性基团。保护性基团的使用在文献中很常见(参见实例“有机合成中的保护性基团”，T.W.Greene，Wiley-interscience，1981)。需要保护的特殊基团有胺(被保护成酰胺或氨基甲酸酯)，醇(被保护成酯或醚)和羧酸(被保护成酯)。为了便于讨论，我们假定这些保护性基团是必需的。
方案A至C中符合通式I的1，2，3，4-四氢异喹啉和1，2，3，4-四氢苯并[c]氮杂从市场上获得，或者按照文献中熟知的的方法以外消旋体或旋光体的形式被制备。例如，它们可通过相应的苯乙胺或苯丙胺衍生而来的酰胺和适当的羧酸在三氯氧化磷(POCL3或五氯化磷(PCL5)的作用下进行环合缩合反应，然后再用诸如硼氢化钠等还原剂处理后制得(Whaley WM，Govindachari TR“通过比西勒-纳皮斯基(Bischler-Napieralski)反应制备3，4-二氢异喹啉和相关的化合物。”Org.React.(1951)6，74-106.Finkelstein J，Chiang E，Brossi A“作为潜在的降血压药的1，2，3，4-四氢-1，1，2，3，3，4，4-七甲基-6，7-二甲氧基异喹啉和相关化合物的合成。”J.Med.Chem.(1971)14，584-588.Ukaji Z，ShimizuY，Kenmoku Y，Ahmend A，Inomata K“使用酒石酸酯作为手性助剂的二烃基锌对3，4-二氢异喹啉N-氧化物的催化不对称加成。”Bull.Chem.Soc.Jpn.(2000)，73，447-452.Zheng W，Nikulin VI，Konkar AA，Vansal SS，Shams G，Feller DR，Miller DD“2-氨基-4-苄基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶新的选择性β3-肾上腺素受体拮抗剂。”J Med Chem(1999)，42，2287-2294)。实际上，对映纯的1-取代-2-四氢异喹啉和1-取代-2-四氢苯并氮杂衍生物通过类似的方法进行制备(Polniaszek R.P.et al.，J.Am.Chem.Soc.(1989)111，4859-4863)。这个不对称合成的关键步骤是通过比西勒-纳皮斯基反应获得的手性iminium离子的立构有择的氢化物的还原。为了制备(R)-1-取代-2-四氢异喹啉衍生物，存在于底物中的手性来源于市场上获得的(R)-(+)-α-苯乙胺。
按照方案A或B，符合通式I的1，2，3，4-四氢异喹啉或1，2，3，4-四氢苯并[c]氮杂被适当保护了的氨基烷基卤II或羟基烷基卤III N-烷基化。除去保护性基团后得到胺IV或醇V。中间产品IV和V被进一步加工成符合通式1的最终的化合物，通过使用诸如羰基二咪唑等羰基化试剂进行逐步处理，然后再在诸如六甲基二硅氨基纳等强碱存在的条件下和适当的胺VI反应。这样得到最终的化合物VII和VIII，它们和通式1一致，其中Y分别是NH或O，n，X，Z和R1至R6的定义在通式1中已给出。
方案A方案B
方案C 另一条符合通式1的化合物的合成路线如方案C所示。因而，符合通式IX的羧酸被转变成它们相应的酰叠氮，例如通过在诸如二甲基甲酰胺(DMF)等极性非质子溶剂中用二苯基磷酰基叠氮(DPPA)进行处理。在诸如甲苯等惰性溶剂中对粗酰叠氮进行热重排，得到相应的异氰酸酯。粗异氰酸酯和符合通式IV的烷基胺或和符合通式V的烷基醇反应，得到目标化合物VII或VIII，其中n，X，Y，Z和R1至R6的定义在通式1中已给出。
另一条符合通式1的化合物的合成路线如方案D所示。因而，符合通式I的1，2，3，4-四氢异喹啉在诸如四氢呋喃等非质子溶剂中在诸如碳酸氢钠或二异丙基乙基胺等清除碱存在的条件下，被符合通式X的化合物N-烷基化(Russell RKet al.“噻吩体系。9作为潜在的抗高血压药的噻吩并嘧啶二酮衍生物”，J MedChem 1988，31，1786-1793)，得到目标化合物XI，其中n，X，Y，Z和R1至R6的定义在通式1中已给出。
方案D.
所需要的符合通式X的中间产品的制备如方案E所示，其中Y，Z和n的定义在通式1中已给出，Hal表示诸如氯等卤原子。市场上获得的或熟知的符合通式VI的杂芳基胺和市场上获得的或熟知的异氰酸卤代烷基酯或氯甲酸卤代烷基酯进行反应。或者，符合通式X的化合物通过从杂芳基羧酸IX获得的异氰酸酯的反应进行制备。
方案E 我们将用许多实施例来进一步说明上文对本发明的一般性描述，但这些实施例将不会限制本发明的范围。
实施例缩写词列表AcOH 酸BSA牛血清蛋白CDI羰基二咪唑DIPEA 异丙基乙基胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF甲基甲酰胺DMSO 甲亚砜DPPA 苯基磷酰基叠氮EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
EDTA 乙二胺四乙酸EtOAc 乙酸乙酯Et2O 醚Hex正己烷HOBt 1-羟基苯并三唑HPLC 高效液相色谱HV 高真空条件LC-MS 液相色谱-质谱LAH氢化铝锂MeOH 甲醇min分钟MHz兆赫兹NaHMDS 双(三甲基硅基)氨基钠NMR核磁共振ppm百万分之一PBS磷酸盐缓冲盐水PyBOP 六氟磷酸(1-苯并三唑基氧基)三吡咯烷基磷rt 室温sat. 饱和的TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层色谱tR保留时间反应通常在干燥的玻璃器皿中中在诸如氮气等惰性气氛下进行。溶剂购买后直接使用。蒸发在旋转蒸发器中在减压条件下和50℃的水浴中进行。液相色谱-质谱表征在Finnigan HP1100平台上使用ESI电离模式进行，用Navigator AQA检测器检测正离子。分析用液相色谱分离在4.6×30mm的C18柱上进行，对于流动相而言，梯度2-95％乙腈水溶液，6分钟，含0.5％甲酸；流速0.45ml/min。保留时间(tR)以分钟给出。薄层色谱在预涂布硅胶60F254的玻璃衬板(Merck)上进行。制备型高效液相色谱通过21×60mm的C18柱进行，对于流动相而言，梯度2-95％乙腈水溶液，含0.5％甲酸。
中间产品的制备。实施例A.
