专利名称：制备4-取代-2-哌嗪羧酸的方法
技术领域：
本发明涉及消旋4-取代-2-哌嗪羧酸(1)及(R)或(S) 4-取代-2-哌嗪羧酸(2)的 制备方法，该化合物是制备包括茚地那韦(化合物J)在内的HIV蛋白酶抑制剂的重要中 间体，本发明属于精细化工(药物合成)领域。
式一
背景技术：
茚地那韦是一种特异性HIV病毒蛋白酶抑制剂，是已经上市的抗艾滋病(AIDS)药物。
式二
化合物(2)是制备抗艾滋病药物茚地那韦(J)的关键中间体，从化合物(2)经过简 单酰胺化反应得到化合物(3)从而可进一步合成茚地那韦。从现有文献看，还没有关于从 2-哌噪羧酸出发制备4-取代-2-哌嗪羧酸、化合物2)的相关报道，化合物(3)则通过以 下方法制备
1、专利US005650412经过一个四步反应制备得到目标产物，见式三。
4<formula>formula see original document page 5</formula>
式二
此方法中2—哌嗪羧酸与(Boc) 20反应时1、 4位氮都将参与反应，反应选择性差； 另外酰胺化需要用到昂贵的縮合剂EDC和HOBt,成本高，不利于工业化生产；此方法采 用分别保护1位和4位氮原子，从而得到4一取代哌嗪酰胺，反应存在选择性差、操作繁 琐等缺点。
2、 US005618939、 EP541168, US56簡4' US5612217, US5489685, US5977364等专 利文献中报道了如式四的制备方法。
<formula>formula see original document page 5</formula>
式四
该路线的缺点在于非目标构型产物(R)-哌嗪-2-叔丁基羧酰胺消旋困难，其消旋条件苛
刻，消旋效果也不好；另外L-焦谷氨酸的拆分效果也不理想，需要多次重结晶；更重要的 是该方法同样存在l、 4位氮选择性反应，从而带来i一取代、1, 4一二取代的副产物，不 仅影响了反应收率也使产物的分离纯化变得更困难。
另外化合物(3)的合成方法还可以参考CN1491945; US5977364; CN1491945; US5856485; US5723615; Tetrahedron Lett, i997， 38: 3183等。
上述合成方法存在以下缺点(i )在得到4一取代哌嗪衍生物的同时不可避免的得到 l一取代，1， 4一二取代的副产物，极大影响了反应的收率；(ii)由于1—取代，1， 4一 二取代的副产物与目标产物结构类似，使产品的分离纯化变得困难并直接影响了产品的纯度；(iii)上述反应还存在操作繁琐、成本高、不利于工业化生产等缺点。
发明内容
本发明提供了一种路线新颖，操作简单，成本低廉，选择性高的制备消旋4-取代-2-哌嗪羧酸(1)及(R)或(S) 4-取代-2-哌嗪羧酸(2)的新方法。
本发明利用某些过渡金属1V^+离子可与2-哌嗪羧酸的1位氨基和2位羧基(a -氨基 酸)络合的特性而同时将它们保护起来；再与R-X反应，R基则选择性地与4位氮原子反 应；金属络合物去络合后得到4-取代-2-哌嗪羧酸。
根据上述原理，本发明主要包括以下不是严格区分的操作步骤 '
2-哌嗪羧酸与过渡金属离子N^+络合，利用a -氨基酸与金属离子络合特性选择性保护 2-哌嗪羧酸的1位氨基和2位羧基，得络合物(6);络合物(6)与R-X反应，反应只能发 生在4位氮原子上，从而实现选择性4位氮取代生成金属络合物(7);络合物(7)脱络合，
得目标产物(8)。
化合物(7)也可从原料2-哌嗪羧酸开始，采用"一锅法"制备。
本发明的技术方案、合成路线及构思示意如下式五所示(以下反应路线仅为示意， 只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明范围的限制)
本发明提供的化合物(6)的制备方法为将化合物(4)或其盐(如盐酸盐、钠盐等) 悬浮于水中；在室温下滴加碱；再加入M^于反应液中，加热至60 10(TC并维持10 60 分钟，得络合物(6);式六
所述反应用水为溶剂；所述水的用量按每lg化合物(4)计算为2 6mL;
所述碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、有机碱(如三乙胺、吡啶等) 等中的一种或一种以上的混合物；无机碱配成10 40%的水溶液，有机碱直接应用；碱与 化合物(4)的摩尔比为1 3 : 1;
所述反应中，M^选自Cu、 Fe、 Co、 hh等过渡金属的盐或其氧化物、氢氧化物；所 述金属的盐或其氧化物、氢氧化物与2-哌嗪羧酸的摩尔比为1 0.5 : 1，优选为0.5 0.6 :
1;
所述反应温度为60 100'C,优选60 80。C; 所述反应加热时间为10 60分钟，优选为10 30分钟； 络合物(6)无须分离纯化，直接进入下一步反应。
本发明提供的化合物(7)的制备方法为将R-X加入步骤(一)所得络合物(6)的 水或有机溶液中反应，同时用碱调节pH值，使体系pH值维持在6 12之间，反应温度在 -10 10(TC， TLC检测反应进程，反应完全后过滤得产物(7)。
式七
所述反应R选自垸基、苄基、(吡啶-3-基)甲基(比考基)、R!OCO (其中A选自Cl IO烷基、节基、取代芳基、取代杂芳基)、R2C0基(其中R2选自垸烃基、芳基等)等， 最佳为苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基；X选自卤素、磺酸基，垸氧羰基等。
所述反应中
