专利名称：作为5－htib拮抗药的哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的哌嗪衍生物、其制备方法、含其的药物组合物以及涉及在CNS和其它疾病的治疗中的应用。
WO95/06637公开了一系列拥有5-HTID受体拮抗活性的哌嗪衍生物。这些化合物被证实在各种CNS疾病如抑郁症地治疗中是有用的。现已知通过两种不同基因(这两种基因最初分别表征为5-HTIDα和5-HTIDβ以及随后分别重新表征为5-HTID和5-HTIB)对人类5-HTID受体编码(P.R.Hartig等，Trends in Pharmacological Science，1996，17，103-105)。WO98/50538和WO98/47885公开了一系列显示结合的5-HTIA，5-HTIB和5-HTID受体拮抗活性的哌嗪衍生物。WO98/27058公开了一系列要求保护5-HT6受体拮抗药的碳酰胺衍生物。
现已发现还显示5-HTIB受体活性的一族结构新型的化合物。因此，一方面，本发明提供了一种分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中Ra是分子式(i)的基团
其中P1是苯基、萘基或杂芳基；R1是卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟C1-6烷基、硝基、CF3、氰基、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、CO2R6、CONR6R7、OCONR6R7、NR6R7、NR6CO2R7、NR6CONR7R8、CR6＝NOR7，其中R6，R7和R8独立地为氢或C1-6烷基，a是0，1，2或3；或Ra是分子式(ii)的基团
其中P2是苯基、萘基、杂芳基或5-7员的杂环；P3是苯基、萘基或杂芳基；A是化学键或氧、羰基、CH2或NR4，其中R4是氢或C1-6烷基；R2如分子式(i)中的R1所定义或R2是任选地被C1-6烷基、卤素或COC1-6烷基取代的杂芳基或是任选地被氧代基团(OXO)取代的5-7员的杂环；R3是卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、COC1-6烷基、羟基、硝基、CF3、氰基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7，其中R6和R7如上所定义；b和c独立地为0、1、2或3；Y是单键、CH2、O或NR5，其中R5是氢或C1-6烷基；W是-(CR9R10)t-，其中t是2、3或4以及R9和R10独立地为氢或C1-6烷基或W是CH＝CH基团；Rb是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、CF3、COC1-6烷基、氰基或C1-6烷氧基；Rc是氢或C1-6烷基；Rd和Re独立地为C1-4烷基。
不管是单独或作为另一基团的部分烷基均可以是直链或支链。此处所使用的术语‘卤素’，除非特别说明，是指选自氟、氯、溴或碘的基团。
如无特别说明，“萘基”指萘-1-基和萘-2-基。
术语“杂芳基”是指含1-3个杂原子(该杂原子选自氧、氮和硫)的芳环或苯并稠合芳环。这种芳环合适的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡啶基。这种苯并稠合芳环合适的例子包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。
此处所使用的术语“5-7员的杂环”是指含1-3个杂原子(该杂原子选自氧、氮和硫)的非芳环。这种非芳环合适的例子包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基。
如上所述，杂芳基和5-7员的杂环可通过碳原子或若存在的话，合适的氮原子，与分子的其余部分连接。Ra分子式(i)的定义范围
若P1是杂环，则优选的实例是吡啶基。P1优选苯基或萘基，最优选苯基。
若a不是0，则优选的R1基团包括卤素(特别是氟或氯)、C1-6烷基(特别是甲基)、CF3和氰基。若a是2或3，则R1基团可相同或不同。
优选a是1或2，最优选2。Ra分子式(ii)的定义范围
优选A是化学键。
若P3是杂环，则优选的实例包括喹啉基和吡唑基。P3优选苯基或萘基，该萘基的优选取代排列位置是1，4或1，5位，也就是指其中基团A分别在4或5号位置连接的萘-1-基。
P2优选苯基、杂芳基(如吡啶基、吡嗪基、噁二唑基或噁唑基)或P2是5-7员的杂环(如哌啶基)。
若b不是0，则优选的R2基团包括卤素(特别是氯)、C1-6烷基(特别是甲基)、杂芳基(特别是任选地被C1-6烷基取代的噁二唑基)或5-7员的杂环(特别是2-氧代吡咯烷基)。若b是2或3，则R2基团可相同或不同。优选b是0，1或2。
若c不是0，则优选的R3基团是卤素(特别是氯)和C1-6烷基(特别是甲基)。若c是2或3，则R3基团可相同或不同。优选c是0或1。
分子式(ii)的优选基团是其中A为单键，P2是吡啶基(特别是2-吡啶基)和P3是萘基(特别是萘-1-基)。分子式(ii)的更优选基团是其中A为单键，P2是吡啶基和P3是苯基。如上所述这些基团可任选地被优选的R2和R3基团取代。
Y优选单键、CH2或NH基团。
应当理解的是若W是-CH＝CH-，则形成吲哚环。在基团W的定义范围内，基团R9和R10各自优选氢和t优选2或3，最优选2。
Rb优选氢、C1-6烷氧基(特别是甲氧基)或C1-6烷基(特别是甲基)。
Rc优选氢或甲基。
Rd和Re二者优选甲基。
本发明优选的化合物是实施例E1-E73(如下所述)或其药学上可接受的盐。本发明特别优选的化合物是
顺式-1-[(2-氯-3-三氟代甲基苯基)乙酰基]-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)吲哚，
顺式-1-[(2-氟-3-三氟代甲基苯基)乙酰基]-5-甲氧基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚，
顺式-1-[(2，3-二氯苯基)乙酰基]-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基二氢吲哚，
顺式-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1-[4-(2-甲基-6-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰基]二氢吲哚，
顺式-1-[(3-氯-2-氟代苯基)乙酰基]-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)5-甲氧基吲哚，
顺式-1-[(2-氟-3-三氟代甲基苯基)乙酰基]-5-氟-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)吲哚，
顺式-1-[(2-氯-3-(三氟代甲基)苯基)氨基羰基]-5-甲基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚，
或其药学上可接受的盐。
分子式(I)的化合物可形成其酸加成盐。应当理解的是对于在药物中的应用来说，分子式(I)的化合物的盐应当是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐对本领域的普通技术人员来说是显而易见的，它包括在J.Pharm.Sci.1977，66，1-19中公开的那些，如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和有机酸(如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)所形成的酸加成盐。
可以以结晶或非结晶的形式制备分子式(I)的化合物，若结晶的话，该化合物可任选地被水合或被溶剂化。化学计量水合物以及含不同量水的化合物包括在本发明的范围内。