A1.1-(4-氟代苄基)-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉 2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基胺在0℃下，向氢化铝锂(1.76g，46.4mmol)的四氢呋喃(30ml)悬浮液中滴加1，3-二甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)苯(2.43g，11.6mmol；Gairaud CB，Lappin GR，J Org Chem，1953，18，1)的四氢呋喃(70ml)溶液。混合物在此温度下搅拌30分钟，然后在回流条件下搅拌4小时。随后加入2N氢氧化钠溶液(20ml)使反应混合物中止反应，在室温下继续搅拌15分钟。水溶液用乙酸乙酯萃取三次。用无水硫酸镁干燥混合的有机层，过滤，浓缩后得到标题中的化合物，是一种黄色油状物。
N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-(4-氟代苯基)乙酰胺向2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基胺(1.01g，5.57mmol)的无水二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入4-氟代苯基乙酸(860mg，5.57mmol)，六氟磷酸(1-苯并三唑基氧基)三吡咯烷基磷(3.17g)和N-乙基二异丙基胺(2.2ml，12.8mmol)。混合物在室温下搅拌14小时。加入水(60ml)，混合物用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。用盐水洗涤混合的有机层，用无水硫酸镁干燥，并在真空条件下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷，7∶3)纯化后，得到标题中的化合物，是一种黄色油状物。
1-(4-氟代苄基)-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉向搅拌着的N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-(4-氟代苯基)乙酰胺(404mg，1.27mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入三氯氧化磷(350μl，3.82mmol)。反应混合物在回流条件下搅拌30分钟。在减压条件下浓缩，得到残油，将其溶解在甲醇(10ml)中。在0℃下，向此溶液中分批加入硼氢化钠(340mg，8.61mmol)。反应混合物暖至室温，搅拌14小时。反应混合物倾入水(15ml)中，用二氯甲烷萃取四次。用无水硫酸镁干燥混合的有机层，过滤，并在减压条件下浓缩。残渣通过闪柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，9∶1)纯化后，得到标题中的化合物，是一种褐色油状物。
实施例A2-A4.
下列原材料按照实施例A1中所述方法进行制备A2.1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A3.1-(3，4-二氟苄基)-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A4.1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A5.1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-3-(4-氟代苯基)丙酰胺2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基胺(1.20g，6.62mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(50ml)中，加入3-(4-氟代苯基)丙酸(1.113g，6.62mmol)，六氟磷酸(1-苯并三唑基氧基)三吡咯烷基磷(3.77g)和二异丙基乙基胺(2.61ml，15mmol)。混合物在室温下搅拌14小时。加入水(60ml)，混合物用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。用盐水洗涤混合的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空条件下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷，7∶3)纯化后，得到标题中的化合物，是一种黄色油状物。
1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉向搅拌着的N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-3-(4-氟代苯基)丙酰胺(1.25mg，3.77mmol)的乙腈(12ml)溶液中加入三氯氧化磷(1.04ml，11mmol)。反应混合物在回流条件下搅拌30分钟。在减压条件下浓缩，得到残油，将其溶解在甲醇(35ml)中。在0℃下，向此溶液中分批加入硼氢化钠(1.00g，26.4mmol)，反应混合物暖至室温，搅拌14小时。反应混合物倾入水(40ml)中，用二氯甲烷(4×40ml)萃取。用无水硫酸镁干燥混合的有机层，过滤，并在减压条件下浓缩。残渣通过闪柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，9∶1)纯化后，得到标题中的化合物，是-种褐色油状物。
实施例A6-A7.
下列原材料按照实施例A5中所述方法进行制备A6.1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A7.1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
A8.6，7-二甲氧基1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺向3-(3-甲氧基苯基)丙酸(1.19g，6.62mmol)和盐酸(3-二甲基氨基丙基)乙基碳二亚胺(1.33g，6.95mmol)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中加入2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基胺(1.20g，6.62mmol)。混合物在室温下搅拌14小时。混合物倾入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中。连续用饱和碳酸氢钠溶液，10％柠檬酸和饱和氯化钠溶液洗涤有机层。获得的有机层在减压条件下浓缩后，得到标题中的化合物。
6，7-二甲氧基1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1，2，3 4-四氢异喹啉向N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺(2.21g，6.44mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入三氯氧化磷(4.91ml，32.2mmol)，获得的溶液回流1小时。冷却至室温，在减压条件下除去溶剂。获得的油状物用甲醇(20ml)处理后，再次蒸发。残渣溶解在冷却至0℃的无水甲醇(40ml)中，分批加入硼氢化钠(1.21g，32.0mmol)。获得的混合物在室温下搅拌16小时，然后蒸发。向此残渣中加入水(150ml)。水层用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用无水硫酸镁干燥混合的萃取液，浓缩后得到标题中的化合物。
实施例A9-A45.