所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯等(多)取代苯，甲醇、乙醇等Q—Q醇'氯仿、二 氯甲烷、二氯乙烷等齒代溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯等C4-C8酯类溶剂，丙酮、四氢呋喃 等或者它们的混合溶剂；所述水或有机溶剂的用量按每lg R-X计算为l 5mL;
所述R-X与化合物(4)的摩尔比为1 2 : 1，优选为1. 1 1.5 : 1;
反应有酸HX生成，所以需用碱调pH值，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸
7说明书第5/13页
钾、有机碱(如三乙胺、吡啶等)等中的一种或一种以上的混合物；维持体系pH值在6
12即可，最佳维持在9 10;碱用量与R-X的摩尔比为1 2 : 1:
反应温度为-1(TC 100'C (不同的R-X需要在不同的温度下反应)。
络合物(6)在所述的反应条件下是稳定的，M^络合了 2-哌嗪羧酸的1位氨基和2位
羧基，即保护了2-哌嗪羧酸的l位氨基和2位羧基，与R-X反应时，反应只发生在4位氮
原子上，得到化合物(7)。
化合物(7)也可从原料2-哌嗪羧酸开始，采用"一锅法"制备。
本发明提供的化合物(8)的制备方法为将化合物(7)用合适的方法脱络合，方法 选自(i )通硫化氢气体；(ii)加硫化钠水溶液，(iii)与水溶性强酸反应等己知的脱a-氨基酸与金属络合方法。脱络合后得产物(8);
Q、 力O
o、 ，0
'COOH
.m2^ h 脱络合
R-N N—H' 、H—N N-R -^ R—N NH
7 8
式八
所得产物(8)可以为消旋或手性4-取代-2-哌嗪羧酸(1)、 (2)中的一种，视反应原 料而定。
本发明利用a -氨基酸与金属离子络合特性选择性保护2-哌嗪羧酸的1位氨基和2位 羧基，使其与RX反应时实现选择性4位氮取代。本发明创造性合成了 4-取代-2-哌嗪羧酸， 具有选择性髙(无l位氮取代产物)、方法新颖、操作简单可靠、高效等优点。
具体实施例
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述 的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护范 围的限制。
实施例一 4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
500ml三口烧瓶中加20.3g (lOOmmol)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水100ml，搅拌；4.0g U00mmoD氢氧化钠溶于40ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；室温下加4 878g (50mmoi)氢氧化铜至反应瓶中，稍加热至6(TC并维持10 30min，冷却至室温。(Boc)20 26.2g(120mmol)溶于30ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用10%的氢氧化钠调pH值， 维持体系pH在6 U之间。反应完毕后，过滤，干燥得蓝黑色粉末22.8g。将此蓝黑色粉 末悬浮于400ml水中，通硫化氢至饱和，加热至产物完全溶解，过滤，滤液减压浓缩至约 100ml，冷冻，过滤，干燥，得白色粉末状产物19.6g，产率85.3%。 mp.: 234~236°C (分解)。
'H國NMR(D20): 1.38 (s， 9H)， 3.04(t， 1H)， 3.26~3.29(m， 2H), 3.39~3.42(m， 2H)， 3,70(t， 1H)， 4.23(d， 1H)。
实施例二 (S) -4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
实验操作过程同实施例一。只是用(S)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐代替哌嗪-2-羧酸二盐酸 盐。得19.2g白色粉末状产物，产率83.5%。 m.p尸232 236。C(分解)。[a]D25=4.6°( c=0.08 , H20)。
H-NMR(D2。): 1.40 (s， 9H)， 3.06(t， 1H)， 3.25(t， 2H), 3.37(d， 2H)， 3.70(t， 1H)， 4.23(d， 1H); IR(KBr盐片)1154cm"， 1394crrT1， 1639cm"， 1687cm"， 3438cm—!。 实施例三(R) -4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
实验操作过程同实施例一。只是用(R)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐代替哌嗪-2-羧酸二盐酸 盐。得18.6g白色粉末状产物，产率80.9%。 m.p.-232 236。C(分解)。[a]D25=—4.6°( c=0.08 ， H20)。
实施例四4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
