专利名称：用内皮缩血管肽拮抗剂治疗癌症以及与之有关的疼痛的方法
技术领域：
本发明涉及用内皮缩血管肽(endothelin)ET-A受体拮抗剂抑制骨转移的方法、预防新转移灶生长的方法、抑制骨更新的方法、以及预防患者骨损失的方法，其中所说的患者包括癌症患者。
本发明的背景技术内皮缩血管肽(ET)，一种21氨基酸肽，是通过内皮缩血管肽转化酶对前体肽进行酶裂解而产生的。最初被发现于血管内皮细胞内，已知ET和ET/ET受体结合可以调控平滑肌紧张、血流、细胞增生和分化、蛋白质合成、以及各种组织和细胞类型如卵巢、前列腺、皮肤和脑的代谢功能。
已经表明ET/ET受体结合可以收缩动脉和静脉；增加平均动脉血压；降低心内(incardiac)输出量；在体外增加心收缩性；在体外刺激血管平滑肌细胞的有丝分裂；在体外收缩非血管平滑肌如豚鼠气管、人膀胱泌尿肌和大鼠子宫；在体外增加导气管阻力；诱导胃溃疡的形成；刺激体内和体外心钠素(atrial natriuretic factor)的释放；增加血浆中后叶加压素、醛固酮、和儿茶酚胺的水平；在体外抑制肾素的释放；并且在体外可以刺激促性腺激素的释放。
血管平滑肌上的ET/ET受体结合还可造成血管收缩(Nature332411(1988)，FEBS Letters231440(1988)和Biochem.Biophys.Res.Commun.154868(1988))。实际上，已经表明抗-ET抗体可改善肾局部缺血对肾血管阻力和血管小球过滤速度的不良作用(J.Clin.Invest.831762(1989))。此外，抗-ET抗体可削弱静脉内给药的环孢菌素的肾中毒作用(Kidney Int.371487(1990)并且可以减少在冠状动脉结扎所诱导的心肌梗死模型中的梗死规模(Nature344114(1990))。
非肽类ET拮抗剂可预防大鼠局部缺血后的肾血管收缩，防止大鼠由于蛛网膜下出血而导致的脑血流量降低，并且在口服给药时可以降低钠减少的松鼠猴中的MAP(Nature365759-761(1993))。最近还已经报道了ET拮抗剂对于动脉血管具有类似的作用(Biochem.Biophys.Res.Comm.，195969-75(1993)。
ET受体拮抗剂能减少结肠炎大鼠模型中的损伤(EUR.J.Pharmacol.1996，309，261-269)并且可以防止肾移植中的局部缺血-再灌注性损伤(Transplant Int 1996，9，201-207)。还已经提出在心绞痛、肺动脉高压、雷诺氏病、以及偏头痛的治疗中也可以使用ET拮抗剂(Drugs 1996，51，12-27)。在恶性生长疾病中，ET以及其生长促进作用已经在前列腺癌中被最好的进行了描述(Nature Medicine1995，1，944-949)，其中ET在成骨细胞的骨损害中作为一种调节剂(UROLOGY 531063-1069，1999)。
倘若考虑得自说明ET/ET受体结合在疾病状态中的作用的这些报告和其它报告的结果、以及阻断ET/ET受体结合可改善或逆转内皮缩血管肽所诱导的疾病状态的常识，则能拮抗ET/ET受体结合活性的被称为ET受体拮抗剂的物质在许多治疗领域中都可以提供巨大的效益。
本发明的概述因此，在本发明的一个实施方案中公开了一种抑制患者骨转移的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂。
在本发明的另一个实施方案中公开了一种预防患者新的骨转移的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂。
因此，在本发明的另一个实施方案中公开了一种抑制患者的转移灶的生长的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂。
在本发明的另一个实施方案中公开了一种抑制患者骨损失的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂。
在本发明的另一个实施方案中公开了一种抑制患者骨更新的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂。
在本发明的另一个实施方案中公开了一种为有需要的患者减轻与癌症有关的疼痛的方法，该方法包括给该患者使用治疗有效量的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂。
在本发明的另一个实施方案中公开了一种用于这些方法的治疗上可接受的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂制剂，该制剂可包含或不包含共治疗剂(co-therapeutic agents)。
附图的简要说明
图1阐明了在用安慰剂或2.5mg或10mg ABT-627进行治疗的受试者群体中白介素-6(IL-6)的水平。
图2阐明了在用安慰剂或2.5mg或10mg的ABT-627进行治疗的受试者群体中前列腺特异抗原(PSA)的水平。
图3阐明了在用安慰剂或2.5mg或10mg的ABT-627进行治疗的受试者群体中与疼痛评估有关的VAS得分水平。
图4阐明了在用安慰剂或10mg ABT-627进行治疗的受试者群体中交联的N-端肽(降解)。
图5阐明了在用安慰剂或10mg ABT-627进行治疗的受试者群体中的骨碱性磷酸酯酶(BAP)(形成)。
图6阐明了在用安慰剂或10mg ABT-627进行治疗的受试者群体中所涉及的骨骼。
图7阐明了在用安慰剂或10mg ABT-627进行治疗的受试者群体中的酸性磷酸酯酶水平。
本发明的详细描述在本发明的实施中使用内皮缩血管肽受体拮抗剂。内皮缩血管肽是一类主要由内皮细胞进行合成和释放的肽。术语“内皮缩血管肽”指的是以3种不同异构形式被发现的一类同源的21-氨基酸肽ET-1、ET2、以及ET-3。
术语“内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂”的定义包括可以以选择性方式拮抗ET-A受体的化合物、以及以非选择性方式拮抗BT-A受体的化合物。后一种类型的化合物的实例是能拮抗ET-A受体并且也能拮抗ET-B受体的化合物。
术语“原发癌”指的是在特定的组织中在时间上第一次或在发育的等级上第一次发生的癌症。原发癌非限制性地包括乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、甲状腺癌、脑癌、心脏肿瘤、肠癌、卵巢癌、骨髓瘤、淋巴瘤、肉瘤、和骨肉瘤。
术语“与癌症有关的疼痛”包括由于肿瘤向组织如骨或神经中的直接侵入或扩张而导致的疼痛；由于肿瘤的侵入或扩张的后果而导致的疼痛，如由于癌症的侵蚀或能控制或产生疼痛的有害物质的分泌而导致的骨萎陷；以及由于局部缺血，即血流减少而导致的疼痛。
特定地，在本发明的实践中可以使用下式I化合物或其可药用的盐， 其中R是-(CH2)m-W；Z选自-C(R18)(R19)-和-C(O)-；R1和R2独立地选自氢、低级烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基烯基、烷基氨基羰基烯基、二烷基氨基羰基烯基、羟基烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基(alkylsulfonylamidoalkyl)、杂环、(杂环)烷基、和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，前提条件是R1和R2的一个或两者都是除氢外的基团；R3选自R4-C(O)-R5-、R4-R5a-、R4-C(O)-R5N(R6)-、R6-S(O)2-R7-R26-S(O)-R27-、R22-O-C(O)-R23-、低级烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、杂环、(杂环)烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、以及R13-C(O)-CH(R14)-；R4和R6独立地选自(R11)(R12)N-、低级烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、(杂环)烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基卤代烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基，和 R5选自共价键、亚烷基、亚链烯基(alkenylene)、-N(R20)-R8-、-R8a-N(R20)-R8-、-O-R9-、和-R9a-O-R9-；R6选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；R7是共价键、亚烷基、亚链烯基 -N(R21)-R10-、和-R10a-N(R21)-R10-；R8选自亚烷基和亚链烯基；R9是亚烷基；R10选自亚烷基和亚链烯基；R11和R12独立地选自氢、低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环、芳基烷基、(杂环)烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、和羧基烷基；R13选自氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R14选自芳基和R15-C(O)-；R15选自氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R16选自低级烷基、卤代烷基、芳基和二烷基氨基；R17是低级烷基；R18和R19独立地选自氢和低级烷基；R20选自氢、低级烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基和环烷基烷基；R21选自氢、低级烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基和芳基烷基；R22选自羧基保护基团和杂环；R23选自共价键、亚烷基、亚链烯基和-N(R24)-R25-；R24选自氢和低级烷基；R25是亚烷基；R26选自低级烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、(杂环)烷基、烷氧基烷基和烷氧基取代的卤代烷基；R27选自亚烷基和亚链烯基；R5a选自亚烷基和亚链烯基；R7a是亚烷基；R8a选自亚烷基和亚链烯基；R9a是亚烷基；R10a选自亚烷基和亚链烯基；Raa选自芳基和芳基烷基；Rbb选自氢和烷酰基；Rcc是亚烷基；m是0-6；n是0或1；z是0-5；E选自氢、低级烷基和芳基烷基；G选自氢和羧基保护基团；和W选自-C(O)2-G；-PO3H2、-P(O)(OH)(E)、-CN、-C(O)NHR17、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、四唑基、羟基、烷氧基、亚磺酰氨基(sulfonamido)、-C(O)NHS(O)2R16、S(O)2NHC(O)R16，
