专利名称：双环咪唑－5－基胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的双环咪唑-5-基胺和含有这些化合物的药物。
双环咪唑-5-基-胺类的个别代表描述于EP-A-0 518 033。对此总涉及这样一些化合物，其在未稠合的咪唑环氮原子上带有一个经短的烷基桥连接的芳族取代基。这些相应的化合物在EP-A-0 518 033中被描述为强的血管紧张素拮抗剂，其可用于治疗循环系统疾病如高血压的药物中。
后来人们也进行了制备未稠合的咪唑环氮原子上未取代的双环咪唑-5-基胺的尝试，但这些尝试没有(K.Groebke等，Synlett 1998，661)或只取得了很小的成果(H.Bienayme，K.Bouzid，Angew.Chem.1998，110(16)，2349)。
因此，本发明的目的是提供双环咪唑-5-基胺，在其未稠合的咪唑环氮原子上是未取代的，和含有这些化合物的药物。
本发明因此提供通式I的双环咪唑-5-基胺和其可药用盐， 其中R1为C(CH3)2、(CH2)6CN、任选取代的苯基、C4-C8-环烷基、CH2CH2R(R＝4-吗啉基)、1，1，3，3-四甲基丁基或CH2Ra，其中Ra表示氢、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)，任选取代的苯基、CO(OR′)(其中R′＝C1-C8-烷基(支化的或未支化的))、PO(OR”)2(其中R”＝C1-C4-烷基(支化的或未支化的))或Si(RxRyRz)(其中Rx、Ry和Rz各自相互独立为C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、C4-C8-环烷基或苯基)，R2为氢、CORb，其中Rb为氢、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、C3-C8-环烷基、CH2CH2CO(OR′)(其中R′＝C1-C8-烷基(支化的或未支化的))、金刚烷基(Adamantyl)、任选取代的苯基、任选取代的1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或糠酰基，CH2Rc，其中Rc为氢、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)或任选取代的苯基、CH2CH2Rd，其中Rd为任选取代的苯基、或CONHRe，其中Re为苯基，R3为C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、C3-C8环烷基、任选取代的苯基、任选取代的1-萘基、2-萘基、喹啉、蒽、菲、苯并噻吩、苯并糠基、任选取代的吡咯、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、任选取代的糠基或任选取代的噻吩，X为CR5、N或S并且Y在X为S时表示CR6或N并且在其它所有情况下表示N，其中结构单元 中的虚线表示在X表示S时，Y经过双键与带有R4的C-原子相连，并且在其它所有情况下X或Y基团之一经过双键与带有R4的C-原子相连并且另一个基团另外带有一个氢，R4、R5和R6各自独立为氢、C1-C8烷基(支化的或未支化的)、氟、氯、溴、CF3、CN、NO2、NHRf，其中Rf为氢、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、或任选取代的苯基、SRg，其中Rg为氢、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、苯基、吡啶、苄基或芴基、ORh，其中Rh为C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、任选取代的苯基或CO(OR′)(R′＝C1-C8-烷基(支化的或未支化的))、CO(OR′)或CH2CO(OR′)，其中R′在每一情况下具有上述给出的含义、或在基团CH2CO(OR′)的情况下也表示氢，或任选取代的苯基。
排除的化合物是其中或者同时R1为C(CH3)3，R2为氢，R3为未取代的苯基，X为S和Y为N或者CR6，其中R6＝氢或CH2-CO2-乙基，或同时R1为C(CH3)3，R2为氢，R3为未取代的苯基，Y为NH和X为N或CR5，其中R5＝CO2乙基。
在R3为取代的苯基的情况下，其优选选自4-乙酰氨基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-己基苯基、3-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3-苯氧基苯基、4-(1-吡咯烷基)苯基(4-(1-pyrrolidino)phenyl)、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基和4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基。
在R3为取代的1-萘基的情况下，其优选选自4-二甲基氨基萘基、2-乙氧基萘基和4-甲氧基萘基。
在R3为取代的吡咯基的情况下，其优选选自2-(1-(苯基磺酰基)-吡咯)、2-(N-甲基吡咯)、2-(N-(3，5-二氯苯基)-吡咯)和2-(1-(4-氯苯基)吡咯)。
在R3为取代的糠基的情况下，其优选选自2-(5-乙酰氧基甲基糠基)、2-(5-甲基糠基)、2-(5-硝基糠基)、2-[5-(3-硝基苯基)糠基]、2-[5-(2-硝基-苯基)糠基]、2-(5-溴糠基)、2-[5-(4-氯苯基)糠基]、2-(4，5-二甲基糠基)、2-[5-(2-氯苯基)糠基]、2-(5-乙基糠基)和2-[5-(1，3-dioxalan)糠基]。
在R3为取代的噻吩基的情况下，其优选选自2-(5-氯噻吩基)、2-(5-甲基噻吩基)、2-(5-乙基噻吩基)、2-(3-甲基噻吩基)、2-(4-溴噻吩基)、2-(5-硝基噻吩基)、5-(2-羧基噻吩基)、2-[4-(苯基乙基)噻吩基]、2-[5-(甲基硫基)噻吩基]、2-(3-溴噻吩基)、2-(3-苯氧基噻吩基)和2-(5-溴噻吩基)。
除这些化合物外，本发明还优选这样一些化合物，其中在Rb代表取代的苯基的情况下，其选自3，5-双(三氟甲基)苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、五氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-乙酰基苯基、2-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-甲基苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-甲基苯基、2-碘苯基、4-碘苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、3，5-二硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，4二甲氧基苯基、3-硝基-4-甲基苯基、2，5-二氯苯基、2，3-二氟苯基、4-(三氟甲氧基)-苯基、2-(三氟甲氧基)苯基和3-(三氟甲氧基)-苯基，在Rc代表取代的苯基的情况下，其选自2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-(三氟甲基)-苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-苯氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-乙烯基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二氯苯基、2，5-二甲基苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二甲基苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三甲基苯基和五氟苯基，以及在Rd代表取代的苯基的情况下，其选自3-氯苯基、4-氯苯基、4-羧基苯基、4-乙酰基苯基、4-甲氧基-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基和4-羟基苯基。
