专利名称：哌嗪或哌啶类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及结构新颖、具有潜在DPP-4抑制活性的哌嗪或哌啶类化合物、其中间体、其药学可接受的盐、其制备方法及其应用。
背景技术：
糖尿病是一类严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织报道，全世界约有1.8亿糖尿病患者，其中90%为2型糖尿病，预计到2030年这一数字还将翻倍。目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体重增加、β -细胞功能损伤等不良反应。DPP-4抑制剂的发现，可有效的避免传统口服降糖药物的不足，DPP-4被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。DPP-4也称⑶26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构确定，DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌、促进胰岛β细胞再生和修复和延缓餐后胃排空等功能，GIP同样具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate, 2006年10月在美国上市)，诺华公司研究开发的维达列汀(vildagliptin，2007年9月获欧盟委员会批准)及百时美施贵宝 公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(saxagliptin,2009年8月美国FDA批准上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate, 2010年4月在日本上市)及 Boehringer Ingeheim 公司的 Linagliptin (B1-1356, 2011 年 5 月美国上市)。目前，含有氨基环烷烃或哌嗪片段的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个新方向。因此，研究结构新颖、哌啶或哌嗪片段的化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种哌嗪或哌啶类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用。本发明的哌嗪或哌啶类化合物及其盐为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。本发明提供了一种如式I所示的哌嗪或哌啶类化合物或其盐，
权利要求
1.一种哌嗪或哌啶类化合物或其盐，其特征在于:其结构如式I所示:
2.如权利要求1所述的哌嗪或哌啶类化合物或其盐，其特征在于: X = Nj1 = R4 = R6 = H、R2 = R3 = R5 = F 且R7 = 5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3_a]吡嗪基、3-甲基_5，6，7,8-四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]批嗪基、二环[3,3,1,13'7]癸烧氨基、3-轻基二环[3,3,1,13'7]癸烧-1-氨基、1-( 二环[3,3,1,13’7]癸烧基)乙氨基、卩比唳-2-氨基、6-氟卩比卩定-3-氨基、2-氰基卩比咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基；或 X = N、R2 = R3 = R6 = H、R1 = NO2> R4 = R5 = F 且 R7 = 5,6, 7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3_a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、3-乙基 _5，6，7，8_ 四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基或1_(三环[3，3，1，13’7]癸烷基)乙氨基；或 X = CR1 = R2 = F、R3 = N02、R4 = R5 = H、R6 = NH2 且 R7 = 5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、3-乙基 _5，6，7，8_ 四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、三环[3,3,1,13'7]癸烷氨基、3-羟基三环[3,3,1,13'7]癸烷_1_氨基、4-羟基二环[3, 3,1,13’7]癸烧-1-氨基、卩比唳-2-甲氨基或1-氧代卩比唳-2-氨基；或 X = C、R1 = R2 = F、R3 = NH2, R4 = R5 = H、R6 = NH2 且 R7 = 3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、3-甲基 _5，6，7，8_ 四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、三环[3,3,1,13'7]癸烷氨基、3_轻基二环[3,3,1,13'7]癸烧_1-氛基、4_轻基二环[3,3,1,13'7]癸烧_1-氛基、批唳~2~氨基、批唳-2-甲氨基或1-氧代批唳~2~氨基。
3.如权利要求1或2所述的哌嗪或哌啶类化合物或其盐，其特征在于:所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐。
4.一种哌嗪或哌啶类化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤:溶剂中，在碱的作用下，将式II化合物与R7H进行缩合反应，反应温度为10°C 30°C，即可；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述的式II化合物由下述方法制得:溶剂中，在碱的作用下，将式III化合物与酰化试剂进行酰化反应，反应温度为-20°c 10。。，即可；
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述的酰化试剂为光气或三光气。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述的碱为吡啶或三乙胺。
8.—种哌嗪或哌啶类化合物的盐的制备方法，其特征在于包括下列步骤: 当式VII和式I化合物中的R3 = H、F或NO2时，将式II化合物进行氨基保护反应得式V化合物，将上述式V化合物进行酯水解反应得式VI化合物，将上述式VI化合物与R7H进行缩合反应得式VII化合物，将上述式VII化合物进行脱保护、成盐反应得式I化合物的盐，即可；
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于:所述的式II化合物由下述方法制得:溶剂中，将式IV化合物与还原剂进行还原反应，反应温度为0°C 50°C，即可；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于:所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和乙腈中的一种或几种。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于:所述的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
12.—种哌嗪或哌啶类化合物或其盐的中间体II的制备方法，由下述任一方法制得: 方法一:溶剂中，在碱的作用下，将式III化合物与酰化试剂进行酰化反应，反应温度为-20°C 10°C，即可；
13.如式I1、式IX、式IV、式V、式VI或式VII所示的哌嗪或哌啶类化合物或其盐的中间体:
14.如权利要求13所述的哌嗪或哌啶类化合物或其盐的中间体，其特征在于: 所述的式 II 化合物为 X = N、R1 = R4 = R6 = H、R2 = R3 = R5 = F 且 Y = Cl ;或 X = N、R2 = R3 = R6 = H、R1 = NO2> R4 = R5 = F 且 Y = Cl ;或 X = C、R1 = R2 = F、R3 = NO2> R4 = R5 = H 且 Y = 0C2H5。
所述的式 IX 化合物为 R1 = F、R2 = F、R3 = NO2> R4 = H 且 R5 = H ; 所述的式 IV 化合物为 R1 = F、R2 = F、R3 = NO2> R4 = H 且 R5 = H ; 所述的式V化合物为R1 = F、R2 = F、R3 = NO2> R4 = H且R5 = H ; 所述的式 VI 化合物为 R1 = F、R2 = F、R3 = NO2> R4 = H 且 R5 = H ; 所述的式 VII 化合物为 R1 = F、R2 = F、R3 = N02、R4 = H、R5 = H 且 R7 = 5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、3-乙基 _5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪基、三环[3,3,1,13'7]癸烷氨基、3-羟基三环[3,3,1,13'7]癸烷+氨基、4-轻基二环[3, 3,1,13’7]癸烧-1-氨基、卩比唳-2-甲氨基或1-氧代卩比唳-2-氨基。
15.如权利要求1 3任一项所述的哌嗪或氨基哌啶类化合物，和其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防糖尿病、高血糖和胰岛素抗性的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了哌嗪或哌啶类化合物或其盐。本发明还公开了式I的制备溶剂中，碱作用下，式II与R7H进行缩合，温度10℃～30℃。本发明还公开了式I盐的制备式VII和式I R3＝H、F或NO2时，将式II依次进行氨基保护反应得式V、将上述式V进行酯水解得式VI、将上述式VI与R7H进行缩合反应得式VII和将上述式VII进行脱保护、成盐；式VIIR3＝NO2且式I R3＝NH2时，所述的缩合之后，脱保护、成盐之前包括硝基还原。本发明还公开了制备式I化合物中的中间体的制备方法。本发明还公开了制备式I方法中的中间体。本发明的哌嗪或哌啶类化合物及其盐为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发DPP-4抑制剂具有重要意义。
文档编号C07D295/205GK103172635SQ20111043327
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月21日 优先权日2011年12月21日
发明者孟祥国, 蔡正艳, 周伟澄, 蒋婧章, 朱怡君, 葛渊源, 严萍萍 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院