用于阻塞性血管疾病的羧酸迫位取代的双环化合物的制作方法

专利名称：用于阻塞性血管疾病的羧酸迫位取代的双环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗和预防阻塞性血管疾病以及相关的前列腺素介导的疾病的迫位取代的双环酸属化合物。
背景技术：
动脉粥样硬化是几种人类最致命的疾病，如心肌梗死和外周动脉阻塞性疾病(PAOD)的潜在病理学。PAOD表示肢体，尤其是到达下肢的大动脉和中动脉的动脉粥样硬化，包括大动脉和髂动脉的动脉粥样硬化。它通常与冠状动脉疾病和脑血管疾病共存。患有PAOD的人发生其它血管事件如心肌梗死或中风的危险增加[Waters，RE，Terjung RL，Peters KG & Annex BH.J.Appl.Physiol.2004；Ouriel K.Lancet，2001，2581257-64；Kroger，K.Angiology，2004，55135-138]。临床上重要的损伤可以使外周动脉逐步变窄，从而导致通常可通过休息缓解的行走疼痛(跛行)、缺血性溃疡、坏疽，并且有时导致截肢。药物治疗一般是无效的，但用人造移植物或静脉移植物绕过或取代所述损伤的手术可改善末梢血流，至少直到它们变得狭窄[Haustein，K.O.，Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.，35266(1997)]。最近，通过人遗传连锁研究发现，编码前列腺素E2受体亚型3(称为EP3)的PTGER3基因DNA变种可增加个体发展PAOD的危险(参见美国已公开申请2003/0157599)。因此，与EP3受体结合的前列腺素E2(PGE2)的拮抗剂可为PAOD提供有效的治疗或预防。
响应于各种细胞外刺激，通过环加氧酶和合酶的连续作用从游离的花生四烯酸中迅速产生前列腺素。前列腺素在密切接近其合成位置处发挥作用。到目前为止，已经克隆了八种前列腺素类(prostanoid)受体并描述了其特征。这些受体是成长中的G蛋白偶联受体类的成员。PGE2优先结合至EP1、EP2、EP3、和EP4受体；PGD2优先结合至DP和FP受体；PGF2α优先结合至FP和EP3受体；PGI2优先结合至IP受体；TXA2优先结合至TP受体。已经发现与EP3受体结合的PGE2在调节离子运输、GI道的平滑肌收缩、酸分泌、受精和着床(implantation)过程中的子宫收缩、发热产生(fever generation)和痛觉过敏方面具有关键作用。已经在许多器官如肾、胃肠道、子宫和脑中检测到EP3受体。在心血管系统中，EP3通过血管内皮和平滑肌表达，且至少四种EP3同工型在人血小板中表达[Paul，B.Z.，B.Ashby和S.B.Sheth，Distribution of prostaglandin IP and EP receptor subtypes and isoforms in platelets andhuman umbilical artery smooth muscle cells.British Journal of Haematology，1998.102(5)p.1204-11.]。
前列腺素类通过属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的特异性膜受体起作用，它们在血管动态平衡，包括血小板功能调节方面具有重要作用。在前列腺素类中，血栓烷A2(thomboxane A2，TxA2)是血小板聚集的有效刺激剂，而前列腺素(PG)I2抑制它们的活化。另一方面，据报道前列腺素E2(PGE2)对血小板响应具有双相作用在低浓度时强化它们的聚集，在较高浓度时抑制它们的聚集。已经显示，主要通过EP3受体发挥PGE2对血小板聚集的刺激作用，EP3受体是由PGE2活化的四种受体亚型之一。
前列腺素在动脉血管壁中的局部合成可能在动脉粥样硬化中具有深远作用。尽管只有COX-1存在于健康血管壁中，但COX-1和COX-2两者都存在于动脉粥样硬化斑块中[Schonbeck，U.等，Augmented expression of cyclooxygenase-2 in humanatherosclerotic lesions.Am J Pathol，1999.155(4)p.1281-91；Cipollone，F.等，Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase insymptomatic atherosclerotic plaques as a basis of PGE2-dependent plaque instability.Circulation，2001.104(8)p.921-7]。它们的表达增加、连同前列腺素E合酶的表达增加可能引起上述PGE2的产生增加。在缺乏低密度脂蛋白受体(LDL-R)的遗传修饰小鼠中，用选择性COX-2抑制剂罗非考昔治疗，通过减少PGE2和其它前列腺素的产生，能够减少动脉粥样硬化斑块的形成[Burleigh ME，Babaev VR，Oates JA，HarrisRC，Gautam S，Riendeau D，Marnett LJ，Morrow JD，Fazio S，Linton MF.Cyclooxygenase-2 promotes early atherosclerotic lesion formation in LDL receptor-deficient mice.Circulation.2002 Apr 16；105(15)1816-23]。
在动脉粥样硬化斑块内，已经显示血管平滑肌细胞表达EP3受体，PGE2刺激它们的增殖和迁移，这是动脉粥样硬化斑块形成的标志[Blindt R，Bosserhoff AK，vomDahl J，Hanrath P，Schror K，Hohlfeld T，Meyer-Kirchrath J.Activation of IP and EP(3)receptors alters cAMP-dependent cell migration.Eur J Pharmacol.2002 May 24；444(1-2)31-7]。因此，似乎可能长期发炎的血管会产生足够数量的PGE2，以活化血管平滑肌细胞上的EP3受体(有利于动脉粥样硬化损伤形成)和血小板上的EP3受体(有助于血栓形成)。通过蛋白激酶C的引发(priming)，局部产生的PGE2(来自血小板本身、血管壁组分、和炎症细胞)会加强非最佳量的血栓形成组织因子导致的血小板聚集，而血栓形成组织因子本身可能不会引起聚集。通过对抗PGI2的效果并增强初级聚集剂(primary aggregating agent)如胶原的效果，由EP3受体的活化而触发的细胞内事件可能增强血小板聚集。因此，EP3受体的活化可能有助于动脉粥样硬化和在病理学状态如血管炎和PAOD中观察到的血栓形成的危险。
目前对PAOD的治疗或者关注心血管事件如心肌梗死和中风的危险增加，或者缓解跛行的症状。所有这些治疗都影响血小板功能。减少心血管事件危险的治疗包括低剂量的阿司匹林(足以减少血小板聚集，同时仍然允许血管壁产生PGI2)和血小板二磷酸腺苷受体抑制剂的抑制剂(氯吡格雷)。二磷酸腺苷与血小板二磷酸腺苷受体的结合导致血小板cAMP的下降结果导致血小板活化和聚集。缓解跛行症状的治疗包括血小板磷酸二酯酶3型抑制剂如西洛他唑，它的作用是增加cAMP的细胞内水平。血小板二磷酸腺苷受体或血小板磷酸二酯酶3型的抑制剂直接或间接发挥作用以增加cAMP在血小板中的含量，从而抑制血小板活化及其导致的伴随血栓形成的聚集。PGE2与EP3的结合可减少cAMP，从而期望与EP3受体结合的PGE2拮抗剂通过对抗诱导血小板活化和随后聚集所需的PGE2依赖性cAMP减少，或者通过对抗刺激迁移所需的PGE2依赖性血管平滑肌细胞cAMP减少，可能在PAOD中提供治疗益处。这种拮抗剂还能通过抑制或减少动脉粥样硬化斑块的形成来改善疾病。
此外，前列腺素还涉及许多疾病状态，包括疼痛、与风湿热相关的发热或炎症、流感或其它病毒感染、普通感冒、下腰疼和颈痛、骨痛、产后疼痛、痛经、头痛、偏头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包括类风湿性关节炎、关节变性病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤，包括辐射和腐蚀性化学损伤、晒斑、术后和牙科手术后疼痛、免疫和自身免疫疾病；细胞肿瘤转化或转移性肿瘤生长；糖尿病视网膜病、肿瘤血管发生；前列腺素类诱导的与痛经相关的平滑肌收缩、早产、哮喘或与嗜酸性粒细胞相关的病症；阿尔茨海默病；青光眼；骨丢失；骨质疏松症；佩吉特病；消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其它胃肠损伤；GI出血；选自低凝血酶原血症、血友病和其它出血问题的凝血病症；和肾病。
尽管前列腺素类在健康个体中的循环水平极低[FitzGerald GA，Brash AR，Falardeau P & Oates JA.JCI 1981 6812472-1275]，但PGE2的局部浓度可能在炎症状态下急剧增加。例如，在主动脉髂动脉(aortoiliac)阻塞性疾病中，体外显示PGE2的局部产生增加超过30倍[Reilly J，Miralles M，Wester W & Sicard G.Surgery，1999，126624-628]。因此，似乎可能长期发炎的血管会产生足够数量的PGE2以活化血小板上的EP3受体。在这种环境中，由EP3受体的活化而触发的细胞内事件可能通过对抗PGI2的效果并增强初级聚集剂如ADP的效果，来增加血小板聚集。因此，EP3受体的活化可能有助于在病理状态如血管炎和动脉粥样硬化中观察到的血栓形成。外周动脉阻塞性疾病(PAOD)是动脉粥样硬化疾病，作为外周动脉、主要是股动脉腔阻塞的结果，主要影响老年人，它与血管事件如心肌梗死或中风的危险增加相关[Waters，RE，Terjung RL，Peters KG & Annex BH.J.Appl.Physiol.2004；Ouriel K.Lancet，2001，2581257-64；Kroger，K.Angiology，2004，55135-138]。几个临床研究已经显示，用前列腺素治疗可改善PAOD的症状[Reiter M，Bucek R，Stumpflen A &Minar E.Cochrane Database Syst.Rev.2004，1CD000986；Bandiera G，Forletta M，DiPaola FM，Cirielli C.Int.Angiol.2003，2258-63；Matsui K，Ikeda U，Murakami Y，Yoshioka T，Shimada K.Am.Heart J.2003，145330-333]，这支持了PAOD与前列腺素类受体功能之间的关联。
在美国专利6,242,493和Juteau等人[BioOrg.Med.Chem.9，1977-1984(2001)]以及Gallant等人[BioOrg.Med.Chem.Let.12，2583-2586(2002)]的两篇文章中，描述了邻位取代的苯基酰基磺酰胺化合物及它们在治疗前列腺素介导的病症中的用途，这些文章的内容被纳入本文作为参考。