一些分子式(I)的化合物可以以立体异构体形式(如非对映异构体和对映异构体)存在且本发明延伸到这些立体异构体形式中的每一种以及包括其外消旋体的混合物。可通过常规方法将不同立体异构体形式相互分离，或可通过立体定向或不对称合成得到任何给定的异构体。本发明还延伸到任何互变异构体及其混合物。
可使用本领域已知的步骤制备本发明的化合物。本发明另一方面还提供了一种制备分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括
(a)其中Y是NH时，使分子式(II)的化合物与分子式(III)的化合物相偶合
Ra-N-(C＝O)
(II)
其中Ra如分子式(I)中所定义，
其中W，Rb，Rc，Rd和Re如分子式(I)中所定义；或
(b)其中Y是NR5时，使分子式(IV)的化合物与如上所定义的分子式(III)的化合物以及适当的脲形成剂一起反应
Ra-NR5H
(IV)
其中Ra和R5如分子式(I)中所定义；或
(c)其中Y是单键、CH2或O时，使分子式(V)的化合物与如上所定义的分子式(III)的化合物反应，
Ra-Y-(C＝O)-L
(V)
其中Ra如分子式(I)中所定义和L是适当的离去基；
和任选地在方法(a)，(b)或(c)之后
·除去任何保护基，
·使分子式(I)的化合物转化成另一种分子式(I)的化合物，
·形成药学上可接受的盐。
可在有机溶剂(如二氯甲烷)中方便地进行方法(a)的反应。
在方法(b)中，脲形成剂可以是羰基二咪唑、三光气(triphosgene)或光气，且可在碱(如三乙胺或吡啶)存在下，在环境温度或升温下，在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷)中进行反应。
在方法(c)中，离去基L可以是卤素(如氯)且可在碱(如三乙胺或吡啶)存在下，在环境温度或升温下，在惰性溶剂(如四氢呋喃或二氯甲烷)中进行反应。或者L可以是O-苯并三唑基(由羟基苯并三唑和碳二酰亚胺制备)，且可在环境温度或升温下，在惰性溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中进行反应。
可使用标准的技术将分子式(I)的化合物转化成另外的分子式(I)的化合物。作为说明而不是限制给出下述实施例。对于其中Rc是氢的分子式(I)的化合物来说，可通过在惰性溶剂中使1mol当量的C1-6烷基卤和1mol当量的合适的碱进行常规烷基化，引入C1-6烷基。对于其中W是-CH2CH2-基团的分子式(I)的化合物来说，可在惰性溶剂(如二氯甲烷或甲苯)中，用氧化剂(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌)将其转化成其中W是-CH＝CH-的基团。
可或商购或可使用此处所公开的方法，通过本领域普通技术人员所公知的方法或通过与其类似的方法制备分子式(II)，(III)，(IV)和(V)的中间体化合物。例如，当由苯乙酸衍生分子式(V)的中间体时，可通过标准的同系化方法(包括还原到苯甲醇，接着转化成苄基溴，用无机氰化物置换以得到苄腈，接着用酸或碱水解)由相应的苯甲酸制备苯乙酸。
本领域普通技术人员应当理解的是，在上述步骤中的一些中有必要保护一些反应性保护基。可使用标准的保护和脱保护技术。例如，伯胺可作为苯邻二甲酰亚胺、苄基、苄氧基羰基或三苯甲基衍生物受到保护。羧酸可作为酯受到保护。醛或酮基可作为缩醛、缩酮、硫缩醛或硫缩酮受到保护。使用本领域公知的常规方法实现这些基团的脱保护。
可通过与适当的酸或酸的衍生物反应制备药学上可接受的盐。
R.A.Glennon在“Serotonin ReceptorsClinical Implications”，Neuroscience and Behavioural Reviews，1990，14，35中以及L.O.Wilkinson和C.T.Dourish在“Serotonin ReceptorSubtypesBasic and Clinical Aspects”S.Peroutka编辑，JohnWiley and Sons，New York，1991第147页中综述了在多种药理效应中含有5-羟色胺(5-HT)受体。
5-羟色胺受体牵涉到药理效应(如包括抑郁症的情绪疾病、受季节影响的疾病和胸腺机能障碍、焦虑症，包括泛化性焦虑症、恐慌症、广场恐怖、社交恐惧、强迫性神经病和创伤后精神紧张性障碍、记忆紊乱，包括痴呆、健忘症以及与年龄有关的记忆损伤、饮食行为的紊乱，包括神经性食欲缺乏症和神经性饥饿病、睡眠紊乱(包括生理节奏的扰乱)、运动障碍如帕金森症、帕金森疾病中的痴呆、精神抑制药诱发的帕金森症和迟缓的运动障碍、疼痛障碍以及其它精神疾病如精神分裂症和精神病)。业已表明5-羟色胺受体配体可用于呕吐和噁心治疗，5-羟色胺受体配体也可在内分泌紊乱(如血乳酸过多、血管痉挛(特别在大脑血管中)、大脑的运动失调和高血压中以及在涉及到活动性和分泌方面变化的胃肠道紊乱中应用。它们也可在经前紧张、性交障碍和低温症的治疗中应用。
对5-HT1受体具有高度亲和性的配体公认为对上述疾病的治疗具有治疗效应。已建议选择性的5-HT1B受体拮抗药应当起快速起效抗抑郁剂的作用(P.Blier Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)。
本发明还提供了一种在治疗前述疾病中应用的分子式(I)的化合物或一种药学上可接受的盐。特别地，本发明提供了一种在治疗或预防抑郁症中应用的分子式(I)的化合物或一种药学上可接受的盐。
本发明再一方面提供了一种治疗疾病的方法，其中5-HT1B受体拮抗药对所述疾病，特别是前述疾病的治疗是有益的，该方法包括对需要的患者施用一种安全且治疗有效量的分子式(I)的化合物或一种药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造治疗或预防疾病的药物中的应用，其中5-HTIB受体拮抗药对所述疾病，特别是前述疾病，更特别地对抑郁症的预防或治疗是有益的。
可通过下列放射性配体结合分析法测定本发明化合物对5-HT1B受体的亲和力。在含Mg2+的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中均化表达5-HT1B受体的CHO细胞(4×107细胞/ml)并以1.0ml的等分试样储存，在37℃下用溶于盐酸三羟甲基氨基甲烷镁缓冲液(pH7.7)的[3H]-5-HT(4nM)和试验药物培养0.4ml细胞悬浮液45分钟。在10种浓度(0.01mM到0.3nM最终浓度)下，使用0.01mM5-HT所定义的非特异性结合情况下测试各试验药物。总的分析体积为0.5ml。通过使用TomtecHarvester(在0.3％聚氮丙啶中预洗的过滤器)的快速过滤法终止培养并通过Topcount闪烁计数器测量放射性。由通过迭代最小二乘曲线拟合程序产生的IC50计算PKi值。
发现根据放射性配体结合分析法所测试的所有实例，在5-HTIB受体处的PKi＞7.3，且表明许多实例的Pki在8.0-9.2的较高范围内。
可使用本领域技术人员公知的结合分析方法测定本发明化合物对5-HT1B受体的选择性。发现所有测试的实例的选择性比5-HTID受体大10倍且比CNS内的其它结合位点，特别是其它5-HT受体亚型和多巴胺受体的选择性大50倍。发现许多实例的选择性比5-HT1D受体大30倍且比其它结合位点的选择性大80倍。
可根据下述步骤测定本发明化合物的固有活性。在HEPES/EDTA缓冲液中均化稳定地表达5-HT1B受体的CHO细胞膜并以1.0ml的等分试样储存，且基本上根据Lazareno等(Life Sci.，1993，52，449)所公开的方法，在稍作微小改进的情况下，进行[35S]GTPγS结合研究。在有或无化合物的情况下，在氯化镁(3mM)、氯化钠(100mM)、GDP(10μM)和抗坏血酸盐(0.2mM)存在下，在20mM HEPES缓冲液(pH7.4)中在30℃下初步培养106个细胞的细胞膜经30分钟。通过加入50μl[35S]GTPγS(100ppm，分析浓度)，接着进一步在30℃下培养30分钟使反应开始。使用在细胞膜之前加入的非放射性标记的GTPγS(20μM)测定非特异性结合。通过快速过滤通过Whatman GF/B分级过滤器，接着用5×1ml冰冷HEPES(20mM)/MgCl2(3mM)缓冲液洗涤以终止反应。使用液体闪烁谱测量法测定放射性。该步骤在下文中被称为[35S]GTPγS功能分析。
