专利名称：合成及分离哌嗪-2-羧酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种如式(IV)消旋哌嗪-2-羧酸的制备及分离的新方法，属于化学制药领域。<formula>formula see original document page 4</formula>
背景技术：
哌嗪-2-羧酸(IV)是制备HIV—I蛋白酶抑制剂茚地那韦的关键中间体，也可用以制备N 一甲基一D—天冬氨酸酯拮抗剂CPP、心脏保护核甙转移阻滞药Draflazme等化合物，广泛 用于药物合成中，是一种重要的医药、化工中间体。
哌嗪-2-羧酸及其盐在水中溶解性极大，而在有机溶剂中又难于溶解的性质决定了该化 合物与无机盐的分离纯化比较困难。现有方法通常是通过制成哌嗪-2-羧酸的盐酸盐或溴化
氢盐从溶液中分离，再经过离子交换树脂除去氯化氢、溴化氢等无机盐从而得到游离的哌 嗪-2-羧酸。
文献Helvetica Chimica Acta . 1962. 273. 2385报道了一种哌嗪-2-羧酸合成方法如式 一所示。该路线较长，需要两次用到催化加氢，成本较高，且总收率不到30%。
<formula>formula see original document page 4</formula>式一
吉林大学化学学报，1991， 2， pll6;化工时刊1999， 4， p35等文献报道制备哌嗪-2-羧酸的方法如式二所示。该方法不仅步骤长，收率低(收率为30%)，而且在得到游离哌嗪-2-羧酸时必须使用到离子交换树脂，使产品成本居高不下。
式二
另有报道以2-氰基吡嗪为原料的制备方法如7Wra/ eAo" J炒附膨/^, 1997， Vol. 8, p.2533。该方法先水解2-氰基吡嗪成吡嗪酰胺，再进行吡嗪酰胺催化还原至哌嗪酰胺，再 用酰胺水解酶水解得到哌嗪-2-羧酸。该方法存在催化剂用量太大(底物的20%)，酶水解 收率低(40-50%)，总收率低(不到30%)等缺点，且最终从溶剂中分离仍是用浓盐酸制 成哌嗪-2-羧酸盐酸盐沉淀得到。
上述方法都存在反应步骤长、总收率低、成本高等缺点，特别是最终都必须采用离子 树脂交换法才能得到符合医药化工工业要求的哌嗪-2-羧酸，这对大工业生产该化合物非常 不利。
发明内容
本发明提供了一种工艺简单，收率高的哌嗪-2-羧酸(IV)的制备及分离新方法。 本发明采用2-取代吡嗪(V)为原料，在碱水中进行水解，在钙、镁、钡的碱水体系
中加氢还原，通入二氧化碳形成钙、镁、钡的碳酸盐或碳酸氢盐；钙、镁、钡的碳酸氢
盐在加热条件转化为碳酸盐，根据钙、镁、钡的碳酸盐与化合物(IV)在水中的溶解度
差异，经过简单分离即可得到化合物(IV)。
根据上述原理，本发明哌嗪一2—羧酸(IV)的制备及分离纯化主要包括以下不是严
格区分的操作步骤
1) 式(V)化合物在合适用量的0.06%-30X碱水溶液中于30-120"C碱解得化合物(VI);
2) 化合物(VI)在钙、镁、钡的碱水溶液中，0.1-10Mpa的压力下，于30-13(TC催化加氢还原，然后通入二氧化碳形成钙、镁、钡的碳酸盐或碳酸氢盐； 3)钙、镁、钡的碳酸氢盐在加热回流条件转化为碳酸盐，根据其碳酸盐与化合物(IV)在 水中溶解度的差异，经过简单分离即可得到化合物(IV)。本发明的技术方案、合成路线及构思示意如下式三所示(以下反应路线仅为示意式， 只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明范围的限制)<formula>formula see original document page 6</formula>式三本发明提供化合物(VI)的制备方法为式(V)化合物在碱溶液中于30-12(TC碱解 得化合物(VI);V VI式中M为钙、镁、钡金属离子。所述的碱解反应在水或水与有机溶剂的混合溶液中进行，所述的有机溶剂为Q—Cs的醇或它们的任意组合，优选为下列之一或一种以上与水的任意组合甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇，最优选为水。所用溶剂总体积与化合物(V)的体积比为2-10: 1，优选5: 1。所述的碱解反应，碱选用钙、镁、钡的氧化物及氢氧化物中的一种或一种以上的任意组合，优选氢氧化钙。碱水溶液优选为0.06—30%的浓度，化合物(V)与碱用量的摩尔比 为1: 0.5-5，优选为1: 0.5-1。所述的碱解反应中，温度选用30-120。C，优选100。C。碱解反应通过TLC跟踪直到原 料点消失，通常约需5小时。所得化合物(VI)可以不经分离直接进行下一步反应。本发明提供化合物(IV)的制备及分离纯化方法为化合物(VI)在钙、镁、钡的碱水