发明内容
在一个方面中，本发明涉及式I的化合物
其中A和B代表一对稠合的5-、6-或7-元环。该稠合的A/B环系可包含0-4个选自氮、氧和硫的杂原子并且可另外被0-4个独立地选自以下组中的取代基取代卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基。a和b代表的结点分别是基团Y和W的连接点，而且a和b在稠合的A/B环系上相互之间处于迫位关系。d和e代表的结点是稠合的A/B环系中环A和环B之间的稠合点。每个结点a、b、d和e可以是碳或氮。
W和Y是在链中包含0-8个原子的连接基。
M选自芳基、经取代的芳基、杂环基、经取代的杂环基、C6-C20烷基和经取代的C6-C20烷基。
在一个亚属(Ia)中，Q选自-N(SO2R1)-、-N(COR1)-和-N[PO(O-烷基)2]-，而且当W是-CF2-时，Q可以额外是-NH-。R1选自芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基和CF3。在另一个亚属(Ib)中，Q是-O-，而且该化合物是羧酸。以下的权利要求涉及亚属(Ib)。在同一天递交且题目为“用于阻塞性血管疾病的磺酰胺迫位取代的双环化合物”的共同未决申请中的权利要求涉及亚属Ia。
在另一个方面中，本发明涉及以下式的化合物 其中R3和R4独立地选自氢、卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基。R3和R4可以在一个或者两个环中，也就是说，R3和R4两者都可以是六元环上的取代基，或者R3和R4可以是5元环上的取代基，或者每个分别在单独的环上。W是在链中包含0-8个原子的连接基。Y是在链中包含1-8个原子的连接基。M选自芳基、经取代的芳基、杂环基、经取代的杂环基、C6-C20烷基以及经取代的C6-C20烷基。
在另一个方面中，本发明涉及包含药物学可接受的载体以及上述化合物或该化合物的酯、药物学可接受的盐或水合物的药物组合物。
在另一个方面中，本发明涉及治疗或预防前列腺素介导的疾病或病症的方法。所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的本文所述化合物。所述疾病或病症可以为例如与风湿热相关的发热或炎症、流感或其它病毒感染、偏头痛、普通感冒、痛经、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包括类风湿性关节炎、关节变性病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤，包括辐射和腐蚀性化学损伤、晒斑、免疫和自身免疫疾病和疼痛(例如疼痛下腰和颈痛、骨痛、产后疼痛、头痛、牙痛、术后和牙科手术后疼痛)。渗透CNS的本发明EP3拮抗化合物尤其适用于疼痛控制。
本发明的化合物可抑制血小板聚集并增加区域血流，可用于治疗原发性血栓栓塞、血栓形成和阻塞性血管疾病。所述化合物能够有益地与其它血小板聚集抑制剂以及与胆固醇生物合成或摄取抑制剂联合使用。所述化合物还能够有益地与环加氧酶-2抑制剂联合使用，以治疗炎性病症。
还可以治疗其它疾病或病症，例如细胞肿瘤转化或转移性肿瘤生长；糖尿病视网膜病、肿瘤血管发生；前列腺素类诱导的与痛经相关的平滑肌收缩、早产、哮喘或嗜酸性粒细胞相关的病症；阿尔茨海默病；青光眼；骨丢失、骨质疏松症或佩吉特病；消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其它胃肠损伤；GI出血；选自低凝血酶原血症、血友病和其它出血问题的凝血病症和肾病。本发明的方法方面还包括用于促进骨形成、用于细胞保护和用于在动脉粥样硬化的治疗中减少斑块的方法。
在另一个方面中，本发明涉及用于筛选选择性前列腺素类受体、特别是EP3配体的方法。该筛选方法可以是活体外筛选。
具体实施例方式
式Ib所的化合物属是所述EP3受体处的拮抗剂。因此，它们可以用于治疗和预防如上所述的前列腺素介导的病症、特别是诸如阻塞性血管疾病的病症。
本发明的组合物包括有效剂量、或药物学有效量或治疗有效量的上述化合物，并且还可以包括其它治疗剂，例如血小板聚集抑制剂(替罗非班、双嘧达莫、氯吡格雷、噻氯匹定等)；HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀等)和环加氧酶抑制剂。可与本发明化合物联合使用的抗高血脂药的非限制性例子的其它列表可见美国专利6,498,156的5-6栏，该文献的内容被纳入本文作为参考。优选的环加氧酶-2抑制剂是对环加氧酶-2的选择性超过环加氧酶-1的那些抑制剂。优选的环加氧酶-2抑制剂包括罗非考昔、美洛昔康、塞来考昔、艾托考昔、lumiracoxib、伐地考昔、帕瑞考昔、cimicoxib、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康和LAS-34475，但本发明不限于这些和其它已知的环加氧酶-2抑制剂。
本发明的方法对应组合物和制剂。所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明迫位取代的稠合A/B环化合物。本发明还涉及用于筛选选择性前列腺素类受体激动剂和拮抗剂的方法。前列腺素类受体包括EP1、EP2、EP3、EP4、IP和FP受体。选择性EP3配体具有极大意义，所以所述方法包括使经标记的本发明化合物与克隆的人EP3受体接触，并测量它被测试化合物代替的程度。
根据本发明的化合物属包括式Ib的化合物 A和B分别独立地代表5-、6-或7-元环。该稠合的A/B环系包含0-4个选自氮、氧和硫的杂原子，而且该环另外被0-4个取代基取代。合适的取代基包括卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、原酸酯、酰基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基。因为该稠合的A/B环系可包含氮或硫，所以所述取代基可包括氧化物，如N→O和S→O。3-未取代的-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚、3，4-二氢-2-氧代喹啉以及六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑环系A/B不包括在权利要求书的范围内。在更小的属中，不包括2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚作为环系A/B。由实施例A24以及其后的实施例可以清楚地看出，仅仅在所述具体氧化态下的环系不被包括在内。a和b分别代表基团W和Y的连接点，而且a和b在所述稠合的A/B环系上相互之间处于迫位关系。d和e代表环A和环B之间的稠合点。W是在链中具有2-8个原子的连接基。Y是在链中具有1-8个原子的连接基。M选自芳基、经取代的芳基、杂环基、经取代的杂环基、C6-C20烷基以及经取代的C6-C20烷基。
在一个亚属中，所述A/B环系是一对稠合的5-元环 此等5/5环系的例子是 在另一个亚属中，所述A/B环系是一对稠合的6-元环
此等6/6环系的例子是 在另一个亚属中，所述A/B环系是稠合的5-和6-元环对 此等5/6环系的例子是吲哚、二氢吲哚、靛红、苯并咪唑、苯并噁唑啉酮、苯并呋喃、吡咯并嘧啶二酮以及吲唑
如前所述，该环系可以是取代的，例如3-取代的-2-氧代吲哚以及以下者 W和Y是连接基。W在链中包含2-8个原子。Y在链中包含1-8个原子。所述链可以是支链或被取代的，但不包括环状结构。W和Y可以是C1或C2-C8烷基，其中1或2个-CH2-可被-O-、-C(＝O)-、-CH＝CH-、-CF2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-或-N(烷基)-替换。在共同的实施方案中，W和Y是两个原子的链，即、C2烷基，其中1或2个-CH2-可被上述基团替换。在一个实施方案中，W选自-CH2CH2-、-OCH2-、-C(＝O)-、-CH2O-、-OCF2-、-OC(CH3)2-、-OCH(CH3)-、-CH＝CH-、-NHC(＝O)-和-NHCH2-；而Y选自-CH2-、-O-、-OCH2-、-S-、-SO-、和-SO2-。左侧的键代表与环A或B的连接点。
M选自芳基、经取代的芳基、杂环基、经取代的杂环基、C6-C20烷基和经取代的C6-C20烷基。在一个实施方案中，M选自芳基、经取代的芳基、杂环基和经取代的杂芳基，更优选是选自苯基、经取代的苯基、萘基、经取代的萘基、杂芳基和经取代的杂芳基。
单个化合物(E)-3-(4-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸似乎已在Rare ChemicalsGmbH的目录中被公开，但没有用途。因此该化合物不在权利要求书之内。
本发明的化合物可以作为盐出现。术语“药物学可接受的盐”指该盐的抗衡离子源自药物学可接受的无毒酸和碱。对于本发明的化合物，合适的药物学可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐，或由赖氨酸、N，N-二烷基氨基酸衍生物(例如N，N-二甲基甘氨酸、哌啶-1-乙酸和吗啉-4-乙酸)、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。当所述化合物包含碱性残基时，本发明化合物的适宜的药物学可接受的碱加成盐包括无机酸和有机酸。例子包括乙酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、碳酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、溴化物、氯化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。
定义在整个说明书中，所述术语和取代基保留它们的定义。
“烷基”用于包括线性烃、支链烃、或环烃结构及其组合。“低级烷基”指1至6个碳原子的烷基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。优选的烷基和亚烷基是C20或以下者。“环烷基”是烷基的子集，包括3至8个碳原子的环烃基团。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、莰烷基、金刚烷基等。
“C1至C20烃”包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。例子包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。
“烷氧”或“烷氧基”指包含1至8个碳原子的基团，其为直链、支链、环状结构及其组合，它们通过氧与母体结构连接。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”指包含一至四个碳的基团。
“氧杂烷基”指其中一个或多个碳(及它们相关的氢)被氧代替的烷基，其例子包括甲氧基丙氧基、3，6，9-三氧杂癸基等。术语“氧杂烷基”用于指本领域所理解的意义[参见Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts，American Chemical Society出版， 196，但不受 127(a)所限]，即它指化合物中的氧通过单键与其相邻的原子结合(形成醚键)。类似地，“硫杂烷基”和“氮杂烷基”指烷基残基中一个或多个碳分别被硫或氮代替。例子包括乙基氨基乙基和甲基硫代丙基。术语“氧代”所指的取代基是双键键合的氧(羰基)。因此，例如，不包括在本发明范围内的“氧代”环系为 “酰基”指包含1至8个碳原子的基团，其为直链、支链、环状结构及其组合，所述结构为饱和、不饱和及芳族的，其通过羰基官能团与母体结构相连。酰基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫代替，只要与母体的连接点保留在羰基上。例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧基羰基等。“低级酰基”指包含一至四个碳的基团。
“芳基”和“杂芳基”指5-或6-元芳环或杂芳环，其中包含0-3个选自O、N、或S的杂原子；9-或10-元双环芳环或杂芳环，其中包含0-3个选自O、N、或S的杂原子；或13-或14-元三环芳环或杂芳环，其中包含0-3个选自O、N、或S的杂原子。芳族6-至14-元碳环包括例如苯、萘、茚满、萘满、和芴，5-至10-元芳族杂环包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
“芳基烷基”指烷基与芳环相连，其例子为苄基、苯乙基等。
“取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基”等指其中各残基中最多三个H原子被下列基团代替的烷基、芳基、环烷基、或杂环基卤素、低级烷基、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基(也称作烷氧基羰基)、酰胺基(也称为烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基、或杂芳氧基。在下面的权利要求书中，提及取代基亚甲二氧基和亚乙二氧基。尽管亚甲二氧基与环上的邻碳连接，但亚乙二氧基能够或者与环上的邻碳连接，或者在相同的碳上连接，从而形成螺间二氧杂环戊烯(缩酮)，它与螺噻唑烷基类似。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“前药”指在体内更有活性的化合物。体内的活化可能来自化学作用或通过酶的介导。GI道中的微生物区系也可能帮助体内活化。
在对所述变量的描述中，指出A和B表示一对稠合的5-、6-或7-元环，所述的稠合的A/B环系可以包含零至四个选自氮、氧和硫的杂原子。意思是这些环可以具有从完全饱和到芳族的各种不饱和度。芳环和部分不饱和环是优选的。
将认识到本发明的化合物能够以放射性标记的形式存在，即所述化合物可以包含一个或多个如下原子，该原子包含的原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数。氢、碳、磷、氟、和氯的放射性同位素分别包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F、和36Cl。包含上述放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本发明的范围内。氚即3H、和碳-14即14C放射性同位素是特别优选的，因为它们易于制备和可检测。通过本领域技术人员公知的方法，通常能够制备本发明式Ia的放射性标记化合物及其前药。从而，通过用易于获得的放射性标记试剂来代替非放射性标记试剂来实施实施例和合成路线中公开的程序，能够制备这些放射性标记的化合物。
在用于本文时、并且本领域技术人员将理解，提及“化合物”时用于包括该化合物的盐、溶剂化物、共晶体(co-crystal)和包合配合物。
术语“溶剂化物”指固体状态的式I化合物，其中合适溶剂的分子被掺入晶格中。用于治疗给药的合适溶剂在所给药的剂量下是生理可耐受的。用于治疗给药的合适溶剂的例子为乙醇和水。当水为溶剂时，溶剂化物被称为水合物。通常，通过将化合物溶解在适当的溶剂中，然后通过冷却或使用反溶剂分离溶剂，来形成溶剂化物。典型地在环境条件下干燥或共沸溶剂化物。共晶体是两种或多种不同分子的组合，它们的排列产生独特的晶体形式，其物理特性不同于其纯组分的物理特性。药物共晶体近期变得相当有益，可用于改善如伊曲康唑[参见Remenar等，J.Am.Chem.Soc.125，8456-8457(2003)]和氟西汀的药物的溶解度、制剂和生物利用度。包合配合物描述于RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy19thEd.(1995)卷1，176-177页。最常使用的包合配合物是与环糊精的包合配合物，如美国专利5,324,718和5,472,954所述的所有天然和合成、有或没有添加剂和聚合物的环糊精配合物被特别包括在权利要求书中。Remington以及‘718和954专利的内容被纳入本文作为参考。
术语“治疗或预防的方法”指改善、预防或减轻与脂质病症相关的症状和/或效果。本文所用的术语“预防”指预先给药药物以阻止或缓和急性事件。(本发明方法权利要求所涉及的)医学领域的普通技术人员意识到术语“预防”不是绝对的术语。在医学领域中，将它理解为指预防性给药药物以实质性降低症状的可能性或严重性，这正是本申请人主张的意义。用于本文时，涉及患者的“治疗”用于包括预防。在整个申请中，涉及各种参考文献。这些公开的内容被全部纳入本文以供参考，如同写入本文。
术语“哺乳动物”使用其词典意义。人包括在哺乳动物组中，人将是治疗方法的优选对象。
本文所述的化合物可以包含不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体、和其它立体异构体形式。可以根据绝对立体化学将各手性中心定义为(R)-或(S)-。本发明用于包括所有这些可能的异构体、以及它们的外消旋形式和旋光纯的形式。旋光活性的(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子(synthon)或手性试剂制备，或者可以使用常规技术拆分。当本文所述的化合物包含烯式双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，意思是所述化合物包括E和Z两种几何异构体。类似地，还应该包括所有互变异构体形式。
本文所用的外消旋的、两可标记的(ambiscalemic)和标记的(scalemic)或对映异构体纯的化合物的图示来自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)使用实断楔表示手性元素的绝对构型；波浪线和单细线表示否认所示的健可能产生的任何立体化学暗示；实断粗线是几何描述符，指示所示的相对构型，但表示外消旋性质；楔形轮廓和点状线或断线指不确定绝对构型的对映异构体纯化合物。因此，式II包括纯的对映异构体以及外消旋混合物和对映异构体的任意中间体混合物 而式III是欲包括该结构之纯对映异构体
以及式IV代表纯的、单个、具体的(S)-对映异构体 本文出现的任何碳-碳双键构型仅出于方便而选择，除非另有说明，并非用于指示特定的构型。因此，任意显示为E的碳-碳双键可以是Z、E、或任意比例的两种构型的混合物。
涉及“保护”、“去保护”和“受保护”的官能团的术语学遍布本申请。本领域技术人员可充分理解这种术语学，它用于涉及用一系列试剂按顺序处理的过程的情况下。在该情况下，“保护基团”指所述基团用于在过程步骤中掩护官能团，否则该官能团就会反应，但在所述步骤中该反应是不合意的。保护基团能预防在该步骤中反应，但随后可以被除去以暴露最初的官能团。除去或“去保护”发生在所述官能团可能干扰的一个或者多个反应完成后。因此，当指明试剂顺序时，如在本发明的过程中，本领域普通技术人员能够方便地想到适合作为“保护基团”的那些基团。用于该目的的合适基团讨论于化学领域的标准课本中，例如T.W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis[John Wiley & Sons，New York，1991]，该文献被纳入本文作为参考。特别注意标题为“Protection for the Hydroxyl Group，Including1，2-and 1，3-diols”(10-86页)的章节。
简写Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学家(即、本领域普通技术人员)利用的简写综合列表出现在各卷Journal of Organic Chemistry的第一期。典型地出现在标题为“Standard List of Abbreviations”的表格中的列表被纳入本文作为参考。在一个具体实施方案中，存在1-3个取代基，而且它们独立地选自卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基。例如，在以下表1中的化合物A38，有2个取代基——氯和氟。
尽管可能将式Ib的化合物作为粗化学品给药，但优选它们作为药物组合物出现。本发明另一方面提供了药物组合物，其包括式Ib的化合物、或其药物学可接受的盐或溶剂化物，连同一种或多种其药物学载体，和任选的一种或多种其它治疗成分。在与其它制剂成分的相容性、对其接受者无害方面，所述载体必须是“可接受的”。
所述制剂包括适合口服、非胃肠道(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药的那些制剂。最适合的途径可以取决于接受者的状况和病症。所述制剂可以方便地作为单位剂型出现，可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法均包括将式Ib化合物或其药物学可接受的盐或溶剂化物(“活性成分”)与载体组合的步骤，该载体组成一种或多种辅助成分。通常，如下制备所述制剂将所述活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀密切地混合，然后如果需要，将产物成型为所需的制剂。
适合口服给药的本发明制剂可以作为分别包含预定量活性成分的离散单元出现，例如胶囊、扁囊剂或片剂；作为散剂(包括微粉化和纳米颗粒散剂)或颗粒剂出现；作为在水性液体或非水液体中的溶液剂或悬浮剂出现；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂出现。所述活性成分也可以作为丸药、药糖剂或糊剂出现。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。可以如下制备压制片将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合，在合适的机器中压片。可以如下制备模制片在合适的机器中，将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物制模。所述片剂可以任选地被包衣或刻痕，可以被配制用以提供所含活性成分的缓释、延迟释放或控释。
所述药物组合物可以包括“药物学可接受的惰性载体”，这个表述用于包括一种或多种惰性赋形剂，其中包括淀粉、多元醇、造粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，可以通过标准水性或非水技术将所公开组合物的片剂剂量包衣。“药物学可接受的载体”还包括控释手段。
本发明的组合物还可以任选地包括其它治疗成分、抗粘结剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。当然，所有这些任选的成分必须与本发明的化合物相容，以保证制剂的稳定性。
成人的剂量范围通常为口服0.1μg至10g/天。片剂或以离散单元提供的其它存在形式可以方便地包含一定量的本发明化合物，该量在所述剂量下或作为多个剂量有效，例如，所述单元包含5mg至500mg、通常约10mg至200mg化合物。给药至患者的确切化合物量将是巡诊医师的责任。然而，所使用的剂量将取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、被治疗的确切病症、及其严重性。给药频率将取决于个体化合物的药效学和剂型的配方，通过本领域公知的方法(例如控释或缓释片、肠溶衣等)可以优化它们。
通过给药分别独立配制和给药的两种或多种药物，或通过给药单一制剂中的两种或多种药物，能够实现联合治疗。其它组合也包括在联合治疗内。例如，可将两种药物配制到一起，与包括第三药物的独立制剂联合给药。尽管可能在联合治疗中同时给药两种或多种药物，但并不必须如此。
已合成了根据本发明的代表性化合物，它们的结构示于以下表1中。表1中的所有实施例都已被合成、表征并测试与EP3受体的结合。
表1

