专利名称：适于局部给药的包含咪唑喹啉(胺)及其衍生物的药物组合物的制作方法
适于局部给药的包含咪唑喹啉(胺)及其衍生物的药物组
合物 本发明总体涉及天然免疫系统调节剂领域，具体涉及包含咪唑喹啉(胺)及其衍生物的药物组合物，其优选适于局部给药，如膀胱内给药。此外，本发明涉及咪唑喹啉(胺) 及其衍生物膀胱内治疗膀胱疾病一诸如，举例来说，膀胱癌和膀胱炎一的应用。本发明还包括这些疾病的治疗方法和本发明药物组合物的给药方法。诱导和/或增强天然免疫系统和适应性免疫系统——取决于触发类型——的免疫应答在治疗和预防多种疾病的现代医药中起重要作用。因此，免疫调节组合物在本领域中被广泛应用，其针对的是称为模式识别受体的少数受体。这些模式识别受体通常识别保守分子模式，所述保守分子模式辨别外源生物如病毒、细菌、真菌和寄生虫与其宿主细胞。如今已知，模式识别受体包括所谓Toll样受体(TLR)家族成员等等，该Toll样受体(TLR)家族是第一个被详细研究的模式识别受体家族。TLR是识别细胞外环境或内体内腔的配体的跨膜蛋白质。在配体结合后，它们通过细胞质衔接蛋白转导信号，这导致宿主防御应答的触发，并且促使抗微生物肽、促炎趋化因子和细胞因子、抗病毒细胞因子等产生。迄今为止，已在人类中鉴定了至少10个Toll样受体成员(TLR1-10)，在鼠中鉴定了至少13个Toll样受体成员(TLR1-13)。人类的那些 Toll样受体(TLRs)包括TLR1-TLR2，其识别三酰基脂肽；Toll样受体TLR1-TLR6，其识别二酰基脂肽；Toll样受体TLR2，其识别肽聚糖；Toll样受体TLR3，其已知识别dsRNA——一种病毒产物；Toll样受体TLR4，其配体为已知的革兰氏阴性细菌的LPS (脂多糖)；Toll样受体TLR5，其识别细菌的鞭毛蛋白(一种或多种)；Toll样受体TLR7/8，其已知配体包括咪唑喹啉、鸟苷类似物和ssRNA ；Toll样受体TLR9，其识别在细菌、病毒和原生动物基因组中而非脊椎动物基因组中常发现的未甲基化CpG基序；TLR9还识别疟色素——一种血红蛋白的消化产物；最后，Toll样受体TLR10显示与MyD88——常见的Toll IL-I受体结构域连接物——直接相关(参见例如，Hasan等人，The Journal of Immunology, 2005,174 2942-2950)。在识别微生物病原体后，这些TLR通常触发细胞内的信号传导通路，该信号传导通路导致炎性细胞因子(例如，TNF-α、IL-6、IL-l-i3和IL_12)、I型干扰素(IFN-β和多种 IFN-a )及趋化因子(Kawai,T.和 S. Akira (2006). “ TLR Signalling. “ Cell Death Differ 13(5) 816-25)的诱导。在上述TLR中，TLR3、TLR7和TLR9具有巨大的重要性。TLR7识别小的合成免疫调节物，包括咪喹莫特(imiquimod)、R-848、洛索立宾(Ioxoribine)和溴匹立明 (bropirimine)，其全部已被用于或有希望用于对抗病毒感染和癌症的临床应用。此外，浆细胞样树突细胞表达TLR7和TLR9，并通过产生大量干扰素(IFN- α )对TLR7和TLR9配体响应。这些结果表明，TLR3、TLR7和TLR9在检测和对抗病毒感染中可能起重要作用。上述免疫调节物的具体实例包括咪喹莫特(在以下描述中也被称为R-837、ΤΜΧ、 ΤΜΧ-101)，其属于咪唑喹啉(胺)免疫调节物类。免疫调节分子咪喹莫特(1-异丁基-IH-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺)经证实在肿瘤、病毒及炎性疾病中具有临床功效。咪喹莫特的免疫刺激活性机制被认为实质上部分是由于多种重要的细胞因子(例如，干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等)的诱导造成免疫应答增强。虽然咪喹莫特作用的确切机制还未知， 但咪喹莫特与Toll样受体7 (TLR7)的结合被认为是激活免疫系统中的一个重要步骤。由咪喹莫特通过TLR-7刺激的细胞分泌细胞因子(主要是干扰素-α (IFN-α)、白细胞介素-6(IL_6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α ))，该细胞因子有助于剂的抗病毒、抗肿瘤和抗炎性特性。已显示咪喹莫特是有效的免疫调节剂，其目前被用作生殖器疣和浅表型基底细胞癌的一线局部治疗(Purdon CH, Azzi CG, Zhang J, Smith Eff, Maibach HI. Penetration enhancement of transdermal delivery__current permutations and limitations. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2004 ；21 97-132 ；Chang YC, Madkan V, Cook-Norris R, Sra K, Tyring S. Current and potential uses of Imiquimod. South Med J. 2005 ； 98 :914_20 ；Wagstaff AJ, Perry CM. Topical Imiquimod :a review of its use in the management of anogenital warts, actinic keratoses, basal cell carcinoma and other skin lesions. Drugs. 2007 ;67 :2187_210)。此外，咪喹莫特已被用于治疗包括黑素瘤和基底细胞癌在内的恶性皮肤损伤(Wagstaff AJ, Perry CM. Topical imiquimod :a review of its use in the management of anogenital warts,actinic keratoses,basal cell carcinoma and other skin lesions. Drugs. 2007 ;67 :2187_210)。