溶液中，0.1-10Mpa的压力下，于30-13(TC催化加氢还原，然后通入二氧化碳形成钙、镁、 钡的碳酸盐或碳酸氢盐；钙、镁、钡的碳酸氢盐在加热回流条件得到碳酸盐，根据钙、镁、 钡的碳酸盐与化合物(IV)的在水中溶解度差异，经过简单分离即可得到化合物(IV)。
所述的加氢还原在水或水与有机溶剂的混合溶液中进行，所述的有机溶剂为Ci一C8的
醇或它们的任意组合；优选为下列之一或一种以上与水的任意组合甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇；最优选为水。溶剂总用量按每lg式(VI)化合物计算为1 10ml。
所述的加氢还原反应中的碱为钙、镁、钡的氧化物及氢氧化物中的一种或一种以上的 任意组合。优选氢氧化钙。(VI)与碱用量摩尔比为l: 0.5-5为宜，优选l: 0.5。
所述的加氢还原中温度选用30-130°C，优选50°C;压力选用0. l-10Mpa，优选2 Mpa。 加氢还原反应通过TLC跟踪，需要时间l-20小时，优选3-7小时。
所述的加氢还原中催化剂选用氢氧化钯碳、钯碳中的一种或二者的任意组合，优选钯 碳。催化剂用量为化合物(VI)的质量的1-10%,优选3-5%。
加氢还原反应完毕后过滤回收钯碳，在滤液中通入过量二氧化碳，加热回流1小时过 滤除去固体，滤液蒸除水，加入有机溶剂G—Cs醇、C4-do酯、C3-do酮，如甲醇、乙醇、 丙醇、丁醇、甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、等，优选甲醇，析出得到产 物(IV)哌嗪-2-羧酸。溶剂总用量按每lg式(VI)化合物计算为0.5 5ml。
本发明中化合物(IV)也可从原料2-取代吡嗪(V)起，水解后不经分离，再加氢还 原，然后通入二氧化碳形成钙、镁、钡的碳酸盐或碳酸氢盐；钙、镁、钡的碳酸氢盐在加 热条件转化为碳酸盐，根据钙、镁、钡的碳酸盐与化合物(IV)在水中的溶解度差异，经 过简单分离得到化合物(IV)，整个过程不经分离，采用"一锅法"制备。
本发明方法克服了原有哌嗪一2—羧酸制备中分离纯化困难、成本高的缺点，通过采用 2-氰基吡嗪(V)为原料，经水解、加氢还原，通入二氧化碳形成钙、镁、钡的碳酸盐或 碳酸氢盐；钙、镁、钡的碳酸氢盐在加热条件得到碳酸盐，根据钙、镁、钡的碳酸盐与化 合物(IV)在水中的溶解度差异，经过简单分离即可得到化合物(IV)，从而得到目标产 物(IV)哌嗪一2—羧酸，该方法具有收率高(总收率80%以上)，选择性高，方法新颖、 操作简单、可靠、成本低廉等特点。
7通过以下所列实例进一步说明本发明专利的实质、制备思路以及构思，下列实例仅为 举例说明以及特例代表，不能以此作为对本发明所保护范围的限制。 ，
实例1吡嗪甲酸钡制备
氢氧化钡56g (0.32mol)， 300mL水加入三口瓶，加入甲醇200 mL升温至90°C ，将 50g (0.47mol) 2-氰基吡嗪滴入,回流反应2小时，TLC跟踪，反应完成后，冷至室温过滤， 20mL水洗，10mL甲苯洗，烘干得白色固体100g为吡嗪甲酸钡以及少量氢氧化钡，收率 大于100%， HPLC含量》990/。。
实例2吡嗪甲酸镁制备
氢氧化镁29g (0.5mol) 300 mL水加入三口瓶，加入丙醇200 mL升温至卯。C，将50g (0.47mol)2-氰基吡嗪滴入,回流反应2小时，TLC跟踪，反应完成后，冷至室温过滤，20mL 水洗，lOmL甲苯洗，烘干得白色固体80g为吡嗪甲酸镁以及氢氧化镁，收率大于100%， HPLC含量^99。/q。
实例3吡嗪甲酸钙制备
