专利名称：包括血管紧张素受体阻滞剂和加压素受体拮抗剂的联合疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有至少一种加压素受体拮抗剂和至少一种血管紧张素受体阻滞剂 (ARB)的药物组合物。本发明还涉及治疗、改善和/或抑制由加压素和/或血管紧张素介导的疾病的进展的方法，所述疾病包括糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病，以及由加压素Vla和V2受体过度活化而引起的其他疾病，该方法包括向人类患者施用这种药物组合物。
背景技术：
加压素为主要从垂体后叶分泌的九肽激素。该激素通过Vla和V2受体亚型发挥其作用。加压素的功能包括收缩子宫、胆囊和血管平滑肌；刺激肝脏中的糖原降解；诱导血小板聚集；从垂体前叶释放促肾上腺皮质激素以及刺激肾脏的水重吸收。作为中枢神经系统(CNS)内的神经递质，加压素可影响攻击行为、性行为、应激反应、社会行为和记忆。Vla 受体介导加压素的中枢神经系统作用、平滑肌收缩和肝糖原分解作用，而Vlb受体介导加压素的垂体前叶作用。V2受体(推测仅存在于肾脏内)通过刺激胞内腺苷酸环化酶实现加压素的抗利尿作用(Liebsch，G 等人，Neurosci. 1996，217，101)。升高的血浆加压素水平看起来在充血性心力衰竭的发病中发挥作用(P.A.Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990，7，49)。随着对充血性心力衰竭治疗的进步，已用九肽加压素V2受体拮抗剂诱导低渗利尿作用并降低患充血性心力衰竭的意识清醒的狗的外周阻力(H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547) 0在某些病理状态下，对于给定的渗透压血浆加压素水平会不适当地升高，从而引起肾脏水潴留和低钠血症。与水肿性病症(硬化症、充血性心力衰竭、肾衰竭)相关的低钠血症可伴随抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)。用加压素V2拮抗剂治疗患有SIADH的大鼠矫正了它们存在的低钠血症(G. Fujisawa, Kidney Int. 1993，44(1)，19)。部分由于加压素在脉管系统中其 Vla受体处的收缩功能，加压素Vla拮抗剂可降低血压并且也代表了一种对高血压的潜在治疗。已知的加压素受体拮抗剂包括YM-087 (Yamanouchi) ；VPA-985、WAY-140288和 CL-385004 (American Home Products) ；SR-121463 (Sanofi-Synthelabo)；以及 OPC 31260、 OPC 41061 禾口 OPC 21268 (Otsuka)。因此，加压素受体拮抗剂可用作以下病症的治疗剂高血压、低钠血症、充血性心力衰竭/心功能不全、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、糖尿病性肾病、脑水肿和缺血、中风、血栓症以及水潴留。另外的病症可包括肾病综合征、中枢神经系统损伤、痛经、攻击行为、多囊性肾病、焦虑症、强迫性神经失调和其他由加压素Vla和V2受体过度活化引起的疾病。特别是，肾病和肾衰竭是长期糖尿病和/或高血压的常见并发症。已充分证明，维持严格的血糖控制和适当控制高血压，联合施用血管紧张素受体拮抗剂可减缓疾病进展。 尽管有这一标准护理，仍然存在肾衰竭进展的显著风险和发病率。因此，存在对可进一步减缓该疾病进展的新型疗法的显著未满足的医疗需求。人类进行性肾病的最广为接受的理论涉及由各种病理侵害(例如，糖尿病、炎症等)引起的初期肾单位数量减少，其导致剩余功能性肾单位的损伤，这是肾小球压力和流量适应性增加以补偿肾功能丧失的后果(Anderson S，Meyer TW，Brenner BM :The role of hemodynamic factors in the initiation and progression of renal disease. J Urol 133 :363368,1985 ；Remuzzi G, Bertani T !Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 339:1448 1456,1998.)。负责维持这些原本健康的肾单位中必要的过度滤过的肾小球高血压伴随有血浆蛋白(其大部分通过肾小管内吞作用被重吸收)滤过增强，其可产生促使组织瘢痕形成和功能损伤的致肾炎作用。因此，涉及由摘除一只肾并使部分保留肾损伤而诱导的肾单位人工丧失的大鼠残肾模型代表了模拟发生在人类肾病中的过程和病理的良好模型(Olson JL, Hostetter ΤΗ, Rennke HG, Brenner BM, Venkatachalam MA :Altered glomerular permselectivity and progressive sclerosis following extreme ablation of renal mass. Kidney Int 22:112 126,1982)。此夕卜，该模型就肾衰竭的治疗而言具有良好的临床验证作用。重要的是，血管紧张素转化酶抑制(ACE) (Anderson S，Rennke HG, Brenner BM Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors in arresting progressive renal disease associated with systemic hypertension in the rat. J Clin Invest 77:1993 2000，1986.)