咪喹莫特在体外和体内诱导促炎性细胞因子和将免疫细胞吸引至局部给药位点的趋化因子(Barnetson RS, Satchell A, Zhuang L, Slade HB, Halliday GM. Imiquimod induced regression of clinically diagnosed superficial basal cell carcinoma is associated with early infiltration by CD4 T cells and dendritic cells. Clinical and experimental dermatology, 2004 ；29 639-43) (Chan Μ, Hayashi Τ, Kuy CS et al. Synthesis and Immunological Characterization of Toll-Like Receptor 7 Agonistic Conjugates. Bioconjugate chemistry. 2009)。另外，咪唑喹啉已显示针对膀胱癌细胞的细胞毒性效应，并诱导其分泌促 I 个生 _ Ifi @ (Smith EB, Schwartz Μ, Kawamoto H et al. Antitumor effects of imidazoquinolines in urothelial cell carcinoma of the bladder. The Journal of urology. 2007 ；177 =2347-51) 0进一步要说明的是，咪唑喹啉在原位膀胱癌小鼠模型中具有抗月中瘤效应(Smith EB, Schwartz Μ, Kawamoto H et al. Antitumor effects of imidazoquinolines in urothelial cell carcinoma of the bladder. The Journal of urology. 2007 ；177 2347-51)。此外，显示TLR-7也在鼠和人膀胱癌细胞系中被表达，并且咪唑喹啉通过降低细胞存活力和诱导细胞凋亡和细胞因子生成，对膀胱上皮细胞癌细胞具有有效直接 ^ ^ Ψ M (Smith EB, Schwartz Μ, Kawamoto H, et al. Antitumour effects of Imidazoquinolines in urothelial cell carcinoma of the bladder. J Urol 2007 ； 177 2347)。直接效应似乎是c-Myc下降调节的结果，并且可能与咪唑喹啉的免疫调节作用协同作用(Liu H，Schwartz MJ, Hwang DH, Scherr OS. Tumour growth inhibition by an imidazoquinoline is associated with c-Myc down—regulation in urothelial cell carcinoma. BJU Int 2008;101:894-901)。此外，免疫活性原位小鼠模型中的最初结果表明了体内抗月中瘤效应(Smith EB, Schwartz M，Kawamoto H， et al. Antitumour effectsof Imidazoquinolines in urothelial cell carcinoma of the bladder. J Urol 2007 ； 177 2347 ；Liu H, Schwartz MJ, Hwang DH, Scherr OS. Tumour growth inhibition by an imidazoquinoline is associated with c~Myc down-regulation in urothelial cell carcinoma. BJU Int 2008 ；101 :894_901)。因此，咪唑喹啉作为膀胱内药剂对膀胱癌具有治
疗潜力。虽 然已知免疫调节物如咪喹莫特的一些有益效应，但通过在特定位置局部给予这些免疫调节物治疗具体病症来提供治疗益处的能力可受多种因素阻碍。这些因素包括这些免疫调节物在给予之前、期间或甚至之后在制剂中的不溶性和/或降解，还包括制剂的物理不稳定性，包括如下因素诸如，组分的分离、活性成分的增稠、沉淀/凝聚及类似因素， 以及免疫调节物(一种或多种)在给予后向周围组织或细胞的差的渗透。具体地，免疫调节物咪喹莫特的溶解性至关重要，其在药物组合物中——具体而言在液体或半液体组合物中——的应用由于其疏水性而受到限制。尽管咪喹莫特在极性有机溶剂如DMS0、二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中可以以低浓度溶解，但这些溶剂由于其多种毒性效应而不允许在人体或人体中给予咪喹莫特。然而，无毒溶剂如水或乙醇，仅略微溶解咪唑喹啉(胺) 成员如咪喹莫特，并且仅允许在人体或人体中以低(亚治疗)浓度给予咪喹莫特。因此，根据本发明的第一个方面，需要提供药物组合物，具体为液体或半液体制齐IJ，其允许显著地溶解咪唑喹啉(胺)如咪喹莫特，并且因此在给予需要其的对象时允许较高有效浓度的免疫调节物如咪喹莫特。具体地，在本领域需要提供用于局部给药模式的这种液体或半液体制剂，其不呈现毒性效应，但呈现制剂溶解性提高，优选制剂物理不稳定性降低。然 而，免疫调节物，具体是咪唑喹啉(胺)类成员如咪喹莫特，治疗肿瘤和病毒疾病的应用也受其多种副作用的限制。例如，据报道咪喹莫特会引起例如，焦虑、贫血、血管性水肿、心律失常、毛细血管渗漏综合征、心力衰竭、心肌病、脑血管意外、抑郁症、呼吸困难、多形性红斑、剥脱性皮炎、Henoch-ScMnlein紫癜综合征、特发性血小板减少性紫癜、失眠、局部缺血、白细胞减少、肝功能异常、淋巴瘤、恶性多发性硬化症、轻瘫、蛋白尿、肺水肿、 癫痫(seizure)、昏厥、血小板减少和甲状腺炎。为减少这种严重副作用——其在一些情况下可威胁生命——的风险，目前主要以局部给药代替全身给药。在此背景下，全身给药的途径一般包括例如，经皮、口服或肠胃外途径——包括皮下、静脉内、肌肉内、动脉内、真皮内和腹膜内注射和/或鼻内给药途径。这种全身给药通常导致免疫调节物在整个人体全面分布，从而明显提高了副作用的风险。相反，局部给药途径一般包括例如，局部给药途径还有真皮内、经皮、皮下或肌肉内注射，或病灶内、颅内、肺内、心脏内和舌下注射，其中这种给药通常在病痛部位上进行，使药物直接作用，同时显著减少设想在全身给药时发生的全身性副作用。在上述限定的免疫调节物，具体为咪唑喹啉(胺)，如咪喹莫特或其衍生物的背景下，由于上述这些化合物的理化性质和全身给药后的副作用而对局部给药的特定要求，限制了其治疗应用和用其治疗的疾病数量。目前，多数可用咪喹莫特或其衍生物治疗的疾病是特定的皮肤疾病，包括皮肤癌，如基底细胞癌、Bowen病、浅表鳞状细胞癌和生殖器疣(尖锐湿疣)。可用免疫调节物——具体为咪唑喹啉(胺)，如咪喹莫特——治疗的更突出的疾病包括膀胱疾病，具体为膀胱癌和膀胱炎。