和 式I化合物的优选实施方案是式II化合物 其中的取代基-R2、-R和-R1以反式的形式存在，反式联系和Z、n、R、R1、R2、和R3如上定义。
式I和II化合物是内皮缩血管肽拮抗剂，特别是ETA-选择性的内皮缩血管肽拮抗剂。
本发明另一个优选的实施方案是其中n是0并且Z是-CH2-的式I或II的化合物。
本发明另一种优选的实施方案是其中n是1并且Z是-CH2-的式I或式II的化合物。
本发明另一个优选的实施方案是其中n是0，Z是-CH2-，并且R3是R4-C(O)-R5-、R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-的式I或II的化合物，其中的R4、R5、R6、R7、R26和R27的定义如上所述。
本发明另一个优选的实施方案是其中n是0，Z是-CH2-，并且R3是烷氧基烷基或烷氧基烷氧基烷基的式I或II的化合物。
本发明更优选的实施方案是其中n是0，Z是-CH2-，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R4是如上所述的(R11)(R12)N-并且R5是亚烷基或R3是其中R7是亚烷基、R27是亚烷基并且R6和R26的定义如上所述的R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-的式I或II的化合物。
本发明另一更优选的实施方案是其中n是0，Z是-CH2-并且R3是其中R8和R10是亚烷基并且R4、R6、R20和R21的定义如上所述的R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-的式I或II的化合物。
本发明甚至更优选的实施方案是如下的式I或II的化合物其中n是0，R是四唑基或其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G或R是四唑基或R是其中R16是低级烷基、卤代烷基或芳基的-C(O)-NHS(O)2R16，Z是-CH2-；R1和R2独立地选自(i)低级烷基，(ii)环烷基，(iii)取代的芳基，其中所说的芳基是被一个、两个或三个取代基所取代的苯基，其中的取代基独立地选自低级烷基、烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(iv)被取代或未被取代的杂环，(v)烯基，(vi)杂环(烷基)，(vii)芳基烷基，(viii)芳氧基烷基，(ix)(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(x)烷基磺酰氨基烷基，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R4是(R11)(R12)N-，其中所说的R11和R12独立地选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、和三烷基氨基烷基，并且R5是亚烷基；或R3是R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R4是低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基并且R6是低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基，R8和R10是亚烷基并且R20和R21是低级烷基；或R3是R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中的R6是低级烷基或卤代烷基，R7是亚烷基，R26是低级烷基并且R27是亚烷基。
本发明仍然更优选的实施方案是如下的式I或II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G、四唑基或其中R16是低级烷基、卤代烷基或芳基的-C(O)-NHS(O)2R16，Z是-CH2-，R1是(i)低级烷基，(ii)烯基，(iii)烷氧基烷基，(iv)环烷基，(v)苯基，(vi)吡啶基，(vii)呋喃基，(viii)被取代或未被取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔-丁基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ix)杂环(烷基)，(x)芳基烷基，(xi)芳氧基烷基，(xii)(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基，或(xiii)烷基磺酰氨基烷基，R2是被取代或未被取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基并且R3是R4C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R8和R10是亚烷基，R20和R21是低级烷基，R4是低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基并且R6是低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。
本发明另一个仍然更优选的实施方案是如下所说的式I或II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G、四唑基或其中R16是低级烷基、卤代烷基或芳基的-C(O)-NHS(O)2R16，Z是-CH2-，R1是(i)低级烷基，(ii)烯基，(iii)烷氧基烷基，(iv)环烷基，(v)苯基，(vi)吡啶基，(vii)呋喃基，(viii)被取代或未被取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔-丁基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ix)杂环(烷基)，(x)芳基烷基，(xi)芳氧基烷基，(xii)(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基，或(xiii)烷基磺酰氨基烷基，R2是被取代或未被取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R5是亚烷基并且R4是(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立地选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、和三烷基氨基烷基。
本发明另一个仍然更优选的实施方案是如下所说的式I或II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G、四唑基或其中R16是低级烷基、卤代烷基或芳基的-C(O)-NHS(O)2R16，Z是-CH2-，R1是(i)低级烷基，(ii)烯基，(iii)杂环(烷基)，(iv)芳氧基烷基，(v)芳基烷基，(vi)芳基，(vii)(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基，或(viii)烷基磺酰氨基烷基，R2是被取代或未被取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素以及R3是R4-C(O)-R5-，其中所说的R5是亚烷基并且R4是(R11)(R12)N-，其中的R11是低级烷基并且R12是芳基、芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、或杂环。