和血管紧张素受体阻断(Tarif N and Bakris GL-Angiotensin II receptor blockade and progression of nondiabetic-mediated renal disease. Kidney Int. 52 :S67_S70，1997)已显不在残肾模型中有效(由尿蛋白、血清肌酸酐和肾小球硬化的减少证明)，且进而显示减少了糖尿病性肾病患者的尿蛋白以及改善了诸如血清肌酸酐之类的其他肾功能测量值(Kshirsagar，AV， Joy, MS, Hogan, SL, Falk, RJ & Colindres, RE :Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease :a systematic overview of randomized placebo-controlled trials. Am. J. Kidney Dis,35 :695-707,2000 ；Coyle,JD,Gardner,SF & White,CM :The renal protective effects of angiotensin II receptor blockers in type 2 diabetes mellitus. Annals Pharmacotherapy, 38 :1731-8, 2004)。此夕卜，临床研究已显示用ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂治疗可延长至肾衰竭(需要透析或肾移植) 的时间。因此，尿白蛋白的减少是不依赖治疗机制的用于预测对疾病进展的影响的良好替代。因此，需要治疗学上有效的包含至少一种加压素受体拮抗剂和至少一种血管紧张素受体阻滞剂的药物组合物。还需要治疗、改善和/或减缓加压素和/或血管紧张素介导的疾病的进展的有效方法。
发明内容
本发明涉及包含至少一种血管紧张素受体阻滞剂、至少一种加压素受体拮抗剂和可药用载体的药物组合物。本发明还涉及治疗、改善和/或减缓受试者中由加压素和/或血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症的进展的方法，所述疾病包括(但不限于)糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及由加压素Vla和V2受体过度活化而引起的其他疾病，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和向所述受试者施用治疗有效量的至少一种加压素受体拮抗剂，所述联合施用可提供所需治疗效果。在本发明所公开的实施例中，加压素和/或血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症选自糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及由加压素Vla和V2受体过度活化引起的其他疾病。优选地，施用以治疗任何这些病症的化合物的治疗有效量为每天约0. 05g至lg。本发明还另外涉及一种或多种血管紧张素受体阻滞剂与一种或多种加压素受体拮抗剂联合在制备用于治疗、改善和/或减缓选自如下病症的进展的药物中的用途糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及由加压素Vla和V2受体过度活化引起的其他疾病。从以下详细公开内容、实例和所附权利要求书来看，本发明的其他特征和优势将变得显而易见。
图1示出了溶媒处理动物中肾质量减少(RMR)后21天尿蛋白和血清肌酸酐的显著增加，以及在第1个月和第2个月这些测量值的递增。图2示出了实验结束时大鼠残肾模型中基于肾组织学的结构损伤测量。图3示出了大鼠残肾模型中的血压值。
具体实施例方式除非另外指明，否则下列定义在整个说明书和权利要求书中适用。“至少一种”意指一种或多种(如1-3种、1-2种或1种)。“组合物”旨在涵盖包含具体量的具体成分的产品，以及直接或间接由具体量的具体成分组合而产生的任何产品。用于描述式I化合物与其他药物在本发明治疗方法中的施用的“与…联合”意指式I化合物和其他药物以单独的剂型连续施用或同时施用，或以相同的剂型同时施用。“哺乳动物”包括人类，优选指人类。“患者”包括人和其他哺乳动物两者，优选人。“烷基”意指具有1至20个碳原子，优选1至12个碳原子，更优选1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链。“烷氧基”意指其中烷基是如上所定义的烷基-0-基团。烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。与母体部分的键合是通过醚氧。在本发明的一个实施例中，药物组合物包含至少一种血管紧张素受体阻滞剂、至少一种加压素Vla/V2受体拮抗剂和可药用载体。
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许多血管紧张素受体阻滞剂可用于本发明中。待用于本发明组合物中的血管紧张素受体阻滞剂是本领域所熟知的，数种血管紧张素受体阻滞剂在常规上用于治疗高血压、糖尿病性肾病变和慢性心力衰竭。例如，厄贝沙坦(irbesartan)(美国专利 No. 5，270, 317)、坎地沙坦(candesartan)(美国专利No. 5，196，444和No. 5，705, 517)、缬沙坦(valsartan)(美国专利 No. 5，399，578)和洛沙坦(Iosartan)(美国专利 No. 5，138，069) 是通常使用的ARB。因为上述专利对典型血管紧张素受体阻滞剂的教导，将全部上述专利以引用方式并入本文中。在本发明的一个实施例中，血管紧张素受体阻滞剂选择厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦。在本发明的另一个实施例中，血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦。本发明的加压素拮抗剂定义为可有效抑制任何精氨酸加压素或抗利尿激素的生物活性的任何化合物。在本发明的一个实施例中，加压素拮抗剂是式(I)化合物或其可药用Ch6酯、CV6 酰胺或二(Cu烷基)酰胺或盐
权利要求