在此背景下，膀胱癌 指几类膀胱(恶性或非恶性)肿瘤疾病中的任一种。由于大多数国家的人口迅速老化，其是世界上增长最快的癌症之一。在美国每年有超过60，000 人被新诊断为膀胱癌，其中80%患有非侵入性膀胱癌。由于膀胱癌的死亡率相对低，美国和欧洲的患者总数在400，000以上。因此，膀胱癌是西方社会男性中第五常见的恶性肿瘤。多数膀胱癌病例被诊断为非侵入性浅表肿瘤，其可能通过外科和免疫治疗而治愈 (Schenk-Braat EAiBangma CH. Immunotherapy for superficial bladder cancer. Cancer Immunol Immunother. 2005 ；54 :414_23)。迄今为止，多数非侵入性(浅表)膀胱癌患者用所谓的“卡介苗(BCG)方案”通过膀胱内途径给予进行治疗。然而，这种BCG方案是由减毒形式的细菌结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis)组成的未经表征的产品，因此显示差的安全性。此外，通过经尿道切除术可去除浅表生长的肿瘤，但复发率高。为延长外科切除术后无肿瘤的间隔，用牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)卡介苗(BCG)——抗结核感染的疫苗株——膀胱内治疗目前被用作辅助治疗方案(Alerandroff AB，Jackson AM，0 ‘ Donnell MA, James K.BCG immunotherapy of bladder cancer :20 years on. Lancet.1999 ；353 :1689_94、De Jager RiGuinan PiLamm D et al. Long-term complete remission in bladder carcinoma in situ with intravesical TICE bacillus Calmette Guerin. Overview analysis of six phase II clinical trials.Urology. 1991 ；38 507-13λTotterman ΤΗ,Loskog A,Essand Μ. The immunotherapy of prostate and bladder cancer. BJU international. 2005 ；96 :728_35)。但是，牛分枝杆菌BCG治疗诱导膀胱非特异性局部炎症，伴有多种促炎性细胞因子(IL-2、IL-6、IL-8 和 TNFa ) (De Boer EC，Rooijakkers SJ，Schamhart DH, Kurth KH. Cytokine gene expression in a mouse model :the first instillations with viable bacillus Calmette-Guerin determine the succeeding Thl response.The Journal of urology. 2003 ; 170 :2004_8)和进而发动免疫细胞在膀胱上皮浸润的趋化因子 (Suttmann H，Riemensberger J，Bentien G等人，Neutrophil granulocytes are required for effective Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy of bladder cancer and orchestrate local immune responses. Cancer research. 2006 ；66 :8250_7·Simons MP， 0' Donnell MAiGriffith TS.Role of neutrophils in BCG immunotherapy for bladder cancer. Urologic oncology. 2008 ；26 :341_5)。BCG灌注引起免疫系统的非特异性剌激， 这诱导激活的T细胞局部浸润膀胱壁，该激活的T细胞由细胞介导的免疫原性产生(Bohle A，Brandau S. Immune mechanisms in bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for superficial bladder cancer. The Journal of urology. 2003 ； 170。膀胱的非肌肉侵入性膀胱上皮细胞癌(匪MC)的发病率高(Babjuk M， Oosterlinck W，Sylvester R，Kaasinen E， Bohle A，Palou-Redorta J ；European Association of Urology (EAU). EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2008 ;54 :303_14)，并且由于最初经尿道切除术后的复发率高而患病率甚至更高。在处于肿瘤复发和/或进展为肌肉侵入性疾病高风的患者中，需要至少一年的膀胱内BCG免疫治疗(Babjuk M，Oosterlinck W，Sylvester R，Kaasinen Ε, Bohle A, Palou-Redorta J ；European Association of Urology (EAU).EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2008;54:303-14)。然而，BCG仅部分有效，并且可发生严重的局部和全身副作用 (Witjes JA, Palou J，Soloway M，Lamm 0，Brausi M，Spermon JR, Persad R，Buckley R， Akaza H,Colombel Μ, Bohle A. Clinical Practice recommendations for the prevention and management of intravesical therapy-associated adverse events.Eur.Urol SuppI2008 ；7 667-74)。因此，开发新的膀胱内治 疗方案以降低肿瘤复发和匪IBC的进展仍很重要。作为另一种膀胱疾病，膀胱炎通常包括膀胱的炎症，并且在正常无菌的下尿路 (尿道和膀胱)被细菌感染，并变得肿痛和发炎时发生。鉴于感染蔓延到肾脏的风险以及由于老年群体和糖尿病患者的并发症发生率高，迅速治疗几乎总是被推荐。为控制细菌感染， 通常用抗生素治疗膀胱炎。