250ml三口烧瓶中加10.2g (5Ommo1)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水40ml，搅拌；3.0g (75mmo1)氢氧化钠溶于30ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；室温下加2.439g (25mmoD氢氧化铜至反应瓶中，稍加热至6(TC并维持10 30min，冷却至室温。(Boc) 20 10.9g(50mmol)溶于15ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用10%的氢氧化钠调pH值， 维持体系pH在6 11之间。反应完毕后，过滤，干燥得蓝黑色粉末ll.lg。将此蓝黑色粉 末悬浮于200ml水中，通硫化氢至饱和，加热至产物完全溶解，过滤，滤液减压浓缩至约 80ml，冷冻，过滤，干燥，得白色粉末状产物9.2g，产率80.1%。 mp.: 234~236°C (分 解)。
实施例五4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
实验操作过程同实施例一，只将4.878g (lOOmmol)氢氧化铜换成24.968g五水合硫酸 铜。得18.4g白色粉末状产物，产率80%。 mp.: 234~236°C (分解)。 实施例六4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
250ml三口烧瓶中加20.3g (lOOmmol)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水80ml，搅拌；6.0g
9(150mmol)氢氧化钠溶于40ml水中，滴加至反应瓶中；室温下加4.878g (50mmol)氢 氧化铜至反应瓶中，稍加热至6(TC并维持20min，冷却至室温后加冰水浴冷却至-5"C 5 °C;苄氧羰基氯(Cbz-Cl) 20.5g (120mmol)溶于30ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用 10X的氢氧化钾调pH值，维持体系pH在8 10之间。反应完全后，过滤，千燥得蓝色粉 末27.9g，将此粉末悬浮于400ml水中，加硫化钠28.4g Na2S'10H2O (llOmmol)，加热至 60 80'C反应0.5 1小时，过滤，滤液用稀盐酸调pH至5 6，减压浓縮至约100ml，冷 冻，过滤，干燥，得白色粉末状产物23.6g，产率89.3%。 mp.=228 230°C (分解)。 实施例七4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
实验操作过程同实施例六，只是在加完氢氧化铜后不加热至6(TC，而是室温搅拌反应 相同的时间。得白色粉末状产物18.8g，产率71.2%， mp.=230 232°C (分解)。 实施例八(S) -4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
250ml三口烧瓶中加10.2g (50mmo1) (S)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水50ml，搅拌；6.9g (50mmoD碳酸钾溶于30ml水中，滴加至反应瓶中；室温下加2.439g (25mmo1)氢氧化 铜至反应瓶中，稍加热至60。C并维持10 30min，冷却至室温后加冰水浴冷却至-5。C 5 °C;苄氧羰基氯(Cbz-Cl) 10.2g (60mmol)溶于15ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用 10X的氢氧化钠调pH值，维持体系pH在8 10之间。反应完全后，过滤，干燥得蓝色粉 末14.1g，将此粉末悬浮于300ml水中，通硫化氢至饱和，加热至产物完全溶解，过滤，滤 液减压浓縮至约80ral，冷冻，过滤，干燥，得白色粉末状产物11.3g，产率85.8% 。 M.p.=230~232°C (分解)。[a]D25=5.1°( c=0.05 ， H20 )。
H-NMR(D20): 3.10 3.19 (m ， 1H )， 3.33~3.48(m 3H)， 3.80(1H， dd)， 4.10(m , IH)， 4.6 (d,lH)， 5.2 (S， 2H)， 7.4 (m， 5H)。 IR (KBr盐片)1166 cm"， 1245cm", 1275cm"， 1434cm"， 1624cm"， 1664cm"， 1711cnf1， 3370cm"， 3451cm-1。
实施例九(R) -4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
实验操作过程同实施例八，只将原料(S)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐换成(R)-哌嗪-2-羧 酸二盐酸盐。得白色粉末状产物ll.Og，产率83.5% 。 M.p.=230~232°C (分解)。[a]D25= —5.1o(c=0.05,H2O)。
实施例十4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
实验操作过程同实施例八。只是用哌嗪-2-羧酸二盐酸盐代替(S)-哌嗪-2-羧酸二盐酸 盐。得白色粉末状产物U.7g，产率88.6%。 M.p.=230~232°C (分解)。 实施例十一 4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
实验操作过程同实施例八。用哌嗪-2-羧酸二盐酸盐代替(S)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐；用2.0g (25mmoD氧化铜代替2.439g (25mmo1)氢氧化铜。得白色粉末状产物11.2g，产 率84.8%。 M.p.=230~232°C (分解)。