本发明另一个仍然更优选的实施方案是如下所说的式I或II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G、四唑基或其中R16是低级烷基、卤代烷基或芳基的-C(O)-NHS(O)2R16，Z是-CH2-，R1是(i)低级烷基，(ii)烯基，(iii)杂环(烷基)，(iv)芳氧基烷基，(v)芳基烷基，(vi)(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基，或(vii)烷基磺酰氨基烷基，(vii)苯基，或(ix)被取代或未被取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基，烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2是被取代或未被取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素和R3是R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R10是亚烷基，R6是低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基并且R21是低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。
本发明另一个仍然更优选的实施方案是如下所说的式I或II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G、四唑基或其中R16是低级烷基、卤代烷基或芳基的-C(O)-NHS(O)2R16，Z是-CH2-，R1是(i)被取代或未被取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基或1，4-苯并二噁烷基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，(ii)低级烷基，(iii)烯基，(iv)杂环(烷基)，(v)芳氧基烷基，(vi)芳基烷基，(vii)(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基，(viii)烷基磺酰氨基烷基，或(ix)苯基，R2是被取代或未被取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，并且R3是烷氧基羰基或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R10是亚烷基，R6是低级烷基、卤代烷基，烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基并且R21是低级烷基、卤代烷基，烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
本发明另一个仍然更优选的实施方案是如下所说的式I或II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G、四唑基或其中R16是低级烷基或卤代烷基的-C(O)-NHS(O)2R16，Z是-CH2-，R1是低级烷基、烯基、杂环(烷基)、芳氧基烷基、芳基烷基、芳基、(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基、或烷基磺酰氨基烷基，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R5是亚烷基并且R4是(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立地选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、以及杂环。
本发明仍然更优选的一个实施方案是如下所说的式I或II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G、四唑基或其中R16是低级烷基或卤代烷基的-C(O)-NHS(O)2R16，Z是-CH2-，R1是被取代或未被取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ii)低级烷基，(iii)烯基，(iv)杂环(烷基)，(v)芳氧基烷基，(vi)芳基烷基，(vii)(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基，(viii)烷基磺酰氨基烷基，或(ix)苯基，R2是1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、二氢苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R5是亚烷基并且R4是(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立地选自低级烷基、芳基、芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、或杂环。
本发明仍然更优选的另一个实施方案是如下所说的式I或II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G、四唑基或其中R16是低级烷基或卤代烷基的-C(O)-NHS(O)2R16，Z是-CH2-，R1是低级烷基、烯基、杂环(烷基)、芳氧基烷基、芳基烷基、(N-烷酰基-N烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、苯基、或烷氧基烷基，R2是1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R5是亚烷基并且R4是(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立地选自低级烷基、芳基、芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、或杂环。
本发明最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G，Z是-CH2-，R1是被取代或未被取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2是1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、二氢苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R5是亚烷基并且R4是(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立地选自低级烷基。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G，Z是-CH2-，R1是被取代或未被取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2是1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R5是亚烷基并且R4是(R11)(R12)N-，其中的R11是低级烷基并且R12是芳基。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G，Z是-CH2-，R1是被取代或未被取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基，烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2是被取代或未被取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素并且R3是R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R10是亚烷基，R6是低级烷基、卤代烷基，烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基并且R21是低级烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G，Z是-CH2-，R1是被取代或未被取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基，烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2是被取代或未被取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素以及R3是R4-C(O)-R5-，其中的R5是亚烷基并且R4是(R11)(R12)N-，其中的R11是烷基并且R12选自芳基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、以及杂环。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，R是其中G是氢或羧基保护基团的-C(O)2-G，Z是-CH2-，R1是低级烷基、烯基、杂环(烷基)、芳氧基烷基，芳基烷基、芳基，(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基，或烷基磺酰氨基烷基，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R5是亚烷基并且R4是(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立地选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、以及杂环，前提条件是一个或R11和R12是烷基。