表1中的化合物具有‘d’＝[C]，但是化合物A23中‘d’＝N，而化合物A49中′d′＝CH

表1(续)

表1中的化合物具有‘d’＝[C]，但是化合物A23中‘d’＝N，而化合物A49中′d′＝CH

表1(续)

表1中的化合物具有‘d’＝[C]，但是化合物A23中‘d’＝N，而化合物A49中′d′＝CH

表1(续)

表1中的化合物具有‘d’＝[C]，但是化合物A23中‘d’＝N，而化合物A49中′d′＝CH

表1(续)

表1中的化合物具有‘d’＝[C]，但是化合物A23中‘d’＝N，而化合物A49中′d′＝CH

表1(续)

表1中的化合物具有‘d’＝[C]，但是化合物A23中‘d’＝N，而化合物A49中′d′＝CH

表1(续) 表1中的化合物具有‘d’＝[C]，但是化合物A23中‘d’＝N，而化合物A49中′d′＝CH
根据Abramovitz et al.[Bioch.Biophys.Acta，1473，285-293(2000)]中描述的方法测试了本发明的化合物与前列腺素类EP3受体的结合。图表1在柱2中显示了它们的活性。IC50＜1μM的化合物标注+++；IC50为1-10μM的化合物标注++；而IC50＞10μM的化合物标注+。
下文中说明了制备本发明化合物的方法。通常，通过在通用反应合成路线例如下述合成路线中所示的方法，或者通过其改良方法，使用容易获得的原料、试剂和常规合成程序，可以制备本发明的化合物。在这些反应中，还可能使用其本身已知、但本文没有提及的变种。
通常，可以由适当官能化的取代的双环核心制备式I的化合物，如路线1至14所示。具体而言，当结点“a”为氮原子时，本领域技术人员可首先通过钯介导的Heck偶联官能化双环核心G1的碳原子结点“b”(其在合成路线1中为卤原子)，得到碳连接的酯(G2)。或者，在‘结点b＝C’处的连接可如合成路线2所示通过杂原子(G5)进行官能化。中间体G2和G5可接着在结点“a”(双环核心的氮原子)处进行官能化，以分别形成迫位取代的酯G3和G6。所述酯的水解形成羧酸(G4或G7)，它们包括在式I中。
已合成了根据本发明的代表性化合物，它们的结构示于以下表1中。表1中的所有实施例都已被合成、表征并测试与EP3受体的结合。
根据Abramovitz et al.[Bioch.Biophys.Acta，1473，285-293(2000)]中描述的方法测试了本发明的化合物与前列腺素类EP3受体的结合。图表1在柱2中显示了活性。IC50＜1μM的化合物标注+++；IC501-10μM的化合物标注++；而IC50＞10μM的化合物标注+。



下文中说明了制备本发明化合物的方法。通常，通过在通用反应合成路线例如下述合成路线中所示的方法，或者通过其改良方法，使用容易获得的原料、试剂和常规合成程序，可以制备本发明的化合物。在这些反应中，还可能使用其本身已知、但本文没有提及的变种。
通常情况下，如合成路线1-14所示，式I的化合物可由经适当官能化的取代双环核心制得。具体而言，当结点“a”是氮原子时，可首先通过钯介导的Heck偶联反应对双环核心G1中作为结点“b”的碳原子进行官能化(其在合成路线1中是卤原子)，以提供碳连接的酯(G2)。或者，‘结点b＝C’处的连接可如合成路线2所示通过杂原子(G5)进行官能化。中间体G2和G5可接着在结点“a”(双环核心的氮原子)处进行官能化，以分别形成迫位取代的酯G3和G6。所述酯水解形成羧酸(G4或G7)，它们包括在式I中。
合成路线1.
合成路线2 如合成路线3和4所示，当为碳的结点“b”携带酯或腈官能团时，还原反应可形成相应的醇或胺G8。该醇或胺可随后进行烷基化、酰基化或者与异氰酸酯反应，以形成迫位取代的双环中间体G9，其接着转化为如G10所示的其中所述连接基包含不同连接的式I化合物。或者，胺G8可与携带羧酸酯的环状(饱和或芳基/杂芳基)异氰酸酯反应，以形成更为刚性的环状连接基，如G11所示(合成路线4)，使双环核心与酰基磺酰胺官能团分开。按照类似的方式，如合成路线5所示，其中双环核心G1的碳直接携带氮的衍生物(如硝基/胺，G13/G14)形成相应的酰胺或脲，作为用于羧酸G16的间隔基。
合成路线3 合成路线4
合成路线5 其中结点“a”和“b”都是碳的双环核心可由诸如G17的起始物制备。携带卤素的碳经由Buchwald化学通过钯介导的醚或胺的形成进行官能化，然后通过亲电反应引入酰基或甲酰基，由此可形成关键的迫位官能化的中间体G18。后一个反应具体适用于其中双环核心的环(b)是富电子的情况。酮或醛与Wittig试剂的反应形成所希望的烯烃连接的酯，如果需要，其接着进行还原以形成相应的饱和的连接基。或者，酮或醛可与合适的烯醇化物(或者甚至高烯醇化物)反应，以在连接基部分中形成另外的官能团(例如Y4＝OH)，形成G20。官能团Y4可进一步被衍生化或者被消除，以形成烯烃连接。另外，苄基醇G19可转化为卤化物(如Br)，并且该苄基卤化物可由此经过Heck偶联进行转化或者与ICH2CH2COOR反应[Higuchi K.等，Org.Letters 2003 3704-3704]，形成产物G22。该醛/酮G18在与高烯醇化物反应时形成酯G20。G20或G22随后进行水解，分别形成酸G21和G23。
合成路线6 合成路线7和8中显示了高反应性/亲电双环核心的其他例子，向其中引入杂原子连接的官能团为两个碳连接的迫位官能团提供了入口。这些合成路线提供了引入包含不同连接基的片段的酰基部分的手段。这些化学方法可引入硫连接的芳基和杂芳基，并且允许调节硫的氧化态，并为G28和G33所代表的类似物提供了入口。另外，通过使用酮G34，可制备与G28/G33有关的化合物，它们为诸如苯并呋喃和苯并噻吩的核心G37提供了入口。
合成路线7 合成路线8
合成路线9.
如上所示的合成途径基本上都使用经适当衍生化的双环核心，以形成式I的化合物。以下化学方法可引入作为双环核心之构建部分的迫位片段中的至少一个。合成路线12中所示的化学方法涉及三组分缩合反应，其中α，γ-二酮基酯(G39)在与醛和伯胺反应时形成单环产物G40。该产物G40在与例如肼(或单取得的肼)反应时形成所述迫位取代的双环核心(在此情况下为如G41所示的5-5环系)，其接着用于形成类似物G42。
合成路线10.
涉及形成双环核心的其他化学方法的例子示于合成路线11和12中，其代表了苯并咪唑基核心的合成。为制备迫位取代的系统，在步骤G44-G45中区域特异性地引入基团R1，其在随后的闭环时形成所希望的迫位取得的衍生物G46。在合成路线12中，所希望的区域特异性的引入基团R1是通过O-＞N酰基迁移、然后将酰胺还原为仲胺来实现的。在此情况下，闭环也提供如G54所示的所希望的迫位取代基。
合成路线11.
合成路线12.
合成路线13中描绘了涉及形成具有所希望的迫位官能团的双环核心的化学方法的另一个例子。在此，环状设置的γ-酮基酸G59对胺进行热环合，形成所需的双环中间体G60。通过例如Heck反应进行溴化，形成所希望的迫位双环衍生物G62，其在酯脱保护时形成酸G63。该化学方法能够合成基本上非芳香性的环系而且还可用于形成双环环系，其中所述环(a)是5元的。环(a)是在环合反应期间产生的，而环(b)是通过合成初始步骤时使用所述环酮来控制的，并由此能够形成“5-N”双环系。除大小外，所述环酮中的取代基以及杂原子的存在也是可变的。该叔基(the tertiarygroup)的性质也是可变的，而且这可在环酮步骤时引入，能够对其区域化学进行显著的控制。位置X5/X6可以是杂原子和/或包含额外的取代基。
合成路线13.
合成路线14显示了能够通过亲电反应引入(携带R2的)酰基片段的例子。这可制备G66和G67所代表的类似物。G90和G91中存在的苄基羰基可进一步进行衍生化，例如还原为醇或CH2，形成肟、亚胺或肼、酮缩醇等。该后一个阶段的还原反应能够使本领域技术人员(one tom)引入放射性标记的碳(14C)或氚(3H)，以提供用于各种体外和/或体内研究用的类似物。
合成路线14.
包含六氟异丙醇片段的化合物G70(具有n＝0或更多个间隔基)可如合成路线15所示由卤化物68得到。具有二个碳间隔基的产物也可通过使用2-乙烯基六氟异丙醇经由Heck偶联来制备，以形成G71。在吲哚氮处的基团可在引入六氟异丙醇片段之前或者之后再引入。
合成路线15.