实施例十二 4-(乙氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
250ml三口烧瓶中加5.2g(25mmo1)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水30ml，搅拌；2g(50mmo1) 氢氧化钠溶于20ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；室温下加1.22g (12.5mmo1)氢 氧化铜至反应瓶中，稍加热至6(TC并维持10 30min，冷却至室温；乙氧羰基氯4.0g (37.5mmol)溶于10ml四氢呋喃中，滴加至反应瓶中，同时用10%的氢氧化钠调pH值，维 持体系pH在8 ll之间。反应完全后，过滤，水洗涤固体，干燥。干燥得蓝色粉末4.4g， 将此粉末悬浮于60ml水中，通硫化氢至饱和，加热至产物完全溶解，过滤，滤液减压浓缩 至约10ml，加乙醇30ml，冷却结晶，过滤，干燥，得白色结晶状粉末产物3.6g，产率 71.2% 。 mp.-260 262。C (分解)。^-NMR(D20): 1.27 (t， 3H)， 3.16 3.21 (m， 1H)， 3.36 3.48 (m, 3H)， 3.78~3.81 (dd， 1H)， 4.02 (m， 1H), 4.15~4.22 (q， 2H)， 4.32 (dd， 1H)。
IR(KBr盐片)1394cm", 1423cm", 1625cm1, 1708cm-1, SAAScm-^
实施例十三4-(苄基)-哌嗪-2-羧酸的制备
500ml三口烧瓶中加20.3g (lOOmmol)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水lOOml，搅拌；4.0g (lOOmmol)氢氧化钠溶于40ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；室温下加4.878g (50mmoD氢氧化铜至反应瓶中，稍加热至6(TC并维持10 30min,冷却至室温；氯苄 15.0g(120mmol)溶于30ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用10W的碳酸钾调pH值，维持 体系pH在8 U之间。当溶液颜色呈微蓝色时表明反应基本完毕，过滤，水洗涤固体， 干燥得蓝色粉末23.7g,将此粉末悬浮于400ml水中，加硫化钠28.4g Na2S'10H2O (llOmmol)，加热至60 80'C反应0.5 1小时，过滤，滤液用稀盐酸调pH至5 6，减 压浓縮至约100ml，冷冻，过滤，干燥，得淡黄色晶体状粉末状产物19.1g，产率86.6% 。 mp尸238 242。C (分解)。力-雨11(020): 2.37~2.45 (m， 2H)， 2.89~3.00 (m, 2H)， 3.2卜3.35(m， 2H)， 3.56~3.69(m， 4H)， 7.33 (m， 5H)。 IR(KBr压片):簡cm"， 1100cm'1, 1319cm"， 1406cm-1, 1466cm-1 ， 1594cm"， 1656cnT1， 3030cm"， 3420cm墨1。 实施例十四4-(苄基)-哌嗪-2-羧酸的制备
250ml三口烧瓶中加10.2g (50mmoD哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水50ml，搅拌；4.0g
UOOmmol)氢氧化钠溶于20ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；室温下加2.439g
(25mmol)氢氧化铜至反应瓶中，稍加热至60'C并维持10 30min，冷却至室温；氯苄
12.7g(100mmol)溶于30ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用10X的碳酸钾调pH值，维持
体系pH在8 ll之间。当溶液颜色呈微蓝色时表明反应基本完毕，过滤，水洗涤固体，
11干燥得蓝色粉末8.6g，将此粉末悬浮于100ml水中，通硫化氢至饱和，加热至产物完全溶 解，过滤，滤液减压浓縮至约20ml,冷冻，过滤，干燥，得淡黄色晶体状粉末状产物6.8g， 产率68% 。 mp.=238 242°C (分解)。
实施例十五4-[ (3-吡啶基)甲基]-哌嗪-2-羧酸的制备
500ml三口烧瓶中加20.3g (lOOmmol)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水100ml，搅拌；6.0g (lOOmmol)氢氧化钠溶于40ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；室温下加4.878g (5Ommo1)氢氧化铜至反应瓶中，稍加热至6(TC并维持10 30min，冷却至室温；3-氯甲 基吡啶盐酸盐16.4g(100mmol)溶于40ml水中，滴加至反应瓶中，同时用10%的氢氧化钠 调pH值，维持体系pH在9 13之间。TLC表明反应物3-氯甲基吡啶基本完毕后，再搅 拌反应l小时，过滤，干燥，得蓝黑色粉末15.0g。将此粉末悬浮于200ml水中，通硫化氢 至饱和，加热至产物完全溶解，过滤，滤液减压浓縮至约20ml，加乙醇50ml，冷冻，过 滤，干燥，得淡黄色固体产物12.3g，产率54.6%。Mp.=166~170°C。 ^-NMR(D20): 2.46~2.57 (m， 2H)， 2.97 (d, 1H), 3.08~3.13 (m， 1H)， 3.16~3.26 (m， 1H)， 3.17 (d， 1H)， 3.30~3.35 (d， 1H)， 3.67~3.79 (m， 3H)， 7.48 (m,lH) ，7,86(d， 1H)， 8.49 (s， 2H)。 IR (KBr压片):1021cm-l， 1099cm-1， 1322cm"， 1407cm—1， 1467cm"， 1574cm-1， 1593cnf1, 1656cm.1， 3104cm-1， 3436cm-1。