34g (0.46mol)氢氧化f丐，270mL水加入三口瓶，升温至40°C， 48g (0.46mol) 2-氰基吡嗪滴入，TLC跟踪，反应完成后，冷至室温过滤，15mL水洗，10mL甲苯洗，得 白色固体76g为吡嗪甲酸钙以及少量氢氧化钙,收率大于100。/。 ， HPLC含量》99。/q。
实例4吡嗪甲酸的制备
62g (0.41 mol)氧化钡，150mL水加入三口瓶，搅拌有热放出，待升温至5(TC， 50mL 的正丁醇与33g (0.3mol) 2-氰基吡嗪混合后滴入，回流反应，TLC跟踪，反应完成后， 冷至室温过滤，6N的盐酸调PH=5。过滤20mL水洗，10mL甲苯洗，烘干得白色固体31g 为吡嗪甲酸,收率80% ， HPLC含量》99%。
实例5哌嗪-2-羧酸制备
吡嗪甲酸60g(0.4S mol),氢氧化钡82g (0.48 mol)，水500 mL，钯碳(10。/。)2g,加入高 压釜，通氮气置换二次，通入氢气置换二次，加氢气至表压8Mpa,温度50'C,连续加氢，维持反应压力不变，TLC跟踪至反应完毕，热过滤，10mL热水洗滤饼，滤饼回收重复使 用，滤液通入过量二氧化碳，加热升温至回流，在该状态下反应l小时，过滤除去碳酸钡， 减压下蒸去水，加入100ml甲醇，析出固体，过滤，lOmL甲醇洗，烘干得目标产物51g 为白色固体，收率82% ， HPLC含量98呢。 '
实例6哌嗪_2-羧酸制备
6g(0.11mol)氧化鈣，120mL水加入三口瓶，有热放出。升温至80。C，将20g (0.19mol) 的2-氰基吡嗪滴加入，IIO'C反应，TLC跟踪，反应完成后，直接投入高压釜中。加入氢 氧化钯碳(5%) 1.7g，氢氧化钙7.7g (0.11 mol)，水100mL。通氮气置换二次，通入氢气 置换二次，加氢气至表压8Mpa，温度70'C，连续加氢，维持反应压力不变，反应7小时， TLC跟踪至反应完毕。热过滤，10mL热水洗滤饼，滤饼回收重复使用。滤液蒸干，加入 水50mL。通入过量二氧化碳，加热升温至回流，在该状态下反应l小时。过滤除去碳酸 钙，减压下蒸去水，加入70ml丁醇，析出固体，过滤，lOmL丁醇洗，烘干得目标产物20g 为白色固体，二歩总收率80%, HPLC含量980/。。
实例7哌嗪-2-羧酸制备
9.8g(0,17mol)氢氧化镁，120mL水，乙醇100mL加入三口瓶，升温至8(TC，将34g (0.32mol) 2-氰基吡嗪滴加入，回流反应，TLC跟踪，反应完成后，冷至室温过滤，10mL 水洗，10mL甲苯洗，得白色固体。烘干得42g为吡嗪甲酸镁与氢氧化镁,收率大于100%， 吡嗪甲酸镁42g，钯碳(5%) 0.7g，氢氧化镁48g (0.84 m ol)，水250mL， 200mL乙醇加 入高压釜，通氮气置换二次，通入氢气置换二次，加氢气至表压0.5 Mpa，温度10(TC，连 续加氢，维持反应压力不变，反应16小时，TLC跟踪至反应完毕，热过滤，10mL热水洗 滤饼，滤饼回收重复使用，滤液通入过量二氧化碳，加热升温至回流，在该状态下反应1 小时，过滤除去碳酸镁，减压下蒸去水，加入100ml丙醇，析出固体，过滤，lOmL甲醇 洗，烘干得目标产物34g为白色固体，二步总收率83%， HPLC含量98。/c。
实例8哌嗪-2-羧酸制备
吡嗪甲酸钙34g，钯碳(10%) lg,氢氧化钙7.7g (0.11 mol)，水270mL，加入高压 釜，通氮气置换二次，通入氢气置换二次，加氢气至表压3 Mpa，温度60'C，连续加氢， 维持反应压力不变，TLC跟踪至反应完毕，热过滤，10mL热水洗滤饼，滤饼回收重复使
9用，滤液通入过量二氧化碳，加热升温至回流，在该状态下反应l小时，过滤除去碳酸钙， 减压下蒸去水，加入70ml丙酮，析出固体，过滤，lOmL丙酮洗，烘干得目标产物20g白 色固体为哌嗪-2-羧酸，二步总收率80%， HPLC含量98呢。
实例9哌嗪-2-羧酸制备