业已发现，利用[35S]GTPγS功能分析，一些分子式(I)的化合物显示不同程度的固有效应(intrinsic efficancy)，该固有效应通过以下标度来定义值1.0定义为由兴奋剂5-HT诱导的最大应答，而0.0则定义为对抗作用以及负值表示反兴奋作用(inverse agonism)。描述在G蛋白偶合的受体处作用的药物的固有活性的难度在本领域中是已知的(Hoyer and Boddeke，Trends in PharmacologicalSciences，1993年7月，[第14卷]，270-275页)。然而我们认为根据该功能分析对这些配体分类，本发明的化合物在体内是有用的抗抑郁剂。可认为本发明优选的化合物在体内将显示5-HT1B拮抗活性且认为这些化合物具有快速起效。快速起效对抗抑郁剂化合物来说特别有利‘快速起效’，系指从第一次使用该化合物的7天内可观察到治疗应答，这与典型的SSRI’S(三环抗抑郁剂和丁螺环酮)的约21天或更长的周期不同。
优选的是在体外的[35S]GTPγS功能分析中固有活性为0.5或更低的分子式(I)的化合物，因为这些化合物在体内更有可能成为全面的拮抗药。本发明特别优选的化合物具有0.0-0.3范围内的固有活性或者本发明特别优选的化合物在该功能分析中是反兴奋剂。
业已发现，本发明的化合物具有特别有利的特性曲线(profile)，原因是它们显示出对5-HT1B受体高的亲和力和选择性以及在[35S]GTPγS功能分析中低的固有活性。
本领域的普通技术人员应当理解的是，本发明的化合物可有利地与一种或多种治疗剂(例如不同的抗抑郁剂)联合使用。
为了在治疗中应用分子式(I)的化合物，根据标准的药物实践通常将它们配制成药物组合物。本发明还提供了一种包括分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
可通过适宜地在环境温度和大气压下混合以制备本发明的药物组合物，它通常适用于口服、肠胃外或直肠施用，且例如可以呈片剂、胶囊、口服液体制剂、粉末、颗粒、锭剂、可复原粉末、可注射或可输注溶液或悬浮液或栓剂的形式。通常优选可口服施用的组合物。
口服施用的片剂和胶囊可以呈单位剂量的形式，且可以含有常规的赋形剂(如粘合剂、填料、片剂润滑剂、崩解剂和可接受的湿润剂)。可根据常规的药物实践中公知的方法涂布片剂。
口服液体制剂可以呈例如，含水或油状悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者在使用前可以呈干燥固体的形式，而该干燥固体可用水或其它合适的赋形剂复原。这种液体制剂可含有常规的添加剂(如悬浮剂、乳化剂、非水的赋形剂(其中可包括可食用的油))、防腐剂和视所需的常规调味剂或着色剂。
对于肠胃外施用，利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌的赋形剂来制备液体单位剂量的形式。取决于所使用的赋形剂和浓度，该化合物可或悬浮或溶解在赋形剂中。在制备乳液的过程中，该化合物可溶解用于注射并且在装入合适的小瓶或安甄瓶中和在密封之前进行过滤灭菌。有利地，助剂(如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)溶解于赋形剂中。为了提高稳定性，在将其装入小瓶之后可冷冻该组合物以及在真空下除去水。除了将化合物悬浮而不是溶解在赋形剂中，以及不能通过过滤来完成灭菌之外，基本上以相同的方式制备肠胃外的悬浮液。有利地，可在组合物中包括表面活性剂或润湿剂以加速化合物的均匀分布。
取决于施用的方法，组合物可含有0.1％-99wt％，优选10-60wt％的活性材料。
在治疗前述疾病中所使用的化合物，其剂量随疾病的严重程度、患者体重和其它类似的因素可以以通常的方式来变化。然而，作为一般性指南，合适的单位剂量可以是0.05-1000mg，更优选1.0-200mg，以及每天可施用不止一次这一剂量单位，例如每天两次或三次。这种治疗可延长到数周或数月。
在本说明书中引证的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)在此引入参考，只要具体且分别地指出各出版物在此引入参考就如同完全列出这些出版物一样。
下述说明和实施例阐述了本发明化合物的制备。
说明1
1-乙酰基-6-溴-5-甲氧基二氢吲哚(D1)
将溶于DMF(500ml)的搅拌的1-乙酰基-6-溴二氢吲哚-5-醇(Tetrahedron 1973，29(8)，1115；40g，0.15mol)溶液用碳酸钾(61g，0.45mol)和碘代甲烷(11.7ml，0.19mol)处理并在室温下保持20小时，然后真空浓缩到200ml。残渣用水(200ml)处理以及过滤掉沉淀、干燥且用EtOAc重结晶，得到作为白色固体的标题化合物(35.7g，85％)。
说明2
顺式-1-乙酰基-5-甲氧基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D2)
将乙酸钯(500mg)、2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(2.0g)和碳酸铯(10.3g)的混合物溶于在氩气中干燥脱气的1，4-二噁烷(120ml)中，将该混合物在28℃下用声波处理0.5小时，制备紫红色的非均相混合物。用D1(6.0g，22mmol)接着用顺式-1，2，6-三甲基哌嗪(J.Med.Chem.196 8，11，592；4.8g，38mmol)处理该非均相混合物以及在快速搅拌下加热回流70小时。使混合物冷却、过滤，接着真空浓缩。用水处理残渣并用EtOAc萃取。接着用1M盐酸萃取该有机溶液以及通过滴加碳酸钾来碱化含水的萃取物并用EtOAc萃取。(用硫酸钠)干燥萃取物并真空浓缩，产生桔黄色固体，在硅胶色谱上用0-10％MeOH/DCM洗脱，得到所需的淡黄色固体产品(1.6g，23％)。
说明3
顺式-5-甲氧基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D3)
将溶于2M盐酸(50ml)的搅拌的D2溶液(1.6g，5mmol)加热回流2小时，接着使溶液冷却，用碳酸钾碱化并用DCM萃取。(用硫酸钠)干燥萃取物并真空浓缩，得到作为浅桔黄色固体的标题化合物(1.4g，100％)。
说明4
顺式-1-乙酰基-6-(4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-二氢吲哚(D4)
使用与说明2中类似的步骤由顺式-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(Org.Prep.Proc.1976，8，19)和D1制备标题化合物，其产率为43％。
说明5
顺式-6-(4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-二氢吲哚(D5)
使用与说明3中类似的步骤由D4制备作为米黄色固体的标题化合物(100％)。
说明6
顺式-6-(4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-萘酰基]二氢吲哚(D6)
使用与实施例1中类似的步骤由D5和D13制备作为白色固体的标题化合物(85％)。
说明7
4-(三甲基甲锡烷基)-1-萘甲酸甲酯(D7)
将溶于脱气甲苯(300ml)中的搅拌的4-溴-1-萘甲酸甲酯(Collect.Czech. Chem.Commun.1997，62(11)，1737；7.3g，28mmol)溶液用六甲基二锡(10g，31mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(720mg)处理并在氩气下加热回流3小时。混合物一冷却就通过Celite(硅藻土)过滤，真空浓缩以及在硅胶色谱上用0-3％醚/60-80汽油洗脱，得到作为无色油状的标题化合物(9.06g，94％)。
说明8
4-(吡啶-4-基)-1-萘甲酸甲酯(D8)