下列原材料按照实施例A8中所述方法进行制备
A9.1-[(E)-2-(2，3-二氟苯基)乙烯基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A10.1-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A11.1-[(E)-2-(2，5-二氟苯基)乙烯基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A12.1-{2-[2，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A13.1-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A14.1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A15.1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A16.1-{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A17.1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A18.6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉A19.6，7-二甲氧基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉A20.6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉A21. 6，7-二甲氧基-1-苯乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉A22. 1-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
A23.1-(2，6-二氯苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A24.1-(3，4-二氟苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A25.1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A26.1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A27.1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉A28.1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A29.1-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A30.1-(4-氯代苯基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A31.1-(4-氟代苯基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A32.1-二苯甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A33.1-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A34.1-苯基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A35.6-(3，4-二甲氧基苄基)-2，3，6，7，8，9-六氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g]异喹啉A36.6，7-二甲氧基-1-(1-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉A37.6，7-二甲氧基-1-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
A38.6，7-二甲氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉A39.6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉A40.6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉A41.6，7-二甲氧基-1-(2-萘基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉A42.6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉A43.7-苯氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A44.1-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A45.1-(3，4-二甲氧基苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氧-1H-苯并[c]氮杂 3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺在氮气保护下，向搅拌着的3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸(10.0g，47.6mmol)的四氢呋喃(175ml)溶液中加入三乙胺(7.3ml，52.4mmol)。获得的混合物冷却至-10℃，然后滴加氯甲酸乙酯(5.0ml，52mmol)。在-10℃下搅拌20分钟后，加入氢氧化铵(25％在水中，105ml)的四氢呋喃(105ml)溶液，混合物在15℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。反应混合物在真空条件下浓缩，用二氯甲烷萃取三次，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤混合的有机萃取液。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩后得到标题中的化合物，是一种无色固体。3-(3.4-二甲氧基苯基)丙基胺3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺(11.1g，53.0mmol)的无水四氢呋喃(400ml)溶液缓慢地加入搅拌着的并且冰冷却的氢化铝锂(4.02g，106mmol)的无水四氢呋喃(170ml)悬浮液中。加入完全后，混合物在回流条件下搅拌2小时。冷却至0℃，滴加水(5ml)和1N氢氧化钠溶液(5ml)使过量的氢化物分解。将悬浮液过滤，蒸发。将残渣在水(40ml)和二氯甲烷(100ml)之间进行分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下浓缩后，得到标题中的化合物，是一种黄色油状物。
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[3-(3 4-二甲氧基苯基)丙基]乙酰胺3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基胺(12.5g，64.1mol)和三乙胺(10ml，71.8mmol)的无水四氢呋喃(70ml)溶液冷却至0℃，滴加(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氯(13.8g，64.1mmol)的四氢呋喃(28ml)溶液。在氮气保护下，在室温下搅拌13小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，并且蒸发掉溶剂。用甲苯洗涤残渣，干燥后得到标题中的化合物，是一种米黄色固体。
1-(3，4-二甲氧基苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂在氮气保护下，2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]乙酰胺(6.16g，16.5mmol)和三氯氧化磷(4.95ml，54.1mmol)的无水乙腈(185ml)混合液在回流条件下搅拌4小时。冷却后，将反应混合物蒸发，然后将残渣溶解在甲醇(125ml)中。溶液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(4.31g，114mmol)。在氮气保护下，在0℃下搅拌2小时后，反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤混合的有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到粗油状物。通过闪柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，9/1)纯化后，得到标题中的化合物，是一种黄色油状物。
A46.1-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉3-(2，3-二氟苯基)丙酸 向2，3-二氟肉桂酸(2.94g，16mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入钯(10％在碳上，50mg)，混合物用氢气(7.5bar)处理15小时。将悬浮液用塞里塑料过滤，蒸发掉溶剂，得到标题中的化合物。
1-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物按照实施例A8中所述方法，通过3-(2，3-二氟苯基)丙酸和2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基胺制备。
实施例A47.
下列原材料按照实施例A46中所述方法进行制备A47.1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A48.1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸二甲基酰胺
2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基胺搅拌着的氢化铝锂(8.0g，0.21mol)的四氢呋喃(300ml)悬浮液在冰浴中冷却，滴加4-苄氧基-3-甲氧基硝基苯乙烯(15.0g，52.6mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液。绿色的反应混合物暖至室温超过0.5小时后，回流4小时。连续用水(8ml)，15％氢氧化钠水溶液(8ml)和水(24ml)对灰色的反应混合物进行处理。获得的灰色悬浮液在50℃下搅拌20分钟。将获得的黄色悬浮液过滤，用乙酸乙酯洗涤残渣。蒸发混合的滤液，得到标题中的化合物，是一种黄色油状物，可不经进一步纯化直接使用。
N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺3，4-二氯苯基乙酸(10.6g，51.7mmol)和2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基胺(12.1g，47mmol)的甲苯(100ml)混合液在迪安—斯达克装置中加热回流17小时。反应冷却至室温。过滤，得到标题中的化合物，是一种黄色晶体。再次将滤液在迪安—斯达克装置中加热回流16小时，然后冷却至室温。过滤，得到另外一部分标题中的化合物，是一种黄色晶体。将两批化合物混合在一起，可不经进一步纯化直接使用。
7-苄氧基-1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉在室温下，向N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺(13.3g，30mmol)的乙腈(100ml)悬浮液中滴加三氯氧化磷(8.1ml，15.3g，88mmol)。将获得的白色悬浮液加热至回流，然后将获得的黄色溶液加热回流3小时。将暗黄色溶液冷却，蒸发，得到黄色油状物。将油状物溶解在甲醇(100ml)中，蒸发后得到橙色固体。将此物质再溶解在甲醇(100ml)中，并将溶液冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(3.61g，95mmol)，放出气体和大量的热。获得的白色悬浮液在室温下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间进行分配，水相用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。用水和盐水洗涤混合的有机相，蒸发后得到标题中的化合物，是一种暗黄色油状物，可不经进一步纯化直接使用。
