专利名称：松果体素的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种松果体素的合成方法。
背景技术：
松果体素(melatonin)，又名松果体素或褪黑激素或美通宁或美乐托宁，是脊椎动物脑中松果腺体合成和分泌的一种吲哚类激素，化学名称是N-乙酰基-5-甲氧基色胺。近20年国内外对此激素研究应用表明松果体素在动物体内的合成和分泌主要是由松果体和视网膜感受外界光的昼夜节律来调节的。松果体分泌出来的松果体素指挥其它激素，使其它激素维持正常的浓度及循环，而其它激素则控制人体的机能。松果体素通过影响其它激素，间接地控制人体全身的机能，从而成为人体的最高主宰之一。松果体素同时控制免疫系统和能量系统，又有抗紧张压迫等作用，这些系统及生理功能由松果体素来“领导”，相互配合，彼此呼应，共同维持人体功能的协调与稳定，达到使人健康长寿的目的。松果体素参与机体的多种生理活动，对维持正常睡眠和24小时生物节律起着关键作用。人到中年后，其分泌量下降，于是等待松果体素供给的器官或组织，也跟着老化而发生故障，从而产生许多生理功能失调现象，诸如睡眠障碍、精力与免疫力下降等。外源给入松果体素可改善上述症状。
松果体素给药途径十分广泛，口服、皮下注射、透皮给药和鼻腔给药均可。其主要功能有催眠、纠正时差不适感，延缓衰老，提高免疫功能，防治人类及动物步入衰老时期所发生的许多疾病，可以抗癌，控制胆固醇、抑制心脏病，防治动脉粥样硬化、冠心病、中风，防治高血压和提高性机能。松果体素因其具有的催眠和抗衰老等重要生理作用和几乎无副作用，成为人类现在和二十一世纪关注的热点之一，并作为一种保健药品和食品风靡全球。
松果体素开始是从动物脑中的松果体提取，但生物提取来源有限，成本高、产量低。目前可用化学合成的方法大量生产，国外主要是以5-甲氧基吲哚为原料进行合成，或用5-羟色胺甲基化后酰胺化制备。这些合成路线重复性较差，原料来源困难且昂贵，原料制备方法较繁琐，合成步骤多，一般需10步以上反应方可完成，而且反应条件不易控制。国内市场供应主要靠进口。因此，寻找一条经济实用的合成工艺路线成为人们关注的重要课题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种经济、简易的松果体素的合成方法。
为实现上述目的，本发明松果体素的合成方法依次包括下列合成步骤a、丙二酸二乙酯或乙酰乙酸乙酯同1-溴-3-氯丙烷反应得到3-氯丙基丙二酸二乙酯或3-氯丙基乙酰乙酸乙酯；b、3-氯丙基丙二酸二乙酯或3-氯丙基乙酰乙酸乙酯与对甲氧基苯肼在氢氧化钾的乙醇溶液中进行成环反应，并经酸化处理，从而制得2-乙氧基羰基-5-甲氧基色胺氯化氢；c、2-乙氧基羰基-5-甲氧基色胺氯化氢经皂化和酸化处理制得5-甲氧基色胺；d、5-甲氧基色胺再经乙酰化制得松果体素。
作为优化，所述的合成步骤a是搅拌下向丙二酸二乙酯或乙酰乙酸乙酯和1-溴-3-氯丙烷的混合液中慢慢加入乙醇钠，搅拌回流反应后，蒸出乙醇，再经精制得到3-氯丙基丙二酸二乙酯或3-氯丙基乙酰乙酸乙酯；b包括下列分步骤(1)3-氯丙基丙二酸二乙酯或3-氯丙基乙酰乙酸乙酯溶液于无水乙醇中去除湿气，再加入KOH配成碱性溶液；(2)对甲氧基苯胺溶解在水和浓盐酸中，在低温下将NaNO2的水溶液慢慢滴加到上述对甲氧基苯胺的混合液中，低温完成重氮化，再用Na2CO3调节pH值到6，温度低于0℃，得氯化对甲氧基苯肼溶液；(3)将(1)步产物冷却到-5℃，在搅拌下滴加氯化对甲氧基苯肼溶液，调节pH值到7.4-7.5，静置，再将pH值调节为6，室温静置后再经分离提纯得2-乙氧基羰基-5-甲氧基色胺氯化氢；c是将2-乙氧基羰基-5-甲氧基色胺氯化氢溶于NaOH溶液中，加热回流后冷却，再用醋酸酸化后再精制得产物；将前述产物加入稀硫酸中回流反应，再用NaOH碱化到pH值至9，经提纯后得5-甲氧基色胺；d是将5-甲氧基色胺溶解在苯和吡啶的混合液中，在冰浴中滴加醋酸，移去冰浴后再经搅拌反应，最后经精制得松果体素。
作为优化，所述的合成步骤使用超声波、或微波、或红外、或紫外或激光等物理手段，或采用酶或微生物等生物催化、或采用新的化学催化，或物理、化学和生物三大类催化方法的两者或多者的合理组合运用来加快反应的进程。
用该工艺方法合成松果体素，条件温和且原料易得，缩短了反应步骤，降低了单位产品的生产成本，提高了生产率。第一至五步反应用超声波催化，第三、四和五步反应用微波或红外催化，这样可大大缩短反应时间，提高反应产率。