氢氧化钡56g (0.32mol) 300mL水加入三口瓶,升温至90。C，将50g (0.47mol) 2-氰基吡嗪滴加入，回流反应，TLC跟踪，反应完成后冷至室温过滤，lOmL水洗，得白色 固体，100g为吡嗪甲酸钡，收率大于100%。氧化钡36g (0.24 mol),水270mL，加入高 压釜，有热放出，待冷至50'C时，吡嗪甲酸钡100g，钯碳(10%) 2g加入，通氮气置换 二次，通入氢气置换二次，加氢气至表压2Mpa，温度50'C，连续加氢，维持反应压力不 变，反应ll小时，TLC跟踪至反应完毕，热过滤，10mL热水洗滤饼，滤饼回收重复使用， 滤液通入过量二氧化碳，加热升温至回流，在该状态下反应1小时，过滤除去固体，减压 下蒸去水，加入70ml乙酸乙酯，析出固体，过滤，30mL乙酸乙酯洗，烘干得目标产物51g 为白色固体，二步总收率83%， HPLC含量9钱。
实例10哌嗪-2-羧酸制备
氢氧化钙24g (0.32moD 300mL水加入三口瓶，升温至90。C，将50g (0.47mol) 2-氰基吡嗪滴加入，回流反应，TLC跟踪，反应完成后，通入二氧化碳，过滤，90g为吡嗪 甲酸与碳酸钙，收率大于100%，钯碳(10%) lg，氢氧化钙17g (0.23 mol)，水270mL， 加入高压釜，通氮气置换二次，通入氢气置换二次，加氢气至表压3Mpa，温度12(TC，连 续加氢，维持反应压力不变，反应6小时，TLC跟踪至反应完毕，热过滤，10mL热水洗 滤饼，滤饼回收重复使用，滤液通入过量二氧化碳，加热升温至回流，在该状态下反应1 小时，过滤除去碳酸钙，减压下蒸去水，加入70ni1甲醇，析出固体，过滤，10mL甲醇洗， 烘干得目标产物49g白色固体为哌嗪-2-羧酸，二步总收率80%， HPLC含量98M。
实例11吡嗪甲酸钙制备
34g (0.46mol)氢氧化钙，270mL水加入三口瓶，升温至40°C， 70g (0,45mol)吡 嗪-2-甲酸甲酯滴入，回流反应2h, TLC跟踪，反应完成后，冷至室温过滤，15mL水洗， 10 mL甲苯洗，得白色固体76g为吡嗪甲酸钙以及少量氢氧化钙,收率大于100% ， HPLC 含量》99%。氢氧化钙24g (0.32mol) 300mL水加入三口瓶，升温至90。C，将71g (0.47mol)吡 嗪-2-甲酸乙酯滴加入，回流反应2小时，TLC跟踪，反应完成后，投入下一步，加入高 压釜，加入钯碳(10%) lg，通氮气置换二次，通入氢气置换二次，加氢气坌表压3Mpa， 温度12(TC，连续加氢，维持反应压力不变，反应2小时，TLC跟踪至反应完毕，热过滤， lOmL热水洗滤饼，滤饼回收重复使用，减压蒸干。加入100mL水通入过量二氧化碳，加 热升温至回流，在该状态下反应1小时，过滤除去碳酸钙，减压下蒸去水，加入70ml甲醇， 析出固体，过滤，lOmL甲醇洗，烘干得目标产物50g白色固体为哌嗪-2-羧酸，二步总收 率82%， HPLC含量98。Zo。
实例13哌嗪_2-羧酸制备
9.8g(0.17mol)氢氧化镁，120mL水，乙醇100mL加入三口瓶，升温至80°C,将44g (0.32mol)吡嗪-2-甲酰胺滴加入，回流反应，TLC跟踪，反应完成后，冷至室温过滤， lOmL水洗，lOmL甲苯洗，得白色固体。烘干得51g为吡嗪甲酸镁与氢氧化镁,收率大于 100%，吡嗪甲酸镁51g，钯碳(5%) 0.7g，氢氧化镁48g (0.84 mol)，水250mL， 200 mL 乙醇加入高压釜，通氮气置换二次，通入氢气置换二次，加氢气至表压0.5 Mpa,温度IOO °C，连续加氢，维持反应压力不变，反应16小时，TLC跟踪至反应完毕，热过滤，10mL 热水洗滤饼，滤饼回收重复使用，滤液通入过量二氧化碳，加热升温至回流，在该状态下 反应l小时，过滤除去碳酸镁，减压下蒸去水，加入100ml丙醇，析出固体，过滤，10mL 甲醇洗，烘干得目标产物30g为白色固体，二步总收率73%， HPLC含量980/0。
权利要求
1.一种制备及分离纯化哌嗪-2-羧酸(IV)的方法，其特征在于-CY＝-CN，-CONH2，-COOR(-COOR为C2-C10的羧酸酯)，-COOHM＝Ca、Mg、Ba采用2-取代吡嗪(V)为原料，在碱水中进行水解，在钙、镁、钡的碱水体系中加氢还原，通入二氧化碳形成钙、镁、钡的碳酸盐或碳酸氢盐；钙、镁、钡的碳酸氢盐在加热条件转化为碳酸盐，根据钙、镁、钡的碳酸盐与化合物(IV)在水中的溶解度差异，经过简单分离即可得到化合物(IV)。