1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氧异喹啉-7-醇向7-苄氧基-1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(14.1g，30mmol)的甲醇(150ml)和1，2-二氯苯(30ml)溶液中加入在活性炭上的50％钯(500mg)。在大气压下，先用氮气，再用氢气冲洗反应器。在室温下搅拌16小时后，反应混合物用Hyflo过滤，蒸发后得到标题中的化合物，是一种米黄色固体，可不经进一步纯化直接使用。
1-(3，4-二氯苄基)-7-羟基-6-甲氧基-3 4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯向1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇(9.6g，28mol)的异丙醇(30ml)溶液中滴加1M氢氧化钠水溶液(30ml)和二碳酸二叔丁酯(6.7g，30.8mmol)。获得的褐色溶液在室温下搅拌30分钟，将获得的黄色溶液在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间进行分配。连续用水和盐水洗涤有机相，蒸发后得到标题中的化合物，是一种黄色油状物，可不经进一步纯化直接使用。
1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-7-三氟甲基磺酰氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯向1-(3，4-二氯苄基)-7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(12g，27mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(3.8ml，27mmol)。反应混合物冷却至0℃，加入三氟甲基磺酸酐(4.45ml，27mmol)。获得的黄色溶液在室温下搅拌30分钟后，倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中。水相用二氯甲烷(2×100ml)萃取，用无水硫酸镁干燥混合的有机相，过滤，蒸发后得到标题中的化合物。通过从甲醇中结晶来进行纯化。将母液蒸发，通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙醚，9∶1)纯化后，得到另外一些产物。
7-氰基-1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-3，4-二氧-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-7-三氟甲基磺酰氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(10g，17mmol)的含有刚干燥过的4A分子筛的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中通20分钟氩气脱氧。此溶液在氩气保护下加入已脱氧的氰化锌(4.6g，34mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)悬浮液中。将获得的浅棕色悬浮液置于120℃的油浴中。加入四(三苯基膦)钯(1.0g)，褐色反应混合物在120℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，将其在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。混合物用Hyflo过滤。水相用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。用盐水洗涤混合的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。获得的黄色油状物部分固化。将混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到标题中的化合物，是一种白色晶体。将滤液蒸发，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷，1∶4)纯化后，得到另外一些标题中的化合物，是一种白色晶体。
1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，7-二羧酸2-叔丁基酯向7-氰基-1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(3.60g，8.06mmol)的苄醇(10ml)溶液中加入氢氧化钾(3.00g)，反应混合物在160℃下搅拌0.5小时。反应混合物冷却至室温，用2M氯化氢水溶液进行酸化。反应混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用盐水洗涤混合的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发后得到一种黄色油状物。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷甲醇，19∶1，然后甲醇)纯化后，得到标题中的化合物，是一种黄色固体。
1-(3，4-二氯苄基)-7-二甲基氨基甲酰基-6-甲氧基-34-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯向1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，7-二羧酸2-叔丁基酯(1.0g，2.1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入盐酸二甲胺(0.35g，4.3mmol)，1-羟基苯并三唑(65mg，0.43mmol)，4-二甲基氨基吡啶(52mg，0.43mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(493mg，2.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。用二氯甲烷稀释细的黄色悬浮液，用1M氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸发后得到标题中的化合物。
1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸二甲酰胺1-(3，4-二氯苄基)-7-二甲基氨基甲酰基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(1.0g，2.0mmol)的4M氯化氢的二氧六环溶液在0℃下搅拌1小时。将反应混合物蒸发，得到标题中的化合物，是一种白色固体。
实施例A49-A50.
下列原材料按照实施例A48中所述方法进行制备A49.1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酰胺A50.1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸丙酰胺实施例A51-A52.
对映纯的原材料按照Polniaszek R.P.et al.，J.Am.Chem.Soc.(1989)111，4859-4863中所述方法进行制备。
A51.(R)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉A52.(R)-1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉中间产品的制备。实施例B.
B1.(2-溴代乙基)氨基甲酸叔丁基酯 向1N氢氧化钠水溶液(200ml)中加入甲醇(400ml)，获得的溶液冷却至20℃。一次性加入氢溴酸2-溴代乙基胺(25.0g，122mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(26.6g，122mmol)。反应混合物搅拌2.5小时。在旋转蒸发器中除去甲醇，水悬浮液用二氯甲烷(2×175ml)萃取。混合的有机相用5％柠檬酸水溶液(300ml)萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发后得到标题中的化合物。
B2.(3-氯代丙基)氨基甲酸叔丁基酯 此物质按照类似于实施例B1的方法通过3-氯代丙基胺制备。
中间产品的制备。实施例C.
C1.4-氨基-2-甲基喹啉 此物质从市场上获得。
C2.4-氨基吡啶
此物质从市场上获得。
C3.4-氨基喹啉 按照Shinkai H et al.，“4-氨基喹啉具有止痛作用的新的孤啡肽拮抗剂”，J.Med.Chem.(2000)43，4667-4677中所述方法，通过市场上获得的4-硝基喹啉基N-氧化物制备。
C4.4-氨基-6，7，8，9-四氢喹啉 6，7，8，9-四氢喹啉-N-氧化物5，6，7，8-四氢喹啉(2.66ml，20mmol)的四氢呋喃(125ml)溶液冷却至0℃，加入间氯过苯甲酸(3.8g，22mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液。0.5小时后，混合物在真空条件下蒸发，然后再溶解在二氯甲烷(75ml)中。用氢氧化钠(1M，20ml)和柠檬酸(10％，20ml)洗涤溶液，干燥，蒸发后得到标题中的化合物。
4-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉-N-氧化物5，6，7，8-四氢喹啉-N-氧化物(298ml，2mmol)用冷却的硝酸(100％，0.5ml)和硫酸(98％，0.7ml)的混合物进行处理。混合物在80℃下加热2小时，倾入冰(100g)中，用二氯甲烷(30ml)萃取。有机相干燥，蒸发后得到标题中的化合物。
4-氨基-6，7，8，9-四氢喹啉按照实施例C3中所述方法通过4-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉-N-氧化物制备。
C5.4-氨基-7-甲基[1，8]二氮杂萘 按照Barlin GB，Tan WL，“潜在的抗疟药。I1，8-二氮杂萘”，Aust J Chem(1984)37，1065-1073.Radivov R，Haimova M，Simova E，“通过ortho-Lithiation反应合成4-氨基-3-吡啶基和4-氨基-5-嘧啶基芳基酮和相关的化合物”，Synthesis(1986)，886-891中所述方法进行制备。
C6.喹啉-4-羧酸 此物质从市场上获得。
C7.2-甲基喹啉-4-羧酸 此物质按照Brasyunas VB et al.，“喹啉-4-羧酸及其衍生物的合成”，Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)(1988)670-673中所述方法，通过靛红和丙酮反应进行制备。
C8.2-(苄基甲基氨基)异烟酸
2-氯代吡啶-4-羧酸(300mg，1.9mmol)，苄基甲基胺(230mg，1.9mmol)和三乙胺(192mg，1.9mmol)的混合物在120℃下加热12小时。将残渣溶解在二氯甲烷(30ml)中，用1M氢氧化钠溶液(3×5ml)萃取。调节水相的PH至2，用乙酸乙酯(6×5ml)萃取。有机相混合在一起，用无水硫酸镁干燥，蒸发后得到标题中的化合物。
C9.2-(苄基甲基氨基)-6-甲基异烟酸 此物质按照类似于实施例C8的方法，通过2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸和苄基甲基胺反应进行制备。
C10.2-(甲基苯基氨基)异烟酸 此物质按照类似于实施例C8的方法，通过2-氯代吡啶-4-羧酸和N-甲基苯胺反应进行制备。
C11.2-(1-吡咯烷基)异烟酸
此物质按照类似于实施例C8的方法，通过2-氯代吡啶-4-羧酸和吡咯烷反应进行制备。
中间产品的制备。实施例D.