最后，数个经适当官能化的双环核心可市售得到或者它们的合成方法描述于已公开的文献中或本领域技术人员可推导得出。这些化合物中的数个例子作为具体实施例部分进行描述，而且它们中的一些总结如下。
对于其中一个结点是氮的双环体系，将吲哚衍生物用作方便获得和有用的核心。4-溴和4-羟基吲哚是市售的。通过Batcho-Leimgruber化学方法，能够从适当地取代的2-硝基甲苯制备7-取代吲哚，如7-CO2R、7-烷氧基、7-苄氧基等(OrgSynthesis Co，Vol.7)。这种方法还提供了通过操纵官能团获得7-Me、7-CHO、7-CN、和7-OH吲哚的方法。或者，通过Bartoli化学方法，可以从2-卤代苯胺获得7-卤代吲哚(Bartoli，G.等，Tett.Letters，1989，30，2129-2132)。根据Snieckus方法，通过定向的邻位金属化实施吲哚的选择性官能化，也可以制备各种7-取代的吲哚[Snieckus V.等，Org Letters 2003，1899-1902]。这些不同的方法还提供了获得其它取代的吲哚衍生物的方法。通过还原，能够由市售8-羟基喹啉获得[6:6]基核心8-羟基四氢喹啉。可以将8-OH-1H-喹啉-2-酮、8-OH-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、2，6-二羟基苯胺或相关的杂环转化为5-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、5-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-2，3-二酮、4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮双环衍生物。基于吲哚的1，7-二取代或3，4-二取代双环类似物的氧化能够提供相应的氧基-吲哚衍生物。使用文献程序可以将各种苯胺转化为靛红类似物，这些程序的例子描述于下面的具体实施例部分。一系列[5:5]双环核心(例如咪唑并噻唑和吡咯并吡唑酮)的合成描述于具体实施例中。按照与如咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶[Katritzky A.R.等，JOC 2003，68，4935-37]、吡咯并嘧啶[Norman M.等，JMC 2000，43，4288-4312]的核心的文献合成法相似的方法，也能够获得各种[6:5]双环核心。然后可以将这些不同的双环核心衍生以提供式I的类似物。
总之，上述化学方法允许制备有效的前列腺素类拮抗剂/激动剂。所述化学方法允许操纵核心结构并引入最佳官能团，以提供所需的亲脂性-亲水性平衡；它允许引入具有所需拓扑学的氢键供体和受体；它允许调整所需的物理性质，以适合获得所需的药物学和ADME性质(例如膜渗透性、低血浆蛋白结合、所需的代谢曲线等)。调整物理性质的能力允许获得具有适当的口服生物利用的制剂，从而允许控制向哺乳动物给药的剂量大小和频率，以获得所需的药理学响应。调整代谢曲线的能力允许将药物-药物相互作用的可能最小化。因此，本发明的范围不仅提供了制备具有适当同工酶选择性的有效的前列腺素类拮抗剂的方法，以将其作为有用的研究工具，而且提供了有治疗价值的化合物。
以下非限制性的具体实施例仅是用于说明本发明。
实施例1.制备A25.
2-氟-6-(萘-2-基氧基)-苄腈(K-1)向包含磁搅拌棒的20mL管形瓶中添加氢化钠(103.7mg，4.32mmol，60％在矿物油中)，然后添加无水DMF(2mL)，导致气体的产生。在5分钟的时间内分小批地向该经搅拌的反应混合物中添加固体的2-萘酚(623mg，4.32mmol)。该混合物在室温下搅拌3分钟，然后一次性添加2，6-二氟苄腈(601mg，4.32mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液。该反应混合物在油浴中于100℃下加热共2小时，然后冷却至室温。该反应混合物用水(15mL)稀释，而所得的混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤(3×20mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到足够纯度的棕色固体K-1(1.216g)(包含2-萘酚)，以用于随后的步骤中。1H NMR.
1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲唑-3-基胺(K-2)向包含K-1(966mg，3.67mmol)和磁搅拌棒的20mL管形瓶中添加无水N，N-二甲基乙酰胺(4mL)，然后搅拌该混合物直至形成溶液。添加甲基肼(390μL，7.34mmol)，然后将管形瓶盖住，并将该反应混合物放置在120℃的油浴中，接着在该温度下搅拌过夜。该反应混合物在130℃下再加热3小时。经冷却的反应混合物用水(20mL)稀释，然后用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机相用水(3×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到1.03g的棕褐色固体。该残留物在硅胶(120g)上通过快速色谱进行纯制，其中使用CH2Cl2、然后9∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到770mg米色固体的K-2。该材料的纯度被认为足以用于随后的反应中。1H NMR，MS.
1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酸甲酯(K-3)向5mL包含磁搅拌棒的管形瓶中添加K-2(147mg，0.508mmol)、丙酮(1mL)、溴乙酸甲酯(0.053mL，0.559mmol)和碳酸钾(84mg，0.61mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在60℃的油浴中再加热24小时。蒸发溶剂，然后将残留物悬浮在9∶1 CH2Cl2/丙酮中，接着在快速硅胶(10g)上进行快速色谱纯制，其中使用9∶1 CH2Cl2/丙酮作为洗脱剂。合并包含所希望的化合物的洗脱部分并浓缩，得到96mg的K-3，其具有可接受的纯度足以用于下一步中。1H NMR. -乙酸(A25)向包含K-3(90mg，0.25mmol)的50mL圆底单口烧瓶中添加1∶1 EtOH/H2O(2mL)。向该经搅拌的悬浮液中添加15％含水NaOH(0.133mL，0.5mmol)，然后使该反应混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物在真空线上浓缩，并将所得的固体悬浮在H2O(2mL)中，然后添加1N HCl，直至pH达到1-2(石蕊试纸)。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤。所得的固体干燥，得到65mg(75％)米色固体状的A25。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.77(s，3H)，3.93(s，2H)，5.63(br s，1H)，6.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，12.45(br s，1H)，LC/MS (86％)(ESI+)计算值347.4；实测值348.7(M+1).
实施例2.制备A26.
4-碘-1-甲基-1H-吲唑-3-基胺(K-4)向50mL的压力容器中添加2-氟-6-碘苄腈(500mg，2.02mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。向该搅拌下的溶液中添加甲基肼(139μL，2.63mmol)，然后将该密封的容器加热至80℃共2小时，接着在120℃下加热16小时。经冷却的反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得的半固体物质用己烷/EtOAc(1∶1)研磨，而所得的固体过滤，用EtOAc洗涤并干燥。该操作得到149mg的亮棕色固体。从上述步骤中得到的含水洗液用EtOAc萃取，得到另外327mg的产物。总产量是476mg(85％)的K-4。1H NMR，MS。
萘-2-羧酸(4-碘-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-酰胺(K-5)向经炉干燥的25mL三口圆底烧瓶中添加K-4(470mg，1.71mmol)、无水THF(7mL)和Et3N(0.477mL，3.42mmol)。该溶液在氮气氛下冷却至0℃，然后一次性添加2-萘甲酰氯(326mg，1.71mmol)。该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。该反应混合物过滤，而所得的固体用THF和CH2Cl2洗涤，得到白色固体(700mg)。该固体与EtOH(15mL)一起搅拌，过滤，并且该固体用EtOH淋洗，得到476mg的K-5，其为白色固体。1H NMR.
(E)-3-{1-甲基-3-[(萘-2-羰基)-氨基]-1H-吲唑-4-基}-丙烯酸甲酯(K-6)向50mL压力容器中添加K-5(200mg，0.468mmol)、乙酸钯(10.5mg，0.047mmol)、三-o-甲苯基膦(43mg，0.14mmol)和Et3N(10mL)。该反应混合物通过向其中吹入氮气进行脱气(30分钟)。添加丙烯酸甲酯(1mL，36mmol)，并再继续脱气5分钟。密封该容器，在75℃下加热30分钟，然后在100℃下加热6小时。该反应混合物冷却过夜至室温。该反应混合物脱气，并与无水DMF(20mL)一起添加另外的乙酸钯(est.0.1eq)。该溶液进一步脱气，密封溶液，并将该反应混合物加热至100℃共6小时，接着冷却过夜至室温。该反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。水洗涤液用EtOAc萃取一次，而合并的EtOAc萃取液进一步用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤(3x)，然后干燥(Na2SO4)。该混合物进行过滤并浓缩以得到定量产率的K-6，其纯度被认为足够纯，可以用于该程序中的下一步反应。1H NMR.
(E)-3-{1-甲基-3-[(萘-2-羰基)-氨基]-1H-吲唑-4-基}-丙烯酸(A26)向25mL装配有磁搅拌棒的圆底单口烧瓶中添加K-6(210mg，0.545mmol)、以及由THF和甲醇(10mL，1∶1)组成的混合物。向该搅拌的浆液中一次性添加2M含水NaOH(0.85mL，1.7mmol)，并在室温下搅拌反应物。室温下4小时后，添加额外量的2M NaOH(0.54mL，1.09mmol)，并将该反应混合物放置在40℃的油浴中，并搅拌过夜。经冷却的反应混合物通过添加1N HCl进行淬灭，并且该混合物用EtOAc(3x)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)。过滤并浓缩以得到黄色固体。该材料通过快速色谱进行纯制，其中首先使用CH2Cl2/THF/己烷(2∶2∶1)并接着使用CH2Cl2/THF/MeOH(6∶6∶1)作为洗脱剂，得到95mg的A26。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)4.07(s，3H)，6.54(d，J＝16.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.60-7.70(m，3H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00-8.05(m，3H)，8.11(d，J＝6.8Hz，1H)，8.25(d，J＝16.0Hz，1H)，8.65(s，1H)，10.77(s，1H)，12.23(br s，1H)，MS(ESI+)计算值371.40；实测值372.5(M+1).
实施例3.制备A02.
合成5-氨基-1-(2，2-二乙氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，K-7向肼水合物(17.5mL，0.355moles)在60mL无水乙醇中的于回流温度下搅拌的溶液内滴加溴代乙醛二乙缩醛(20g，0.101moles)，然后所得的混合物回流下加热过夜。经冷却的反应混合物真空浓缩，然后添加包含3g NaCl的35％含水NaOH(25mL)，并且该溶液用乙醚萃取(2×100mL)。合并的有机相在MgSO4上干燥，并真空浓缩，得到12.3g油状物。向该粗产物(2，2-二乙氧基-乙基)-肼(12.3g，0.0831moles)在25mL无水乙醇中的溶液内添加乙基乙氧基亚甲基氰基乙酸酯(14g，0.0831moles)在75mL无水乙醇中的溶液。该混合物在室温下搅拌3天。除去溶剂，并无需进一步纯制即使用该油状的粗残留物K-7。1H NMR.
合成1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-羧酸乙酯，K-8向粗K-7(2g)在无水乙醇(10mL)中的溶液内添加20％硫酸水溶液(12mL)，而所得的混合物回流1小时。经冷却的反应混合物浓缩除去溶剂，并将该混合物倾倒在冰中，然后用碳酸氢钠调节pH为8。过滤除去不溶的材料，而滤液用二氯甲烷萃取(2×60mL)。合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到1.2g暗棕色残留物。该残留物通过柱色谱进行纯制，其中使用CH2Cl2--2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，得到280mg的产物K-8。1HNMR.
合成1-萘-2-基甲基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-羧酸乙酯，K-9向NaH(60％在矿物油中，65mg，1.6mmol)在DMF(5mL)中的0℃悬浮液内添加化合物K-8(240mg，1.34mmol)。该反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，接着在室温下搅拌2小时。该反应混合物冷却至0℃，然后添加2-溴甲基萘。该混合物在室温下搅拌过夜。通过添加饱和NH4Cl(10mL)使反应淬灭，然后用CH2Cl2(2×50mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到300mg的残留物。该残留物通过柱色谱进行纯制，其中使用5％-20％乙酸乙酯/己烷，得到208mg的化合物K-9。1HNMR.
合成(1-萘-2-基甲基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)-甲醇，K-10向化合物K-9(100mg，0.313mmol)在5mL无水二氯甲烷中的经搅拌且冷却至-70℃的溶液内滴加DIBAL(1M的CH2Cl2溶液，0.94mL，3eq.)。该反应混合物在室温下搅拌4小时。该反应混合物用MeOH淬灭，添加酒石酸钾钠的50％饱和溶液，然后该混合物温热至室温。该混合物用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到70mg粗的醇K-10。该材料无需进一步纯制即使用。
合成1-萘-2-基甲基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲醛，K-11将经活化的MnO2(110mg，1.26mmol)添加至醇(70mg，0.25mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液内。该反应混合物在室温下搅拌2天。该反应混合物通过柱色谱进行纯制，其中使用CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2，得到70mg的化合物K-11。
合成(E)-3-(1-萘-2-基甲基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)-丙烯酸乙酯，K-12向NaH(60％在矿物油中，21mg，0.525mmol)在无水THF(3mL)中的于0℃下的溶液内添加三乙基磷酰基乙酸酯(92μl，0.462mmol)。该反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将该混合物重新冷却至0℃，然后添加化合物K-11(60mg，0.21mmol)在无水THF(2mL)中的溶液。该混合物温热至室温并搅拌1小时，加热至70℃，并在该温度下搅拌过夜。经冷却的反应混合物浓缩，添加CH2Cl2(10mL)，然后该混合物用饱和NH4Cl水溶液(1mL)淬灭。有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。混合物过滤并浓缩，得到70mg的化合物K-12。其未进一步纯制即使用。1H NMR.
合成(E)-3-(1-萘-2-基甲基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)-丙烯酸，A02向化合物K-12(70mg，0.2mmol)在MeOH/THF(2∶1，3mL)中的溶液内添加1N NaOH水溶液(1mL)。该反应混合物在室温下搅拌3天。该反应混合物浓缩，向该残留物中添加10％盐酸(1mL)，然后混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到残留物(50mg)。该残留物通过硅胶色谱纯制，得到化合物A02(25mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)5.42(s，2H)，5.98(d，J＝15.5Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.32(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.36(d，J＝2Hz，1H)，7.49-7.51(m，2H)，7.73(bs，1H)，7.76(d，J＝15.5Hz，1H)，7.83-7.87(m，2H)，7.94(s，1H).
LC-MS(90％)ESI+计算值317m/z实测值318.
实施例4.制备A23.
合成5-溴-4-氧代-戊酸乙酯，K-13在室温和氮气流下用时0.5小时将溴(22g，7.2mL，138.8mmol)添加至乙酰丙酸乙酯(20g，138.8mmol)在250mL EtOH中的溶液内。添加完成后，该反应混合物在室温下再搅拌0.5小时，然后回流1.5小时。该反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残留物放入乙醚中，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到20.3g暗棕色油状的K-13。其未纯制即用于下一步反应中。1H NMR.
合成2-氨基-4-噻唑基-3-丙酸乙酯，K-14将粗溴化物K-13(8g，35.8mmol)在乙醇(50mL)中的溶液添加至硫脲(2.85g，37.59mmol)在乙醇(20mL)中的溶液内。该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后回流4小时。该反应混合物浓缩，并将残留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到油状的残留物。该残留物通过柱色谱进行纯制，其中使用二氯甲烷--5％MeOH/二氯甲烷，得到3.75g的产物K-14。1HNMR，MS.
合成3-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基-丙酸乙酯，K-15溴代乙醛二乙缩醛(8g，40.31mmol)在3N盐酸(60mL)中的溶液在回流下加热1小时。该溶液冷却至室温并用乙醚(3×30mL)萃取。合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，然后滴加至3.75g乙基2-氨基-4噻唑基-3-丙酸酯，K-14在EtOH(100mL)中的回流溶液中。收集蒸馏的乙醚。在乙醚收集完成后，该反应混合物回流8小时。除去溶剂，而残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。该混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到3g的残留物。该残留物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用20％--50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到1g的K-15。1H NMR.
3-(5-甲酰基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-丙酸乙酯，K-16将POCl3(0.085mL，0.892mmol)滴加至DMF(0.1mL)的搅拌溶液中，由此在0℃-5℃下制备Vilsmeier试剂。所得的混合物在0℃下搅拌0.5小时，滴加在CHCl3(2mL)中的咪唑并噻唑(100mg，0.446mmol)。该反应混合物温热室温，搅拌2小时，然后加热至回流24小时。该混合物冷却至室温，用水淬灭，搅拌0.5小时，然后用二氯甲烷萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到30mg的K-16。1H NMR.
3-[5-((E)-2-萘-2-基-乙烯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]-丙酸乙酯，K-17向NaH，(60％在矿物油中的分散体，10mg，0.25mmol)在无水THF(3mL)中的悬浮液内添加(2-萘基)甲基三苯基溴化鏻(80mg，0.158mmol)。该混合物加热至60℃共1小时，然后添加醛K-16(40mg，0.158mmol)在2mL THF中的溶液。该反应混合物在60℃下搅拌过夜。该混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到残留物，其通过柱色谱进行纯制，其中使用20％--50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到30mg的K-17。1H NMR.