实施例十六4-[ (3-吡啶基)甲基]-哌嗪-2-羧酸的制备
500ml三口烧瓶中加20.3g UOOmmol)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水80ml，搅拌；6.0g (lOOmmol)氢氧化钠溶于30ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；室温下加4.878g (5Ommo1)氢氧化铜至反应瓶中，稍加热至6(TC并维持10 30min，冷却至室温；3-氯甲 基吡啶盐酸盐19.7g(120mmol)溶于30ml水中，滴加至反应瓶中，同时用10%的氢氧化钠 调pH值，维持体系pH在9 13之间。TLC表明反应物3-氯甲基吡啶基本完毕后，再搅 拌反应1小时，冷却，加100ml乙醇，冷冻，过滤，干燥，得蓝黑色粉末21.0g。将此粉末 悬浮于200ml水中，通硫化氢至饱和，加热至产物完全溶解，过滤，滤液减压浓縮至约 20ml ，加乙醇50ml,冷冻，过滤，干燥，得淡黄色固体产物17.6g ，产率78.2% 。 Mp.=166 170。C。
实施例十七(S) -4-[ (3-吡啶基)甲基]-哌嗪-2-羧酸的制备
实验操作过程同实施例十三，只将原料哌嗪-2-羧酸二盐酸盐换成(S)-哌嗪-2-羧酸二
盐酸盐。得淡黄色晶体状粉末状产物18.5g，产率83.9% 。 Mp.=17(K172°C 。D25=13.5°( c=0.25 , H20)。
实施例十八(R) -4-[ (3-吡啶基)甲基]-哌嗪-2-羧酸的制备
12实验操作过程同实施例十三，只将原料哌嗪-2-羧酸二盐酸盐换成(R)-哌嗪-2-羧酸二 盐酸盐。得淡黄色晶体状粉末状产物18.2g，产率82.5% 。 Mp.=17(M72°C。 [a]D25=— 13.5°( c=0.25 ，H20)。
实施例十九4-(乙酰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
250ml三口烧瓶中加10.2g (50mmol)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水50ml，搅拌；2.0g (50mmol)氢氧化钠溶于20ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；室温下加2.439g (25mmol)氢氧化铜至反应瓶中，稍加热至60'C并维持10 30min,冷却至室温后加冰盐 浴冷却至-10。C -5。C;醋酐10.2g(100mmol)溶于20ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用 10%的氢氧化钠调pH值，维持体系pH在7 9之间。醋酑滴加完毕后再反应约1小时， 过滤，水洗涤固体，干燥得蓝色粉末6.0g，将此粉末悬浮于100ml水中，通硫化氢至饱和， 加热至产物完全溶解，过滤，滤液减压浓缩至约20ml，冷冻，过滤，千燥，得白色粉末状 产物4.8g，产率47.5%。
Mp.=266~268°C (分解)。 实施例二十4-(苯甲酰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
250ml三口烧瓶中加10.2g (5Ommo1)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水50ml,搅拌；2.0g (5Ommo1)氢氧化钠溶于20ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；室温下加2.439g (25mmoD氢氧化铜至反应瓶中，稍加热至60。C并维持10 30min，冷却至室温后加冰盐 浴冷却至-5。C (TC;苯甲酰氯8.4g(60mmol)溶于20ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用 10X的氢氧化钠调pH值，维持体系pH在7 9之间。苯甲酰氯滴加完毕后再反应约l 1.5小时，过滤，干燥得蓝色粉末9.9g，将此固体研磨成粉末，用1N盐酸(50mlx5)洗 涤五次，再用水(25mlx2)洗涤两次，l.ON氨水(25mlx5)洗涤五次，最后用水洗涤两次， 干燥，得白色粉末状产物8.1g，产率69.2。/。。Mp尸240 244'C(分解)。tH-NMR(D2O): 3.24~3.34 (m， 1H), 3.60~3.93 (m， 3H)， 4.13 (d， 2H), 4.36 (d， 1H)， 4.42 (d， 1H)， 7.49~7.64 (m， 5H)。
实施例二十一 4-(苯甲酰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