D1.1-(2-氯代乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲 在室温下，向4-氨基-2-甲基喹啉(实施例C1，12.6g，80mmol)的四氢呋喃(480ml)溶液中加入异氰酸2-氯代乙基酯(10.2ml，120mmol)。反应混合物在室温下搅拌40小时。加入甲醇(100ml)，再继续搅拌若干小时。将反应混合物蒸发，残渣溶解在二氯甲烷中。将有机相和1N盐酸(250ml)一起摇动，通过过滤收集获得的沉淀。用二氯甲烷(100ml)，饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)和水(4×100ml)洗涤固体。获得的固体在高真空条件下，在室温下干燥14小时后，得到标题中的化合物。
D2.1-(3-氯代丙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲 标题中的化合物按照类似于实施例D1的方法，通过4-氨基-2-甲基喹啉(实施例C1)和异氰酸3-氯代丙基酯制备。
D3.1-(2-氯代乙基)-3-(4-喹啉基))脲
标题中的化合物按照类似于实施例D1的方法，通过4-氨基-2-喹啉(实施例C3)和异氰酸2-氯代丙基酯制备。
D4.1-(3-氯代丙基)-3-(4-喹啉基)脲 标题中的化合物按照类似于实施例D1的方法，通过4-氨基-2-喹啉(实施例C3)和异氰酸3-氯代丙基酯制备。
D5.1-(2-氯代乙基)-3-(4-吡啶基)脲 标题中的化合物按照类似于实施例D1的方法，通过4-氨基吡啶(实施例C2)和异氰酸2-氯代乙基酯制备。
D6.1-(2-氯代乙基)-3-[4-(7-甲基[1，8]二氮杂萘基)]脲 标题中的化合物按照类似于实施例D1的方法，通过4-氨基-7-甲基[1，8]二氮杂萘(实施例C5)和异氰酸2-氯代乙基酯制备。
最终产物的制备实施例1.
1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲
向1-(4-氟代苄基)-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例A1，50mg，0.16mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中加入1-(2-氯代乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲(实施例D1，43.8mg，0.16mmol)，三乙胺(34.6μl，0.25mmol)和碘化钠(2.5mg，0.017mmol)。混合物在密闭的烧瓶中在75℃下搅拌5天。将反应混合物蒸发，残渣通过制备型高效液相色谱法纯化后，得到标题中的化合物。
LC-MS(乙腈/水，1∶1)tR＝0.93分钟，m/z＝529.3(M+1)实施例2-6.
下表中列出的更多实施例按照实施例1中所述方法，通过实施例A1至A4和实施例D1或D3开始制备。
实施例7.
1-(2-(2-{1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基}]乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲
1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例A5，100mg，0.317mmol)溶解在无水四氢呋喃(3.0ml)中，加入1-(2-氯代乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲(实施例D1，83.6mg，0.317mmol)，三乙胺(66.2μl，0.475mmol)和碘化钠(4.8mg，0.032mmol)。混合物在密闭的烧瓶中在75℃下搅拌5天。将反应混合物蒸发，残渣通过制备型高效液相色谱法纯化后，得到标题中的化合物。
LC-MS(乙腈/水，1∶1)tR＝1.11分钟，m/z＝543.5(M+1)实施例8-12.
下表中列出的更多实施例按照实施例7中所述方法，通过实施例A5至A7和实施例D1或D3开始制备。
实施例13.
1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲
向1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例A31，0.16g，0.50mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入1-(2-氯代乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲(实施例D1，0.18g，0.60mmol)，固体碳酸氢钠(50mg，0.6mmol)和碘化钠(15mg，0.1mmol)。混合物在密闭的烧瓶中在70℃下搅拌5天。将混合物蒸发，残渣通过制备型高效液相色谱法纯化后，得到标题中的化合物。
LC-MS(乙腈/水，1∶1)tR＝1.10分钟，m/z＝529.19(M+1)实施例14-105.
下表中列出的更多实施例按照实施例13中所述方法，通过实施例A1至A52和实施例D1至D5开始制备。和实施例D1至D5开始制备。
实施例106.
1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}7基)-3-[4-(7-甲基[1，8]二氮杂萘基)]脲 106.1.(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)氨基甲酸叔丁基酯向1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例A31，1.05g，3.5mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入(2-溴代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例B1，0.94g，4.2mmol)和二异丙基乙基胺。反应混合物在密闭的烧瓶中在70℃下搅拌5天。冷却至室温，将反应混合物蒸干，残渣通过制备型高效液相色谱法纯化后，得到标题中的化合物。
106.2.1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(7-甲基[1，8]二氮杂萘基)]脲向搅拌着的(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例106.1，0.22g，0.5mmol)的冰醋酸(1ml)溶液中加入浓盐酸(0.1ml)。5分钟后，将反应混合物在三氯甲烷(20ml)和1N氢氧化钠溶液(15ml)之间进行分配。将有机相蒸发。残渣溶解在二甲亚砜(2ml)中，并用羰基二咪唑(0.2g，0.6mmol，1.2eq)进行处理。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入4-氨基-7-甲基[1，8]二氮杂萘(实施例C5，0.19g，0.6mmol)。向获得的溶液中一次性加入双(三甲基硅基)氨基钠(2M在四氢呋喃中，1.25ml，2.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入水(0.4ml)。将反应混合物蒸发，残渣通过制备型高效液相色谱法纯化后，得到标题中的化合物。LC-MS(乙腈/水，1∶1)tR＝0.92分钟，m/z＝530.3(M+1)实施例107.