3-[5-((E)-2-萘-2-基-乙烯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]-丙酸，A22向乙基酯，K-17(30mg，0.079mmol)在THF∶MeOH(3∶1，2mL)的混合物中的溶液内添加1N含水LiOH(0.16mL)。该混合物搅拌并在40℃下搅拌2小时。该反应混合物真空浓缩，然后向所得的残留物中添加10％盐酸，直至pH达到5-6。该混合物用二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到20mg的A23。1H NMR(500MHz，CDOD)2.764-2.793(t，J＝7.5Hz，2H)，3.243-3.273(t，J＝7.5Hz，2H)，6.8(s，1H)，6.86(d，J＝12Hz，1H)，6.94(d，J＝12Hz，1H)，7.38-7.41(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.695(d，J＝9Hz，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.77(s，1H)，7.8-7.86(m，2H).LC-MS(90％，cis和trans的混合物)ESI-计算值348m/z实测值347.
实施例5.制备A47.
1-烯丙基-2-氧代-环己烷羧酸乙酯，K-18向1L装配有冷凝器、磁搅拌棒并处于氮气下的圆底烧瓶中添加2-氧代-环己烷羧酸乙酯(19.0g，112mmol)、烯丙基溴(14.2g，117mmol)、THF(223mL)和叔丁醇钾(13.2g，117mmol)。该混合物在油浴中回流(67℃)并加热18小时。通过旋转蒸发从经冷却的反应混合物中除去溶剂，然后添加1M HCl，直至该混合物由糊状物转变为混浊的溶液。该混合物用二氯甲烷(3×250mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2×250mL)、盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，制得21.8g(93％)淡黄色油状的K-18。1H NMR分析表明该物质的纯度对于进行下一步反应是足够的。1H NMR.
1-羧基甲基-2-氧代-环己烷羧酸乙酯，K-19向2L三口装配有头部搅拌器和两个松的帽的圆底烧瓶中放入化合物K-18(21.8g，104mmol)。在室温下向1L装配有搅拌棒的Erlenmeyer烧瓶中添加高碘酸钠(182g，850mmol)、高锰酸钾(3.28g，20.7mmol)、碳酸钾(10.9g，78.8mmol)和水(430mL)。该氧化混合物搅拌5分钟，然后一次性添加至包含K-18的烧瓶中。该混合物在室温下搅拌24小时。该反应时间后，向反应混合物中添加额外的高锰酸钾(0.820g，5.19mmol)。烧瓶中的内容物再搅拌2.5小时。缓慢添加亚硫酸氢钠水溶液直至该混合物由暗棕色混合物转变为澄清的黄色溶液，由此使反应淬灭，期间观察到大量的放热。该含水混合物用二氯甲烷萃取(3×250mL)。合并的萃取液用水(2×250mL)和盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，制得18.6g(79％)淡黄色油状的K-19。1H NMR分析表明该物质的纯度对于进行下一步反应是足够的。1H NMR.
1-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-吲哚-3a-羧酸乙酯，K-20向250mL装配有冷凝器和搅拌棒的圆底烧瓶中放入化合物K-19(5.00g，21.9mmol)、m-二甲苯(45mL)和2，4-二氯苄基胺(2.95mL，21.9mmol)。该混合物在油浴(138℃)中回流并加热6小时。反应物冷却至室温并再反应18小时。蒸发除去溶剂，得到7.92g(98％)的化合物K-20，其为红橙色油状物。1H NMR分析表明该物质的纯度对于进行下一步反应是足够的。1H NMR7-溴-1-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-吲哚-3a-羧酸乙酯，K-21向40mL装配有搅拌棒和帽的管形瓶中放入溶解在二氯甲烷(16mL)中的化合物K-20(600mg，1.63mmol)。溶液在冰浴中冷却至0℃，然后添加溴(416μL，8.15mmol)。该混合物搅拌2小时并逐渐温热至室温，然后添加三乙胺(750μL，5.38mmol)。该混合物再搅拌45分钟，然后反应用水(15mL)淬灭。搅拌30分钟后，有机部分萃取，然后用MgSO4干燥。该混合物过滤并蒸发除去溶剂，得到棕色油状物，其通过硅胶柱色谱纯制，其中使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂。纯制后，分离得到431mg的化合物K-21，其为棕褐色固体(59％)。1H NMR分析表明该物质的纯度对于进行下一步反应是足够的。1H NMR.
7-((E)-2-羧基-乙烯基)-1-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-吲哚-3a-羧酸乙酯，A47向18mL装配有搅拌棒和帽的管形瓶中放入化合物K-21(431mg，0.964mmol)、无水DMF(4.8mL)和三乙胺(1.34mL，9.64mmol)。该混合物搅拌并同时用氮气脱气10分钟。脱气后，添加丙烯酸叔丁基酯(423μL，2.89mmol)、乙酸钯(21.6mg，0.0964mmol)和三-(o-甲苯基)膦(88.0mg，0.289mmol)。添加完成后，该混合物再用氮气脱气3分钟，然后该管形瓶用帽密封。管形瓶在油浴中加热至100℃共22小时。反应物接着冷却并通过celite进行过滤。该混合物用二氯甲烷(75mL)稀释，然后用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤。有机部分干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，制得叔丁基酯产物，其为棕色油状物。该粗产物溶解在二氯甲烷(4.4mL)中并冷却至0℃。向该溶液中添加三氟乙酸(440μL，5.9eq)，然后该混合物在室温下搅拌4.5小时。引入另外的三氟乙酸(440μL，5.9eq)，并且该混合物搅拌20分钟。通过氮蒸气除去溶剂，并将该材料溶解在乙醚中，然后用包含碳酸氢钠水溶液洗涤(4×30mL)。在用NaHCO3第二次洗涤期间，添加少量的3M NaOH(20mL)，以便更好地分层。含水层合并并用3M HCl水溶液酸化至pH 1。水层用二氯甲烷萃取(3×100mL)。有机萃取液合并，干燥(MgSO4)，过滤并通过旋转蒸发进行浓缩，得到182mg的A47，其为淡黄色固体(43％产率从K-21至A47)。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56-1.70(m，2H)，1.90-1.98(m，1H)，2.24-2.39(m，2H)，2.55-2.58(m，1H)，2.79(AB q，J＝17.2，16.8Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，5.01(AB q，J＝17.6，11.6Hz，2H)，5.68(d，J＝15.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝15.6Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H).LC/MS(86％)，MS(ESI-)计算值437.3m/z，实测值436.4m/z实施例6.制备A17.
合成7-溴-1H-吲哚-2，3-二酮，K-22在室温下向包含氯醛水合物(12g，66mmol)在水(150mL)中的溶液的500mL圆底烧瓶内添加Na2SO4(14g，100mmol)以及2-溴苯胺(9g，50mmol)在2N盐酸(60mL)中的悬浮液。所得的反应混合物加热至回流30分钟，然后冷却至室温。所形成的固体过滤，用水(3×100mL)洗涤并在50℃下真空干燥，得到粗的N-(2-溴-苯基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺(9g)，其未进一步纯制即直接用于下一步中。在50℃下向包含经预先加热(至50℃)并处于搅拌下的浓H2SO4(80mL)的500mL圆底烧瓶中分批地添加中间体N-(2-溴-苯基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺。所得的反应混合物加热至80℃并在80℃搅拌30分钟，然后冷却至室温并倾倒在600mL经搅拌的冰-水中。所形成的固体过滤，用水(3×100mL)洗涤并在50℃下真空干燥，得到所希望的K-22(5.2g，44％，二步)。MS(ESI+)227(M+1).1H-NMR.
合成K-23向包含7-溴-吲哚-2，3-二酮K-22(5g，22mmol)和p-甲苯磺酸一水合物(500mg，10mol.％)在无水苯(200mL)中的溶液的500mL圆底烧瓶中添加乙二醇(5g，82mmol，3.8eq.)。所得的反应混合物加热至回流23小时，其中使用Dean-Stark气水分离器除去所产生的水。该反应混合物冷却至室温，用10％NaHCO3水溶液(100mL)、然后水(100mL)洗涤。浓缩有机层得到6g的残留物，其通过由CH2Cl2/乙酸乙酯/己烷中重结晶进行纯制，得到K-23(5.4g，90％产率)，其为米色固体。MS(ESI+)270(M+1).1H-NMR.
合成K-24在室温下向包含K-23(5.4g，20mmol)、三-o-甲苯基膦(2.2，7mmol，0.3eq.)和乙酸钯(500mg，2mmol，0.1eq.)在三乙胺(20mL)中的溶液的试管中添加丙烯酸甲酯(5g，70mmol，3.5eq)。该试管密封，然后加热该反应混合物并在100℃搅拌6小时，接着冷却至室温，倾倒在600mL搅拌的冰-水溶液中，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。过滤并除去溶剂后，得到6g的残留物，其通过CH2Cl2/乙酸乙酯/己烷重结晶和快速色谱(硅胶，CH2Cl2；CH2Cl2/EtOAc/己烷，v/v/v＝1∶10∶20-1∶20∶10；EtOAc)的组合进行纯制，得到K-24(total 4.5g，81％)，其为米色固体。MS(APCI-)274(M-1).1H-NMR.
合成K-25向包含K-24(3g，11mmol)和K2CO3(10g，55mmol，5eq)在DMF(40mL)中的溶液的250mL圆底烧瓶内添加2，4-二氯苄基氯(2.4g，12mmol，1.05eq)。所得的反应混合物加热至50℃共3小时，然后在室温下搅拌过夜。该混合物倾倒在600mL搅拌的冰-水中。所得的固体过滤，用水(3×100mL)洗涤并在50℃下真空干燥，得到K-25(2.8g)，其为米色固体。在用乙酸乙酯(2×100mL)萃取并随后通过快速色谱纯制(硅胶，CH2Cl2；CH2Cl2/EtOAc/己烷，v/v/v＝1∶10∶20-1∶20∶10；EtOAc)所得的残留物后，由滤液得到另外的K-25(1g)。K-25的总量为3.8g，(80％)。MS(APCI+)434.3(M)，436.3(M+2).1H-NMR.
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-26在室温和搅拌下向K-25(2.1g，5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液内添加浓HCl(50mL)。所得的反应混合物加热至90℃共3小时，冷却至室温并倾倒在200mL搅拌的冰-水中。形成的固体过滤，用水(3×100mL)洗涤并在50℃下真空干燥，得到1.7g(83％)的K-26，其为橙色固体。MS(APCI+)390.3(M)，392.2(M+2).1H-NMR.
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A17在5℃下向包含NaOH(1g，25mmol)在MeOH(50mL)和H2O(50mL)中的溶液的500mL圆底烧瓶中添加K-26(1.6g，15mmol)。所得的反应混合物温热至室温并搅拌10分钟，然后加热至50℃共4小时。该反应混合物冷却至5℃并通过添加10％HCl水溶液酸化至pH为1，然后该混合物用水(250mL)稀释。所得的固体过滤，用水洗涤(3×100mL)并在50℃下真空干燥，得到A17(1.34g，85％)，其为橙色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)5.17(s，2H)，6.27(d，J＝15.5Hz，1H)，c 7.33(dd，J＝8.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.45(d，J＝16.0Hz，1H)，7.55-7.57(m，1H)，7.71(dd，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.82((d，J＝8.5Hz，1H))，.
LC/MS(90％)ESI-计算值376.2；实测值374.1(M-2).
实施例7.制备A21.
合成2，4-二氯-苯甲酸2-氨基-3-硝基-苯基酯，K-27向装配有磁搅拌棒和隔膜的500mL圆底单口烧瓶中添加2-氨基-3-硝基酚(4.25g，27.6mmol)、无水CH2Cl2(140mL)、4-(二甲基氨基)吡啶(3.37g，27.6mmol)和2，4-二氯苯甲酰氯(5.78g，3.87mL，27.6mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物用CH2Cl2(300mL)稀释，并且该混合物用H2O(2×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到8.91g(98.7％)黄橙色固体。1H NMR分析表明该材料K-27的纯度足以用于下一步。1HNMR合成2，4-二氯-N-(2-羟基-6-硝基-苯基)-苯甲酰胺，K-28向包含K-27(8.91g，27.2mmol)的500mL圆底单口烧瓶中添加磁搅拌棒和无水THF(300mL)，并且该反应容器放置在氮气氛下。在2分钟的时间内向搅拌的反应混合物中小心地分批添加氢化钠(1.08g，44.9mmol，60％油分散体)。另外2分钟后，产生H2气体(相当快速)，并观察到略微放热。该混合物在室温下搅拌1小时。该混合物在室温下搅拌过夜。该混合物通过缓慢分批地滴加水(50mL)而被小心地淬灭。该混合物倾倒在EtOAc(1L)和水(200mL)中。水层用1N HCl酸化至pH～1并萃取。分离各层，而水层用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到K-28，(9.36g)，其为棕褐色固体。1H NMR合成N-(2-氨基-6-羟基-苯基)-2，4-二氯-苯甲酰胺K-29向250mL氢化容器中添加Raney镍(700mg)的含水浆液，并小心地用EtOH(60mL)稀释。添加固体化合物K-28(700mg，2.14mmol)。该容器的侧面用EtOH(10mL)冲洗，然后该混合物在Parrshaker中于50psi的H2气体和室温下氢化过夜。该反应混合物通过Celite垫过滤，并用EtOH(400mL)淋洗该垫。滤液浓缩，得到定量产率的暗棕色固体，K-29。1HNMR.
合成3-氨基-2-(2，4-二氯-苄基氨基)-苯酚，K-30向装配有磁搅拌棒、回流冷凝器并处于氮气氛下的250mL圆底单口烧瓶中添加化合物K-29(635mg，2.14mmol)。添加无水THF(31mL)，然后滴加1M BH3在THF(8.6mL，8.6mmol)中的溶液。该反应混合物回流加热过夜。经冷却的反应混合物通过滴加甲醇(50mL)而小心地被淬灭。所得的混合物在旋转蒸发器上浓缩。残留物重新溶解在甲醇(50mL)中，并重新浓缩。该残留物在甲醇中的重新溶解和重新浓缩再多重复二次，得到定量产率的棕色油状物，K-30.1H NMR.
合成3-(2，4-二氯-苄基)-3H-苯并咪唑-4-醇，K-31向20mL包含磁搅拌棒的管形瓶中添加化合物K-30(980mg，3.46mmol)和无水EtOH(8mL)。向该搅拌的悬浮液中添加原甲酸三乙酯(0.634mL，3.81mmol)和p-甲苯磺酸一水合物(33mg，0.173mmol)。将该管形瓶盖帽，并放置在75℃的油浴中1小时。从管形瓶中除去所述帽并且油浴温度升高至95-100℃时，沸腾出溶剂。最后痕量的溶剂在高真空下除去。残留物用1∶1 己烷/丙酮研磨二次(每次6mL)，并且所得的暗棕色固体过滤并干燥，得到K-31，570mg(56％)。1H NMR.
合成[3-(2，4-二氯-苄基)-3H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙酸甲酯，K-32向5mL包含磁搅拌棒和化合物K-31(60mg，0.204mmol)的管形瓶中添加无水DMF(0.8mL)、无水碳酸钾(34mg，0.246mmol)和溴乙酸甲酯(24μL，0.246mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物浓缩，得到的残留物溶解在1∶1 己烷/丙酮(1mL)中，然后在快速硅胶(6g)上通过柱色谱进行纯制，其中使用4∶1 己烷/丙酮、然后7∶3 己烷/丙酮作为洗脱剂，得到K-32，40mg(54％)的半固体。1H NMR.
合成[3-(2，4-二氯-苄基)-3H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙酸，A21向包含化合物K-32(32mg，0.088mmol)的50mL圆底单口烧瓶中添加无水乙醇(0.5mL)、水(0.5mL)和15％氢氧化钠水溶液(0.025mL，0.093mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。该混合物浓缩，得到固体。该固体溶解在水(3mL)中，然后通过添加1N HCl水溶液(0.25mL)调节为酸性。溶液的pH通过石蕊试纸测定为2-3。所得的沉淀物过滤并干燥。含水滤液用EtOAc(3×1mL)萃取，而有机萃取液浓缩，得到固体。该固体与已分离的沉淀物合并，得到28mg(91％)的A21，其为米色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)4.69(s，2H)，5.80(s，2H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.31apparent d，J＝8.0Hz，2H)7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，12.98(br s，1H).LC/MS(96％)，(ESI/-)计算值350.02；实测值349.2(M-1).
实施例8.制备A22.
合成萘-2-羧酸2-氨基-3-硝基-苯基酯，K-33按照类似于合成化合物K-27的方法，由2-氨基-3-硝基酚合成化合物K-33(99％)。1H NMR合成萘-2-羧酸(2-羟基-6-硝基-苯基)-酰胺，K-34按照类似于由化合物K-27合成化合物K-28的方法，由化合物K-33合成化合物K-34(定量产率)。1H NMR.
合成萘-2-羧酸(2-氨基-6-羟基-苯基)-酰胺，K-35向装配有磁搅拌棒、冷凝器以及N2入口/出口适配器的50mL圆底单口烧瓶中添加化合物K-34(100.7mg，0.327mmol)和无水乙醇(5mL)。该反应混合物在氮气氛下放置在70℃的油浴中。添加氯化锡(II)二水合物(738mg，3.27mmol)，然后滴加6N HCl(2.18mL，13.1mmol)。在70℃加热1小时后，该反应混合物冷却至室温，用水和EtOAc(每次50mL)稀释，然后通过小心添加饱和碳酸氢钠水溶液而调节为碱性(pH～8)。过滤溶液以除去沉淀的锡盐，并分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到K-35，81mg(89％)。1H NMR，MS；AP-277.0.
合成3-氨基-2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯酚，K-36按照类似于由化合物K-29合成化合物K-30的方法，由化合物K-35合成化合物K-36(定量产率)。1H NMR.
合成3-萘-2-基甲基-3H-苯并咪唑-4-醇，K-37按照类似于由化合物K-30合成化合物K-31的方法，由化合物K-36合成化合物K-37(35％)。1H NMR.
合成(3-萘-2-基甲基-3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙酸甲酯，K-38按照类似于由化合物K-31合成化合物K-32的方法，由化合物K-37合成化合物K-38(55％)。1H NMR.
合成(3-萘-2-基甲基-3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙酸，A22按照类似于由化合物K-32合成化合物A21的方法，由化合物K-38合成化合物A22(55％)。1H NMR(500MHz，DMSO＝d6)4.91(s，2H)，5.96(s，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(m，3H)，7.58(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.85-7.90(m，3H)，7.99(s，1H)，9.20(s，1H)，13.21(br s，1H).LC/MS (95.7％)(ESI/-)计算值for 332.12；实测值331.1(M-1).
实施例9.制备A24.
六氢羟基吲哚衍生物的通用合成方法合成2-甲基-2-烯丙基环己酮，K-39在5℃和氮气氛下向氢化钠(1eq.；60％在矿物油中的分散体)在二甲氧基乙二醇中的溶液内滴加2-甲基环己酮(1eq.)。该溶液温热至室温，之后加热至80℃共1.5小时。溶液接着冷却至室温，然后冷却至5℃。滴加烯丙基溴(1eq.)，然后该反应混合物加热至80℃共1.5小时。反应物冷却至室温，然后滴加水(～14eq.)。水层用乙醚萃取二次，然后在硫酸钠上干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶色谱纯制，其中使用2.5％乙醚己烷溶液作为洗脱剂，得到化合物K-39，产率为35％。1H NMR合成(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，K-40在氮气氛下向1-甲基-1-烯丙基环己酮，K-39在H2O/CH3CN/CCl4中的二相溶液内添加NaIO4(20eq)，然后添加RuCl3·H2O。在室温下搅拌反应物过夜。滴加2-丙醇(～88eq)，使该反应混合物变黑。该混合物用水和乙醚稀释，通过Celite垫过滤，并且该垫用乙醚洗涤。水层用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到化合物K-40，其为定量产率。1H NMR.
制备六氢-吲哚-2-酮化合物，K-41x的通用方法(P-1)(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，K-40(1eq)、以及合适的苄基胺(1eq)在m-二甲苯中的溶液在145℃下加热回流3小时。反应物真空浓缩，而残留物为粗产物或者通过硅胶色谱进行纯制，其中使用己烷在二氯甲烷中的溶液(10-20％)作为洗脱剂，得到所希望的产物，K-41x。产物结构通过1H NMR证实。