2.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于本发明哌嗪-2 —羧酸(IV)的制备及分离纯化主要包括以下操作步骤1) 式(V )化合物在合适用量的O. 06%-30%碱水溶液中于30-12(TC碱解得化合 物(VI);2) 化合物(VI)在钙、镁、钡的碱水溶液中，0.1-10Mpa的压力下，于30-130 'C催化加氢还原，然后通入二氧化碳形成钙、镁、钡的碳酸盐或碳酸氢盐；3) 钙、镁、钡的碳酸氢盐在加热回流条件转化为碳酸盐，根据钙、镁、钡的碳 酸盐与化合物(IV)在水中的溶解度差异，经过简单分离即可得到化合物(IV)。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的加氢还原在水或水与有机溶剂 的混合溶液中进行，所述的有机溶剂为d—Cs的醇或它们的任意组合；优选为下列 之一或一种以上与水的任意组合甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；最优选为水，所述溶 剂总用量按每lg式(VI)化合物计算为l 10ml。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述加氢还原反应中的碱为钙、镁、 钡的氧化物或氢氧化物中的一种或一种以上的任意组合；化合物(VI)与碱用量摩 尔比为l: 0.5-5 。
5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述加氢还原温度选用30-13(TC 。
6. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述加氢还原压力为0.1-10Mpa。
7. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的加氢还原中催化剂选用氢氧化钯碳、钯碳中的一种或二者的任意组合，催化剂用量为化合物(vi)或(vn)的质量的1-10%。
8. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于加氢还原温度优选5(TC，加氢还原压 力优选2Mpa，催化剂用量优选3-5%，加氢还原反应中的碱优选氢氧化钙，化合物(VI)与碱用量摩尔比优选l: 0.5，催化剂优选钯碳。
9. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于加氢还原反应完毕后过滤回收钯碳， 在滤液中通入过量二氧化碳，形成钙、镁、钡的碳酸盐或碳酸氢盐；钙 镁、钡的 碳酸氢盐在加热条件转化为碳酸盐，根据钙、镁、钡的碳酸盐与化合物(IV)在水 中的溶解度差异，过滤除去固体，滤液蒸除水，加入有机溶剂析出得到产物(IV) 哌嗪-2-羧酸。
10. 如权利要求1 9任一所述的制备方法，其特征在于化合物(IV)也可从2-取代吡 嗪(V)起，水解后不经分离，再加氢还原，然后通入二氧化碳形成钙、镁、钡的 碳酸盐或碳酸氢盐；钙、镁、钡的碳酸氢盐在加热条件转化为碳酸盐，根据钙、镁、 钡的碳酸盐与化合物(IV)在水中的溶解度差异，经过简单分离得到化合物(IV)， 整个过程不经分离，采用"一锅法"制备。
全文摘要
本发明提供了一种哌嗪-2-羧酸(IV)的制备及分离新方法采用2-取代吡嗪(V)为原料，在碱水溶液中水解，在钙、镁、钡的碱水体系中加氢还原，通入二氧化碳形成钙、镁、钡的碳酸盐或碳酸氢盐；钙、镁、钡的碳酸氢盐在加热条件转化为碳酸盐，根据钙其碳酸盐与化合物(IV)的在水中溶解度的差异，经过简单分离即可得到化合物(IV)。-CY＝-CN，-CONH<sub>2</sub>，-COOR(-COOR为C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>的羧酸酯)，-COOH。
文档编号C07D241/00GK101648915SQ20081018976
公开日2010年2月17日 申请日期2008年12月31日 优先权日2008年8月15日
发明者杜振君, 王力新, 黄小毅 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司