将溶于干燥脱气DMF(150ml)的搅拌的D7溶液(9.06g，26mmol)用碘化铜(I)(495mg，2.6mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.52g，2.2mmol)和4-溴吡啶(通过将其盐酸盐(6.07g，31mmol)悬浮在40％ KOH溶液中，用甲苯萃取以及向该反应中加入干燥的甲苯溶液来制备)处理，在氩气下加热回流该混合物5小时并在真空除去DMF之前使其冷却。残渣在EtOAc和10％碳酸氢钠溶液之间进行分配以及(用硫酸钠)干燥并在硅胶色谱上用EtOAc洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(4.1g，60％)。
说明9
4-(1-甲基哌啶-4-基)-1-萘甲酸甲酯(D9)
将溶于丙酮(20ml)的搅拌的D8溶液(2.0g，7.6mmol)用碘代甲烷(1.0ml，15mmol)处理，搅拌0.5小时，接着使其在室温下静置2天。过滤掉所得的黄色沉淀，得到作为黄色晶体的吡啶鎓盐(2.87g)。将其溶解在乙醇(30ml)和DMF(90ml)中，并在50psi(344.8KPa)和室温下，在PtO2上氢化24小时。通过Celite(硅藻土)过滤混合物以及真空浓缩滤液，得到褐色油状物。将其在DCM和10％碳酸氢钠溶液之间对其进行分配，分离有机溶液，(用硫酸钠)干燥并真空浓缩，得到作为褐色油状物的标题化合物(1.82g，91％)。
说明10
4-(哌啶-4-基)-1-萘甲酸甲酯(D10)
将溶于DCM(30ml)的D9(0.39g，1.4mmol)溶液用iPr2EtN(0.26g，2mmol)、接着用氯甲酸1-氯代乙酯(0.29g，2mmol)处理，并在室温下搅拌3小时，接着真空浓缩，残渣用甲醇(30ml)处理，并加热回流1小时。使混合物冷却并过滤掉固体，用乙醚洗涤并干燥。将其用10％碳酸钠溶液处理，用DCM萃取以及干燥萃取物并真空浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物(0.33g，88％)。
说明11
4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-1-萘甲酸(D11)
将溶于DCM(30ml)的D10(0.33g，1.2mmol)溶液用二碳酸二叔丁酯(0.28g，1.25mmol)处理并在室温下搅拌20小时，接着真空浓缩，得到白色固体(0.44g)。将其溶解在THF(15ml)和甲醇(15ml)中，用溶于水(10ml)的LiOH(85mg)处理，并在室温下搅拌20小时，接着真空浓缩到约10ml。将残渣用大于10％的含水柠檬酸处理，并用EtOAc萃取。干燥萃取物并真空浓缩得到作为白色固体的标题化合物(0.41g，97％)。
说明12
顺式-1-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-1-萘甲酰基]-5-甲氧基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D12)
使用与实施例8类似的步骤由D11和D13制备作为紫红色固体的标题化合物(52％)。
说明13
4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-萘甲酸(D13)
使用与说明8类似的步骤由D7和2-溴-6-甲基吡啶制备标题化合物(45％)，接着使用1M氢氧化钠溶液(69％)水解该甲酯，得到白色固体。
说明14
4-(三甲基甲锡烷基)-1-萘乙酸甲酯(D14)
使用与说明7类似的步骤由4-溴-1-萘乙酸甲酯(Zh.Org.Khim.1966，2，1852)制备作为无色油状物的标题化合物(69％)。
说明15
4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-萘乙酸(D15)
使用与说明8类似的步骤由D14和2-溴-6-甲基吡啶制备标题化合物(32％)，接着使用1M氢氧化钠溶液(80％)水解该甲酯，得到白色固体。
说明16
4-甲酰基-1-萘硼酸(D16)
在室温下搅拌溶于甲醇(75ml)的K10蒙脱土(75g)和三甲基原甲酸酯(75ml)的混合物经0.5小时。将该固体加入到搅拌的溶于DCM(300ml)的4-溴-1-萘羧基基醛(carboxaldehyde)(JP01113354[1989]，25.70g，0.11mol)溶液中。18小时后过滤混合物，用20％碳酸钾溶液(100ml)洗涤、干燥并真空浓缩，得到作为褐色油状物的二甲基缩醛(29.05g，95％)，在-70℃下将其溶解在无水THF(300ml)中并用1.6M溶于THF的正丁基锂溶液(78ml，0.12mol)处理。1小时后，经0.25小时加入三异丙基硼酸酯(24.4g，0.13mol)，在-70℃下搅拌该混合物接着倾入到2M盐酸(500ml)中。真空浓缩该混合物并用Et0Ac萃取。接着用10％氢氧化钠溶液(4×50ml)萃取该有机溶液以及用6M盐酸酸化混合的有机溶液并用DCM(3×100ml)萃取。干燥萃取物并真空浓缩，得到作为黄绿色粉末的标题化合物(13.15g，64％)。
说明17
4-羧基-1-萘硼酸(D17)
向搅拌的溶于水(5ml)的D16(0.25g，1.25mmol)和氢氧化钠(0.15g，3.75mmol)溶液中逐滴加入溶于水(5ml)的高锰酸钾(0.19g，0.120mmol)溶液。0.25小时后加入偏亚硫酸氢钠(过量)并用6M盐酸酸化该混合物以及用EtOAc(3×15ml)萃取。干燥萃取物并浓缩干燥，得到作为奶油状粉末的标题化合物(0.21g，78％)。
说明18
4-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-1-萘甲酸(D18)
在氩气下加热回流18小时搅拌的溶于50％ DME/水(20ml)的D17(0.32g，1.5mmol)、盐酸3-溴-2，6-二甲基吡啶(Synthesis1974，4，293；0.37g，1.6mmol)、碳酸钠(0.48g，5.6mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.08g，0.07mmol)的混合物。真空浓缩该混合物到50％的体积，用水(20ml)稀释，用EtOAc(2×10ml)洗涤，用2M盐酸酸化到pH4并用DCM(3×25ml)萃取。干燥混合的萃取物并挥发干燥。残渣在乙醚中研碎，得到作为米色粉末标题化合物(0.29g，69％)。
说明19
4-(3，6-二甲基吡嗪-2-基)-1-萘甲酸(D19)
使用与说明18类似的步骤由D17和2-氯-3，6-二甲基吡嗪制备作为奶油状粉末的标题化合物(50％)。
说明20
4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-萘甲酸(D20)
使用与说明18类似的步骤由3-溴-1-甲基-6-氧-1，6-二氢吡啶(Khim.Geterotsikl.soedin.1982，12，1662)和D17制备作为米色粉末的标题化合物(78％)。
说明21
顺式-7-(4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉(D21)
使用与说明2类似的步骤由顺式-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(Org.Prep.Proc.1976，8，19)和7-溴-6-甲氧基喹啉(J.Org.Chem.1990，55，2019)制备标题化合物(75％)。
说明22
顺式-7-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(D22)
在环境温度和压力下，在10％Pd-C(1g)上氢化溶于乙醇(200ml)和THF(200ml)的D21(6.8g，19mmol)溶液48小时，接着通过硅藻土过滤以及在环境温度和50psi(344.8KPa)下，在Pt(1.5gPtO2)之上氢化该滤液。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液得到作为无色油状物的标题化合物(3.3g，63％)。
说明23