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，Z是-CH2-，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R4是如其中所定义的(R11)(R12)N-并且R5是亚烷基。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，Z是-CH2-，R1是低级烷基，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R4是如其中所定义的(R11)(R12)N-并且R5是亚烷基。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，Z是-CH2-，R1是烯基，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R4是如其中所定义的(R11)(R12)N-并且R5是亚烷基。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，Z是-CH2-，R1是杂环(烷基)，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R4是如其中所定义的(R11)(R12)N-并且R5是亚烷基。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，Z是-CH2-，R1是芳氧基烷基，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R4是如其中所定义的(R11)(R12)N-并且R5是亚烷基。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，Z是-CH2-，R1是芳基烷基，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R4是如其中所定义的(R11)(R12)N-并且R5是亚烷基。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，Z是-CH2-，R1是芳基，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R4是如其中所定义的(R11)(R12)N-并且R5是亚烷基。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，Z是-CH2-，R1是(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R4是如其中所定义的(R11)(R12)N-并且R5是亚烷基。
本发明另一个最优选的实施方案是如下所说的式I或式II的化合物，其中n是0，Z是-CH2-，R1是烷基磺酰氨基烷基，并且R3是R4-C(O)-R5-，其中的R4是如其中所定义的(R11)(R12)N-并且R5是亚烷基。
一种特别优选的式I化合物是如式III所示的化合物，其也被称为ABT-627
式I、II和III的化合物可以通过在1998年3月27日申请的序列号为09/048,955的美国专利申请、在1997年2月4日申请的序列号为08/794,506的美国专利申请、在1996年2月13日申请的序列号为08/600,625的美国专利申请、在1995年8月2日申请的序列号为08/497,998的美国专利申请、在1995年5月30日申请的序列号为08/442,575的美国专利申请、在1994年11月4日申请的序列号为08/334,717的美国专利申请、在1994年8月19日申请的序列号为08/293,349的美国专利申请中所提供用的一般方法来合成，这些专利申请公开的内容在这里被引入作为参考。
可以使用其它适宜的内皮缩血管肽BT-A受体拮抗剂，如在美国专利6,048,893、6,017,951和5,998,468中所公开的那些。
术语“抑制”的定义包括其一般被接受的含义，包括预防、禁止、阻止、以及减慢、停止或逆转进程或严重程度、并且抑制检查和/或治疗中所存在的特性。视情况而定，本方法包括医学和/或预防学的治疗。
本发明的方法可用于男性和女性。但是，优选地，本发明的方法可用于男性，更优选地被用于患有前列腺癌的男性。
在J.Clin.Invest.871867(1991)中所描述的方法证明了式I、II和III的化合物治疗癌症的能力。癌症的类型包括原发癌如乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、甲状腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、肉瘤、骨髓瘤、以及卵巢癌。
在J.Pharmacol.Exp.Therap.271156(1994)中所描述的方法证明了本发明的化合物治疗痛觉的能力本发明化合物可以以得自无机或有机酸的盐的形式被应用这些盐非限制性地包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、枸橼酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡萄糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。该包含氮的碱性基团还可以被例如下列物质所季铵化低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物、芳烷基卤化物如苯甲基和苯乙基溴化物，以及其它物质等等。从而获得水或油溶的或可分散的产物。
可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸和有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸。
在式I的化合物的最后分离和纯化过程中，可以就地制备碱加成盐，或者分别将羧酸官能团与适宜的碱如可药用的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应或与氨水反应、或与有机伯、仲或叔胺进行反应。该类可药用的盐非限制性地包括以碱和碱土金属为基础的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等等，以及无毒的铵、季铵、和胺阳离子，非限制性地包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等等。可用于制备碱加成盐的其它的有代表性的有机胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等。
式I、II和III的化合物可用于拮抗人或其它哺乳动物的内皮缩血管肽。以单或分割剂量的形式被给药于一个主体的总的日剂量可以为，例如每天0.001至1000mg/kg体重，并且更常用的为0.1至100mg/kg用于口服给药或0.01至10mg/kg用于非胃肠道给药。剂量单位组合物可包含所述量的约数以便于组成该日剂量。
药物制剂可以用现有技术中已知的方法来进行制备。可以与载体物质一起组成单剂型的活性成分的数量取决于所治疗的主体和特定的给药方式。
但是，应当明白，特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物合用、以及进行治疗的特定疾病的严重程度。
本发明的化合物可以以剂量单位制剂的形式被口服给药、颊给药、非胃肠道给药、舌下给药、通过吸入的喷雾进行给药、直肠给药、或被局部给药，其中所说的制剂可以根据需要包含常用的无毒可药用的载体、辅剂、以及赋形剂。
局部给药还可以包括使用经皮给药如经皮贴剂或离子电渗装置。这里所用的术语“非胃肠道”包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射、经皮给药、真皮内给药、或输注技术。
可注射的制剂，例如，无菌的可注射水性或油性混悬液可以根据已知的现有技术，用适宜的分散剂或润湿剂以及混悬剂来进行制备。该无菌的可注射制剂还可以是在无毒的可非胃肠道用的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丙二醇中的溶液。可使用的可接受的赋形剂和溶剂有水、林格氏溶液、和等渗的氯化钠溶液。此外，常用无菌的不挥发油作为溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，在可注射制剂中还可以使用脂肪酸如油酸。
用于药物的直肠给药的栓剂可以通过将药物与适宜的无刺激性的赋形剂进行混合来进行制备，其中所说的无刺激性的赋形剂如可可脂和聚乙二醇，这种赋形剂在常温下是固态的但是在直肠温度下是液态的，因此在直肠中会融化而释放药物。
用于口服给药的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、以及颗粒剂。在这样的固体剂型中，该活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂进行混合，其中所说的惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉。正如在通常实践中的那样，除了惰性稀释剂外该类制剂还可以包含另外的物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂、以及丸剂的情况中，该剂型还可以包含缓冲剂。此外，片剂和丸剂还可以用肠溶包衣来进行进一步的制备。