对六氢-吲哚-2-酮化合物，K-42x进行溴化反应的通用方法(P-2)在0℃下向合适的六氢-吲哚-2-酮，K-41x在二氯甲烷中的溶液内滴加溴(1eq)。该反应混合物搅拌至溴颜色消失，然后再搅拌5分钟。一次性添加三乙胺(3eq)，然后该反应混合物在室温下搅拌10分钟。反应物用水(3x)洗涤，并在硫酸镁上干燥。二氯甲烷溶液过滤并真空浓缩。残留物以粗产物的形式直接用于下一步中或者通过硅胶色谱纯制，其中使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到合适的烯丙基溴，K-42x。产物结构通过1HNMR证实。
K-42x进行Heck偶联以形成丙烯酸酯K-43x的通用方法(P-3)在装配有回流冷凝器、以及氮气入口/出口的圆底烧瓶中放入合适的7-溴-六氢-吲哚-2-酮和三乙胺(10eq)在DMF中的溶液。向该溶液中顺序地添加丙烯酸甲酯(1.1eq)、乙酸钯(II)(0.1eq)、和三-o-甲苯基膦(0.3eq)。反应物在100℃下加热16小时，然后冷却至室温。该反应混合物通过Celite过滤，并用二氯甲烷洗涤，然后用二氯甲烷和水稀释，并分离各层。有机萃取液用水(2x)、盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。有机萃取液过滤并真空浓缩。残留物以粗产物的形式直接用于下一步中或者通过硅胶色谱纯制，其中使用15％己烷在二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂，得到丙烯酸酯K-43x。产物结构通过1H NMR证实。
使甲酯化合物水解形成所希望的丙烯酸产物的通用方法(P-4)向合适的甲酯，K-43x在THF/MeOH(2∶1)中的溶液内添加NaOH水溶液(3eq)，然后反应物在室温下搅拌24-72小时。该混合物用2份乙醚洗涤，用乙酸乙酯洗涤，然后用1N HCl将pH调节至2-3。有机层分离，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩，得到相应的酸化合物。产物结构通过1H NMR证实。
合成3a-甲基-1-萘-2-基甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41A按照通用方法P-1，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸(K-40)转化为K-41A。与1H-NMR一致。
合成7-溴-3a-甲基-1-萘-2-基甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42A按照通用方法P-2，将3a-甲基-1-萘-2-基甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41A转化为K-42A。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-(3a-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯，K-43A按照通用方法P-3，将7-溴-3a-甲基-1-萘-2-基甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42A转化为K-43A。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-(3a-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，A24按照通用方法P-4，将(E)-3-(3a-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯，K-43A转化为A24。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.23(s，3H)，1.63(ddd，1H，J＝14.8，11.6，2.8Hz)，1.74(m，1H)，1.83-1.89(m，2H)，2.24(m，1H)，2.38(dd，1H，J＝7.2Hz)，2.49(s，2H)，4.90(d，1H，J＝16.0Hz)，5.58(d，1H，J＝16.0Hz)，5.60(d，1H，J＝15.2Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，7.42-7.44(m，2H)，7.75-7.82(m，4H)，8.06(d，1H，J＝15.2Hz)LC/MS(98％)ESI+计算值361.4；实测值362.6(M+1)实施例10.制备A27.
合成1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41B按照通用方法P-1，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸(K-40)转化为K-41B。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42B按照通用方法P-2，将1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41B转化为K-42B。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43B按照通用方法P-3，将7-溴-1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42B转化为K-43B。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A27按照通用方法P-4，将(E)-3-[1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43B转化为A27。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.23(s，3H)，1.61(ddd，1H，J＝16.4，11.6，4.8Hz)，1.78(m，1H)，1.84-1.90(m，2H)，2.24-2.30(m，2H)，2.46(s，2H)，4.86(d，1H，J＝16.4Hz)，5.22(d，1H，J＝16.4Hz)，5.63(d，1H，J＝15.2Hz)，6.94-6.97(m，2H)，7.29(ddd，1H，J＝6.0，2.8，1.6Hz)，7.81(d，1H，J＝15.2Hz)LC/MS(98％)ESI+计算值329.4；实测值330.6(M+1)
实施例11.制备A28.
合成1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41C按照通用方法P-1，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸(K-40)转化为K-41C。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42C按照通用方法P-2，将1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41C转化为K-42C。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43C按照通用方法P-3，将7-溴-1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42C转化为K-43C。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A28按照通用方法P-4，将(E)-3-[1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43C转化为A28。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.18(s，3H)，1.60(ddd，1H，J＝13.2，13.6，8.4Hz)，1.78(m，1H)，1.84-1.89(m，2H)，2.26-2.30(m，2H)，2.44(s，2H)，4.80(d，1H，J＝16.0Hz)，5.25(d，1H，J＝16.0Hz)，5.64(d，1H，J＝15.6Hz)，7.00(ddd，2H，J＝8.4，6.4，2.0Hz)，7.23(ddd，2H，J＝8.4，5.2，2.0Hz)，7.86(d，1H，J＝15.2Hz)LC/MS(99％)ESI+计算值329.4实测值330.5(M+1)实施例12.制备A30.
合成1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41D按照通用方法P-1，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸(K-40)转化为K-41D。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42D按照通用方法P-2，将1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41D转化为K-42D。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43D按照通用方法P-3，将7-溴-1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42D转化为K-43D。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A30按照通用方法P-4，将(E)-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43D转化为A30。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.21(s，3H)，1.61(m，1H)，1.80(m，1H)，1.88(ddd，2H，J＝16.0，9.2，4.0Hz)，2.29(m，2H)，2.45(s，2H)，4.83(d，1H，J＝16.0Hz)，5.15(d，1H，J＝16.4Hz)，5.65(d，1H，J＝15.2Hz)，7.011(m，1H)，7.06-7.15(m，2H)，7.78(d，1H，J＝15.6Hz)LC/MS(100％)ESI+计算值347.4；实测值348.5(M+1)实施例13.制备A32.
合成1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41E按照通用方法P-1，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸(K-40)转化为K-41E。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42E按照通用方法P-2，将1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41E转化为K-42E。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43E按照通用方法P-3，将7-溴-1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42E转化为K-43E。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A32按照通用方法P-4，将(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43E转化为A32。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.29(s，3H)，1.63(ddd，1H，J＝19.0，14.0，5.5Hz)，1.82(m，1H)，1.88-1.91(m，2H)，2.23(m，1H)，2.34(dd，1H，J＝17.0，7.5Hz)，2.46(dd，2H，J＝24.0，16.0Hz)，4.96(d，1H，J＝17.0Hz)，5.04(d，1H，J＝17.5Hz)，5.61(d，1H，J＝15.5Hz)，6.94(d，1H，J＝8.5Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.0，1.5Hz)，7.38(s，1H)，7.42(d，1H，J＝9.5Hz)，7.42(d，1H，J＝2.0Hz)LC/MS(99％)ESI+计算值380.3；实测值380.3
实施例14.制备A35.
合成1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41F按照通用方法P-1，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，(K-40)转化为K-41F。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42F按照通用方法P-2，将1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41F转化为K-42F.与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43F按照通用方法P-3，将7-溴-1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42F转化为K-43F。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A35按照通用方法P-4，将(E)-3-[1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43F转化为A35。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.16(s，3H)，1.60(m，1H)，1.68-1.82(m，3H)，2.10-2.30(m，2H)，2.33(d，J＝16.0Hz，1H)，2.61(d，J＝16.0Hz，1H)，4.78(d，J＝16.8Hz，1H)，5.04(d，J＝16.8Hz，1H)，5.53(d，J＝15.2Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.29(m，1H)，7.32(m，2H)，7.54(d，J＝15.2Hz，1H)，11.91(br s，1H).
LCMS(97.1％)(ESI+)计算值；345.8；实测值346.2(M+1).
实施例15.制备A36.
合成1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41G按照通用方法P-1，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸(K-40)转化为K-41G。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42G按照通用方法P-2，将1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41G转化为K-42G。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43G按照通用方法P-3，将7-溴-1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42G转化为K-43G。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A36按照通用方法P-4，将(E)-3-[1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43G转化为A36。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.30(s，3H)，1.64(m，1H)，1.83(m，1H)，1.87-1.93(m，2H)，2.23(m，1H)，2.35(dd，1H，J＝16.0，6.4Hz)，2.48(dd，2H，J＝24.0，16.0Hz)，4.96(d，1H，J＝17.2Hz)，5.12(dd，1H，J＝17.2Hz)，5.59(d，1H，J＝15.2Hz)，6.91(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.16(dd，1H，J＝8.0Hz)，7.32(d，1H，J＝15.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)LC/MS(99％)ESI+计算值380.3；实测值380.2实施例16.制备A29.
合成1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41H按照通用方法P-1，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸(K-40)转化为K-41H。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42H按照通用方法P-2，将1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41H转化为K-42H。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43H按照通用方法P-3，将7-溴-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42H转化为K-43H。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A29按照通用方法P-4，将(E)-3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43H转化为A29。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.23(s，3H)，1.6-1.8(m，4H)，2.11(s，2H)，2.26(m，2H)，3.77(s，3H)，4.75(d，J＝16.4，1H)，5.30(d，J＝16.4，1H)，5.61(d，J＝16.2，1H)，6.80(m，3H)，7.21(m，2H)，7.90(d，J＝15.2，1H).LC/MS＝99.5％纯度，MS(ESI+)计算值(MW)341；实测值342(M+H).
实施例17.制备A13.
吲哚-7-甲醛(K-44)根据文献中的方法制备7-吲哚羧酸甲酯{Batcho B.andLeimgruber，K.，Org.Syn.Vol IIV，page 34-40}。向7-吲哚羧酸甲酯(13g，74.2mmol)在无水THF(250mL)中的溶液内分批地添加LiAlH4(10.9g，0.288mol)，然后反应混合物加热至回流2小时。冷却至室温后，添加水(12mL)、15％NaOH(12mL)和水(26mL)，由此淬灭过量的氢化物。在Celite垫上过滤，由此除去固体，而滤液进行真空蒸发，得到(1H-吲哚-7-基)-甲醇(10.7g，98％)。1HNMR(CDCl3).
向该醇，(1H-吲哚-7-基)-甲醇(8.0g，54.3mmol)在400mL二氯甲烷中的溶液内添加经活化的氧化锰(IV)(85％，41.0g，0.40mol)，并在室温下搅拌72小时。向反应混合物中添加200mL的二氯甲烷和400mL的甲醇后，整个混合物通过硅胶垫进行过滤，以除去固体物质。滤液浓缩，得到的粗产物通过硅胶柱色谱进行纯制，得到1H-吲哚-7-甲醛，K-44(6.55g，83％)。1HNMR(CDCl3).
(E)-3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸乙酯(K-45)在0℃下向包含NaH(60％在矿物油中，320mg，8mmol)在THF(20mL)中的悬浮液的100mL圆底烧瓶中添加三乙基磷酰基乙酸酯(1.5g，6.6mmol)。所得的混合物温热至室温并搅拌2小时，然后冷却至0℃。在0℃下向该溶液中添加1H-吲哚-7-甲醛(K-44，450mg，3mmol)。所得的反应混合物温热至室温并搅拌2小时，接着加热并在78℃搅拌14小时。该反应混合物冷却至5℃，然后通过添加NH4Cl饱和水溶液(15mL)而淬灭，接着用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤(2×20mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压除去溶剂。残留物通过快速色谱进行纯制(硅胶，EtOAc/己烷＝1∶20-1∶8)，以得到所希望的3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸乙酯K-45(450mg，68％)，其为白色固体。MS(ESI-)m/z(216.3，100％).1H NMR，13C NMR.
(E)-3-(3-乙酰基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸乙酯，K-46在0-5℃下向经预先干燥的并包含K-45(645mg，3mmol)在DMA(5mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中滴加POCl3(330uL)。所得的反应混合物温热至室温并搅拌20分钟，然后加热并在40℃搅拌1小时。该反应混合物冷却至0℃并倾倒在冰-水悬浮液(50mL)中，接着添加NaOH水溶液(0.5g在10mL水中)。该混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到K-46(450mg，58％产率)，其为黄色固体。MS(ESI-)256.3(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
(E)-3-[3-乙酰基-1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸乙酯，K-47在室温下向包含K-46(400mg，1.6mmol)、KI(300mg)和Cs2CO3(600mg)在DMF(40mL)中的溶液的250mL圆底烧瓶中添加2，4-二氯苄基氯(350mg，1.8mmol)。所得的反应混合物在室温下搅拌72小时。该混合物冷却至0℃，然后添加NH4Cl饱和水溶液(10mL)，接着用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机萃取液用水(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压除去溶剂，得到的残留物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶8-1∶2)，得到K-47(480mg，74％产率)，其为黄色固体。MS(ESI+)416.7(M).1H-NMR.