顺式-1-乙酰基-7-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(D23)
将搅拌的在0℃下溶于DCM(100ml)的D22(2.4g，8.7mmol)溶液用乙酸酐(0.92g，9mmol)处理并在0℃下保持6小时，接着用过量10％碳酸钠溶液处理，搅拌0.5小时，接着用DCM萃取。干燥萃取物并真空浓缩得到作为褐色胶状的标题化合物(2.7g，98％)。
说明24
顺式-1-乙酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-7-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)喹啉(D24)
将在Ar中在室温下溶于甲醇(60ml)的D23(2.7g，8.5mmol)的搅拌的溶液用含水甲醛(3.2ml 37％w/v，40mmol)处理，接着分批加入NaBH3CN(1.1g，17mmol)。通过加入甲酸以调节混合物的pH到6并在室温下搅拌6小时，接着真空浓缩，和残渣用10％碳酸钠溶液处理以及用DCM萃取。干燥萃取物，真空浓缩并在硅胶色谱上用0-20％MeOH/EtOAc洗脱，得到作为褐色固体的标题化合物(1.4g，50％)。
说明25
顺式-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-7-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)喹啉(D25)
使用与说明3类似的步骤由D24制备作为黄色固体的标题化合物(86％)。
说明26
顺式-1-乙酰基-6-(4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D26)
使用与说明2类似的步骤由顺式-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(Org.Prep.Proc.1976，8，19)和1-乙酰基-6-溴二氢吲哚(Heterocycles1987，26，2817)制备作为灰白色固体的标题化合物(53％)。
说明27
顺式-1-乙酰基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D27)
使用与实施例45类似的步骤由D26通过在10％ Pd-C上氢化制备标题化合物，接着使用与说明24类似的步骤N-甲基化，得到白色固体(59％)。
说明28
顺式-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D28)
使用与说明3类似的步骤由D27制备标题化合物，得到灰白色固体(96％)。
说明29
顺式-1-乙酰基-5-氯-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D29)
将在氩气下溶于DCM(20ml)的D27(1.0g，3.5mmol)溶液用N-氯琥珀酰亚胺(929mg，7.0mmol)处理并在室温下搅拌3小时。用水洗涤混合物、干燥并真空挥发得到米色固体。用5％ MeOH/DCM洗脱硅胶柱色谱，得到作为白色固体的标题化合物(670mg，60％)。
说明30
顺式-5-氯-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D30)
使用与说明3类似的步骤由D29制备标题化合物，得到灰白色固体(72％)。
说明31
顺式-1-乙酰基-5-溴-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D31)
将在氩气中在0℃下溶于DCM(15ml)的D27(884mg，3.1mmol)溶液用N-溴琥珀酰亚胺(819mg，4.6mmol)处理并在室温下搅拌2天。加入额外的NBS(150mg，0.84mmol)并继续搅拌16小时。用10％碳酸钠溶液洗涤该混合物、干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱用5％ MeOH/DCM洗脱以纯化该残渣，得到作为米黄色固体的标题化合物(440mg，39％)。
说明32
顺式-5-溴-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D32)
将在氩气下溶于DCM(40ml)的D28(250mg，1.0mmol)溶液用三氟乙酸酐(0.15ml，1.1mmol)处理并在室温下搅拌2小时。真空挥发得到黄色油状物(100％)，将其再溶解在DCM(10ml)中并立刻用N-溴琥珀酰亚胺(356mg，2.0mmol)处理。在室温下在氩气中搅拌该混合物16小时，用水洗涤、干燥并真空挥发，得到黄色固体(100％)，将其溶解在甲醇(30ml)中，并在氩气下用碳酸钠(500mg，4.7mmol)处理，接着在室温下搅拌2天。真空挥发该混合物，并在水和DCM之间对其进行分配。干燥有机物以及挥发得到作为米黄色固体的标题化合物(264mg，80％)。
说明33
顺式-1-乙酰基-5-乙基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D33)
将搅拌的溶于DMF(5ml)的D31(200mg，0.55mmol)溶液用三丁基(乙烯基)锡(0.24ml，0.83mmol)处理以及通过鼓入氩气使混合物脱气40分钟。向该混合物中加入三乙胺(0.15ml，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(64mg，0.06mmol)，以及加热回流该混合物18小时。混合物一冷却就用EtOAc(100ml)稀释并用0.5M盐酸(2×)萃取。(用碳酸钾)碱化水溶液，用DCM萃取、干燥并挥发得到米色固体，将其溶解在乙醇(10ml)中，并在室温和大气压力下，在10％ Pd/C(20mg)之上氢化2天。通过Celite(硅藻土)过滤并真空挥发得到作为米色固体的标题化合物(100mg，62％)。
说明34
顺式-5-乙基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D34)
使用与说明3类似的步骤由D33制备标题化合物，得到米色固体(84％)。
说明35
顺式-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基二氢吲哚(D35)
使用与实施例45类似的步骤，由D4通过在10％ Pd/C之上的氢化反应制备标题化合物(98％)，接着使用与说明3类似的步骤，通过在2M盐酸中的水解(80％)得到作为浅褐色固体的产品。
说明36
顺式-1-乙酰基-5-甲基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D36)
使用与说明33类似的步骤由D31和四甲基锡制备标题化合物(20％)。
说明37
顺式-5-甲基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D37)
使用与说明3类似的步骤由D36制备标题化合物(86％)。
说明38
顺式-5-氟-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D38)
由1-乙酰基-6-溴-5-氟二氢吲哚(通过与J.Het.Chem.1983，20，349中类似的步骤，由5-氟二氢吲哚的溴化，接着N-酰化来制备)，通过使用与说明2类似的步骤与顺式-3，5-二甲基哌嗪反应，接着通过使用与说明24类似的步骤N-甲基化(69％)，再接着通过如说明3中的水解(96％)来制备标题化合物。分离到作为浅黄色固体的产品。
说明39
N-(4-乙酰基-2-溴苯基)-N-(2-甲基烯丙基)乙酰胺(D39)
在氩气中在25℃下将溶于干燥DMF(250ml)的N-(4-乙酰基-2-溴苯基)乙酰胺(25g，0.1mol)用氢化钠(60％，4.5g，0.11mol)搅拌处理1小时。加入3-溴-2-甲基丙烯(11.1ml，0.11mol)以及再搅拌混合物1小时。真空浓缩该混合物并在水和乙醚之间对其进行分配。干燥有机相并真空浓缩，得到标题化合物(32.8g，100％)。
