专利名称：哌嗪并三唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型二肽基肽酶IV(Dip^tidyl peptidases,DPP-IV)抑制剂、其 制备方法以及其在制备治疗DPP-IV相关的疾病药物、特别是制备治疗糖尿病，肥胖症，高 血脂药物中的应用。
背景技术：
II型糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，它的发生伴随着外周组织 中的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌相对减少以及肝脏糖异生作用的增加[Exp. Opin. Ther. Patents, 2003，13 (4) :99-51]。现有的药物治疗不能从根本上解决这个问题，因此，人们正 在寻找新的治疗药物，许多新的治疗靶点正在研究中，其中以二肽肽基酶IV(DPP-IV)为靶 点的药物研究取得的成果尤为突出[Medicinal Research Review，2009，29 (1)，125-195]。胰高血糖素样肽-I(GLP-I)是由胰岛α-细胞和肠道L-细胞分泌的一种激素， 具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌以及增加胰岛素生物合成的作用，因此使用GLP-I治疗糖 尿病引起科学家极大兴趣。GLP-I除了具有促进胰岛素分泌作用外，还具有促进β-细胞 增生、抗细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃肠排空速度、保护 神经细胞等生理功能[Trends Endocrinol Metab，1999，10 (6) :229-235] GLP-1 这些特 点使其成为理想的糖尿病治疗药物，然而，GLP-I在体内的半衰期仅数分钟，迅速被内源性 二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解(除去N端二肽)，而失去促胰岛素分泌活性[Expert Opin. Investing. Drugs, 2004,13 (9) :1091-1102]。DPP-IV在人体内广泛分布，是GLP-1 的主要代 谢酶，在调控GLP-I活性中发挥着重要作用。因此抑制DPP-IV的活性化合物即DPP-IV抑 制剂，可增强GLP-I的作用。现有文献和专利公开了许多DPP-IV抑制剂[Current Medicinal Chemistry, 1999,6,311-327 ；Biochemistry 1999,38,11597-11603 ；Expert Opin.Ther. Patents, 2003,13(4) :499-510 ；Expert Opin.Investing. Drugs,2005,15(10) :1387-1407]。WO 00/34241公开了具有DPP-IV抑制活性的N-取代-2-氰基吡咯类化合物，其金刚烷部 分为单取代或简单烷基取代。US 2003/0100563公开了用于治疗糖尿病的β -氨基杂环 类DPP-IV抑制剂。WO 03/057666公开了环丙烷化的2-氰基吡咯类DPP-IV抑制剂。US 2004/0171848公开了一系列含有偕二苯基侧链的2-氰基吡咯化合物。W02005/095381公 开了一类新结构的2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶类DPP-IV抑制剂。DPP-IV抑制剂ΜΚ-0431和 LAF-237分别在美国和欧洲上市，用于治疗II型糖尿病。
权利要求
1. 一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机 盐、水合物或溶剂合物式中，R1，R2和R3分别选自氢原子、未取代的或被1至2个五元或六元芳环任意取代的 。卜5焼基；R4选自(1)氢，氰基，CD2R5,羧基，CONR6R7,NR6R7,(2)C1^6烷基和Cp6环烷基，并且所述的烷基或环烷基是未取代的或被卤素部分取代或 全取代的，(3)苯基，其是未取代的或被一至三个独立选自下列取代基所取代卤素，NO2，氰基，羟 基，R5，OR5, NHSO2R5, N (Cu 烷基)S&R5，SO2R5, SO2NR6R7, NR6R7, CONR6R7, CO2H 和(X)2R5 烷基，(4)含有一至四个独立选自N、S和0的杂原子的5元或6元杂环，上述5元或6元杂环是 未取代的或被一至三个独立选自下列取代基所取代商素，NO2,氰基，羟基，R5, OR5, NHSO2R5, N((V6 烷基)S&R5，SO2R5, SO2NR6R7, NR6R7, CONR6R7, CO2H 和(X)2R5 烷基。R5是CV6烷基，其是未取代的或被卤素、COOH和CO2Ch烷基部分取代或全取代的；R6和R7各自独立地选自(1)氢，(2)苯基，其是未取代的或被一至三个独立选自卤素、羟基、CV6烷基和Cp6烷氧基的取 代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被卤素部分取代或全取代的，(3)Cp6烷基，并且所述的烷基是未取代的或被卤素部分取代或全取代的；GKh烷基，并且所述的烷基是未取代的或被羟基部分取代或全取代的。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是含有一至四个独立选自N、S和0的 杂原子的5元或6元杂环，上述5元或6元杂环是未取代的或被一至三个独立选自下列取代 基所取代卤素，NO2,氰基，羟基，R5, OR5, NHSO2R5, N(C1^6 烷基)SO2R5, SO2R5, SO2NR6R7, NR6R7, CONR6R7, CO2H 和(X2R5 烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是苯基，其是未取代的或被一至三个独 立选自下列取代基所取代卤素，NO2,氰基，羟基，R5, OR5, NHSO2R5, N(C1^6烷基)S&R5，SO2R5, SO2NR6R7, NR6R7, CONR6R7, CO2H 禾Π CO2R5 烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为盐酸盐、富马酸盐或三氟 乙酸盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-4-甲基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-4-苄基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-4- (4-氟代苯基亚甲基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-6-甲基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-7-甲基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6,7-二氢-3-三氟甲基-[1，2，3]三唑[1， 5-a]哌嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6,7-二氢-3-二氟甲基-[1，2，3]三唑[1， 5-a]哌嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-3-甲基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-3-氰基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮盐酸盐；(R)-3_氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1- ，7-二氢-3-氨基羰基-[1，2，3]三唑[1， 5-a]哌嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- 二甲氨基羰基_[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-3-苯基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (4-氯代苯基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (4-氟代苯基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-3-(4-甲磺酰基苯基)-[1，2，3]三 唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (4-三氟甲基苯基)-[1，2，3]三 唑[1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (4-氰基苯基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (4-氨基羰基苯基)-[1，2，3]三 唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (4- 二甲氨基羰基苯基)_[1，2， 3]三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-3-(4-甲氧羰基苯基)-[1，2，3]三 唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (4-羟基羰基苯基)-[1，2，3]三3唑[l，5_a]哌嗪-5 GH)-基)丁-I-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1- (6，7- 二氢-3- (4-(1, 3,4-氧二氮唑 _2_ 基) 苯基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-3-(3-甲氧羰基苯基)-[1，2，3]三 唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-3-(4-甲氧羰基苯基)-[1，2，3]三 唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(嘧啶 _4_ 基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(吡嗪-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(嘧啶-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三 唑[1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1- (6，7- 二氢-3-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-[1， 2,3]三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-(6,7- 二 氢-[1,2,3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (4-氨基磺酰基苯基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (4-甲基磺磺酰氨基苯基)_[1， 2,3]三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(吡啶-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(吡啶 _4_ 基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6,7- 二氢-3-(5-甲氧基羰基吡 啶-2-基)_[1，2，3]三唑[1,5-a]哌嗪-5 -基)丁 + 酮;(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (5-氰基吡啶-2-基)-[1，2，3] 三唑[1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(吡啶-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮富马酸盐；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6,7- 二氢-3-(吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮富马酸盐；(R)-3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(吡啶-4-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮富马酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6,7- 二氢-3-(5-甲氧基羰基吡 啶-2-基)_[1，2，3]三唑[1,5-a]哌嗪-5 -基)丁 酮富马酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (5-氰基吡啶-2-基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮富马酸盐；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(噻唑-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮三氟乙酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6,7- 二氢-3-(呋喃-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮三氟乙酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (5-甲基呋喃-2-基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮三氟乙酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (5-氯代呋喃 _2_ 基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮三氟乙酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (5-硝基呋喃-2-基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮三氟乙酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(3- (2H-四氮唑 _5_ 基)-6，7- 二氢-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮天冬氨酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(3- (2H-四氮唑 _5_ 基)-6，7- 二氢-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮天冬氨酸盐；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氢-3-氨基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(1-甲基-IH-吡咯-2-基)-[1， 2,3]三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(噻唑-5-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3- (5-甲基噻吩-2-基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(噁唑-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢 _3_(呋喃-3-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-50H)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1- (6，7- 二氢-3-(噁唑-5-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(噻吩-3-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-[1， 2,3]三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1- (6，7- 二氢-3-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-[1， 2,3]三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮盐酸盐；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氢-3-(1-甲基-IH-咪唑 _4_ 基)-[1，5
6.一种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求 1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂 合物。
7.—种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或 有机盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备DPP-IV抑制剂。
8.—种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水 合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备治疗、预防以及缓解与DPP-IV相关的疾病 的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的与DPP-IV相关的疾病选自糖尿病、肥 胖症、或高血脂。
10.一种制备式(I)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤(a)在惰性溶液中，于肽偶联条件下，使式(II)所示化合物与式(III)所示化合物反应 生成式(Ia)所示化合物，其中，R1U和R4的定义同权利要求1，Z为保护基，(b)用酸脱去式Ia化合物的保护基，形成式I化合物，试剂与反应条件:a :H0BT，EDC，TEA，CH2Cl2，室温；b CF3COOH, DCM，NaHCO3.式中，R1、! 2、 R3和R4的定义同权利要求1。
全文摘要
本发明提供了哌嗪并三唑衍生物。具体地，本发明提供了下式(I)所示的二肽基肽酶IV的抑制剂，式中，各取代基的定义如说明书中所定义。这类化合物可用于治疗或预防与二肽基肽酶IV相关的疾病，如糖尿病，肥胖，高血脂。本发明还提供(I)所示化合物及其药学上可接受的盐、药物组合物的制备方法及其用于制备治疗或预防与二肽基肽酶IV相关疾病的药物中的应用。
文档编号A61K31/506GK102050824SQ20091019828
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月4日 优先权日2009年11月4日
发明者何宝林, 卢鹏, 史慧敏, 於万松, 朱明杰, 赵传生, 陈义朗 申请人:上海阳帆医药科技有限公司