本发明特别优选的双环咪唑-5-基-胺选自叔丁基-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-呋喃-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、(5-叔丁基氨基-6-呋喃-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、叔丁基-(5-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、叔丁基-(5-吡啶-3-基咪唑[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(5-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-环己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、叔丁基-(5-甲基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、
叔丁基-(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、环己基-(5-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、环己基-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、(5-环己基氨基-6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、环己基-(6-吡啶-4-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、环己基-(6-环己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、(6-环己基-5-环己基氨基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、(5-环己基氨基-6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、(2，6-二甲基苯基)-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-3-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-4-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(6-环己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基氨基)-乙酸甲酯、(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基氨基)-乙酸甲酯、叔丁基-(2-苯基-5H-咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)胺、3-(5-叔丁基氨基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯酚、叔丁基-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑5-基]-胺、[5-叔丁基氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]-乙酸、叔丁基-(5-邻甲苯基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-邻甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、叔丁基-[5-(2，3-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，3-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-(6-对甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(5-叔丁基氨基-6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、N-叔丁基-N-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)乙酰胺、N-叔丁基-N-(6-邻甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)乙酰胺、丁基-[6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑]-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-(5-萘-1-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、环己基-(5-萘-1-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、[5-(2-溴苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基](1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、N-[4-(6-环己基氨基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-5-基)-苯基]-乙酰胺、叔丁基-[5-(2，5-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、环己基-[6-(2，4-二甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、环己基-[6-(2，5-二甲基苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、N-叔丁基-N-(6-对甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)乙酰胺、[5-(2，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、[5-(2，5-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、
N-丁基-N-[5-(2-氯-6-氟苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-乙酰胺和N-丁基-N-[6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-乙酰胺。
如果本发明的双环咪唑-5-基胺包含光学活性碳原子，本发明也提供这些化合物的对映体或其混合物及其可药用盐。
本发明还提供包含至少一种以碱或可药用盐形式的通式I的双环咪唑-5-基胺作为活性化合物的药物，其中，R1-R6、X和Y具有上述含义，所述盐优选氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸的盐或特别是盐酸盐。
本发明的药物特别优选包含至少一种选自下列的以碱或可药用盐形式的双环咪唑-5-基胺作为活性化合物叔丁基-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-呋喃-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、(5-叔丁基氨基-6-呋喃-2-基咪唑[2，1-b]噻唑3-基)-乙酸、叔丁基-(5-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、叔丁基-(5-吡啶-3-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(5-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-环己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、叔丁基-(5-甲基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、环己基-(5-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、环己基-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(5-环己基氨基-6