用于口服的液体制剂可包括可药用的乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂，这些制剂可包含现有技术中常用的惰性稀释剂如水。该类组合物还可以包含一些辅剂，如润湿剂、乳化剂和混悬剂、以及甜味剂、矫味剂、和香料。
本发明的化合物还可以以脂质体的形式被给药。正如在现有技术中所已知的那样，脂质体一般得自磷脂或其它的脂类物质。脂质体是由分散在水性介质中的单-或多-层水合的液态晶体而形成的。可以使用任何无毒的、生理上可接受和可代谢的能形成脂质体的脂类。除了本发明的化合物外，本发明脂质体形式的组合物可以包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等等。优选的脂类是天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
用于形成脂质体的方法在现有技术中是已知的。例如参见Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，第XIV卷，AcademicPress，纽约，N.Y.(1976)，第33页以及该页以后的有关页。
有代表性的固体剂型，例如，片剂或胶囊，包含本发明的化合物35％w/w淀粉，预胶凝化的，NF50％w/w微晶纤维素，NF 10％w/w滑石粉，粉状，USP 5％w/w虽然本发明的化合物可以作为单独的活性治疗剂被给药，但是它们也可以与一种或多种共治疗剂如抗癌药物或方法联合使用，其中所说的共治疗剂和方法非限制性地包括激素物质，如亮丙瑞林(Lupron)；促性腺激素释放因子(gonadorelin)拮抗剂，如性瑞林(Zoladex)和abarelix；比卡鲁胺(bicalutamide)；尼鲁米特；氟他胺；维生素D；维生素D类似物；雌激素和雌激素类似物，如己烯雌酚；强的松；氢化可的松；酮康唑；环丙孕酮(cyproterone acetate)；孕酮；5-α还原酶抑制剂，如芬甾酮；亲骨的放射性核素，如钐(Quadramet)、锶(Metastron)、以及186铼；外部的光束辐射，包括三维保角辐射；近程放射治疗，其是将放射性种子直接植入到前列腺中；单克隆抗体如trastuzumab(Herceptin)；抗生血管物质(antiangiogenic agents)如凝血酶敏感蛋白肽或kringle 5；间质金属蛋白酶抑制剂；法尼基转移酶抑制剂；番茄红素；尿激酶；纤溶酶原活化剂抑制剂；纤溶酶原激活剂受体阻滞剂；编程性细胞死亡诱导剂；选择性和非选择性α阻滞剂，铂剂，如顺-铂和碳-铂；taxane类物质，如docitaxil和paclitaxil；雌氮芥；gemcytabine；阿霉素(adriamycin)；多柔比星(doxorubicin)；柔红霉素；米托蒽醌；长春碱；长春新碱；capecitabine；伊立替康；托泊替堪；5-氟尿嘧啶；干扰素；环磷酰胺；甲氨蝶呤；细胞因子，如IL-2；PPAR激动剂，如噻唑烷二酮类；类维生素A型物质、5-脂肪加氧酶抑制剂，如zyfo(Zilueton)，COX-2抑制剂；以基因治疗为基础的治疗剂，包括有义基因(sense genes)和反义基因(anti-sense genes)；降低胆固醇的物质，如洛伐他汀、普伐他汀、和辛伐他汀；双膦酸盐(酯)(bisphosphonates)；osteoprotegrin；以及抗体，包括单克隆和多克隆抗体；抗体偶合的放射性核苷酸；抗体偶合的细胞毒素物质；抗体偶合的放射性核苷酸；病毒载体传递的物质；定位于蛋白、碳水化合物、或核酸靶向物的疫苗；氨鲁米特；和苏拉明(suramin)。
这些组合可以以单独的组合物或以包含两种或所有物质的单一剂型来进行给药。当以组合的形式施用时，该治疗剂可以被制备成单独的组合物，其可以被同时给药或在不同的时间进行给药，或者该治疗剂可以被以单一组合物的形式被给药。
此外，本发明的化合物可以与一种或多种能阻止净骨损失的共治疗剂如雌激素、双膦酸盐(酯)、雌激素受体调节剂、以及降钙素联合应用，其中所说的雌激素受体调节剂如雷洛昔芬。
本发明的化合物还可以作为辅剂等与手术联合使用，其中所说的手术如彻底的前列腺切除术、冷冻疗法、经尿道的前列腺切除术，或在手术前作为新佐剂物质(neoadjuvant agent)来进行给药。
目前公众关心的骨的主要疾病或状况非限制性的包括绝经后的骨质疏松症、卵巢切除术的患者、老年骨质疏松症、经受皮质类固醇的长期治疗的患者、由糖皮质激素或甾族化合物治疗而产生的副作用、库兴(Cushings)氏综合征的患者、性腺发育不全、在类风湿性关节炎中的关节周围的侵蚀、骨关节炎、佩吉特氏疾病、骨钙质缺乏、软骨病、恶性肿瘤的高血钙症、由于骨转移而导致的骨量减少、牙周疾病、甲状旁腺机能亢进、由于Lupron治疗而导致的osteroperosis、以及饥饿(slarvation)。所有这些情况的特征都是骨损失，是由骨的降解(骨吸收)和新的健康的骨的形成之间的失调而造成的。这种骨的更新在一生中正常的持续进行并且是骨再生的机理。但是，上述情况使得该平衡向着骨损失的方向进行以至于新生的骨不足以取代再吸收的骨数量，从而导致了净骨损失。
实施例用患有PSA水平升高的无症状的激素性顽固前列腺癌的男性受试者和患有PSA水平升高的有疼痛有症状的激素不应(hormonerefractory)前列腺癌的男性受试者来进行研究。在研究的第II个阶段中的受试者由于通过亮丙瑞林(Lupron)或性瑞林(Zoladex)的药理学干预或由于切除睾丸的手术而不能产生睾丸素。给这些受试者使用ABT-627或安慰剂。进行如下的试验将ABT-627以2.5和10mg的剂量进行配制。还用如下的方法制备一种口服的ABT-627的液体制剂1mg/ml ABT-627，50％甘油，14％醇，和水。同时还制备相匹配的安慰剂。
用数个所认可或公认的疾病进程的生物学标志来监测患有前列腺癌的个体的治疗情况。在这些标志中有血清前列腺特异性抗原(PSA)、血清酸性磷酸酯酶、白介素-6、和嗜铬粒蛋白-A。根据目前所接受的，良好的治疗是以PSA、酸性磷酸酯酶、和白介素-6的降低或增加速度的减慢为标志的，而良好的反应是以嗜铬粒蛋白-A的增加为标志的。
在用ET拮抗剂ABT-627进行治疗期间，为了测定PSA、酸性磷酸酯酶、IL-6、以及嗜铬粒蛋白-A的值而从受试者收集血清样品。
前列腺特异性抗原水平测定用Chiron Diagnostics ACSCentaur PSA2 Assay中所描述的方法来测定ABT-627给药对于人类受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平的影响。这种测定是一种双部位三明治免疫测定，其使用直接的化学发光和恒定数量的两种抗体。第一种抗体，Lite试剂，是一种用吖啶鎓(acridinium)酯标记的亲和纯化(affinity purified)的多克隆绵羊抗-PSA的抗体。Lite试剂以一种5.0mL试剂包装的形式被买到，该试剂包装包含在含叠氮化钠(0.1％)的生理盐水缓冲液中的多克隆绵羊抗-PSA抗体(3.1μg)。第二种抗体，固相，是一种与顺磁颗粒共价偶合的单克隆小鼠抗-PSA抗体。该固相以25.0mL试剂包装的形式被买到，这种试剂包装包含在含叠氮化钠(0.1％)的生理盐水缓冲液中的共价偶合的单克隆小鼠抗-PSA抗体(316μg)。该测定是在Quintiles实验室(Smyrna，GA)中用Chiron Diagnostics ACSCentaur自动化学发光系统来进行的。
简要地说，将受试者群用安慰剂或2.5mg或10mg的ABT-627进行处理。收集血样，使其充分进行凝结，在1000xg下离心15-20分钟，如果在48小时内不能进行测定，则将其存贮于-20℃下。将血清、Lite试剂(50μl)、以及固相(250μl)依次加入小杯。将所得的混合物在37℃下培养7.5分钟，分离，用酸试剂(AcidReagent)和碱试剂(Base Reagent)的溶液进行处理以开始化学发光反应。在存在于患者样品中的PSA数量和所测定的RLU′S(相对的光单位)之间存在直接的联系。正如图2中的曲线下面积(AUC)所表明的那样，在进行ABT-627给药后血清样品中PSA增加速度的下降证明了ABT-627作为治疗前列腺癌的物质的有效性。
酸性磷酸酯酶水平在Quintiles实验室中用Sigma Diagnostics Acid Phosphatase(ACP)Procedure No.435.来测定ABT-627给药对人类受试者血清样品中酸性磷酸酯酶水平的影响。该酶，酸性磷酸酯酶(ACP)可催化磷酸α-萘基酯水解为α-萘酚和无机磷酸盐。该α-萘酚立即与苋紫TR(redTR)盐反应生成一种在405nm处有最大吸收的黄色生色团。在405nm下吸收度的增加速率直接与样品中的ACP活性成比例。ACP活性是在存在和不存在L-酒石酸盐的情况下进行测定的，这种差异有助于前列腺的酸性磷酸酯酶活性。
简要地说，用安慰剂或2.5mg或10mg的ABT-627对受试者群体进行处理。收集血样，使其充分凝结，在1000xg下离心15-20分钟，如果在48小时内不进行测定，则将其存贮于-20℃下。用Hitachi分光光度法来进行测定。将按测定方法中所述的方法进行制备的ACP试剂(1mL)、血清(0.1mL)依次装到试管中。将该混合物进行搅拌并将其培养5分钟，在405nm下测定吸收度(A)(用水作为对照)以获得初始的吸收度。将该混合物再培养5分钟，第二次读取吸收度以提供最终的吸收度。通过用最终的吸收度减去初始的吸收度来获得每5分钟所改变的A值，并用其来计算总的ACP活性。
为了提供抗酒石酸盐的酸性磷酸酯酶活性，重复进行上述操作，并且向包含该ACP试剂的试管中另外加入ACP酒石酸试剂(0.01mL)并且在加入血清前将其进行混合。通过从ACP活性中减去抗酒石酸的酸性磷酸酯活性来计算前列腺的酸性磷酸酯酶活性。正如图7(AUC)所示的那样，用ABT-627进行治疗后，这些受试者酸性磷酸酯酶的增加速度和相对于基线的平均改变都下降，这再一次证明了ABT-627作为治疗前列腺癌物质的有效性。