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种血管紧张素受体阻滞剂、至少一种加压素Vla/V2受体拮抗剂和可药用载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦(Iosartan)并且至少一种加压素拮抗剂选自式(I)或其可药用(；_6酯、CV6酰胺或二((V6烷基)酰胺或盐，
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和坎地沙坦。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中至少一种血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中至少一种加压素拮抗剂选自式(I)或其可药用Cp6酯、CV6酰胺或二((V6烷基)酰胺或盐，OH(I)其中R1和R2之一是H而另一者是Cp6烷氧基； R3是氣；R4是氯、氟、甲氧基或甲基， 以及可药用载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中至少一种加压素拮抗剂是OH或其可药用CV6酯、C1^6酰胺或二(Cu烷基)酰胺或盐，以及可药用载体。
7. 一种用于在受试者中治疗加压素和/或血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦，其与至少一种选自式(I)或其可药用CV6((V6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体联合施用，
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和坎地沙坦。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述加压素拮抗剂选自式(I)或其可药用C^6 酯、Ch6酰胺或二((V6烷基)酰胺或盐，
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种加压素拮抗剂是
13. 一种用于在受试者中改善加压素和/或血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦，其与至少一种选自式(I)或其可药用CV6酯、Cp6酰胺或二(Cp6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体联合施用，
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和坎地沙坦。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述加压素拮抗剂选自式(I)或其可药用CV6 酯、Ch6酰胺或二((V6烷基)酰胺或盐，
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述至少一种加压素拮抗剂是
19.一种用于在受试者中抑制加压素和/或血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症的进展的方法，所述方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦，其与至少一种选自式(I)或其可药用CV6酯、Ch6酰胺或二(Ch6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体联合施用，
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和坎地沙坦。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述加压素拮抗剂选自式(I)或其可药用CV6 酯、Cp6酰胺或二((V6烷基)酰胺或盐，
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述至少一种加压素拮抗剂是
25.根据权利要求M所述的方法，其中所述疾病选自内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、低钠血症、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、糖尿病性肾病变、多囊性肾病、脑水肿和缺血、中风、血栓形成、水潴留、攻击行为、强迫性障碍、痛经、肾病综合征和中枢神经损伤的疾病状态。
26.根据权利要求M所述的方法，其中所述疾病选自肾病和进行性肾功能衰竭(包括糖尿病性肾病变)、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及由加压素Vla和V2受体过度活化引起的其他疾病的疾病状态。
27.根据权利要求M所述的方法，其中所述疾病是肾病。
28.根据权利要求M所述的方法，其中所述疾病是肾衰竭。
29.根据权利要求M所述的方法，其中所述疾病是低钠血症。
30.根据权利要求M所述的方法，其中所述疾病是多囊性肾病。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述治疗有效量包括约0.Img至约1，OOOmg的剂量范围。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg至约IOOOmg的剂量范围。
全文摘要
本发明涉及含有至少一种加压素受体拮抗剂和至少一种血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的某些药物组合物和用于制备这些化合物、它们的组合物、中间体及衍生物的方法以及用于治疗加压素和/或血管紧张素介导的疾病的方法。
文档编号A61K45/06GK102176908SQ200980140601
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月8日 优先权日2008年10月10日
发明者B·达米亚诺, L·哈斯克尔, U·舒克拉 申请人:詹森药业有限公司