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、环己基-(6-吡啶-4-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、环己基-(6-环己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(6-环己基-5-环己基氨基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、(5-环己基氨基-6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、(2，6-二甲基-苯基)-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-3-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-4-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(6-环己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基氨基)-乙酸甲酯、(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基氨基)-乙酸甲酯、叔丁基-(2-苯基-5H-咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)胺、3-(5-叔丁基氨基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯酚、叔丁基-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑5-基]-胺、[5-叔丁基氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]-乙酸、叔丁基-(5-邻甲苯基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-邻甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-胺、叔丁基-[5-(2，3-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，3-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-(6-对甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(5-叔丁基氨基-6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、
N-叔丁基-N-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)乙酰胺、N-叔丁基-N-(6-邻甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-乙酰胺、丁基-[6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-(5-萘-1-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、环己基-(5-萘-1-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、[5-(2-溴苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基](1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、N-[4-(6-环己基氨基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-5-基)-苯基]-乙酰胺、叔丁基-[5-(2，5-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、环己基-[6-(2，4-二甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、环己基-[6-(2，5-二甲基苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、N-叔丁基-N-(6-对甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-乙酰胺、[5-(2，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、[5-(2，5-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑6-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、N-丁基-N-[5-(2-氯-6-氟苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-乙酰胺和N-丁基-N-[6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-乙酰胺。
已证实本明化合物是疼痛相关的人类α肾上腺素能受体α2-亚型的配体。因此特别优选的是本发明的双环咪唑-5-基胺与一种或多种助剂一起用于制备治疗疼痛的药物。
为制备合适的药物，除了用至少一种本发明的活性化合物外，还使用载体材料、填料、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘结剂。助剂的选择及其用量取决于该药物是口服、静注、腹膜内注射、皮内、肌内、鼻内、向颊还是局部施用。片剂、包衣片、胶囊、颗粒剂、滴剂、汁剂、糖浆剂的制剂适于口服，溶液、悬浮液、易于重构的干粉及喷雾剂适合于非肠道、局部和吸入施用。以储库、溶解形式或以膏药形式、任选加入促进皮肤渗透的试剂的本发明的活性化合物是适合的经皮给药制剂。可口服或经皮的剂型可以缓释本发明的活性化合物。
给患者施用的本发明活性化合物的量随患者的体重、施用方式、指征和疾病的严重程度而变化。
本发明化合物的合成通过下述方法进行通式II的脒，特别是从例如Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma或TCI-Jp公司商购的3-氨基吡唑-、3-氨基-1，2，4-三唑-、2-氨基-、1，3，4-噻二唑-和2-氨基噻唑衍生物，与不同的醛III和异腈IV在20％的高氯酸的存在下进行三组分反应。这里R1-R3、X和Y具有上述式I化合物给出的含义。 该反应优选在二氯甲烷(DCM)中、于0℃-40℃，特别是在10℃-20℃下进行。
为制备本发明的其中R2不是氢的化合物，将在上述反应中生成的化合物Ia优选先溶解在二氯甲烷或THF中，根据目的产物与化合物R2Hal反应，其中Hal为溴、碘或特别是氯，例如任选取代的烷基氯、芳基氯或酰氯，或任选取代的异氰酸酯ReNCO，按下述反应方案在吗啉树脂的存在(例如Argonaut公司的聚苯乙烯-吗啉)下，在二氯甲烷中于10℃～40℃反应2～24小时 然后通过用一聚合物键合的三(2-氨基乙基)胺(制造商Novabiochem)或3-(3-巯基苯基)丙酰氨基甲基聚苯乙烯层过滤从反应混合物中除去过量的试剂并优选在真空下离心浓缩滤液。整个操作也可以容易地在自动合成设备中进行。
可按本身已知的方法用生理可耐受的酸将式I化合物转化成其可药用盐，所述酸优选为氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸，特别是盐酸。盐的形成优选在溶剂中进行，特别是在乙醚、二异丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮或2-丁酮或这些溶剂的混合物中进行。另外在水溶液中的三甲基硅烷也适于制备盐酸盐。
实施例下列实施例用于说明本发明，但不限制本发明的范围。
合成是在Zymark公司的自动合成设备中按下列通用合成规程进行的用手工向带有螺口的玻璃圆底试管(直径16mm，长125mm)加入一个搅拌子并在盖的位置用带有隔膜的螺口盖密封。由机械手1将试管放置在控制温度为15℃的反应器区，机械手2依次移取加入下列试剂1.)1ml 0.1M脒溶液+20％HClO4的二氯甲烷溶液2.)0.5ml0.3M醛的二氯甲烷溶液3.)0.575ml 0.2M异腈的二氯甲烷溶液在15℃下在一个搅拌区搅拌反应混合物660min，然后在过滤区过滤反应液。对此每次用1ml二氯甲烷和200μl水洗涤试管两次。