嗜铬粒蛋白-A水平通过在Nichols Institute中进行的专有测定法来测定ABT-627给药对人血清样品中嗜铬粒蛋白-A水平的影响。该方法是一种两个部位的化学发光测定(ICMA)，使用一种与生物素结合的单克隆抗体，另一种单克隆抗体用吖啶鎓酯进行标记，以及一种用抗生物素蛋白包衣的固相。通过抗生物素蛋白-生物素的相互作用将该抗体/嗜铬粒蛋白-A/抗体配合物连接到该固相上并且通过洗涤除去未结合的物质。结合的、吖啶鎓-标记的物质产生一种光，这种光在加入引发剂后可以用发光计来进行测定。该测定的检测限(LOD)为0.07ng/mL。正如图8中的AUC所表示的那样，用2.5mg/天的ABT-627进行治疗的受试者的嗜铬粒蛋白-A相对于基线的平均变化较高，这又一次证明ABT-627作为治疗前列腺癌物质的有效性。
白介素-6水平在Quintiles实验室中用一种三明治免疫测定来测定ABT-627给药对于人血清样品中白介素-6水平的影响。将人血清样品和标准物在用单克隆抗-IL-6抗体涂布的微量滴定板的孔中进行培养，在存在第二种单克隆抗IL-6抗体的条件下，将其与乙酰胆碱酯酶进行连接。在进行培养后，将这些孔进行洗涤，并且用产色的底物对结合的酶活性进行测定。颜色的强度与样品中的IL-6或标准物的浓度成比例。正如图1中的AUC所表示的那样，在这些用ABT-627进行治疗的受试者中，白介素-6相对于基线的平均改变较低，这证明了ABT-627作为用于减少炎症和改善疼痛的物质的有效性。
骨扫描方法骨扫描是用NDA批准的、Tc-99m膦酸类型的放射药物来进行的。这种技术使用整个机体形式(从头盖骨到脚)以使得当使用批准的510Kγ照相时可以出现前面和后面的图象。或者可以获得覆盖整个机体前面和后面投影的点视图。根据标准的核医学标准，在骨上对骨基，通过记录在各点上的损害的数目来进行解释。用1至5的置信分数来对各点进行评估，其中1是阴性的，2可能是阴性，3是可疑的，4可能是阳性，5肯定是阳性。用MSKCC(Clin.Can.Res.1998；41765-1772)来记录这些结果。对于对疾病程度或对治疗的反应程度所进行的评分而言，认为置信分数为4和5分的损害是阳性，而认为所有其它的得分都是阴性的。此外，在盲法研究中，核医学医生对骨扫描定量解释的参考如下对各个体的骨而言，对所涉及骨的百分比进行评估，并且对该个体的骨累及进行总计以计算骨扫描指数(BSI)的总百分比。更具体地，该骨扫描被分成三个指数。第一个是四肢(appindicular)扫描，其包括胳膊和腿(即肱骨(humorous)和肱骨的所有的骨远端以及股骨和股骨的所有远端)。第二个是轴(除了胳膊和腿以外的每一样东西)。将这些扫描的结果结合起来就可获得总的BSI。
在该研究的第一天和最后一天对各受试者进行骨扫描，并且通过变化的均值和平均变化百分比来对骨扫描指数得分相对于基线的改变进行分析，使用SAS第XXX版软件对基线特性进行调整作为共同的变量。
正如图6所示的那样，骨扫描表明与接受了安慰剂的受试者相比，在这些接受了ABT-627的受试者中骨扫描表明总骨累及比例下降，这证明了ABT-627作为减少肿瘤的总骨骼累及分数的物质的有效性。
VAS方法/给药(Administeration)/分析Visual Analog Scale(VAS)是一种疼痛评估的常用仪器，其是通过在10cm的标度上在能最好的描述在最近的24小时内他或她的疼痛的平均情况的点上使受试者划一条垂直的线来进行的。该标度的图表被表示如下没有疼痛I------------------------I疼痛尽其所能的严重(没按比例)在研究期间，每天都在就寝前由受试者对疼痛进行评估。如果受试者不能坚持进行记录，则护理人员可以完成对他或她的记录。该记录还包括一张记录该患者每天所消耗的所有疼痛药物治疗的表。通过对患者进行访问，每两周收集一次每天的VAS得分和止痛剂消耗情况的记录，将其提供到临床上并同时分发新的记录。收到这些记录的临床人员通过测定从“没有疼痛”的末端标志到该患者的线与VAS线交叉的点的距离(以mm为单位)来测定得分。将该数字记录到病例报告表上直至该患者完成该记录册的所有记录。
最初，使患有疼痛的患者的疼痛稳定下来以使得将其疼痛处理到可忍受和恒定的水平上。对于这项研究而言，“可忍受和恒定”指的是在每天使用四个或更少的疼痛药物缓解剂量时连续7天的均值在VAS上的疼痛得分少于或等于5cm。缓解的药物剂量指的是与普通计时的疼痛缓解时病人所用的一个单剂量相等的剂量。
将最低和最高得分剔除，计算每周的VAS得分并且将所剩的五个得分进行平均。如果有两天的得分相同，则将止痛剂用量最高的一天剔除。
用每周的平均VAS得分来将受试者定义为响应者或无响应者。在疼痛强度减轻的基础上来考虑受试者为响应者至少连续两周每周的VAS得分减少高于或等于25％并且同期镇痛剂的使用没有增加(与基线进行比较)。或者，如果受试者的疼痛镇痛剂的消耗在至少连续两周内减少至少25％并且同时伴有VAS得分的增加，则将该受试者认定为响应者。
将各治疗组的响应者百分比进行比较以对药物的效力进行评估。将该比较进行基线性质和作为共同变量的预测因素方面的调整，并用Cochran-Mantel-Haenszel试验或广义线性模型来进行分析。
用纵向分析法来检测每周的VAS得分以研究在该期间内的趋势。用Kaplan-Meier方法和logrank试验来分析该响应的持续时间，该响应的持续作用时间被定义为从基线水平至满足响应者定义的最后的周评估时的时间。根据需要可以使用Cox proportional hazard模型(见美国健康和人类服务部。癌症疼痛控制的临床实践指南。AHCPRPublication #94-0592，Rockville，MD(1994)。正如在图3中的AUC所表示的那样，在用ABT-627进行治疗后，不依赖于吗啡的作用，VAS得分表明疼痛减轻，这证明了ABT-627作为缓解疼痛的物质的有效性。
成骨细胞活性和骨标记用尿样来对成骨细胞活性的标记进行评估。骨标记包括骨碱性磷酸酯酶(BAP)、deoxypridinoline、和I型胶原的N-端肽。在给药前和给药的第1天、第42天、第84天、第168天和第168天后每隔28天收集血样，在该研究的最后一天收集最后的样品。
骨碱性磷酸酯酶用Metra BiosystemS(Mountain View，CA)所公开的特异性骨Alkphase-B测定来测定骨碱性磷酸酯酶的水平。正如在图5中的AUC所表明的那样，用ABT-627进行治疗的受试者的BAP水平降低，这证明了ABT-627作为抑制异常的骨质重建的物质的有效性。
交联的N-端肽水平用DiaSorin(Stillwater，MN)测定法，通过平衡放射免疫测定法(RIA)来测定交联的N-端肽水平，这种测定是用来定量测定人血清中I型胶原(ICTP)的羧基末端交联的端肽的。简要地说，将这些样品用125IICTP示踪剂和ICTP初级抗体在37℃下培养两小时。在进行了2小时的培养后，将进行了预沉淀的第二种抗体复合体(antibody complex)加入到其中以从游离示踪剂中分离出结合体。然后，在室温下培养30分钟后将该测定物离心并将其滗析。用γ计数器来对该沉淀中的结合示踪剂进行计数。计数与存在于各样品中的ICPT数量成反比。正如图4中的AUC所表现出的那样，用ABT-627进行治疗的受试者中的交联N-端肽的水平降低，这证明了ABT-627作为抑制与骨疾病有关的骨质重建的物质的有效性。
权利要求
1.一种用于抑制患者的骨转移和转移灶生长的方法，该方法包括给需要这种抑制的患者使用治疗有效量的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所说的骨转移是成骨细胞性的。
3.如权利要求2所述的方法，其中所说的成骨细胞性骨转移是由于原发癌的播散而导致的，其中所说的原发癌选自乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、甲状腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、内瘤、骨肉瘤、和卵巢癌。
4.如权利要求3所述的方法，其中所说的原发癌是前列腺癌并且所说的患者是男性。
5.如权利要求1所述的方法，其另外地包含抗癌药物的共同给药。
6.如权利要求5所述的方法，其中所说的抗癌药物选自亮丙瑞林、性瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、维生素D、维生素D类似物、雌激素、雌激素类似物、强的松、氢化可的松、酮康唑、环丙孕酮、以及孕酮。
7.如权利要求1所述的方法，其另外地包含使用放射疗法。
8.如权利要求1所述的方法，其还另外地包含使用至少一种能阻止净骨损失的治疗剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中所说的治疗剂是双膦酸盐(酯)。
10.如权利要求1所述的方法，其中所说的内皮缩血管肽拮抗剂是ETA-选择性的内皮缩血管肽拮抗剂。
11.一种用于抑制患者骨损失的方法，该方法包括给需要这种抑制的患者使用治疗有效量的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中所说的患者患有癌症。
13.如权利要求11所述的方法，其中所说的癌症是前列腺癌并且所说的患者是男性。
14.如权利要求11所述的方法，其另外地包含使用至少一种能阻止净骨损失的治疗剂。
15.如权利要求14所述的方法，其中所说的治疗剂是双膦酸盐(酯)。
16.一种减少患者与癌症有关的疼痛的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中所说的癌症是前列腺癌并且所说的患者是男性。