因此，本发明松果体素的合成方法具有条件温和，原料易得，反应步骤少，可操作性强，经济简易，生产率高，可大大缩短反应时间和提高收率的优点。
具体实施例方式本发明松果体素的合成方法可用以下实施例得到进一步说明；以丙二酸二乙酯和对甲氧基苯胺为起始原料，经五步反应过程而合成出松果体素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)。设计的合成路线如下1、3-氯丙基-丙二酸二乙酯(II)的合成将138g(6.0mol)的金属钠切成碎片，投入到2.5L无水乙醇中，制得新鲜的乙醇钠溶液.在搅拌下将乙醇钠溶液慢慢滴加到960g(6.0mol)丙二酸二乙酯(I)和944g(6.0mol)1-溴-3-氯丙烷的混合液中，搅拌回流2h，蒸除乙醇，冷至室温，加入1L冷水，分液，水层用5L乙醚萃取(3次)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏。产率为60.2％，b p.147-14910℃，nD20.1.4429，IR(film，cm-1)C＝O1738，1707.1H NMR(CCl4，δppm)4.15(4H，q，COOCH2CH3)，3.54(2H，t，Cl-CH2)，1.30(6H，t，COOCH2CH3)。工业生产质量控制用沸点和折光率。
2、2-乙氧基羰基-5-甲氧基色胺氯化氢(III)的合成将2.37Kg(10mol)3-氯丙基丙二酸二乙酯(II)溶于7L无水乙醇中，去除湿气，在搅拦下滴加640gKOH溶于7L无水乙醇中配成的溶液，持续搅拌2h。
按下列过程制备氯化对甲氧基苯肼溶液1.23kg(10mol)刚纯化过的新鲜对甲氧基苯胺溶解在10L水和2.7L浓盐酸中；将700g(11mol)NaNO2和1.5L水配成的溶液慢慢滴加到对甲氧基苯胺中，并保持温度在0-3℃。重氮化反应完毕，用10％NaCO3溶液(约7.7L)调节pH值到6，温度低于0℃。
化合物II的碱性溶液冷却到-5℃，在搅拌过程中滴加氯化对甲氧基苯肼，混合溶液的pH值用10％的NaCO3(约1.5L)调至7.4-7.5，在充氮条件下保持体系温度0℃达1h，用醋酸酸化至pH值为6，然后移到室温中过夜。用水稀释，用二氯甲烷提取红黑色的油状沉淀物，有机相用2N NaOH、水(3 1L)洗涤；MgSO4干燥，减压蒸去溶剂；红黑色残留物在16L沸腾的正丁醇中加热、充氮达24h。将溶液冷却到0℃，产品III结晶；浓缩母液(体积减少一半)又可得到产品III，总产率为20.6％，mp.225℃(用乙醇重结晶)。元素分析C14H19ClN2O3(M＝298.8)calc.C56.40，H6.42，N9.40；foundC56.20，H6.45，N9.52.IR(KBr，cm-1)NH3450，3350，3200；C＝C1695，1470；C-O1175.1HNMR(DMSO-d6，δppm)-0.42(1H，s，indole NH)，7.85-6.74(3H，m，ArH)，4.26(2H，q，COOCH2CH3)，3.50-2.70(4H，m，CH2CH2)，3.73(3H，s，OCH3)，1.30(6H，t，COOCH2CH3)。工业生产质量控制用熔点。
3、5-甲氧基色胺(V)的合成3.7mol化合物III溶于4N NaOH(10L)溶液中，加热回流2h，然后冷至0°C，用醋酸酸化，得到化合物IV，mp.247-248℃。
2.4mo化合物IV在10L15％的硫酸中回流4h，然后用浓的氢氧化钠碱化到pH为9；分离出沉淀物，提取物蒸发溶剂，给出二次产物，合计收率85％。mp.120-121℃，IR(nujol.cm-1)NH3310，3250，3080；C＝C(苯环)1620，1585，1495；C-O1240，1220；C-H(苯环取代)860，850，813，793(酸化母液，可回收化合物IV)。工业生产质量控制用熔点。