然后通过人工将带有试管的管架放入后处理区域。在此于涡旋混合器上向反应混合物中加入3ml 10％NaCl溶液和1.5ml二氯甲烷。在旋转反应器上充分混合这些组分10分钟，通过慢慢降低转动速度形成清楚的相界面。该相界面是光学可分辨的并且移出有机相。下一步再向反应混合物加入1.5ml二氯甲烷，振摇溶液、离心并移出有机相。合并的有机相用2.4g MgSO4(粒状)干燥，在真空离心机中除去溶剂。
对于其中按上述方法得到的化合物进一步与乙酰氯反应的实施例，按下列通用合成规程进行操作将按上述通用合成规程得到的产物溶于二氯甲烷中，加入4摩尔当量的乙酰氯并在18℃下搅拌混合物4小时。在真空下于40-60℃除去过量的乙酰氯和溶剂。
所用试剂和溶剂是商购的。用ESI-MS和/或NMR分析每一种物质。实施例1叔丁基-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺(1)按通用合成规程由1.0ml(0.1mmol)3-氨基-1，2，4-三唑溶液(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)糠醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)在物质库中合成了化合物1。ESI-MS表征得到分子量为262
按通用合成规程由1.0ml(0.1mmol)2-氨基噻唑溶液(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)2，3-二氯苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)在物质库中合成了化合物28。ESI-MS表征得到分子量为340
按通用合成规程由1.0ml(0.1mmol)3-氨基-1，2，4-三唑溶液(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)1，1，3，3-四甲基丁基异腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)2-溴苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)在物质库中合成了化合物47。ESI-MS表征得到分子量为390.3/392.权利要求
1.通式(I)的双环咪唑-5-基胺和其可药用盐， 其中R1为C(CH3)3、(CH2)6CN、任选取代的苯基、C4-C8-环烷基、CH2CH2R(R＝4-吗啉基)、1，1，3，3-四甲基丁基或CH2Ra，其中Ra为氢、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、任选取代的苯基、CO(OR′)(其中R′＝C1-C8-烷基(支化的或未支化的))、PO(OR＂)2(其中R＂＝C1-C4-烷基(支化的或未支化的))或Si(RxRyRz)(其中Rx、Ry和Rz各自独立为C1-C8烷基(支化的或未支化的)、C4-C8-环烷基或苯基)，R2为氢、CORb，其中Rb为氢、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、C3-C8环烷基、CH2CH2CO(OR′)(其中R′＝C1-C8-烷基(支化的或未支化的))、金刚烷基、任选取代的苯基、任选取代的1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或糠酰基、CH2Rc，其中Rc为氢、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)或任选取代的苯基、CH2CH2Rd，其中Rd为任选取代的苯基、或CONHRe，其中Re为苯基，R3为C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、C3-C8环烷基、任选取代的苯基、任选取代的1-萘基、2-萘基、喹啉、蒽、菲、苯并噻吩、苯并糠基、任选取代的吡咯、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、任选取代的糠基或任选取代的噻吩，X为CR5、N或S并且Y在X表示S的情况下为CR6或N并且在其它所有情况下表示N，R4、R5和R6各自相互独立为氢、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、氟、氯、溴、CF3、CN、NO2、NHRf，其中Rf为氢、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、或任选取代的苯基、SRg，其中Rg为氢、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、苯基、吡啶、苄基或芴基、ORh，其中Rh为C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、任选取代的苯基或CO(OR′)(R′＝C1-C8-烷基(支化的或未支化的))、CO(OR′)或CH2CO(OR′)，其中R′在每一种情况下具有上述含义或在基团CH2CO(OR′)的情况下还表示氢、或任选取代的苯基，除外的化合物是其中同时R1为C(CH3)3、R2为氢、R3为未取代的苯基、X为S和Y为N或CR6，其中R6＝氢或CH2-CO2-乙基，或同时R1为C(CH3)3、R2为氢、R3为未取代的苯基、Y为NH和X为N或CR5，其中R5＝CO2乙基。
2. 按照权利要求1的双环咪唑-5-基-胺，其特征为对于R3为取代的苯基的情况下，其选自4-乙酰氨基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-己基苯基、3-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3-苯氧基苯基、4-(1-吡咯烷基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基和4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基，对于R3为取代的1-萘基的情况下，其选自4-二甲基氨基萘基、2-乙氧基萘基、4-甲氧基萘基，对于R3为取代的吡咯基的情况下，其选自2-(1-(苯基磺酰基)吡咯)、2-(N-甲基吡咯)、2-(N-(3，5-二氯苯基)吡咯)和2-(1-(4-氯苯基)吡咯)，对于R3为取代的糠基的情况下，其选自2-(5-乙酰氧基甲基糠基)、2-(5-甲基糠基)、2-(5-硝基糠基)、2-[5-(3-硝基苯基)糠基]、2-[5-(2-硝基苯基)糠基]、2-(5-溴糠基)、2-[5-(4-氯苯基)糠基]、2-(4，5-二甲基糠基)、2-[5-(2-氯苯基)糠基]、2-(5-乙基糠基)和2-[5-(1，3-dioxalan)糠基]，和对于R3为取代的噻吩基的情况下，其选自2-(5-氯噻吩基)、2-(5-甲基噻吩基)、2-(5-乙基噻吩基)、2-(3-甲基噻吩基)、2-(4-溴噻吩基)、2-(5-硝基噻吩基)、5-(2-羧基噻吩基)、2-[4-(苯基乙基)噻吩基]、2-[5-(甲基硫基)噻吩基]、2-(3-溴噻吩基)、2-(3-苯氧基噻吩基)和2-(5-溴噻吩基)。
3.按照权利要求1或2的双环咪唑-5-基胺，其特征为，对于Rb为取代的苯基的情况下，其选自3，5-双(三氟甲基)苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、五氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-乙酰基-苯基、2-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-甲基苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-甲基苯基、2-碘苯基、4-碘苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、3，5-二硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-甲基苯基、2，5-二氯苯基、2，3-二氟苯基、4-(三氟甲氧基)-苯基、2-(三氟甲氧基)-苯基和3-(三氟甲氧基)苯基，对于Rc为取代的苯基的情况下，其选自2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-苯氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-乙烯基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二氯苯基、2，5-二甲基苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二甲基苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三甲基苯基和五氟苯基，对于Rd为取代的苯基的情况下，其选自3-氯苯基、4-氯苯基、4-羧基苯基、4-乙酰基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-羟基苯基。