18.如权利要求16所述的方法，其还另外地包含使用抗癌药物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所说的抗癌药物选自亮丙瑞林、性瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、维生素D、维生素D类似物、雌激素、雌激素类似物、强的松、氢化可的松、酮康唑、环丙孕酮、以及孕酮。
20.如权利要求17所述的方法，其另外地包含使用放射疗法。
21.一种抑制患者的骨转移的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐 其中R是-(CH2)m-W；Z选自-C(R18)(R19)-和-C(O)-；R1和R2独立地选自氢、低级烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基烯基、烷基氨基羰基烯基、二烷基氨基羰基烯基、羟基烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环、(杂环)烷基、和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，前提条件是R1和R2中之一或两者是除氢之外的其它基团；R3选自R4-C(O)-R5-、R4-R5a-、R4-C(O)-R5-N(R6)-、R6-S(O)2-R7-R26-S(O)-R27、R22-O-C(O)-R23-、低级烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、杂环、(杂环)烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、以及R13-C(O)-CH(R14)-；R4和R6独立地选自(R11)(R12)N-、低级烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、(杂环)烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基卤代烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基，和 R5选自共价键、亚烷基、亚链烯基、-N(R20)-R8-、-R8a-N(R20)-R8-、-O-R9-、和-R9a-O-R9-；R6选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；R7是共价键、亚烷基、亚链烯基-N(R21)-R10-、和-R10a-N(R21)-R10-；R8选自亚烷基和亚链烯基；R9是亚烷基；R10选自亚烷基和亚链烯基；R11和R12独立地选自氢、低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环、芳基烷基、(杂环)烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、和羧基烷基；R13选自氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R14选自芳基并且R15-C(O)-；R15选自氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R16选自低级烷基、卤代烷基、芳基和二烷基氨基；R17是低级烷基；R18和R19独立地选自氢和低级烷基；R20选自氢、低级烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基和环烷基烷基；R21选自氢、低级烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基和芳基烷基；R22选自羧基保护基团和杂环；R23选自共价键、亚烷基、亚链烯基和-N(R24)-R25-；R24选自氢和低级烷基；R25是亚烷基；R26选自低级烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、(杂环)烷基、烷氧基烷基和烷氧基取代的卤代烷基；R27选自亚烷基和亚链烯基；R5a选自亚烷基和亚链烯基；R7a是亚烷基；R8a选自亚烷基和亚链烯基；R9a是亚烷基；R10a选自亚烷基和亚链烯基；Raa选自芳基和芳基烷基；Rbb选自氢和烷酰基；Rcc是亚烷基；m是0-6；n是0或1；z是0-5；E选自氢、低级烷基和芳基烷基；G选自氢和羧基保护基团；和W选自-C(O)2-G；-PO3H2、-P(O)(OH)(E)、-CN、-C(O)NHR17、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、四唑基、羟基、烷氧基、亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2R16、-S(O)2NHC(O)R16， 和
22.如权利要求21所述的方法，其中所说的骨转移是成骨细胞性的。
23.如权利要求22所述的方法，其中所说的成骨细胞性的骨转移是由于原发癌的播散而造成的，其中所说的原发癌选自乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、甲状腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、肉瘤、骨肉瘤、和卵巢癌。
24.如权利要求23所述的方法，其中所说的原发癌是前列腺癌并且所说的患者是男性。
25.如权利要求21所述的方法，其另外地包含使用抗癌药物。
26.如权利要求25所述的方法，其中所说的另外的抗癌药物选自亮丙瑞林、性瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、维生素D、维生素D类似物、雌激素、雌激素类似物、强的松、氢化可的松、酮康唑、环丙孕酮、以及孕酮。
27.如权利要求21所述的方法，其另外地包含使用放射疗法。
28.如权利要求21所述的方法，其另外地包含使用至少一种能阻止净骨损失的治疗剂。
29.如权利要求28所述的方法，其中所说的治疗剂是双膦酸盐(酯)。
30.一种抑制癌症患者骨损失的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐 其中R是-(CH2)m-W；Z选自-C(R18)(R19)-和-C(O)-；R1和R2独立地选自氢、低级烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基烯基、烷基氨基羰基烯基、二烷基氨基羰基烯基、羟基烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环、(杂环)烷基、以及(Raa)(Rbb)N-Rcc-，前提条件是R1和R2中之一或两者是除氢之外的其它基团；R3选自R4-C(O)-R5-、R4-R5a-、R4-C(O)-R5-N(R6)-、R6-S(O)2-R7-R26-S(O)-R27-、R22-O-C(O)-R23-、低级烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、杂环、(杂环)烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、以及R13-C(O)-CH(R14)-；R4和R6独立地选自(R11)(R12)N-、低级烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、(杂环)烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基卤代烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基，和 R5选自共价键、亚烷基、亚链烯基、-N(R20)-R8-、-R8a-N(R20)-R8-、-O-R9-、和-R9a-O-R9-；R6选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；R7是共价键、亚烷基、亚链烯基-N(R21)-R10-、以及-R10a-N(R21)-R10-；R8选自亚烷基和亚链烯基；R9是亚烷基；R10选自亚烷基和亚链烯基；R11和R12独立地选自氢、低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环、芳基烷基、(杂环)烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、和羧基烷基；R13选自氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R14选自芳基和R15-C(O)-；R15选自氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R16选自低级烷基、卤代烷基、芳基和二烷基氨基；R17是低级烷基；R18和R19独立地选自氢和低级烷基；R20选自氢、低级烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基和环烷基烷基；R21选自氢、低级烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基和芳基烷基；R22选自羧基保护基团和杂环；R23选自共价键、亚烷基、亚链烯基和-N(R24)-R25-；R24选自氢和低级烷基；R25是亚烷基；R26选自低级烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、(杂环)烷基、烷氧基烷基和烷氧基取代的卤代烷基；R27选自亚烷基和亚链烯基；R5a选自亚烷基和亚链烯基；R7a是亚烷基；R8a选自亚烷基和亚链烯基；R9a是亚烷基；R10a选自亚烷基和亚链烯基；Raa选自芳基和芳基烷基；Rbb选自氢和烷酰基；Rcc是亚烷基；m是0-6；n是0或1；z是0-5；E选自氢、低级烷基和芳基烷基；G选自氢和羧基保护基团；和W选自-C(O)2-G；-PO3H2、-P(O)(OH)(E)、-CN、-C(O)NHR17、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、四唑基、羟基、烷氧基、亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2R16、S(O)2NHC(O)R16， 和