治疗常用的抗生素包括例如，呋喃妥因、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异聴唑、阿莫西林、头孢菌素、环丙沙星或左氧氟沙星和多西环素。然而，这种抗生素治疗通常破坏肠道菌群的正常平衡，引起腹泻。此外，也可发生抗生素诱导通常作为正常阴道菌群组成存在的细菌群破坏，并且可导致外阴阴道区念珠菌(Candida)属的酵母菌种过度生长。对于这些疾病，具体而言，对于膀胱疾病如非侵入性癌症和/或膀胱炎的治疗，提供通过免疫系统的激活而起作用的可选剂将是期望的。但是，即使上述限定的免疫调节物——具体为咪喹莫特或其衍生物可用于治疗这些疾病，给药却可因上述全身给药后严重的副作用而受到限制。而且，当局部给予时，这种免疫调节物，具体为咪喹莫特或其衍生物， 由于其(药学上具有挑战性的)理化性质，通常不以治疗有效量存在于体内。这种药物组合物在本领域中也还未被述及，表明在本领域中具有突出挑战。如技术人员所知，为提供这种特定药物组合物，必须考虑多个药学方面，如剂量、赋形剂相容性、溶解性、稳定性、无菌生产、扩大规模的可行性、导管递送、成本和患者依从性；以及药理方面，如生物活性、膜渗透性、效果持续时间、低的全身循环(以便避免全身副作用)和毒性。至于许多其他活性剂， 提供包含期望活性剂和释放该剂的药物组合物从而确保局部药物递送，是每一位药剂师的主要挑战之一。此外，必须考虑例如咪唑喹啉(胺)的(重要)理化性质，具体为这类化合物的疏水性，其(鉴于本领域所述的方法)通常导致起TLR-7配体作用的被给予免疫调节物化合物体内浓度不足。因此，根据第二个方面，迫切需要提供适于特定局部递送上述限定的免疫调节物——具体为咪喹莫特或其衍生物——的药物组合物，例如，用于治疗膀胱疾病，例如，通过膀胱内给药途径。总之，如上所概述，咪喹莫特是有效治疗肿瘤、病毒和炎性疾病的活性剂。然而，咪唑喹啉(胺)如咪喹莫特及其衍生物在制备药物中的应用受其溶解性特征的严格限制。此夕卜，如若全身给药，咪唑喹啉(胺)如咪喹莫特引起多种副作用。因此，通过使用适当的药物组合物，以允许活性剂特定地递送到目标器官的制剂给予这种剂，是最重要的。因此，提供以足够的溶解量包含咪唑喹啉(胺)如咪喹莫特的特定药物组合物以有效治疗本文所述的疾病是非常期望的。此外，如果将咪唑喹啉(胺)如咪喹莫特及其衍生物配制在适于局部——具体为膀胱内——给药的制剂中以便对抗膀胱疾病，从而显著降低严重全身副作用的风险，将是优选的。
因此，本发明的目标是提供适于以治疗有效量包含免疫调节物——具体为咪唑喹啉(胺)如咪喹莫特——的药物组合物。此外，本发明进一步的目标是提供适于在制备用于通过膀胱内给药膀胱内治疗膀胱疾病——具体为非侵入性膀胱癌和膀胱炎——的药物中使用的药物组合物。本发明的 目标(一个或多个)是通过所附的权利要求实现的。具体地，本发明的目标(一个或多个)通过如下药物组合物实现，该药物组合物包含(a)咪唑喹啉(胺)或其衍生物，例如，咪喹莫特或其衍生物；和(b)至少一种有机酸，该有机酸选自醋酸和/或乳酸或其混合物。因此，根据本发明的一个优选实施方式，药物组合物包含咪唑喹啉(胺)和至少一种有机酸，该有机酸选自醋酸和/或乳酸。对于一些实施方式，以下条件中的一个或多个适用_排除用于局部应用的药物组合物，_排除包含油的药物组合物，-排除被制成w/o(油包水)或o/w (水包油)制剂的药物组合物，-排除这样的药物组合物其被制成油相中含按重量计4%的咪喹莫特(1-异丁基-IH-咪唑[4，5-c]_喹啉-4-胺)和水相中含按重量计的乳酸(85%)的乳状液 (cream)，-排除用于肠胃外给药的药物组合物，-排除含甘油和/或山梨醇的药物组合物，_排除这样的用于肠胃外给药的药物组合物包含按重量计的1-异丁基-IH-咪唑[4，5-c]-喹啉-4-胺和/或按重量计1 %的1- (2-羟基-2-甲基丙基)-IH-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺或N-[4-(4-氨基-2-乙基-IH-咪唑[4，5_c]喹啉-1-基)丁基]甲基磺酰胺(methanesulfoneamide)和按重量计或2%的乳酸(85% )或按重量计0. 6% 的醋酸，_排除包含醋酸和山梨醇酐单油酸酯20肉豆蔻酸酯或肉豆蔻酸异丙酯的药物组合物，和/或-排除包含咪喹莫特壳聚糖纳米颗粒的药物组合物，咪喹莫特壳聚糖纳米颗粒通过混合壳聚糖醋酸溶液与咪喹莫特而得到。根据本发明的另一优选实施方式，药物组合物还包含至少一种热敏剂，其中所述至少一种热敏剂优选选自壳聚糖或其衍生物，或选自聚(环氧乙烷)_聚(环氧丙烷)_聚 (环氧乙烷)共聚物(也被称为ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0或泊洛沙姆)。根据本发明的进一步优选的实施方式，所述至少一种热敏剂选自壳聚糖或其衍生物，或选自聚(环氧乙烷)_聚(环氧丙烷)_聚(环氧乙烷)共聚物(也被称为ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0 或泊洛沙姆)，包括普流罗尼(Pluronic)F 108 Cast Solid Surfacta ；普流罗尼F 108 锭剂(Pastille)；普流罗尼F 108颗粒剂(Prill)；普流罗尼F 108NF颗粒剂(泊洛沙姆338)；普流罗尼F 127 ；普流罗尼F 127颗粒剂；普流罗尼F 127NF ；普流罗尼F 127 NF 500 BHT颗粒剂；普流罗尼F 127NF颗粒剂(泊洛沙姆407)；普流罗尼F 38 ；普流罗尼F 38锭剂；普流罗尼F 68 ；普流罗尼F 68锭剂；普流罗尼F 68 LF锭剂；普流罗尼F 68NF 颗粒剂(泊洛沙姆188)；普流罗尼F 68颗粒剂；普流罗尼F 77 ；普流罗尼F 77微锭剂(Micropastille)；普流罗尼F 87 ；普流罗尼F 87NF颗粒剂(泊洛沙姆237)；普流罗尼F 87颗粒剂；普流罗尼F 88锭剂；普流罗尼F 88颗粒剂；普流罗尼F 98 ；普流罗尼F 98颗粒剂；普流罗尼L 10 ；普流罗尼L 101 ；普流罗尼L 121 ；普流罗尼L 31 ；普流罗尼L 35 ；普流罗尼L 43;普流罗尼L 44;普流罗尼L 44NF (泊洛沙姆124)；普流罗尼L 61;普流罗尼L 62 ；普流罗尼L 62LF ；普流罗尼L 62D ；普流罗尼L 64 ；普流罗尼L 81 ；普流罗尼L 92 ；普流罗尼L44NF INH表面活性剂(泊洛沙姆124)；普流罗尼N 3 ；普流罗尼P 103 ；普流罗尼 P 104;普流罗尼P 105;普流罗尼P 123表面活性剂；普流罗尼P 65 ；普流罗尼P 84 ；普流罗尼P 85 ；以及泊洛沙姆403，或选自由上面限定热敏剂中的任意两种或更多种所组成的混合物。