1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉基)]脲 向搅拌着的(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例106.1，0.22g，0.5mmol)的冰醋酸(1ml)溶液中加入浓盐酸(0.1ml)。5分钟后，将反应混合物在三氯甲烷(20ml)和1N氢氧化钠溶液(15ml)之间进行分配。将有机相蒸发。残渣溶解在二甲亚砜(2ml)中，并用羰基二咪唑(0.2g，0.6mmol，1.2eq)进行处理。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入4-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(实施例C4，0.19g，0.6mmol)。向获得的溶液中一次性加入双(三甲基硅基)氨基钠(2M在四氢呋喃中，1.25ml，2.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入水(0.4ml)。将反应混合物蒸发，残渣通过制备型高效液相色谱法纯化后，得到标题中的化合物。LC-MS(乙腈/水，1∶1)tR＝0.92分钟，m/z＝519.3(M+1)实施例108.
1-[4-(2-苄基甲基氨基)吡啶基]-3-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)脲
108.1.苄基-[2-(4-异氰酸吡啶基)]甲基胺在0℃下，向2-(苄基甲基氨基)异烟酸(实施例C8，780mg，3.2mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入三乙胺(360mg，3.5mmol)。5分钟后，加入二苯基磷酰基叠氮(975mg，3.5mmol)，在0℃下继续搅拌2小时，然后在在20℃下搅拌12小时。加入冰(10g)中止反应，用乙醚(6×30ml)萃取。连续用饱和碳酸氢钠溶液(2×15ml)和水(2×10ml)洗涤混合的有机层，然后在真空条件下不加热进行蒸发。残渣溶解在无水甲苯(16ml)中，加热回流2小时。获得的溶液可不进一步分离出标题中的化合物直接使用。
108.2.1-[4-(2-苄基甲基氨基)吡啶基]-3-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基二3，4-二氢-1H-喹啉基]}乙基)脲向搅拌着的(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例106.1，0.22g，0.5mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三乙胺(1ml)。2小时后，将反应混合物蒸发，然后在二氯甲烷(20ml)和1N氢氧化钠溶液(15ml)之间进行分配。用无水硫酸镁干燥有机相，然后蒸发。残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入刚制备的苄基-[2-(4-异氰酸吡啶基)]甲基胺(实施例108.1，95.7mg，0.40mmol)的甲苯(2ml)溶液。混合物在20℃下搅拌15小时。将溶剂蒸发，通过高效液相色谱法纯化后，得到标题中的化合物。
LC-MS(乙腈/水，1∶1)tR＝0.73分钟，m/z＝584.3(M+1)实施例109-111.
下表中列出的更多实施例按照实施例108中所述方法，通过实施例106.1和实施例C9至C11开始制备。
实施例112.
1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-{4-[2-(1-甲基氨基)吡啶基] }脲
向1-[4-(2-苄基甲基氨基)吡啶基]-3-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)脲(实施例108，0.12g，0.2mmol)和钯(10％在碳上，20mg)的甲醇(10ml)混合液中加入盐酸(1N，0.2ml)。使氢气通过溶液0.5小时，溶液在氢气压下搅拌15小时。将溶液过滤，蒸发后得到标题中的化合物。
LC-MS(乙腈/水，1∶1)tR＝0.77分钟，m/z＝534.09(M+1)实施例113.
4-喹啉基氨基甲酸2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基酯 113.1.2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙醇向6，7-二甲氧基-1-苯乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例A21，59.5mg，0.2mmol)和2-溴代乙醇(28.3μl，0.4mmol)的四氢吡喃(3ml)溶液用二异丙基乙基胺(68μl，0.4mmol)进行处理，反应混合物在密闭的烧瓶中在90℃下加热5天。将反应混合物蒸干，残渣通过制备型高效液相色谱法纯化后，得到标题中的化合物。
113.2.4-喹啉基氨基甲酸2-[2-(6 7-二甲氧基-1-苯乙基-3 4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基酯向2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙醇(实施例113.1，29.7mg，0.087mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入羰基二咪唑(28.2mg，0.174mmol，2.0eq)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入4-氨基喹啉(实施例C3，14mg，0.1mmol)。向获得的溶液中一次性加入双(三甲基硅基)氨基钠(2M在四氢呋喃中，218μl，0.44mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入水/乙酸(9∶1，0.4ml)。将反应混合物蒸发，残渣通过制备型高效液相色谱法纯化后，得到标题中的化合物。
LC-MS(乙腈/水，1∶1)tR＝1.17分钟，m/z＝512.19(M+1)实施例114-120.
下表中列出的更多实施例按照实施例113中所述方法，通过实施例A1至A52和实施例C1至C3开始制备。
实施例121.