说明40
1-(5-乙酰基-3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)乙酮(D40)
在氩气中在80℃下搅拌溶于甲苯(3L)的D39(32.8g，0.1mol)，并经25分钟加入溶于甲苯(250ml)的三正丁基氢化锡(40ml)和AIBN(0.9g)溶液。加热回流混合物4小时并真空浓缩。将所有产品在EtOAc和碳酸钾水溶液之间进行分配以及从有机相中得到残渣，将其用醚研碎，得到作为固体的标题化合物(10.7g，46％)。
说明41
5-乙酰氧基-1-乙酰基-3，3-二甲基二氢吲哚(D41)
在氩气中在25℃下搅拌溶于冰醋酸(60ml)的D40(10.7g，0.05mol)，并经30分钟加入溶于醋酸(10ml)的过乙酸(30％，0.09mol)溶液。将该混合物在25℃下保持20小时，用水(250ml)稀释并用DCM萃取。(用水、偏亚硫酸氢盐水溶液、碳酸钾水溶液)洗涤有机相、(用硫酸钠)干燥并浓缩得到标题化合物(10.2g，91％)。
说明42
1-(3，3-二甲基-5-羟基二氢吲哚-1-基)乙酮(D42)
在氩气中在25℃下搅拌溶于MeOH(100ml)和2M NaOH(52ml)的D41(10.2g，0.04mol)4小时。用浓硫酸酸化，得到一固体，通过过滤收集该固体，用水洗涤并真空干燥得到D42(7.8g，92％)。
说明43
1-(3，3-二甲基-5-甲氧基二氢吲哚-1-基)乙酮(D43)
用碘代甲烷(4.73ml，0.08mol)、碳酸钾(11.1g，0.08mol)处理溶于DMF(100ml)的D42(7.8g，0.04mol)并在氩气中在25℃下搅拌24小时。用水(500ml)稀释该混合物并完全用乙醚萃取且浓缩，得到标题化合物(6.4g，77％)。
说明44
1-(6-溴-3，3-二甲基-5-甲氧基二氢吲哚-1-基)乙酮(D44)
在氩气中在25℃下搅拌溶于2∶1 DCM∶MeOH(420ml)的D43(6.4g，0.03mol)；分批加入三溴化苄基三甲基铵(13.3g，0.34mol)并继续搅拌5小时。将混合物挥发干燥并用DCM/碳酸钾水溶液加工得到标题化合物(8.7g，100％)。
说明45
顺式-1-乙酰基-3，3-二甲基-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基二氢吲哚(D45)
将在氩气中溶于干燥脱气的1，4-二噁烷(200ml)的乙酸钯(II)(650mg)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(2.7g)和碳酸铯(13.5g)的混合物用声波在28℃下处理0.5小时。使用与说明2相类似的方法，将其用顺式-2，6-二甲基哌嗪(4.6g，0.04mol)和D44(7.4g，0.025mol0处理，得到作为固体的标题化合物(1.6g，19％)。
说明46
顺式-3，3-二甲基-5-甲氧基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(D46)
使用与说明24和3类似的步骤，用含水甲醛和氰基硼氢化钠处理D45，接着进行酸水解，得到作为蜡状固体的标题化合物。MH+304
说明47
4-(2，5-二甲基吡啶-4-基)苯甲酸(D47)
使用与说明18类似的步骤，由4-溴-2，5-二甲基吡啶(WO93/15062)和4-羰基苯硼酸制备作为白色固体的标题化合物(67％)。
说明48
顺式-1，5-二乙酰基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚
用四甲基(三苯基膦)钯(O)(0.12g，0.10mmol)和三乙胺(0.56ml，4.0mmol)处理溶于干燥DMF的D31(0.75g，2.0mmol)和(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡(1.08g，3.0mmol)溶液。在氩气中将混合物经16小时加热到100℃。用EtOAc(120ml)稀释该冷却的混合物，用2M盐酸(3×30ml)萃取并用碳酸钾碱化萃取物以及用DCM(4×30ml)萃取。(用硫酸钠)干燥萃取物，真空浓缩干燥以及残渣在硅胶色谱上用5％MeOH/DCM洗脱，得到作为褐色油状物的粗标题化合物(0.45g，67％)。
说明49
顺式-5-乙酰基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚
在室温下搅拌溶于乙醇(5ml)和2M盐酸(5ml)的D48(0.44g，1.34mmol)溶液经5天。接着真空浓缩，用水(20ml)稀释，用碳酸钾碱化并用DCM(3×15ml)萃取。(用硫酸钠)干燥萃取物并真空浓缩。残渣在硅胶色谱上用0-10％MeOH/DCM洗脱，得到作为褐色胶状的标题化合物(0.21g，55％)。
实施例1
顺式-5-甲氧基-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-萘酰基]-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(E1)
用草酰氯(75mg，0.60mmol)处理溶于DCM(10ml)的D13(92mg，0.35mmol)悬浮液并在室温下搅拌18小时，接着真空浓缩得到作为黄色固体的酰氯。将其再溶解在DCM(10ml)中，并且在氩气中在0℃下将其加入到搅拌的溶于DCM(10ml)的D3(100mg，0.38mmol)和吡啶(47mg，0.60mmol)溶液中。使反应混合物温热到室温并搅拌3小时，接着用键合异氰酸甲酯的聚苯乙烯(100mg 1.2mmol/g)处理并搅拌18小时，接着通过硅藻土过滤。滤液用10％碳酸钠溶液洗涤，(用硫酸钠)干燥，真空浓缩以及残渣通过用EtOAc洗脱的碱性氧化铝色谱纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(110mg，60％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)-由于多数峰的折叠(doubled up)而引起的旋转受阻，光谱高度复杂。可分辨的主峰δ6.75&6.68(2xs，在一起1H＝4H)，3.87&3.75(2xs，在一起3H＝OMe)，3.16&3.00(2xt，在一起2H，＝二氢吲哚中的CH2)，2.69(s，3H，＝吡啶基中的Me)，2.34&2.12(2xs，在一起3H＝哌嗪中的N-Me)，1.17&0.8 5&0.79(3xd，在一起6H＝3和5-哌嗪中的Me)。MH+521。
使用D3或D25和适当的与最终产品一致的酰氯衍生物，利用与实施例1相类似的方法制备实施例E2-E8
实施例8
顺式-1-[(2-氯-3-三氟甲基苯基)乙酰基]-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(E8)
用盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亚胺(766mg，4.0mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(621mg，4.0mmol)处理溶于DCM(100ml)的2-氯-3-三氟甲基苯乙酸(954mg，4.0mmol)和D28(950mg，3.87mmol)溶液并在室温下搅拌0.5小时。用10％碳酸钠溶液洗涤反应混合物，(用硫酸钠)干燥并真空浓缩，得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.15g，64％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.94(d，1H)，7.67(d，1H)，7.56(d，1H)，7.38(t,1H)，7.07(d，1H)，6.60(dd，1H)，4.19(t，2H)，3.98(s，2H)，3.45(br d，2H)，3.17(m，2H)，2.53(t，2H)，2.34(m，2H)，2.22(s，3H)，1.13(d，6H).MH+466/468.