250ml三口烧瓶中加10.2g (5Ommo1)昵嗪-2-羧酸二盐酸盐、水50ml，搅拌；2.0g (50mmo1)氢氧化钠溶于20ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；室温下加2.439g (25mmo1)氢氧化铜至反应瓶中，稍加热至60。C并维持10 30min，冷却至室温后加冰盐 浴冷却至-5。C 0。C;苯甲酰氯10.6g (75mmol)溶于20ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时 用10M的氢氧化钠调pH值，维持体系pH在7 9之间。苯甲酰氯滴加完毕后再反应约l 1.5小时，过滤，干燥得蓝色粉末12.4g，将此粉末悬浮于100ml水中，通硫化氢至饱和， 加热至产物完全溶解，过滤，滤液减压浓缩至约20ml，冷冻，过滤，千燥，得白色粉末状产物10.2g，产率88.2%。
Mp.=240~242°C (分解)。
实施例二十二4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-羧酸的制备
250ml三口烧瓶中加10.2g (50mmol)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水40ml，搅拌；3.0g (75mmol)氢氧化钠溶于20ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；5.948g (25mmol) CoCl2'6H2O溶于20ml水中，室温下滴加至反应瓶中，室温搅拌。(Boc) 20 13.1g (60mmol) 溶于15ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用10%的氢氧化钠调pH值，维持体系pH在6 11之间。反应完毕后，过滤，干燥得赭红色粉末U.4g。将此赭红色固体研磨成粉末，用 冰冷的1N盐酸(15mlx5)洗涤五次，再用冰水(25mlx2)洗涤两次，1.0N冰冷的氨水(15ml X5)洗涤五次，最后用冰水(25mlX2)洗涤两次，干燥，得白色粉末状产物7.6g，产率 66.1%。 Mp.: 236~238°C (分解)。
实施例二十三(S) -4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-羧酸
实验操作过程同实施例二十二。只将哌嗪-2-羧酸二盐酸盐换成(S)-哌嗪-2-羧酸二盐 酸盐。产物8.0g，产率69.6%。 Mp.=234~236。C (分解)。[a〗D2M.4 (c=0.08， H20)。 实施例二十四4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-羧酸
250ml三口烧瓶中加6.5g (50mmol)哌嗪-2-羧酸、水40ml，搅拌；室4.97g (25mmol) FeCl"H2O溶于20ml水中，温下滴加至反应瓶中，室温搅拌。(Boc) 20 13.lg (60mmol) 溶于15ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用10X的碳酸钾调pH值，维持体系pH在6 11之间。反应完毕后，过滤，干燥得浅绿色粉末10.5g。将此浅绿色固体研磨成粉末，用 冰冷的1N盐酸(15mlx5)洗涤五次，再用冰水(20mlx2)洗涤两次，1.0N冰冷的氨水(15ml X5)洗涤五次，最后用冰水(20mlX2)洗涤两次，干燥，得白色粉末状产物6.2g，产率 53.9%。 Mp.: 236 238°C (分解)。
实施例二十五(S) -4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-羧酸
250ml三口烧瓶中加6.5g(50mmol)(S)-哌嗪-2-羧酸、水50ml，搅拌；室4.97g(25mmo1) FeCl2'4H2O溶于20ml水中，温下滴加至反应瓶中，室温搅拌。(Boc) 20 13.1g (60mmo1) 溶于15ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用10X的碳酸钾调pH值，维持体系pH在6 ll之间。反应完毕后，过滤，干燥得浅绿色粉末8.9g。将此浅绿色固体研磨成粉末，用冰 冷的1N盐酸(15mlx5)洗涤五次，再用冰水(20mlx2)洗涤两次，l.ON冰冷的氨水(15ml X5)洗漆五次，最后用冰水(20mlX2)洗涤两次，干燥，得白色粉末状产物6.2g，产率 53.9%。 Mp.: 236~238°C (分解)。[a]D25=4.3 (c=0.08， H20)。
实施例二十六(R) -4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-羧酸
实验操作过程同实施例二十五，只将原料哌嗪-2-羧酸换成(R)-哌嗪-2-羧酸。得白色粉末状产物6.0g，产率52.2%。 Mp.: 236~238°C (分解)。[a]D25=—4.3 (c=0.08， H20)。实施例二十七4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-羧酸
250ml三口烧瓶中加10.2g (50nmiol)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水30ml，搅拌；2.0g(50mmol)氢氧化钠溶于20ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；5.948g (25mmol)CoCl2'6H20溶于30ml水中，室温下滴加至反应瓶中，室温搅拌。Cbz-Cl 10.3g (60mmol)溶于15ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用10W的氢氧化钠调pH值，维持体系pH在6 11之间。反应完毕后，过滤，干燥得赭红色粉末11.9g。将此赭红色固体研磨成粉末，用冰冷的1N盐酸(15mlx5)洗涤五次，再用冰水(25mlx2)洗涤两次，l.ON冰冷的氨水(15mlX5)洗涤五次，最后用冰水(25mlX2)洗涤两次，干燥，得白色粉末状产物7.0g,产率53.0%。 Mp.: 230~234°C (分解)。