(E)-3-[3-乙酰基-1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A13在5℃下向包含NaOH(300mg，7.5mmol)在EtOH(20mL)和H2O(10mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加K-47(300mg，0.7mmol)。所得的反应混合物加热并在50℃下搅拌5小时。该反应混合物冷却至0℃，然后添加10％HCl水溶液酸化至pH为1。该混合物用水(100mL)稀释，然后用二氯甲烷-MeOH(10∶1，3×20mL)萃取。合并的有机萃取液在Na2SO4上干燥，并真空除去溶剂，得到的残留物通过用丙酮/乙酸乙酯/己烷重结晶来纯制，得到A13(260mg，90％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)2，47(s，3H)，5.72(s，2H)，6.16(d，J＝16.0Hz，1H)，6.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27-7.7.30(m，2H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69-7.72(m，2H)，8.37(d，J＝7.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，LC/MS(90％)ESI-计算值388.2；实测值386.4(M-2)，实施例18.制备A14.
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-异丙烯基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸乙酯，K-48在0℃下向经过预先干燥的并包含Ph3PCH3Br(1300mg，0.6mmol)在THF(55mL)中的搅拌溶液的250mL圆底烧瓶内添加BuLi(2.0mL，1.6M in ether)。所得的反应混合物温热至室温，然后加热并在40℃搅拌2小时。该混合物冷却至0℃，并在0℃下添加K-47(460mg，1.1mmol)。该混合物温热室温，然后加热并在40℃下搅拌3小时。冷却至0℃后，反应用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机萃取液用水(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压除去溶剂，所得的残留物通过快速色谱进行纯制(硅胶，EtOAc/己烷＝1∶8-1∶4)，得到K-48(380mg，85％产率))，其为亮黄色固体。MS(ESI+)414.8(M).1H-NMR.
3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-异丙基-1H-吲哚-7-基]-2-甲基-丙酸乙酯，K-49在室温下向包含K-48(260mg，0.6mmol)在EtOH(55mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶内添加Pd/C(30mg)。该烧瓶排空并充入H2共3次，而所得的反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤除去催化剂并用EtOAc(3×50mL)洗涤。滤液用水洗涤(3×50mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂，得到K-49(240mg，95％产率)，其为米色固体。1H-NMR.
3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-异丙基-1H-吲哚-7-基]-2-甲基-丙酸乙酯，A14在5℃下向包含NaOH(200mg，5mmol)在EtOH(30mL)和H2O(20mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶内添加K-48(180mg，0.4mmol)。所得的反应混合物加热并在50℃下搅拌5小时。该反应混合物冷却至0℃，并通过添加10％HCl水溶液酸化至pH为1。该混合物用水(100mL)稀释，然后用二氯甲烷-MeOH(10∶1，3×20mL)萃取。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂，得到的残留物通过用丙酮/乙酸乙酯/己烷重结晶来纯制，得到A14(150mg，90％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)1.29(d，J＝8.0Hz，6H)，2.12(t，J＝5.0Hz，2H)，2.77(t，J＝5.0Hz，2H)，3.13-3.17(m，1H)，)5.63(s，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88-6.94((m，2H))，7.08(s，1H)，7.25(dd，J＝8.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.40(d，J＝6.5Hz，1H)，7.66(d，J＝1.5Hz，1H)，8.32(s，1H).
LC/MS(＞85％)ESI-计算值390.3；实测值390.5(M)，388.3(M-2).
实施例19.制备A11.
(E)-3-(3-甲酰基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸乙酯，K-50在0-5℃下向经预先干燥的并包含酯K-45(2.6g，13mmol)在DMF(5.2mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶内滴加POCl3(1250uL)。所得的反应混合物温热至室温并搅拌20分钟，然后加热并在40℃下搅拌1小时。该反应混合物冷却至0℃，然后倾倒在冰-水(50mL)中，接着添加NaOH水溶液(1.5g在20mL水中)。该混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的有机萃取液用水洗涤(3×100mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压除去溶剂，得到K-50(2.0g，75％)，其为黄色固体。MS(ESI-)242.2(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲酰基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸乙酯，K-51在室温下向包含K-50(480mg，2mmol)、KI(500mg)和Cs2CO3(1g)在DMF(40mL)中的搅拌溶液的250mL圆底烧瓶内添加2，4-二氯苄基氯(440mg，2.4mmol)。所得的反应混合物在室温下搅拌72小时。该混合物冷却至0℃，然后添加NH4Cl饱和水溶液(10mL)，接着混合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并的有机萃取液用水洗涤(3×100mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压除去溶剂，得到的残留物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶4-1∶2)，得到K-51(400mg，50％)，其为黄色固体。MS(ESI+)402.3(M+1).1H-NMR.
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲酰基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A11在5℃下向包含NaOH(80mg，2mmol)在EtOH(5mL)和H2O(3mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶内添加K-51(80mg，0.2mmol)。所得的反应混合物加热并在50℃下搅拌4小时。该反应混合物冷却至0℃，并通过添加10％HCl水溶液酸化至pH为1。该混合物用水稀释(20mL)，然后用二氯甲烷-MeOH(10∶1，3×20mL)萃取。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂，得到的残留物通过用丙酮/乙酸乙酯/己烷重结晶来纯制，得到A11(60mg，80％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)5.77(s，2H)，6.18(d，J＝15.5Hz，1H)，6.40(d，J＝3.5Hz，1H)，7.30-7.47(m，2H)，7.46(d，J＝2.5Hz，1H)，7.71-7.77(m，2H)，8.28(d，J＝7.5Hz，1H)，8.42(s，1H)，10.00(s，1H)，LC/MS(＞90％)ESI-计算值374.2；实测值374.2(M).
实施例20.制备A10.
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-羟基甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸乙酯K-52在0℃下向包含K-51(100mg，0.25mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液的100mL圆底烧瓶内添加NaBH4(100mg，过量)。所得的反应混合物温热至室温并搅拌4小时。该混合物冷却至0℃，然后添加NH4Cl饱和水溶液(5mL)，接着该混合物用CH2Cl2(2×30mL)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤(3×30mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压除去溶剂，得到的残留物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷(1∶4-1∶1梯度)，得到K-52(85mg，84％产率)，其为米色固体。MS(APCI+)406.2(M+2).1H-NMR.
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-羟基甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A10在室温下向包含K-52(80mg，0.2mmol)在MeOH(15mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶内添加2NNaOH水溶液(0.5mL)。所得的反应混合物加热并在80℃下搅拌48小时。该反应混合物冷却至0℃，并通过添加10％HCl水溶液酸化至pH为1。该混合物用水稀释(20mL)，然后用二氯甲烷-MeOH(10∶1，3×20mL)萃取。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂，得到的残留物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶4-1∶1，EtOAc)，得到A10(65mg，80％产率)，其为米色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)4.68(d，J＝3.0Hz，2H)，5.58(d，J＝18.5Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.7.31(m，2H)，7.38-7.7.39(m，2H)，7.43(s，1H)，7.45(s，1H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H).LC/MS(93％)ESI-计算值375.2；实测值374.3(M-1).
实施例21.制备A12.
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲氧基甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-53在0℃下向包含NaH(15mg，0.25mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液的25mL圆底烧瓶内添加A10(30mg，0.08mmol)。所得的混合物温热至室温并搅拌72小时。该混合物重新冷却至0℃，添加NH4Cl饱和水溶液(1mL)，然后该混合物用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤(2×5mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压除去溶剂，得到的残留物通过快速色谱进行纯制(硅胶，EtOAc/己烷＝1∶8)，得到K-52(17mg，50％产率)，其为米色固体。1H-NMR.
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲氧基甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A12在室温下向包含NaOH(50mg，1.2mmol)在MeOH(1mL)和水(2mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶内添加K-53(17mg，0.04mmol)。所得的反应混合物加热并在50℃下搅拌4小时，冷却至5℃，并通过添加10％HCl水溶液酸化至pH为1。用水(10mL)后，该混合物用萃取二氯甲烷-MeOH(10∶1，3×5mL)。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂，得到的残留物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶4-1∶1，EtOAc)，得到A12(15mg，90％产率)，其为米色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)3.40(s，3H)，4.69(s，2H)，5.61(s，2H)，6.15(d，J＝15.5Hz，1H)，6.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.52(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝15.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，10.00(s，1H)，LC/MS(＞70％)ESI-计算值390.2；实测值388.3(M-2)，390.2(M).
实施例22.制备A31.
(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸叔丁基酯，K-54向装配有磁搅拌棒并包含7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚[其是根据Dobbs A.J.Org，.Chem.2001，66，638-641的方法制备的](1.005g，4.41mmol)的20mL管形瓶内添加无水DMF(8mL)、丙烯酸叔丁基酯(1.94mL，13.23mmol)、三乙胺(1.84mL，13.23mmo])和三-o-甲苯基膦(268mg，0.88mmol)。该均匀溶液通过通入氮气而脱气20分钟。添加乙酸钯(49.4mg，0.22mmol)，继续脱气10分钟，管形瓶用帽密封并放置在100℃的油浴中过夜。10小时后，该反应混合物用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释，在分液漏斗中振摇并分离。水层用EtOAc(50mL)萃取，而合并的有机萃取液用水洗涤(3×50mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到棕色油状物。残留物通过快速色谱进行纯制，其中使用9∶1己烷/丙酮作为洗脱剂，得到1.16g(96％)的K-54，其为黄色固体。1HNMR.
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸叔丁基酯，K-55向包含K-54(300mg，1.09mmol)的250mL圆底单口烧瓶内添加无水DMF(4mL)和2，4-二氯苄基氯(181μL，1.31mmol)。向该搅拌下的溶液中添加叔丁醇钾(184mg，1.64mmol)，(由亮黄色)形成深红色。1.5小时后，该反应混合物用水和EtOAc(每次20mL)稀释，并该混合物转移到分液漏斗中并振摇。水层用EtOAc(20mL)萃取，而合并的有机萃取液用1/3饱和的NaCl(3×20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。该溶液过滤并浓缩以得到530mg的棕色油状物。残留物通过快速色谱进行纯制，其中使用99∶1 己烷/丙酮作为洗脱剂，得到323mg(68％)的K-55，其为米色固体。1HNMR.
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A31向包含K-55(321mg，0.739mmol)的20mL管形瓶内添加磁搅拌棒和无水CH2Cl2(3mL)。向该搅拌的溶液内添加三氟乙酸(285μL，3.69mmol)。该管形瓶盖帽，并且该反应混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物用无水CH2Cl2(5mL)稀释，然后悬浮并过滤粘稠的黄色固体。该固体物质重量为135mg。过滤时的母液进行浓缩并用CH2Cl2(2mL)研磨，然后过滤，得到另外45mg的产物。总产量为180mg(64％)的(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸(A31)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)2.26(s，3H)，5.56(s，2H)，6.21(d，J＝8Hz，1H)，6.24(d，J＝15Hz，1H)，7.21(dd，J＝10and 2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8and 2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.43(dd，J＝8and 2Hz，1H)，7.65(d，J＝15Hz，1H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，12.2(b，1H).LC/MS(99％)ESI-计算值378.2m/z实测值378.2m/z实施例23.制备A44.
合成4-溴-1-甲基-1H-吲哚，K-56在-10℃下向NaH(60％在油中，600mg，15mmol)在DMF(20mL)中的溶液内添加4-溴吲哚(1.96g，10mmol)并在室温下搅拌10分钟。在-10℃添加碘甲烷(6.7g，50mmol)。该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用二氯甲烷(200mL)稀释。该反应混合物用水(3×200mL)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。该混合物过滤并浓缩以得到3g的K-56，其未进一步纯制即使用。1H-NMR.
通用方法(P-5)使4-溴吲哚K-56与所选择的苯酚化合物偶联，产物K-57x。在氩气和105℃下搅拌K-56(420mg，2mmol)、CuI(38mg，0.2mmol，0.1eq.)、N，N-二甲基甘氨酸HCl盐(84mg，0.6mmol，0.3eq.)、合适的苯酚(3mmol，1.5eq)和Cs2CO3(1.3g，4mmol，2e.q.)在二氧六环(4mL)中的混合物3天。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水、盐水洗涤，接着在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到K-57x。
通用方法(P-6)将吲哚转化为3-甲醛吲哚，得到产物K-58x。在室温下向K-57x(1.6mmol)在DMF(8mL)中的溶液内滴加POCl3(1.8mmol，1.1e.q.)。该反应混合物在50℃搅拌1小时，然后倾倒在冰-水中。所得的混合物的pH通过添加2NNaOH水溶液而被调节至8-9，然后在室温下搅拌30分钟。该反应混合物用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。有机相用水(3×50mL)、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，得到固体状的K-58x。
通用方法(P-10)将3-甲醛吲哚转化为3-丙烯酸乙酯吲哚，K-59x。在-10℃下向NaH(60％在油中，100mg，2.5mmol，2.5eq.)在THF(20mL)中的溶液内添加三乙基磷酰基乙酸酯(493mg，2.2mmol，2.2e.q.)，并在室温下搅拌10分钟，然后在-10℃下添加溶解在THF(10mL)中的K-58x(1mmol)。该反应混合物在60℃下搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用NH4Cl水溶液、水(2×100mL)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，得到产物K-59x。
通用方法(P-8)将3-丙烯酸乙酯水解为3-丙烯酸化合物。粗K-59x(1mmol)在THF(10mL)、MeOH(10mL)和2N NaOH水溶液(10mL)中的混合物在50℃下搅拌3小时。除去THF和MeOH后，该反应混合物用水(～20mL)稀释，pH通过添加2NHCl水溶液而调节为酸性，然后该混合物用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。合并的有机萃取液用水(2×30mL)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物用乙醚洗涤，得到所希望的羧酸产物。
合成1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-[吲哚，K-57A按照通用方法P-5，使K-56与萘-2-醇反应，得到化合物K-57A。与1H-NMR一致。