实施例9
顺式-1-[(2-氟-3-三氟甲基苯基)乙酰基]-5-甲氧基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(E9)
使用与实施例8类似的步骤，由2-氟-3-三氟甲基苯乙酸(155mg，0.70mmol)和D3(150mg，0.54mmol)制备标题化合物。得到作为浅黄色油状物的产品(210mg，81％)，并将其转化成作为米黄色固体的盐酸盐。1H NMR(游离碱)(250MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.25(t，1H)，6.72(s，1H)，4.17(t，2H)，3.84(s，3H & s，2H)，3.35-3.25(m，2H)，3.19(t，2H)，2.55-2.40(m，4H)，2.30(s，3H)，1.11(d，6H).MH+480.
使用适当的二氢吲哚(D3，D28，D30，D32，D34，D35，D37或D38)和适当的与最终产品一致的羧酸，利用与实施例8相类似的方法制备实施例E10-E43表(续)表(续)
实施例44
顺式-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1-[4-(2-甲基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰基]二氢吲哚(E44)
用2M氢氧化钠溶液水解[4-(2-甲基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)]苯甲酸甲酯(WO97/17351中的说明9)，得到相应的羧酸，使用与实施例8类似的步骤将其用D35偶合，得到标题化合物。得到作为灰白色固体的盐酸盐。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ[旋转异构体-引证关键信号]8.00(br，1H，二氢吲哚)，7.59&8.27(Abq，2H，J＝8Hz，吡啶基)，7.40&7.62(Abq，4H，J＝8Hz，苯基)，6.75(s，1H，二氢吲哚)，3.85(s，3H，OMe)，3.10(t，2H，J＝8Hz)，2.68(t，2H，J＝8Hz)，2.47(s，3H，吡啶甲基)，2.14(m，2H)，1.13(br，6H)。MH+540
实施例45
顺式-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-萘酰基]二氢吲哚(E45)
用10％Pd-C(300mg)处理溶于乙醇(50ml)和THF(50ml)的D6(380mg，0.64mmol)溶液，并在环境温度和压力下在氢气氛围下搅拌70小时。通过硅藻土过滤该混合物并真空浓缩。通过用EtOAc洗脱的碱性氧化铝色谱纯化该残渣，接着用乙醚重结晶，得到作为黄色固体的标题化合物(320mg，98％)。MH+507。
实施例46
顺式-1-[(2-氯-3-三氟甲基苯基)乙酰基]-5-氰基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(E46)
经16小时将溶于DMF(2ml)的搅拌的E38(67mg，0.12mmol)和氰化铜(43mg，0.48mmol)的混合物加热到130℃，将冷却的混合物加入到浓氨水(50ml)中，搅拌30分钟，接着用DCM(3×25ml)萃取。(用硫酸钠)干燥萃取物并真空浓缩干燥。将残渣溶解在DCM(2ml)中并将其施加到SCX树脂柱(1g)上和用DCM(×2)、甲醇(×3)洗脱树脂并弃掉洗涤液，最后用溶于甲醇(×2)的1M NH3洗脱，得到作为浅褐色粉末的标题化合物(26mg，43％)。MH+491/493。
实施例47
顺式-1-[(3-氨基羰基-2-甲基苯基)乙酰基]-5-甲氧基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(E47)
向搅拌的溶于DMSO(1ml)的E37(80mg，0.19mmol)和碳酸钾(26mg，0.19mmol)悬浮液中逐滴加入30％过氧化氢水溶液(0.1ml)，接着将混合物经2分钟温热到100℃，并使其冷却到室温。30分钟后，进一步加入0.1ml30％过氧化氢水溶液和再次将混合物经2分钟温热到100℃，并使其冷却。再重复该步骤两次，接着在室温下搅拌16小时。用水(50ml)将其稀释并用DCM(3×20ml)萃取，(用硫酸钠)干燥并真空浓缩干燥。用乙醚研碎该残渣，得到作为奶油状粉末的标题化合物(52mg，63％)。MH+451。
实施例48
顺式-5-甲氧基-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-1-萘酰基]-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(E48)
用2M溶于甲苯(5ml)的三甲基铝(0.13ml，0.25mmol)处理在氩气下溶于甲苯(5ml)的搅拌的D3(58mg，0.21mmol)溶液，接着在室温下搅拌0.75小时。加入溶于甲苯(5ml)的D9(60mg，0.21mmol)溶液并加热回流该混合物3.5小时，接着使其冷却到室温。向5 g硅胶柱中加入该混合物并用0-10％MeOH/DCM洗脱，得到黄色油状物。进一步用9∶1∶0.1DCM/MeOH/0.88NH3洗脱的制备型硅胶TLC板对其纯化，得到作为白色固体的标题化合物(39mg，35％)。MH+527。
实施例49
顺式-5-甲氧基-1-[4-(哌啶-4-基)-1-萘酰基]-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(E49)
用三氟乙酸(3ml)处理溶于DCM(10ml)的D12(45mg，0.074mmol)溶液并在室温下搅拌3小时，接着真空浓缩。将残渣溶解在DCM中并用10％碳酸钠溶液洗涤、干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化该残渣，接着用乙醚研碎，得到作为浅褐色固体的标题化合物(23mg，61％)。MH+513。
实施例50
顺式1-[(2-氯-3-三氟甲基苯基)乙酰基]-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)吲哚(E50)
用溶于DCM(50ml)的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(908mg，4.0mmol)处理溶于DCM(150ml)的E8(1.8g，3.86mmol)溶液，并在氩气中在室温下搅拌该混合物20分钟。用10％碳酸钠溶液洗涤该混合物、(用硫酸钠)干燥并挥发得到褐色油状物。硅胶色谱柱(洗脱剂5％MeOH/DCM)得到作为黄色半固体状的标题化合物(1.1g，61％)，并将其转化成作为白色固体的盐酸盐。1H NMR(游离碱)(250MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.42(m，3H)，6.98(dd,1H)，6.61(d，1H)，4.45(s，2H)，3.49(m，2H)，2.59(t,2H)，2.40(m，2H)，2.31(s，3H)，1.15(d，6H).MH+464/466.