实施例二十八4-(节氧羰基)-哌嗪-2-羧酸
500ml三口烧瓶中加20.3g (lOOmmol)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水80ml,搅拌；6.0g(150mmo1)氢氧化钠溶于30ml水中，滴加至反应瓶中；9.94g (50mmol) FeClr4H20溶于40ml水中，室温下滴加至反应瓶中，滴完后室温搅拌反应2 3小时，加冰水浴冷却至-5°C 5°C;节氧羰基氯(Cbz-Cl) 20.5g (120mmol)溶于30ml甲苯中，缓慢滴加至反应瓶中，同时用10X的氢氧化钾调pH值，维持体系pH在8 10之间。反应完全后，过滤，干燥得浅绿色粉末25.1g，将此粉末悬浮于400ml水中，通硫化氢至饱和，加热使产品完全溶解，趁热过滤，滤液减压浓縮至约80ml,冷冻结晶，过滤，干燥，得白色固体22.4g，产率84,9%， Mp.= 230~232°C (分解)。
实施例二十九(S) -4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-羧酸
250ml三口烧瓶中加10.2g (50rmno1) (S)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水30ml，搅拌；2.0g(50mmo1)氢氧化钠溶于20ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；5.94g (25mmo1)NiClr6H20溶于30ml水中，室温下滴加至反应瓶中，室温搅拌。Cbz-Cl 10.3g (60mmol)溶于15ml甲苯中，滴加至反应瓶中，同时用10X的碳酸钾调pH值，维持体系pH在6 11之间。反应完毕后，过滤，干燥得蓝色粉末ll.Og。将此蓝色固体研磨成粉末，用冰冷的1N盐酸(15mlx5)洗涤五次，再用冰水(25mlx2)洗涤两次，l.ON冰冷的氨水(15mlX5)洗涤五次，最后用冰水(25mlX2)洗涤两次，干燥，得白色粉末状产物7.0g，产率53.0%。Mp.: 230~234°C (分解)。〖a〗D25=5.0。( c=0.05 , H20 )。
实施例三十(R) -4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-羧酸
实验操作过程同实施例二十九，只将原料(S)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐换成(R)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐。得白色粉末状产物6.8g，产率51.5%。 Mp.: 230~234°C (分解)。[a]D25=
15一5.0°( c=0.05,H2O)。
实施例三十一 4-[ (3-吡啶基)甲基]-哌嗪-2-羧酸
250ml三口烧瓶中加10.2g (50腿o1)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水40ml，搅拌；2.0g(5Ommo1)氢氧化钠溶于10ml水中，滴加至反应瓶中，冷却至室温；5.948g (25mmo1)CoCl2'6H20溶于20ml水中，室温下滴加至反应瓶中；3-氯甲基吡啶盐酸盐9.8g (60mmol)溶于30ml水中，滴加至反应瓶中，同时用10%的氢氧化钠调pH值，维持体系pH在9 11之间。TLC表明反应物3-氯甲基吡啶基本完毕后，再搅拌反应l小时，冷却，加100ml乙醇，冷冻，过滤，干燥，得赭红色粉末lO.lg。将此赭红色固体研磨成粉末，用冰冷的1N盐酸(15mlx5)洗涤五次，再用冰水(25mlx2)洗涤两次，l.ON冰冷的氨水(15mlX5)洗涤五次，最后用冰水(25mlX2)洗涤两次，干燥，得白色粉末状产物6.5g，产率57.6%。Mp.: 166~170。C。
实施例三十二 (S) -4-[ (3-吡啶基)甲基]-哌嗪-2-羧酸
250ml三口烧瓶中加10.2g (50mmo1) (S)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、水50ml,搅拌；2.0g(50mmo1)氢氧化钠溶于10ml水中，滴加至反应瓶中；9.94g (50mmol) FeCl2'4H20溶于20ml水中，室温下滴加至反应瓶中，滴完后室温搅拌反应2 3小时；3-氯甲基吡啶盐酸盐9.8g (60mmol)溶于30ml水中，滴加至反应瓶中，同时用10%的氢氧化钾调pH值，维持体系pH在8 10之间。反应完全后，过滤，干燥得浅绿色粉末10.9，将此粉末悬浮于200ml水中，通硫化氢至饱和，加热使产品完全溶解，趁热过滤，滤液减压浓縮至约40ml，冷冻结晶，过滤，干燥，得白色固体9.18g，产率81.6%， Mp.= 168~170°C。
实施例三十三(S) -4-[ (3-吡啶基)甲基]-哌嗪-2-羧酸