根据本发明的另一优选实施方式，所述至少一种热敏剂选自聚(环氧乙烷)_聚 (环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)共聚物(也被称为ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0或泊洛沙姆)，包括普流罗尼F 108 Cast Solid Surfacta ；普流罗尼F 108锭剂；普流罗尼F 108颗粒剂；普流罗尼F 108NF颗粒剂(泊洛沙姆338)；普流罗尼F 127 ；普流罗尼F 127颗粒剂；普流罗尼F 127NF;普流罗尼F 127NF 500BHT颗粒剂；普流罗尼F 127NF颗粒剂(泊洛沙姆407)；普流罗尼F 38 ；普流罗尼F 38锭剂；普流罗尼F 68 ；普流罗尼F 68锭剂；普流罗尼F 68LF锭剂；普流罗尼F 68NF颗粒剂(泊洛沙姆188)；普流罗尼F 68颗粒剂；普流罗尼F 77 ；普流罗尼F 77Micro锭剂；普流罗尼F 87 ；普流罗尼F 87NF颗粒剂(泊洛沙姆237)；普流罗尼 F 87颗粒剂；普流罗尼F 88锭剂；普流罗尼F 88颗粒剂；普流罗尼F 98 ；普流罗尼F 98颗粒剂；普流罗尼L 10 ；普流罗尼L 101 ；普流罗尼L 121 ；普流罗尼L 31 ；普流罗尼L 35 ；普流罗尼L 43;普流罗尼L 44;普流罗尼L 44NF (泊洛沙姆124)；普流罗尼L 61 ；普流罗尼L 62 ；普流罗尼L 62LF ；普流罗尼L 62D ；普流罗尼L 64 ；普流罗尼L 81 ；普流罗尼L 92 ；普流罗尼L44NF INH表面活性剂(泊洛沙姆124)；普流罗尼N 3;普流罗尼P 103;普流罗尼P 104 ；普流罗尼P 105 ；普流罗尼P 123表面活性剂；普流罗尼P 65 ；普流罗尼P 84 ；普流罗尼P 85 ；以及泊洛沙姆403，或选自由上述热敏剂中的任意两种或更多种所组成的混合物。在本发明的背景下，本发明药物组合物包含至少一种有机酸作为第一组份，该有机酸选自醋酸和/或乳酸或其混合物。虽然技术人员已知有机酸“醋酸”和“乳酸”通常用于配制药物组合物，但是本发明的发明人惊讶地发现，这些短链羧酸尤其适合有效溶解咪唑喹啉(胺)或其衍生物，该发现还未在本领域公开或论述过。此外，发现醋酸和乳酸呈现明显优于任何其他(羧)酸的溶解特性。更加特别甚至更加令人惊讶的是，醋酸(CH3COOH) 和/或乳酸(2-羟基丙酸)溶解咪唑喹啉(胺)是其他短链(羧)酸，即，磷酸、琥珀酸和柠檬酸的3至100倍。不受任何理论所束缚，这些令人惊讶的效果具体归因于本文所用咪唑喹啉(胺) 或其衍生物例如咪喹莫特的特定结构，以及尤其是醋酸和乳酸与咪唑喹啉(胺)化合物的特定相互作用，这导致意想不到的加合物结构。术语“咪唑喹啉(胺)”既指咪唑喹啉的总类，更具体地在优选实施方式中，也指咪唑喹啉胺的子类。由于本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物具有碱性官能团，具体为胺部分，现有技术文献假定咪唑喹啉(胺)可以溶解在PH值低于该类化合物的pKa的任何酸性溶液中， 例如，以咪喹莫特为例，即，可以溶解在PH值约4的任何酸性溶液中。然而，本发明的发明人指出，本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物的溶解性不仅仅取决于溶液的pH。不受任何理论束缚，那些优越的特性似乎通过相互作用而实现，所述相互作用发生在本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物与具体选自醋酸和/或乳酸的(有机)酸之间，从而形成两组分间特定的加合物。显然，这种相互作用似乎不在本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物与任何其他(有机)酸之间发生。因此，假定本发明令人惊讶的结果，具体为本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物在有机酸醋 酸和/或乳酸中的特别优越的溶解特性，似乎取决于仅通过乳酸和醋酸而非任何其他(有机)酸实现的特定结构特性。因此，乳酸和/或醋酸形成加合物结构中的阴离子，而咪唑喹啉(胺)是带正电荷的阳离子。根据本发明的优选实施方式，上述本发明的药物组合物包含选自醋酸和/或乳酸或其混合物的有机酸，浓度为约0. 025M至约0. 200M,优选浓度为约0. 025M至约0. 100M或浓度为约0. 100M至约0. 200M，或浓度为约0. 075M至约0. 125M，例如，浓度为约0. 025M至约 0. 200M、约 0. 030M 至约 0. 200M、约 0. 035M 至约 0. 200M、约 0. 040M 至约 0. 200M、约 0. 045M 至约 0. 200M、约 0. 050M 至约 0. 200M、约 0. 055M 至约 0. 200M、约 0. 060M 至约 0. 200M、约 0. 065M 至约 0. 200M、约 0. 070M 至约 0. 200M、约 0. 075M 至约 0. 200M、约 0. 080M 至约 0. 200M、约 0. 085 至约 0. 200M、约 0. 090M 至约 0. 200M、约 0. 095M 至约 0. 200M、约 0. 095M 至约 0. 200M、 约 0. 100M 至约 0. 200M、约 0. 125M 至约 0. 200M、约 0. 130M 至约 0. 200M、约 0. 135M 至约 0. 200M、约 0. 140M 至约 0. 200M、约 0. 145M 至约 0. 200M、约 0. 0150M 至约 0. 200M、约 0. 155M 至约 0. 200M、约 0. 160M 至约 0. 200M、约 0. 165M 至约 0. 200M、约 0. 170M 至约 0. 200M、约 0. 175M 至约 0. 200M、约 0. 180M 至约 0. 200M、约 0. 185M 至约 0. 200M、约 0. 190M 至约 0. 200M、 或约0. 195M至约0. 200M，或优选浓度为约0. 050M至约0. 100M，例如，浓度为约0. 055M至约 0. 100M、约 0. 060M 至约 0. 100M、约 0. 065M 至约 0. 100M、约 0. 070M 至约 0. 100M、约 0. 075M 至约 0. 100M、约 0. 080M 至约 0. 100M、约 0. 085M 至约 0. 100M、约 0. 090M 至约 0. 100M、或约 0. 095M至约0. 100M，或浓度为约0. 025M至约0. 100M，例如，浓度为约0. 