通过与实施例50相类似的方法制备实施例E51-E56
实施例57
顺式-5-甲氧基-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-萘基氨基羰基]-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(E57)
在氩气中将溶于甲苯的搅拌的D13(87mg，0.33mmol)、三乙胺(40mg，0.40mmol)和叠氮化二苯基膦酰(96mg，0.35mmol)混合物加热回流0.5小时，接着使其冷却到室温并用溶于DCM(10ml)的D3(70mg，0.25mmol)溶液处理。在室温下搅拌该混合物4小时，接着用键合三胺的聚苯乙烯(80mg 3.6mmol/g)和键合异氰酸甲酯的聚苯乙烯(60mg 1.2mmol/g)处理并在室温下搅拌70小时，接着用硅藻土过滤。用10％碳酸钠溶液洗涤滤液，(用硫酸钠)干燥，真空浓缩以及用EtOAc洗脱的碱性氧化铝色谱进行纯化，接着用乙醚研碎，得到作为黄色固体的标题化合物(70mg，52％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.13(d，1H)，7.98(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.61(d，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.34(d，1H)，7.21(d，1H)，6.76(s，1H)，6.75(s，1H)，4.25(t，2H)，3.85(s，3H)，3.38-3.21(m，4H)，2.67(s，3H)，2.55-2.40(m，4H)，2.30(s，3H)，1.09(d，6H).MH+536.
由二氢吲哚D3或D37和适当的与最终产品一致的羧酸，通过与实施例57相类似的方法制备实施例E58-E65
实施例66
顺式-1-(2，3-二氯苯基氨基羰基)-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(E66)
用异氰酸2，3-二氯苯酯(10mg，0.05mmol)处理溶于DCM(1ml)的D28(10mg，0.04mmol)溶液并在室温下搅拌16小时。将混合物施加到SCX树脂柱(500mg)中并用DCM(×2)/MeOH(×3)洗脱树脂和弃掉洗涤液。最后用1M溶于甲醇(×2)的NH3洗脱，得到作为灰白色固体的标题化合物(12mg，69％)。MH+433/435。
由二氢吲哚(D3，D30，D32或D34)和适当的与最终产品一致的异氰酸苯酯，通过与实施例66相类似的方法制备实施例E67-E72
实施例73
顺式-1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基羰基]-5-甲氧基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚(E73)
向搅拌的溶于DCM(10ml)的D3(100mg，0.36mmol)中加入三光气(40mg，0.13mmol)，将其在室温下保持1小时，接着用2-氯-3-(三氟甲基)苯酚(78mg，0.40mmol)和三乙胺(0.062ml，0.04mmol)处理。加热回流该混合物4小时，加入另外的苯酚(78mg)和三乙胺(0.062ml)并继续加热8小时。用10％碳酸钾溶液洗涤该混合物、干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化标题化合物(84mg，47％)。MH+498/500。
权利要求
1.一种分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中Ra是分子式(i)的基团
其中P1是苯基、萘基或杂芳基；R1是卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、CF3、氰基、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、CO2R6、CONR6R7、OCONR6R7、NR6R7、NR6CO2R7、NR6CONR7R8、CR6＝NOR7，其中R6，R7和R8独立地为氢或C1-6烷基；a是0，1，2或3；或Ra是分子式(ii)的基团
P2是苯基、萘基、杂芳基或5-7员杂环；P3是苯基、萘基或杂芳基；A是化学键或氧、羰基、CH2或NR4，其中R4是氢或C1-6烷基；R2如分子式(i)中的R1所定义或R2是任选地被C1-6烷基、卤素或COC1-6烷基取代的杂芳基或是任选地被氧代取代的5-7员杂环；R3是卤素、C1-6烷基、C3-5环烷基、C1-6烷氧基、COC1-6烷基、羟基、硝基、CF3、氰基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7，其中R6和R7如上所定义；b和c独立地为0，1，2或3；Y是单键、CH2、O或NR5，其中R5是氢或C1-6烷基；W是-(CR9R10)t-，其中t是2，3或4以及R9和R10独立地为氢或C1-6烷基或W是CH＝CH基团；Rb是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、CF3、COC1-6烷基、氰基或C1-6烷氧基；Rc是氢或C1-6烷基；Rd和Re独立地为C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Ra是分子式(i)的基团，其中的P1为苯基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是卤素、C1-6烷基、硝基、CF3或氰基。
4.前述任何一项权利要求的化合物，其中Y是CH2。
5.权利要求1的化合物，其中Ra是分子式(ii)的基团，其中的A是单键，P3是苯基或萘基和P2是苯基、吡啶基、吡嗪基、噁二唑基、噁唑基或哌啶基。
6.前述任何一项权利要求的化合物，其中W是-CH2-CH2-或CH＝CH基团。
7.前述任何一项权利要求的化合物，其中Rc是氢或甲基。
8.前述任何一项权利要求的化合物，其中Rd和Re均为甲基。
9.权利要求1的化合物，其中该化合物是化合物E1-E73(如上所述)或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其中该化合物是
顺式-1-[(2-氯-3-三氟代甲基苯基)乙酰基]-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)吲哚，
顺式-1-[(2-氟-3-三氟代甲基苯基)乙酰基]-5-甲氧基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚，
顺式-1-[(2，3-二氯苯基)乙酰基-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基二氢吲哚，
顺式-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1-[4-(2-甲基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰基]二氢吲哚，
顺式-1-[(3-氯-2-氟代苯基)乙酰基]-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)5-甲氧基吲哚，
顺式-1-[(2-氟-3-三氟代甲基苯基)乙酰基]-5-氟-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)吲哚，
顺式-1-[(2-氯-3-(三氟代甲基)苯基)氨基羰基]-5-甲基-6-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚，
或其药学上可接受的盐。
11.制备权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括
(a)其中Y是NH时，使分子式(II)的化合物与分子式(III)的化合物偶合
Ra-N-(C＝O)
(II)
其中Ra如分子式(I)中所定义，
其中W，Rb，Rc，Rd和Re如分子式(I)中所定义；或
(b)其中Y是NR5时，使分子式(IV)的化合物与如上所定义的分子式(III)的化合物以及适当的脲形成剂一起反应
Ra-N R5H
(IV)
其中Ra和R5如分子式(I)中所定义；或
(c)其中Y是单键、CH2或O时，使分子式(V)的化合物与如上所定义的分子式(III)的化合物反应，
Ra-Y-(C＝O)-L
(V)
其中Ra如分子式(I)中所定义和L是适当的离去基团；
和任选地在方法(a)，(b)或(c)之后
·除去任何保护基，
·使分子式(I)的化合物转化成另一种分子式(I)的化合物，
·形成药学上可接受的盐。
12.权利要求1-10任何一项的化合物，用于治疗。
13.权利要求1-10任何一项的化合物，用于治疗抑郁症中。
14.一种药物组合物，其中包括权利要求1-10任何一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
15.权利要求1-10任何一项所定义的分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，在治疗或预防疾病或病症中的应用，其中5-HTIB受体拮抗药对治疗或预防该疾病或病症有益。
16.权利要求1-10任何一项所定义的分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造治疗或预防疾病或病症的药物中的应用，其中5-HTIB受体拮抗药对治疗或预防该疾病或病症有益。
全文摘要
本发明涉及分子式(I)的哌嗪衍生物、其制备方法、含其的药物组合物以及涉及在治疗中作为5－HTIB拮抗药的应用，其中W，Y，Ra－Re如申请中所定义。
文档编号C07D401/12GK1399635SQ00816269
公开日2003年2月26日 申请日期2000年9月21日 优先权日1999年9月25日
发明者H·马沙, M·汤普森, P·A·怀曼 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司