实验操作过程同实施例三十二，只将原料(S)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐换成(R)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐。得白色固体9.0g，产率80%， Mp.= 168~170°C。
1权利要求
1.一种选择性制备消旋4-取代-2-哌嗪羧酸(1)和(R)或(S)4-取代-2-哌嗪羧酸(2)的方法，特征在于利用某些过渡金属M2+离子可与2-哌嗪羧酸的1位氨基和2位羧基(α-氨基酸)络合的特性而同时将它们保护起来；再与R-X反应，R基则选择性地与4位氮原子反应；金属络合物去络合后得到目标产物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于主要包括以下不是严格区分的操作步骤HN' N—H' 、H-N NH R一N、 N—H' 、H-N、 NR R—N NH 6 7 82-哌嗪羧酸与过渡金属离子M^络合，利用a -氨基酸与金属离子络合特性选择性保护2-哌嗪羧酸的1位氨基和2位羧基，得络合物(6);络合物(6)与R-X反应，反应只能发生在4位氮原子上，从而实现选择性4位氮取代生成金属络合物(7);络合物(7)脱络合，得目标产物(8)。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于络合物(6)由以下方法制备H'N C00H H4将化合物(4)或其盐悬浮于水中；在室温下滴加碱；再加入NP于反应液中，加热至 60 10(TC并维持10 60分钟，得络合物(6)。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、 碳酸钾、三乙胺、吡啶中的一种或一种以上的混合物，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、 碳酸钾为无机碱、无机碱配成10 4()%的水溶液，三乙胺、吡啶为有机碱，有机碱 直接应用，所述碱与化合物(4)的摩尔比为1 3 : 1。
5. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述fvP+选自Cu、 Fe、 Co、 Ni过渡金属的盐或其氧化物、氢氧化物，所述金属的盐或其氧化物、氢氧化物与2-哌嗪羧酸的摩尔比为i o. 5 : i,优选为为o. 5 o. 6 : l。
6. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于络合物(7)由以下方法制备将R-X加 入络合物(6)的水或有机溶液中反应，同时用碱调节pH值，使体系pH值维持在6 12之间，反应温度在-10 10(TC， TLC检测反应进程，反应完全后过滤得产物(7)。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述反应R选自烷基、苄基、(吡啶-3-基)甲基(比考基)、R!OCO (其中R!选自Cl 10烷基、苄基、取代芳基、取代杂 芳基)、R2CO基(其中R2选自烷烃基、芳基)，最佳为苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲 氧羰基、乙氧羰基；X选自卤素、磺酸基，垸氧羰基。
8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯(多) 取代苯，甲醇、乙醇d — Q醇，氯仿、二氯甲垸、二氯乙垸卤代溶剂，乙酸乙酯、 乙酸丁酯C4-Q酯类溶剂，丙酮、四氢呋喃或者它们的混合溶剂，所述水或有机溶剂 的用量按每lg R-X计算为1 5mL。
9. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于R-X与化合物(4)的摩尔比为1 2 : 1， 优选为为1. 1 1.5 : 1。
10. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳 酸钾、有机碱中的一种或一种以上的混合物，有机碱为三乙胺或吡啶，碱用量与R-X 的摩尔比为1 2 : 1。
11. 如权利要求2 10之一所述的制备方法，化合物(7)可以从原料2-哌嗪羧酸开始， 采用"一锅法"制备。
12. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于化合物(8)由以下方法制备将络合物(7) 用合适的方法脱络合，方法选自(i )通硫化氢气体；(ii)加硫化钠水溶液， (m)与水溶性强酸反应等已知的脱a-氨基酸与金属络合方法，脱络合后得产物(8) 。
13. 如权利要求1 10或12所述的制备方法，其特征在于所得产物(8)为消旋4-取代 -2-哌嗪羧酸(1)或(R)或(S) 4-取代-2-哌嗪羧酸(2)中的一种，视反应原料而定。
全文摘要
本发明涉及一种4-取代-2-哌嗪羧酸的制备新方法，本发明利用某些过渡金属M<sup>2+</sup>(M＝Cu、Fe、Co、Ni等)离子可与2-哌嗪羧酸的1位氨基和2位羧基(α-氨基酸)络合的特性而同时将它们保护起来；再与R-X反应，R基则选择性地与4位氮原子反应；金属络合物去络合后得到4-取代-2-哌嗪羧酸。此方法具有选择性高(无1位氮取代产物)、操作简单、经济、高效等优点。
文档编号C07D241/00GK101648916SQ20081018976
公开日2010年2月17日 申请日期2008年12月31日 优先权日2008年8月15日
发明者沈建芬, 王力新 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司