025M至约0. 100M、 约 0. 030M 至约 0. 100M、约 0. 035M 至约 0. 100M、约 0. 040M 至约 0. 100M、约 0. 045M 至约 0. 100M、约 0. 050M 至约 0. 100M、约 0. 055M 至约 0. 100M、约 0. 060M 至约 0. 100M、约 0. 065M 至约 0. 100M、约 0. 070M 至约 0. 100M、约 0. 075M 至约 0. 100M、约 0. 080M 至约 0. 100M、约 0. 085 至约 0. 200M、约 0. 090M 至约 0. 100M、约 0. 095M 至约 0. 100M、约 0. 095M 至约 0. 100M,或浓度为约0. 100M至约0. 200M,例如，浓度为约0. 100M至约0. 200M、约0. 125M至约0. 200M、 约 0. 130M 至约 0. 200M、约 0. 135M 至约 0. 200M、约 0. 140M 至约 0. 200M、约 0. 145M 至约 0. 200M、约 0. 0150M 至约 0. 200M、约 0. 155M 至约 0. 200M、约 0. 160M 至约 0. 200M、约 0. 165M 至约 0. 200M、约 0. 170M 至约 0. 200M、约 0. 175M 至约 0. 200M、约 0. 180M 至约 0. 200M、约 0. 185M 至约 0. 200M、约 0. 190M 至约 0. 200M、或约 0. 195M 至约 0. 200M,或浓度为约 0. 075M 至约 0. 125M，例如，约 0. 08M 至约 0. 125M、约 0. 085M 至约 0. 125M、约 0. 09M 至约 0. 125M、约 0. 095M 至约 0. 125M、约 0. IM 至约 0. 125M、或约 0. 075M 至约 0. 120M、约 0. 075M 至约 0. 115M、 约 0. 075M 至约 0. 110M、约 0. 075M 至约 0. 105M、约 0. 075M 至约 0. 105M 或 of 约 0. 08M 至约 0. 120M，例如，约 0. 085M 至约 0. 115M、约 0. 09M 至约 0. 110M、约 0. 095M 至约 0. 105M、或约 0. 1M。在此背景下，显示了溶液中溶解的本文所用咪唑喹啉(胺)或其衍生物的量与酸浓度直接相关，即，与醋酸和乳酸的浓度直接相关。因此，较高浓度的醋酸和/或乳酸或二者混合物可以优选在上述限定的范围内优选用于溶解。根据本发明一个具体实施方式
，上述限定的本发明药物组合物包含(两种有机酸，其选自)醋酸和乳酸的混合物，二者优选一起呈现用于本发明药物组合物的上述限定的有机酸的“共同浓度”，其一般为约ο. 025M至约0. 200M或约0. 075M至约0. 125M，上述限定的任意其他浓度。在此背景下，术语“有机酸的共同浓度”意为用于这种混合物的两种有机酸醋酸和乳酸的摩尔浓度导致上述限定的浓度。甚至更优选的是，上述限定的(两种有机酸，其选自)醋酸和乳酸混合物的两种组分包含如下比率的醋酸乳酸约1 30至约 30 1，例如，约 2 30、约 3 30、约 4 30、约 5 30、约 6 30、约 7 30、约 8 30、 约 9 30、约 10 30、约 11 30、约 12 30、约 13 30、约 14 30、约 15 30、约 16 30、约 17 30、约 18 30、约 19 30、约 20 30、约 21 30、约 22 30、约 23 30、 约 24 30、约 25 30、约 26 30、约 27 30、约 28 30、约 29 30、约 30 29、约 30 28、约 30 27、约 30 26、约 30 25、约 30 24、约 30 23、约 30 22、约 30 21、 约 30 20、约 30 19、约 30 18、约 30 17、约 30 16、约 30 15、约 30 14、约 30 13、约 30 12、约 30 11、约 30 10、约 30 9、约 30 8、约 30 7、约 30 6、 约30 5、约30 4、约30 3、约30 2或约30 1。本文公开了醋酸乳酸的范围， 其可在任意上述值的基础上组成，例如，1 30至30 24、1 30至23 30,30 12至 30 1,30 8 至 30 1 等。根据本发明一个更具体的实施方式，上述限定的本发明药物组合物仅包含醋酸或乳酸作为酸组分。在任何情况下，具体实施方式
涉及的上述本发明组合物除醋酸和/或乳酸外不包含任何其他酸，无论有机酸或无机酸。在另一个具体的实施方式中，药物组合物仅包含醋酸(不包含乳酸)作为(有机)酸组分，并且更优选除醋酸外根本不含其他酸，无论是有机酸或无机酸。取而代之，药物组合物可(在另一个具体的实施方式中)仅包含乳酸 (不包含醋酸)作为(有机)酸，并且更优选除乳酸外根本不包含其他酸，无论是有机酸或无机酸。还有另一个优选的实施方式中，药物组合物可以只包含醋酸和/或乳酸作为有机酸组分，但至少一种另外的无机酸可被包含在本发明的药物组合物中，例如磷酸、HCl等。根据本发明另一个具体的实施方式，本文所述的本发明药物组合物仅包含乳酸作为酸组分，优选呈现本发明药物组合物如上所述的乳酸浓度，一般为约0. 025M至约0. 200M 或约0.075M至约0. 125M或上述任意其他浓度。在该具体实施方式
中，甚至更优选的是，上述本发明的药物组合物除乳酸外不包含任何其他酸，无论是有机酸或无机酸。在此背景下， 本发明的发明人惊奇地发现，乳酸在溶解本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物的方面甚至比醋酸更加有效。令人惊讶的是，乳酸在使本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物溶解方面比醋酸有效二倍。同样发现，乳酸中本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物的溶解性不会由于添加表面活性剂如吐温(Tween)或普流罗尼——其通常在药物组合物中起溶解性增强剂的作用——而提高。该发现表明，本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物没有陷入由表面活性剂形成的微团，从而支持了这样的假定这些咪唑喹啉(胺)通过形成特定结构的加合物与乳酸相互作用。根据本发明另一个具体的实施方式，本文所述的本发明药物组合物包含如下浓度的乳酸约0. 075M至约0. 125M，例如，约0. 08M至约0. 125M、约0. 085M至约0. 125M、约 0. 