31.如权利要求30所述的方法，其中所说的癌症是前列腺癌并且所说的患者是男性。
32.如权利要求30所述的方法，其另外地包含使用至少一种能阻止净骨损失的治疗剂。
33.如权利要求32所述的方法，其中所说的治疗剂是双膦酸盐(酯)。
34.一种减轻与癌症有关的疼痛的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐 其中R是-(CH2)m-W；Z选自-C(R18)(R19)-和-C(O)-；R1和R2独立地选自氢、低级烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基烯基、烷基氨基羰基烯基、二烷基氨基羰基烯基、羟基烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环、(杂环)烷基、以及(Raa)(Rbb)N-Rcc-，前提条件是R1和R2中之一或两者是除氢之外的其它基团；R3选自R4-C(O)-R5-，R4-R5a-、R4-C(O)-R5-N(R6)-、R6-S(O)2-R7-R26-S(O)-R27-、R22-O-C(O)-R23-、低级烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、杂环、(杂环)烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基，和R13-C(O)-CH(R14)-；R4和R6独立地选自(R11)(R12)N-、低级烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、(杂环)烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基卤代烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基，和 R5选自共价键、亚烷基、亚链烯基、-N(R20)-R8-、-R8a-N(R20)-R8-、-O-R9-、和-R9a-O-R9-；R6选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；R7是共价键、亚烷基、亚链烯基-N(R21)-R10-、和-R10a-N(R21)-R10-；R8选自亚烷基和亚链烯基；R9是亚烷基；R10选自亚烷基和亚链烯基；R11和R12独立地选自氢、低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环、芳基烷基、(杂环)烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、和羧基烷基；R13选自氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R14选自芳基并且R15-C(O)-；R15选自氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R16选自低级烷基、卤代烷基、芳基和二烷基氨基；R17是低级烷基；R18和R19独立地选自氢和低级烷基；R20选自氢、低级烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基和环烷基烷基；R21选自氢、低级烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基和芳基烷基；R22选自羧基保护基团和杂环；R23选自共价键、亚烷基、亚链烯基和-N(R24)-R25-；R24选自氢和低级烷基；R25是亚烷基；R26选自低级烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、(杂环)烷基、烷氧基烷基和烷氧基取代的卤代烷基；R27选自亚烷基和亚链烯基；R5a选自亚烷基和亚链烯基；R7a是亚烷基；R8a选自亚烷基和亚链烯基；R9a是亚烷基；R10a选自亚烷基和亚链烯基；Raa选自芳基和芳基烷基；Rbb选自氢和烷酰基；Rcc是亚烷基；m是0-6；n是0或1；z是0-5；E选自氢、低级烷基和芳基烷基；G选自氢和羧基保护基团；和W选自-C(O)2-G；-PO3H2、-P(O)(OH)(E)、-CN、-C(O)NHR17、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、四唑基、羟基、烷氧基、亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2R16、S(O)2NHC(O)R16， 和
35.如权利要求34所述的方法，其中所说的癌症是前列腺癌并且所说的患者是男性。
36.如权利要求34所述的方法，其另外地包含使用抗癌药物。
37.如权利要求36所述的方法，其中所说的另外的抗癌药物选自亮丙瑞林、性瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、维生素D、维生素D类似物、雌激素、雌激素类似物、强的松、氢化可的松、酮康唑、环丙孕酮、以及孕酮。
38.一种抑制患者骨转移的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的式III的化合物
39.如权利要求38所述的方法，其中所说的骨转移是成骨细胞性的。
40.如权利要求39所述的方法，其中所说的成骨细胞性的骨转移是由于原发癌的播散而导致的，其中所说的原发癌选自乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、甲状腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、肉瘤、骨肉瘤、和卵巢癌。
41.如权利要求40所述的方法，其中所说的原发癌是前列腺癌并且所说的患者是男性。
42.如权利要求40所述的方法，其另外地包含使用抗癌药物。
43.如权利要求42所述的方法，其中所说的另外的抗癌药物选自亮丙瑞林、性瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、维生素D、维生素D类似物、雌激素、雌激素类似物、强的松、氢化可的松、酮康唑、环丙孕酮、以及孕酮。
44.如权利要求40所述的方法，其另外地包含使用放射疗法。
45.如权利要求40所述的方法，其另外地包含使用至少一种能阻止净骨损失的治疗剂。
46.如权利要求45所述的方法，其中所说的治疗剂是双膦酸盐(酯)。
47.如权利要求40所述的方法，其中所说的内皮缩血管肽拮抗剂是ETA-选择性的内皮缩血管肽拮抗剂。
48.一种抑制癌症患者骨损失的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的式III的化合物
49.如权利要求48所述的方法，其中所说的癌症是前列腺癌并且所说的患者是男性。
50.如权利要求48所述的方法，其另外地包含使用至少一种能阻止净骨损失的治疗剂。
51.如权利要求50所述的方法，其中所说的治疗剂是双膦酸盐(酯)。
52.一种减轻与癌症有关的疼痛的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的式III的化合物
53.如权利要求52所述的方法，其中所说的癌症是前列腺癌并且所说的患者是男性。
54.如权利要求52所述的方法，其另外地包含使用抗癌药物。
55.如权利要求54所述的方法，其中所说的抗癌药物选自亮丙瑞林、性瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、维生素D、维生素D类似物、雌激素、雌激素类似物、强的松、氢化可的松、酮康唑、环丙孕酮、以及孕酮。
56.一种预防患者新的骨转移的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂。
57.一种抑制患者转移灶生长的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂。
58.一种抑制患者骨更新的方法，该方法包括给有这种需要的患者使用治疗有效量的内皮缩血管肽ET-A受体拮抗剂。
全文摘要
本发明涉及抑制骨转移的方法、预防新的骨转移灶生长的方法、抑制骨更新的方法、以及预防患者骨损失的方法，其中所说的患者包括癌症患者，该方法包括使用一种内皮缩血管肽ET－A受体拮抗剂。
文档编号A61K31/565GK1635878SQ01816992
公开日2005年7月6日 申请日期2001年8月6日 优先权日2000年8月7日
发明者T·J·贾纳斯, R·J·帕德利 申请人:艾博特公司