4.一种药物，其含有至少一种按照权利要求1的通式I的、以碱或其可药用盐形式存在的双环咪唑-5-基胺作为活性化合物，其中，R1～R6、X和Y具有按照权利要求1中给出的含义。
5.按照权利要求4的药物，其特征在于包含至少一种选自下列的双环咪唑-5-基胺或者其可药用盐作为活性化合物叔丁基-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-呋喃-2-基咪唑[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(5-叔丁基氨基-6-呋喃-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、叔丁基-(5-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、叔丁基-(5-吡啶-3-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(5-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-环己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、叔丁基-(5-甲基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、环己基-(5-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、环己基-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(5-环己基氨基-6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、环己基-(6-吡啶-4-基咪唑并[2，1-b]噻唑5-基)-胺、环己基-(6-环己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(6-环己基-5-环己基氨基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、(5-环己基氨基-6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、(2，6-二甲基-苯基)-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、(2，6-二甲基苯基)-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(2，6-二甲基苯基)-(6-吡啶-3-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-4-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(6-环己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基氨基)乙酸甲酯、(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基氨基)乙酸甲酯、叔丁基-(2-苯基-5H-咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)-胺、3-(5-叔丁基氨基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)苯酚、叔丁基-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，4-二氯苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、[5-叔丁基氨基-6-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]-乙酸、叔丁基-(5-邻甲苯基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-邻甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、叔丁基-[5-(2，3-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，3-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-(6-对甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(5-叔丁基氨基-6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、N-叔丁基-N-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-乙酰胺、N-叔丁基-N-(6-邻甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-乙酰胺、丁基-[6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-(5-萘-1-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、环己基-(5-萘-1-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、[5-(2-溴苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、N-[4-(6-环己基氨基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-5-基)-苯基]-乙酰胺、叔丁基-[5-(2，5-二甲基苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、环己基-[6-(2，4-二甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、环己基-[6-(2，5-二甲基苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、N-叔丁基-N-(6-对甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-乙酰胺、[5-(2，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)-胺、[5-(2，5-二甲基苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)-胺、N-丁基-N-[5-(2-氯-6-氟苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-乙酰胺、和N-丁基-N-[6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-乙酰胺。
6.至少一种按照权利要求1、2或3的双环咪唑-5-基胺与一种或多种助剂用于制备治疗疼痛的药物的用途。
7.通过脒、醛和异腈的三组分反应制备按照权利要求1、2或3的双环咪唑-5-基胺的方法，其特征在于这些化合物的合成在二氯甲烷作为溶剂和在高氯酸存在下进行，其中原料按脒、醛和异腈的顺序依次加入，然后生成的产物任选与化合物R2Hal或异氰酸酯ReNCO反应。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)的双环咪唑－5－基胺衍生物，其中X表示CR
文档编号C07D513/00GK1402726SQ00816365
公开日2003年3月12日 申请日期2000年9月18日 优先权日1999年10月8日
发明者M·格尔拉赫, C·毛尔 申请人:格吕伦塔尔有限公司