09M 至约 0. 125M、约 0. 095M 至约 0. 125M、约 0. IM 至约 0. 125M、或约 0. 075M 至约 0. 120M、 约 0. 075M 至约 0. 115M、约 0. 075M 至约 0. 110M、约 0. 075M 至约 0. 105M、约 0. 075M 至约 0. 105M;或约 0. 08M 至约 0. 120M，例如，约 0. 085M 至约 0. 115M、约 0. 09M 至约 0. 110M、约0. 095M 至约 0. 105M 或约 0. 1M。根据本发明更具体的实施方式，本文限定的本发明药物组合物通常包含如下pH 值约3至约8，优选为约3至约7，更优选为约3至约6，甚至更优选为约3至约5，以及最优选PH值为约3. 5至约4，包括如下范围的pH值约3. 5至约4. 9、约3. 5至约4. 8、约3. 6 至约4. 7、约3. 6至约4. 6、约3. 7至约4. 5、约3. 7至约4. 4、约3. 8至约4. 3、约3. 8至约 4.2或约3.9至约4.1。可在上述限定的pH值下制备和给予本发明的药物组合物。如有必要，对于具体治疗和给药要求可进一步调整PH值，例如，调至更中性的pH值，约5、6或7 (pH 5至7)，例如，使用本文公开的缓冲液和添加剂进行。在本发明的背景下，本发明的药物组合物包含另外的组分——咪唑喹啉(胺)化合物，如咪喹莫特或其衍生物，作为生物(治疗)活性剂。在本发明的背景下，术语“本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物”优选指如下限定的咪唑喹啉(胺)。根据一个具体的实施方式，本发明的药物组合物包含选自下式(I)的咪唑喹啉
(胺)
权利要求
1.药物组合物，其包含咪唑喹啉(胺)和至少一种选自醋酸和/或乳酸的有机酸。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，进一步包含至少一种热敏剂，其中所述至少一种热敏剂优选地选自壳聚糖或其衍生物，或者选自聚(环氧乙烷)_聚(环氧丙烷)_聚(环氧乙烷)共聚物(也被称为ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0或泊洛沙姆)。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂选自聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)共聚物(也被称为ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0或泊洛沙姆)或选自壳聚糖或其衍生物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂选自聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)共聚物(也被称为ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0或泊洛沙姆)。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂选自聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)共聚物(也被称为ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0或泊洛沙姆)，包括普流罗尼F 108 Cast Solid Surfacta ；普流罗尼F 108锭剂；普流罗尼F 108颗粒剂；普流罗尼F 108NF颗粒剂(泊洛沙姆338)；普流罗尼F 127 ；普流罗尼F127颗粒剂；普流罗尼F 127NF;普流罗尼F 127NF 500BHT颗粒剂；普流罗尼F 127NF颗粒剂(泊洛沙姆407)； 普流罗尼F 38 ；普流罗尼F 38锭剂；普流罗尼F68 ；普流罗尼F 68锭剂；普流罗尼F 68LF 锭剂；普流罗尼F 68NF颗粒剂(泊洛沙姆188)；普流罗尼F 68颗粒剂；普流罗尼F 77 ；普流罗尼F 77微锭剂；普流罗尼F 87 ；普流罗尼F 87NF颗粒剂(泊洛沙姆237)；普流罗尼F 87颗粒剂；普流罗尼F 88锭剂；普流罗尼F 88颗粒剂；普流罗尼F 98 ；普流罗尼F 98颗粒剂；普流罗尼L 10 ；普流罗尼L 101 ；普流罗尼L 121 ；普流罗尼L 31 ；普流罗尼L 35 ；普流罗尼L 43;普流罗尼L 44;普流罗尼L 44NF (泊洛沙姆124)；普流罗尼L 61 ；普流罗尼L 62 ；普流罗尼L 62LF ；普流罗尼L 62D ；普流罗尼L 64 ；普流罗尼L 81 ；普流罗尼L 92 ；普流罗尼L44NF INH表面活性剂(泊洛沙姆124)；普流罗尼N 3 ；普流罗尼P 103 ；普流罗尼 P 104;普流罗尼P 105;普流罗尼P 123表面活性剂；普流罗尼P 65 ；普流罗尼P 84 ；普流罗尼P 85 ；和泊洛沙姆403，或选自由上述热敏剂中的任意两种或更多种所形成的混合物。
6.根据权利要求1至5任一项所述的药物组合物，包含醋酸和/或乳酸，其浓度为约 0. 025M至约0. 200M,优选浓度为约0. 025M至约0. 100M或浓度为约0. 100M至约0. 200M或其浓度为约0. 075至约1. 125M。
7.根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物，包含咪唑喹啉(胺)，其量为约 0. 005% (w/v)至约 5% (w/v)，包括量为约 0.01% (w/v)至约 5% (w/v)，量为约 0. 1% (w/ ν)至约 4% (w/v)，量为约 0. 1 % (w/v)至约 3% (w/v)，量为约 0. 2% (w/v)至约 2% (w/ ν)，量为约0. 2% (w/v)至约1 % (w/v)，量为约0. 5% (w/v)至约1 % (w/v)或量为约0. 1 % (w/v)至约 1 % (w/v)。
8.根据权利要求1至7任一项所述的药物组合物，其中所述咪唑喹啉(胺)选自如下 (a)至⑴组其中之一限定的化合物a)IH-咪唑W，5-c]喹啉-4-胺或其衍生物；b)选自下式⑴的咪唑喹啉(胺)化合物