4、N-乙酰基-5-甲氧基色胺(VI)的合成5.2mol化合物V溶解在0.8L苯和0.2L吡啶中，用冰冷却后滴加100mL醋酸；滴加完毕，移去冰浴，继续搅拌3h，减压除去挥发性物质，剩余物用氯仿提取，并依次用5％的NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，粗产品用苯重结晶，产率99.1％，mp.116-118℃，元素分析C16H16N2O2(M＝232.28)calc.C67.20，H6.79，N11.89；found C67.01，H6.78.N11.64.IR(KBr，cm-1)NH3240，C＝O1627(一级胺)；1555(二级胺)；C＝C(苯环)1620，1587，1492；C-O1217，1180；C-H(苯环取代)828，810，800。1H NMR[(CD3)2CO，δppm]10.06(1H，brs，phNH)，7.44(1H，d，NH)，7.27(1H，s，C7H＝)，7.12(1H，s，C4H＝)，6.74(1H，d，CH＝，J＝8.5Hz)，3.81(3H，s，CH3)，3.45(2H，dd，CH2，J＝7Hz)，2.88(2H，t，CH2，J＝7Hz)，1.89(3H，s，CH3).1HNMR(CDCl3，δppm)8.10(1H，s，NH)，7.28(1H，s，H2)，7.02(1H，t，H5)，6.59(1H，d，H4)，6.88(1H，d，H3)，5.82(1H，s，NH)，3.86(3H，s，OCH3)，3.60(2H，q，CH2NH)，2.94(2H，t，CH2)，1.94(3H，s，COCH3).质谱(M+)(m/z)190.HPLC分析条件ODS柱15 0.5cm，流动相为乙睛-甲醇-水(45∶40∶15)，柱温37+1℃，柱压4000Psi，溶剂为甲醇，松果体素的相对保留时间为1.085。工业生产质量控制用熔点，必要时用高压液相色谱测定。
权利要求
1.一种松果体素的合成方法，其特征在于依次包括下列合成步骤a、丙二酸二乙酯或乙酰乙酸乙酯同1-溴-3-氯丙烷反应得到3-氯丙基丙二酸二乙酯或3-氯丙基乙酰乙酸乙酯；b、3-氯丙基丙二酸二乙酯或3-氯丙基乙酰乙酸乙酯与对甲氧基苯肼在氢氧化钾的乙醇溶液中进行成环反应，并经酸化处理，从而制得2-乙氧基羰基-5-甲氧基色胺氯化氢；c、2-乙氧基羰基-5-甲氧基色胺氯化氢经皂化和酸化处理制得5-甲氧基色胺；d、5-甲氧基色胺再经乙酰化制得松果体素。
2.根据权利要求1所述的松果体素的合成方法，其特征在于所述的合成步骤a是搅拌下向丙二酸二乙酯或乙酰乙酸乙酯和1-溴-3-氯丙烷的混合液中慢慢加入乙醇钠，搅拌回流反应后，蒸出乙醇，再经精制得到3-氯丙基丙二酸二乙酯或3-氯丙基乙酰乙酸乙酯；b包括下列分步骤(1)3-氯丙基丙二酸二乙酯或3-氯丙基乙酰乙酸乙酯溶液于无水乙醇中去除湿气，再加入KOH配成碱性溶液；(2)对甲氧基苯胺溶解在水和浓盐酸中，再在低温下将NaNO2的水溶液慢慢滴加到上述对甲氧基苯胺的混合液中，低温完成重氮化，再用Na2CO3调节pH值到6，温度低于0℃，得氯化对甲氧基苯肼溶液；(3)将(1)步产物冷却到-5℃，在搅拌下滴加氯化对甲氧基苯肼溶液，调节pH值到7.4-7.5，静置，再将pH值调节为6，室温静置后再经分离提纯得2-乙氧基羰基-5-甲氧基色胺氯化氢；c是将2-乙氧基羰基-5-甲氧基色胺氯化氢溶于NaOH溶液中，加热回流后冷却，再用醋酸酸化后再精制得产物；将前述产物加入稀硫酸中回流反应，再用NaOH碱化到pH值至9，经提纯后得5-甲氧基色胺；d是将5-甲氧基色胺溶解在苯和吡啶的混合液中，在冰浴中滴加醋酸，移去冰浴后再经搅拌反应，最后经精制得松果体素。
3.根据权利要求1或2所述的松果体素的合成方法，其特征在于所述的合成步骤使用超声波、或微波、或红外、或紫外或激光等物理手段，或采用酶或微生物等生物催化、或采用新的化学催化，或物理、化学和生物三大类催化方法的两者或多者的合理组合运用来加快反应的进程。
全文摘要
本发明涉及一种松果体素的合成方法。为寻找一条经济实用的合成工艺路线,其依次包括下列合成步骤:a、丙二酸二乙酯或乙酰乙酸乙酯同1－溴－3－氯丙烷反应得到3－氯丙基丙二酸二乙酯或3－氯丙基乙酰乙酸乙酯；b、3－氯丙基丙二酸二乙酯或3－氯丙基乙酰乙酸乙酯与对甲氧基苯肼在氢氧化钾的乙醇溶液中进行成环反应,并经酸化处理,从而制得2－乙氧基羰基－5－甲氧基色胺氯化氢；c、2－乙氧基羰基－5－甲氧基色胺氯化氢经皂化和酸化处理制得5－甲氧基色胺；d、5－甲氧基色胺再经乙酰化制得松果体素。其具有条件温和,原料易得,反应步骤少,可操作性强,经济简易,生产率高,可大大缩短反应时间和提高收率的优点。
文档编号C07D209/14GK1422847SQ0114024
公开日2003年6月11日 申请日期2001年12月7日 优先权日2001年12月7日
发明者胡文祥, 王建营 申请人:中国人民解放军总装备部后勤部军事医学研究所