体外生物学表征符合通式1的化合物对尾加压素II的作用的抑制活性可通过下文所述的试验方法来说明1)结合在横纹肌肉瘤细胞系上的人[125I]-尾加压素II的抑制全细胞人[125I]-尾加压素II结合使用从人获得的TE-671横纹肌肉瘤细胞(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，cell line#ACC-263)，采用全细胞内皮素结合测定中的方法进行(Breu V et al.，Ro-46-2005——一种新的合成的内皮素A和内皮素B受体的非肽拮抗剂的体外表征，FEBSLett.1993，334，210-214)。
测定在250μl Dubecco改良细胞培养液中进行，pH 7.4(GIBCO BRL，CatNo31885-023)，包括25mM二羟乙基呱嗪乙烷磺酸(Fluka，CatNo 05473)，1.0％二甲亚砜(Fluka，CatNo 41644)和0.5％(w/v)牛血清蛋白第五组分(Fluka，CatNo05473)，测定在聚丙烯微量滴定板(Nunc，CatNo 442587)中进行。300,000悬浮细胞在轻微的摇动下，与20pM人[125I]-尾加压素II(Anawa Trading SA，Wangen，Switzerland，2130Ci/mmol)和不断增加浓度的非标记拮抗剂在20℃下孵育4小时。最大结合和最小结合分别从有100nM非标记尾加压素II和无100nM非标记尾加压素II的样品中获得。在4小时的孵育期后，细胞在GF/C过滤板(Packard，CatNo 6005174)上进行过滤。干燥过滤板，然后向每个孔中加入50μl液闪合剂(Packard，MicroScint 20，CatNo 6013621)。在微板计数器(Packard，Bioscience，TopCount NXT)中对过滤板进行计数。
所有试验化合物均被溶解，稀释在100％二甲亚砜中。在测定之前，将测定缓冲液稀释10倍。在测定中，二甲亚砜的最终浓度为1.0％，此时对结合无影响。半数抑制浓度值(IC50)定义为能抑制50％的[125I]-人尾加压素II特定结合的拮抗剂的浓度。特定结合是上述的最大结合和最小结合之差。对非标记人尾加压素II而言，我们发现了0.206nM处的半数抑制浓度(IC50)值。在测定中，本发明中的化合物的半数抑制浓度(IC50)值在1至10000之间。特定实施例的半数抑制浓度(IC50)值如下表所示
2)离体大鼠主动脉弓上人尾加压素II诱导的收缩反应的抑制对成年Wistar大鼠进行麻醉(二氧化碳吸入剂)和放血。其主动脉弓被切除，解剖，然后切入3个3mm的环中，环#1是更近端的，环#3是更远端的。每个环都悬浮在10ml隔离的器官浴中，其中充满克雷布斯-汉斯莱特溶液(以mM为单位；氯化纳115，氯化钾4.7，硫酸镁1.2，磷酸二氢钾1.5，碳酸氢钠25，氯化钙2.5，葡萄糖10；PH7.4)，温度保持在37℃，并且充有95％氧气和5％二氧化碳。环被连接到压力传感器上，记录下等轴张力(EMKA Technologies SA，Paris，France)。环被牵张至静止张力为3g。与试验化合物或其载体(二甲亚砜，10μl)-起孵育20分钟后，加入累计剂量的人尾加压素II(10-11M至10-6M)。对非标记人尾加压素II而言，我们发现了半数有效浓度值为1.09±0.1nM。试验化合物的功能性抑制潜能通过按照公式pD2’＝log(CR-1)-log[B]计算pD2’进行评价，其中CR是无拮抗剂时和有拮抗剂时最大效应的比值，[B]是拮抗剂的浓度。特定实施例的pD2值如下表所示
权利要求
1.符合通式1的化合物， 通式1其中X表示-CH2-，-CH2CH2-，-C(CH3)2-；Y表示O，NH；n表示数字1或2；Z表示2，6或8位可被低级烷基单取代，或2，6或2，8位可被低级烷基二取代的4-喹啉基；7位可被低级烷基取代的4-[1，8]二氮杂萘基；2位可被R7R8N-取代，此外6位可被H-或低级烷基取代的4-吡啶基；R1表示1-萘基；2-萘基；5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；苄基，或苯环上被低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，氰基独立取代的单取代，二取代或三取代的苄基；苯基，或被低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，氰基独立取代的单取代，二取代或三取代的苯基；R2表示氢，低级烷基，芳基或和R1形成E或Z构型的苯乙烯基基团，其中苯乙烯的苯环可为被低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，氰基独立取代的单取代，二取代或三取代的苯基；R3，R4，R5和R6独立地表示氢，氰基，羟基，低级烷氧基，芳烷氧基，低级链烯氧基，R5还表示R7R8NCO；R4和R5一起可和苯环形成含有一个或两个氧原子的五元或六元环；R7和R8独立地表示氢，低级烷基，芳基，芳烷基，或一起和N形成吡咯烷，哌啶或吗啉环；和旋光纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体和非对映的外消旋体混合物；及其药物上可接受的盐，溶剂络合物和形态形式。
2.符合通式2的化合物， 通式2其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
3.符合通式3的化合物， 通式3其中R1，R2，R4，R4，R5，R6，X，Y和Z的定义在上文通式1中已给出。
4.符合通式4的化合物， 通式4其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
5.符合通式5的化合物， 通式5其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
6.符合通式6的化合物， 通式6其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
7.符合通式7的化合物， 通式7其中R1，R3，R4，R5，R6，X，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
8.符合通式8的化合物， 通式8其中Ph表示苯基；被氢，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素或氰基独立取代的单取代，二取代或三取代的苯基；R3，R4，R5，R6，X，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
9.符合通式9的化合物， 通式9其中R1，R2，X，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
10.符合通式10的化合物， 通式10其中R1，R2，X，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
11.符合通式11的化合物， 通式11其中R1，R2，X，Y，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
12.符合通式12的化合物， 通式12其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y和n的定义在上文通式1中已给出。
13.符合通式13的化合物， 通式13其中R1，R2，R4，R4，R5，R6，X，Y和n的定义在上文通式1中已给出。
14.符合通式14的化合物， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，X，Y和n的定义在上文通式1中已给出。
15.符合通式15的化合物， 通式15其中1，2，3，4-四氢异喹啉环体系的1位具有R绝对立体化学构型，R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Z和n的定义在上文通式1中已给出。
16.符合通式16的化合物， 通式16其中R3，R4，R5和R6是独立的氢或低级烷氧基；R1，R2和Z的定义在上文通式1中已给出。
17.权利要求1至16的任一项中所述的化合物；1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二氟苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二氟苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-(2-{1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-(2-{1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-(2-{1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢苯并[c]氮杂基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[(E)-2-(2，5-二氟苯基)乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-(1-{2-[2，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基))乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-(1-{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基))乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-(2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉基})乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-{2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-{2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-{3-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]丙基}-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-{3-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]丙基}-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基甲基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基甲基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基甲基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(1-苄基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{2-[2-(1-苄基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-{2-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{2-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(1-苄基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{2-[2-(1-苄基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