9.根据权利要求1至8任一项所述的药物组合物，还包含一种或多种环糊精，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、δ-环糊精和ε-环糊精，优选选自β-环糊精，包括羟丙基-β -环糊精(HP- β -⑶)。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，包含所述环糊精(一种或多种)，其量为约 0. 1% (w/v)至约30% (w/v)，通常量为约(w/v)至约20% (w/v)，优选量为约2% (w/ ν)至约20% (w/v)，更优选量为约5% (w/v)至约20% (w/v)，甚至更优选量为约5% (w/ ν)至约15% (w/v)，以及最优选量为约10% (w/v)至约15% (w/v)或量为约2% (w/v)至约 6% (w/v) ο
11.根据权利要求2至10任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂呈现特定的“下部临界会溶温度”(LCST)，其范围为约15°C至约35°C，更优选范围为约15°C至约 30°C，甚至更优选范围为约15或20°C或25°C至约30°C，最优选范围为约15或20°C至约 25 °C。
12.根据权利要求2至11任一项所述的药物组合物，包含所述至少一种热敏剂，其量为约0. 1% (w/v)至约40% (w/v)，通常量为约2% (w/v)至约30% (w/v)，优选量为约5%1)瑞喹莫德，其包含下式(XI)(w/v)至约30% (w/v)，更优选量为约10% (w/v)至约30% (w/v)，以及最优选量为约10% (w/v)至约 25% (w/v)或量为约 10% (w/v)至约 20% (w/v)。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述热敏剂中任意两种作为混合物包含在所述药物组合物中，其比率为约1 20至约20 1，包括比率为约1 20、2 20、 3 30、4 20、5 20、6 20、7 20、8 20、9 20,10 20,11 20,12 20,13 20、 14 20,15 20,16 20,17 20,18 20,19 20,20 20(=1 1)，或比率为约 20 20,19 20,18 20,17 20,16 20,15 20,14 20,13 20,12 20,11 20、 10 20、9 20、8 20、7 20、6 20、5 20、4 20、3 20、2 20 或约 1 20，或由上述比值的任意两个组成的范围。
14.根据权利要求2至13任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂是泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂是泊洛沙姆407，其量为约 10% (w/v)至约 25% (w/v)，或量为约 12% (w/v)至约 25% (w/v)。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂是泊洛沙姆407， 其(总)量为约 17. 5% (w/v)/(w/w)至约 22. 5% (w/v)/(w/w)，优选(总)量为约 17. 5% (w/v) / (w/w)、约 18. 0 % (w/v) / (w/w)、约 18. 5 % (w/v) / (w/w)、约 19. 0 % (w/v) / (w/w)、约 19. 5% (w/v)/(w/w)、约 20. 0% (w/v)/(w/w)、约 20. 5% (w/v) / (w/w)、约 21. 0% (w/v) / (w/ w)、约 21. 5% (w/v)/(w/w)、约 22.0% (w/v) / (w/w)，或约 22. 5% (w/v) / (w/w)，或由这些值的任意两个组成的范围。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂是泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物，其(总)量为约22. 5% (w/v) / (w/w)至约27. 5% (w/v) / (w/w)，更优选总量为约25% (w/v)/(w/w)，并且泊洛沙姆407 泊洛沙姆188的比率为约15 5、 16 4、17 3、18 2、19 1或20 1或由这些比值的任意两个组成的范围，更优选比率为约9. 5 0.5、约9 1、约8.5 1. 5或约8 2，或由这些值的任意两个组成的范围。
18.根据权利要求1至17任一项所述的药物组合物，包含醋酸和/或乳酸，其浓度为约 0. 025至约0. 2M，优选浓度为约0. 075至约1. 125M ；咪唑喹啉(胺)，其量为约0. 1% (w/v) 至约(w/v)；环糊精(一种或多种)，其量为约2% (w/v)至约6% (w/v)；和泊洛沙姆 407，其量为约10% (w/v)至约25% (w/v)，优选量为约12% (w/v)至约25% (w/v) 0
19.权利要求1至18任一项所述的咪唑喹啉(胺)或其衍生物在制备用于治疗皮肤疾病的药物组合物中的应用，所述皮肤疾病包括癌前病症，包括光化性角化症、生殖器疣(湿疣)、VIN(外阴上皮内瘤)、VAIN(阴道上皮内瘤)、传染性软疣、皮肤癌——包括基底细胞癌、鲍恩病、鳞状细胞癌、浅表恶性黑素瘤、膀胱疾病——包括膀胱癌和膀胱炎、癌症一一包括腹膜癌和卵巢癌。
20.根据权利要求19所述的应用，用于膀胱疾病的膀胱内治疗。
21.根据权利要求20所述的应用，其中所述膀胱疾病是膀胱炎和膀胱癌。
22.治疗皮肤疾病的方法，所述皮肤疾病包括癌前病症，包括光化性角化症、生殖器疣 (湿疣)、VIN(外阴上皮内瘤)、VAIN(阴道上皮内瘤)、传染性软疣、皮肤癌——包括基底细胞癌、鲍恩病、鳞状细胞癌、浅表恶性黑素瘤、膀胱疾病——包括膀胱癌和膀胱炎、癌症—— 包括腹膜癌和卵巢癌，包括向需要其的患者给予权利要求1至18任一项所述的药物组合物，。
23.治疗膀胱疾病的方法，包括向需要其的患者给予权利要求1至18任一项所述的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述药物组合物被膀胱内给予。
25.根据权利要求23或24任一项所述的方法，其中所述膀胱疾病是膀胱炎和膀胱癌。
全文摘要
本发明总体涉及天然免疫系统调节剂领域，具体涉及包含咪唑喹啉(胺)及其衍生物的药物组合物，其优选适于局部给药，如膀胱内给药。此外，本发明涉及咪唑喹啉(胺)及其衍生物膀胱内治疗膀胱疾病——诸如，膀胱癌和膀胱炎——的应用。本发明还包括这些疾病的治疗方法和本发明药物组合物的给药方法。
文档编号A61K47/12GK102307569SQ201080006838
公开日2012年1月4日 申请日期2010年2月5日 优先权日2009年2月6日
发明者C·维基奥, F·帕塔里诺, L·莱尼, R·麦吉 申请人:泰勒麦迪克斯公司