(2-萘基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(2-萘基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{3-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]丙基}-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-{3-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]丙基}-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(2，6-二氯苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二氟苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二氟苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(4-氯代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(4-氯代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(2，3，4-三甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(2，3，4-三甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(3-{2-[1-(3，4-二氟苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(3-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(3-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(3-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(3-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(3-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{6-[5-(3，4-二甲氧基苄基)-7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{6-[5-(3，4-二甲氧基苄基)-7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{7-[6-(3，4-二甲氧基苄基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g]异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{7-[6-(3，4-二甲氧基苄基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g]异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(1-二苯甲基-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(1-二苯甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{2-[2-(1-二苯甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-{2-[2-(1-苯基-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-吡啶基)脲1-{2-[2-(1-苯基-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基}-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(2，5-二甲氧基苄基)-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(1-苯基丙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-吡啶基)脲1-(2-{2-[6，7-二甲氧基-1-(1-苯基丙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[(R)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[(R)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-(4-喹啉基)脲1-(2-{2-[(R)-1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[7-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(2-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-2-(2-{3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲基}乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酰胺1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-2-(2-{3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲基}乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸丙酰胺1-(3，4-二氯苄基)-6-甲氧基-2-(2-{3-[4-(2-甲基喹啉基)]脲基}乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸二甲基酰胺1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(7-甲基[1，8]二氮杂萘基)]脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉基)]脲1-[4-(2-苄基甲基氨基)吡啶基]-3-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)脲1-[4-(2-苄基甲基氨基-6-甲基吡啶基)]-3-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-[4-(2-甲基苯基氨基)吡啶基]脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-{4-[2-(1-吡咯烷基)吡啶基]}脲1-(2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基)-3-{4-[2-(1-甲基氨基)吡啶基]}脲4-喹啉基氨基甲酸2-[2-(6，7-二甲氧基-1-苯乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基酯4-喹啉基氨基甲酸2-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]乙基酯4-喹啉基氨基甲酸2-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}乙基酯4-喹啉基氨基甲酸3-[2-(1-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]丙基酯4-喹啉基氨基甲酸3-[2-(6，7-二甲氧基-1-苄乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉基)]丙基酯4-喹啉基氨基甲酸3-{2-[1-(3，4-二氟苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基酯4-喹啉基氨基甲酸3-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基酯4-喹啉基氨基甲酸3-{2-[1-(4-氟代苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉基]}丙基酯及其药物上可接受的盐。
18.包含权利要求1至17的任一项中所述的化合物及常见的载体材料和佐剂的药物组合物，其用于治疗和尾加压素II或尾加压素II受体的调剂障碍相关的疾病，特别是和血管或心肌功能障碍相关的疾病，例如高血压，动脉粥样硬化，绞痛或心肌局部缺血，充血性心力衰竭状，心脏功能不全，心律失常，肾局部缺血，慢性肾病，肾衰竭，中风，脑血管痉挛，脑局部缺血，痴呆，偏头痛，蛛网膜下出血，糖尿病，糖尿病动脉病，哮喘，慢性障碍性肺病，高山肺水肿，雷诺氏综合症，门静脉高血压，甲状腺功能低下，肺水肿，肺动脉高血压，肺纤维化等。
19.包含权利要求1至17的任一项中所述的化合物及常见的载体材料和佐剂的药物组合物，其用于治疗球囊或支架血管成形术后再狭窄，癌，前列腺肥大，勃起功能障碍，听力丧失，黑蒙，慢性支气管炎，哮喘，革兰阴性败血症，休克，镰状细胞性贫血，肾小球肾炎，肾绞痛，青光眼，糖尿病并发症，血管或心脏手术或器官移植后的并发症，环孢霉素治疗后的并发症，疼痛，成瘾，精神分裂症，阿尔茨海默病，焦虑，强迫症，癫发作，紧张，抑郁，痴呆，神经肌肉性疾病，神经退化性疾病等疾病。
20.一种或多种权利要求1至17的任一项中所述的化合物和其它药物活性组分结合起来的使用，用于治疗高血压，动脉粥样硬化，绞痛或心肌局部缺血，充血性心力衰竭状，心脏功能不全，心律失常，肾局部缺血，慢性肾病，肾衰竭，中风，脑血管痉挛，脑局部缺血，痴呆，偏头痛，蛛网膜下出血，糖尿病，糖尿病动脉病，哮喘，慢性障碍性肺病，高山肺水肿，雷诺氏综合症，门静脉高血压，甲状腺功能低下，肺水肿，肺动脉高血压或肺纤维化，球囊或支架血管成形术后再狭窄，癌，前列腺肥大，勃起功能障碍，听力丧失，黑蒙，慢性支气管炎，哮喘，革兰阴性败血症，休克，镰状细胞性贫血，肾小球肾炎，肾绞痛，青光眼，糖尿病并发症，血管或心脏手术或器官移植后的并发症，环孢霉素治疗后的并发症，疼痛，成瘾，精神分裂症，阿尔茨海默病，焦虑，强迫症，癫发作，紧张，抑郁等疾病。
21.一种或多种权利要求1至17的任一项中所述的化合物和其它药物活性组分结合起来的使用，例如和血管紧张肽转变酶(ACE)抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，内皮素受体拮抗剂，加压素拮抗剂，β肾上腺素拮抗剂，α肾上腺素拮抗剂，肿瘤坏死因子α(TNFalpha)拮抗剂，过氧化物酶体增生物激活受体调节剂等，用于治疗权利要求18至20的任一项中所述的疾病。
22.上文所述的整个发明。
全文摘要
本发明涉及新的1，2，3，4－四氢异喹啉衍生物和相关的化合物及其作为活性组分在药物组合物制备中的应用。本发明还涉及包括这些化合物的制备工艺，包含一种或多种这些化合物的药物组合物，特别是它们作为神经激素拮抗剂的使用在内的相关方面。
文档编号C07D491/04GK1494542SQ02805941
公开日2004年5月5日 申请日期2002年3月20日 优先权日2001年3月27日
发明者哈米德·艾萨维, 克里斯托夫·宾克特, 马丁内·克洛泽尔, 博里斯·马蒂斯, 克劳斯·米勒, 奥利弗·内勒, 米夏埃尔·舍茨, 约尔格·韦尔克, 托马斯·韦勒, 克洛泽尔, 内勒, 米勒, 韦勒, 韦尔克, 马蒂斯, 哈米德 艾萨维, 尔 舍茨, 托夫 宾克特 申请人:埃科特莱茵药品有限公司