合成1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-甲醛，K-58A按照通用方法P-6，将K-57A转化为甲醛K-58A。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，K-59A按照通用方法P-7，将K-58A转化为丙烯酸乙酯K-59A。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，A44按照通用方法P-8，使K-59A水解为丙烯酸A44。1H NMR(DMSO-d6)3.87(s，3H)，6.26(d，J＝16Hz，1H)，6.69(d，J＝7Hz，1H)，7.21(dd，J＝8and 8Hz，1H)，7.35-7.50(m，5H)，7.77(d，J＝8Hz，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝16Hz，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，8.08(s，1H)，11.8(s，1H).
HPLC(98％)LC/MS(93％)ESI+计算值344.3m/z实测值344.1m/z实施例24.制备A39.
合成4-(3，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，K-57B按照通用方法P-5，使K-56与3，4-二氯-苯酚反应，得到化合物K-57B。与1H-NMR一致。
合成4-(3，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，K-58B按照通用方法P-6，将K-57B转化为甲醛K-58B。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，K-59B按照通用方法P-7，将K-58B转化为丙烯酸乙酯K-59B。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，A39按照通用方法P-8，使K-59B水解为丙烯酸A39。1H NMR(DMSO-d6)3.86(s，3H)，6.22(d，J＝16Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，6.94(dd，J＝9and 3Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝16Hz，1H)，8.08(s，1H)，11.8(s，1H).
HPLC(90％)LC/MS(89％)APCI+计算值363.2m/z实测值362.2m/z实施例25.制备A40.
合成4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，K-57C按照通用方法P-5，使K-56与2，4-二氯-苯酚反应，得到化合物K-57C。与1H-NMR一致。
合成4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，K-58C按照通用方法P-6，将K-57C转化为甲醛K-58C。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，K-59C按照通用方法P-7，将K-58C转化为丙烯酸乙酯K-59C。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，A40按照通用方法P-8，将K-59C水解为丙烯酸A40。1H NMR(DMSO-d6)3.86(s，3H)，6.25(d，J＝16Hz，1H)，6.51(d，J＝8Hz，1H)，7.01(d，J＝9Hz，1H)，7.17(dd，J＝8 and 8Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.40(dd，J＝9and 2Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)，7.92(d，J＝16Hz，1H)，8.09(s，1H)，11.8(s，1H).
HPLC(86％)LC/MS(92％)APCI+计算值363.2m/z实测值363.2m/z
实施例26.制备A41.
合成4-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，K-57D按照通用方法P-5，使K-56与4-氯-苯酚反应，得到化合物K-57D。与1H-NMR一致。
合成4-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，K-58D按照通用方法P-6，将K-57D转化为甲醛K-58D。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，K-59D按照通用方法P-7，将K-58D转化为丙烯酸乙酯K-59D。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，A41按照通用方法P-8，使K-59D水解为丙烯酸A41。1H NMR(DMSO-d6)3.85(s，3H)，6.24(d，J＝16Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，7.21(dd，J＝8and 8Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.87(d，J＝16Hz，1H)，8.07(s，1H)，11.8(s，1H).
HPLC(94％)LC/MS(100％)APCI+计算值328.7m/z实测值328.3m/z实施例27.制备A42.
合成4-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，K-57E按照通用方法P-5，使K-56与3，4-二氟-苯酚反应，得到化合物K-57E。与1H-NMR一致。
合成4-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，K-58E按照通用方法P-6，将K-57E转化为甲醛K-58E。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，K-59E按照通用方法P-7，将K-58E转化为丙烯酸乙酯K-59E。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，A42按照通用方法P-8，使K-59E水解为丙烯酸A42。1H NMR(DMSO-d6)3.85(s，3H)，6.23(d，J＝16Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.80(m，1H)，7.18(m，1H)，7.20(dd，J＝8 and8Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.88(d，J＝16Hz，1H)，8.07(s，1H)，11.8(s，1H).
HPLC(90％)LC/MS(93％)APCI+计算值330.3m/z实测值330.3m/z实施例28.制备A37.
合成4-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，K-57F按照通用方法P-5，使K-56与2，4-二氟-苯酚反应，得到化合物K-57F。与1H-NMR一致。
合成4-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，K-58F按照通用方法P-6，将K-57F转化为甲醛K-58F。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，K-59F按照通用方法P-7，将K-58F转化为丙烯酸乙酯K-59F。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，A37按照通用方法P-8，使K-59F水解为丙烯酸A37。1H NMR(DMSO-d6)3.85(s，3H)，6.29(d，J＝16Hz，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，7.13(dd，J＝8 and 8Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.25(m，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.51(m，1H)，8.03(d，J＝16Hz，1H)，8.09(s，1H)，11.8(s，1H).
LC/MS(97％)ESI+计算值330.3m/z实测值330.5m/z实施例29.制备A38合成4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，K-56H按照通用方法P-5，使K-56与3-氯-4-氟-苯酚反应，得到化合物K-57G。与1H-NMR一致。
合成4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，K-58G按照通用方法P-6，将K-57G转化为甲醛K-58G。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，K-59G按照通用方法P-7，将K-58G转化为丙烯酸乙酯K-59G。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，A38按照通用方法P-8，使K-59G水解为丙烯酸A38。1H NMR(DMSO-d6)3.85(s，3H)，6.24(d，J＝16Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.20(dd，J＝8and 8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.43(dd，J＝9and 9Hz，1H)，7.88(d，J＝16Hz，1H)，8.07(s，1H)，11.8(s，1H).
HPLC(92％)LC/MS(96％)ESI+计算值346.8m/z实测值346.9m/z实施例30.制备A43.
合成4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，K-57H按照通用方法P-5，使K-56与4-氯-3-氟-苯酚反应，得到化合物K-57H。与1H-NMR一致。
合成4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，K-58H按照通用方法P-6，将K-57H转化为甲醛K-58H。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，K-59H按照通用方法P-7，将K-58H转化为丙烯酸乙酯K-59H。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，A43按照通用方法P-8，使K-59H水解为丙烯酸A43。1H NMR(DMSO-d6)3.86(s，3H)，6.22(d，J＝16Hz，1H)，6.67(m，2H)，7.11(dd，J＝10 and 3Hz，1H)，7.23(dd，J＝8 and 8Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.54(dd，J＝9 and 9Hz，1H)，7.81(d，J＝16Hz，1H)，8.08(s，1H)，11.8(s，1H).
HPLC(91％)LC/MS(100％)APCI-计算值344.7m/z实测值344.2m/z实施例31.制备A45.
合成4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，K-57I按照通用方法P-5，使K-56与4-氯-2-氟-苯酚反应，得到化合物K-57I。与1H-NMR一致。
合成4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，K-58I按照通用方法P-6，将K-57I转化为甲醛K-58I。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，K-59I按照通用方法P-7，将K-58I转化为丙烯酸乙酯K-59I。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，A45按照通用方法P-8，使K-59I水解为丙烯酸A45。1H NMR(DMSO-d6)3.85(s，3H)，6.26(d，J＝16Hz，1H)，6.54(d，J＝8Hz，1H)，7.11(dd，J＝9 and 9Hz，1H)，7.16(dd，J＝8 and 8Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.66(dd，J＝11 and 2Hz，1H)，7.94(d，J＝16Hz，1H)，8.08(s，1H)，11.8(s，1H).
HPLC(90％)LC/MS(90％)ESI+计算值346.7m/z实测值346.2m/z实施例32.制备A46.
合成4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，K-57J按照通用方法P-5，使K-56与2-氯-4-氟-苯酚反应，得到化合物K-57J。与1H-NMR一致。
合成4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，K-58J按照通用方法P-6，将K-57J转化为甲醛K-58J。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，K-59J按照通用方法P-7，将K-58J转化为丙烯酸乙酯K-59J。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，A46按照通用方法P-8，使K-59J水解为丙烯酸A46。1H NMR(DMSO-d6)3.85(s，3H)，6.28(d，J＝16Hz，1H)，6.36(d，J＝8Hz，1H)，7.13(dd，J＝8 and 8Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.26(m，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8 and 3Hz，1H)，8.01(d，J＝16Hz，1H)，8.08(s，1H)，11.8(s，1H).
HPLC(93％)LC/MS(92％)ESI+计算值346.7m/z 实测值346.2m/z实施例34.制备A49合成3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-八氢-吲哚-7-基]-丙酸甲酯(K-62)和3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙酸甲酯(K-63)向化合物K-43D在乙醇中的溶液内添加10％Pd/C(0.1g/g化合物)。所得的混合物脱气，并用氢气置换其中的气氛3次。该混合物在氢气下于大气压中搅拌5天。该反应混合物通过celite过滤，滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。粗反应混合物通过使用二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶色谱纯制，然后通过使用乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱剂的硅胶色谱纯制，得到化合物K-62和K-63。
K-623-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-八氢-吲哚-7-基]-丙酸甲酯，MS ESI+计算值365.4m/z实测值366.0m/z1H NMR(CDCl3).
K-633-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙酸甲酯.MS ESI+计算值363.4m/z实测值364m/z1H NMR(CDCl3)合成3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-八氢-吲哚-7-基]-丙酸，A49按照通用方法(P-4)，以定量产率将化合物K-62转化为A49。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.05(s，3H)，1.33-1.43(m，4H)，1.51-1.64(m，4h)，1.78(m，1H)，2.13(d，1H，J＝16.4Hz)，2.18(m，1H)，2.33(d，1H，J＝16.4Hz)，2.37(m，1H)，3.17(d，1H，J＝4.4Hz)，4.04(d，1H，J＝15.6Hz)，4.98(d，1H，J＝15.6Hz)，6.94(m，1H)，7.04(ddd，1H，J＝10.0.7.6，2.0Hz)，7.11(ddd，1H，J＝16.4，10.4，8.4Hz)LC/MS(100％)APCI-计算值351.4 实测值351.4实施例35.制备A50合成3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙酸，A50按照通用方法(P-4)，将化合物K-63转化为A50，产率为61％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.10(s，3H)，1.50(ddd，1H，J＝16.8，12.4，4.4Hz)，1.66-1.82(m，3H)，2.05-2.09(m，2H)，2.17-2.33(m，6H)，4.71(d，1H，J＝16.4Hz)，4.95(d，1H，J＝16.4Hz)，6.94(m，1H)，7.02(ddd，1H，J＝9.6，7.6，2.0Hz)，7.10(ddd，1H，J＝16.4，10.0，8.4Hz)LC/MS(98％)ESI+计算值349.4；实测值350.9(M+1)实施例36.制备A51.
合成5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，K-64使2-氨基-3-硝基酚(1.54g，10mmol)、溴乙酸乙酯(1.67g，10mmol)、碳酸钾(1.54g，11mmol)和DMF(5.0mL)的混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的乙酸乙酯层用水(50mL×2)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩并在高真空下干燥，得到5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，K-64(1.6g)。
合成4-萘-2-基甲基-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，K-65将氢化钠(94mg，3.0mmol)分批地添加至5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，K-64(388mg，2mmol)在DMF中的溶液内。30分钟后，添加2-溴甲基萘(442mg，2mmol)，并在室温下搅拌20小时。反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的乙酸乙酯层用水(50mL×2)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩并在高真空下干燥，得到4-萘-2-基甲基-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，K-65(653mg)。
合成5-氨基-4-萘-2-基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，K-66使4-萘-2-基甲基-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，K-65(0.65g)在甲醇(30mL)和二氧六环(7.0mL)中的溶液在10％Pd-C存在下于45psi氢化22小时。反应混合物过滤，并且滤液浓缩，得到5-氨基-4-萘-2-基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，K-66(620mg)。
合成N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-oxalamic acid甲酯，K-67在室温下向5-氨基-4-萘-2-基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，I-66(120mg，04mmol)和乙基乙醛酰基氯(52mg，0.4mmol)在THF(3.0mL)中的溶液内滴加三乙胺(0.1mL，1.0mmol)并搅拌18小时。反应混合物浓缩，而残留物在硅胶上进行纯制，其中使用氯仿∶甲醇(97∶3)作为洗脱剂，得到N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-oxalamic acid甲酯，K-67(102mg)。
合成N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-oxalamic acid，A51向N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-oxalamic acid甲酯，K-67(95mg，)在甲醇(2.0mL)中的悬浮液内添加1.0M NaOH(0.5mL)，然后添加THF(2.0mL)，形成澄清溶液。反应物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩除去溶剂。残留物放入水(2.0mL)中，用1.0M HCl酸化，然后用乙酸乙酯(5.0mL×4)萃取。合并的萃取液用水(5.0mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-oxalamic acid，A51(69mg)。1HNMR(CDCl3)4.66(s，2H)，5.21(s，2H)，7.02(m，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(br s，1H)，7.33(br s，2H)，7.50(s，1H)，7.65(m，3H)，8.69(s，1H).MS(ESI-)计算值for376.4；实测值375.5(M-H).
实施例37.制备A04合成2-氨基-苯-1，3-二醇，K-682-硝基苯-1，3-二醇(3.1g，20mmole)和1gPd/C(5％)在甲醇(100ml)中的混合物在30psi的H2压和室温下氢化2天。该反应混合物用celite过滤，并且该celite用乙醇、水和甲醇洗涤。真空除去溶剂后，得到2.6g的化合物K-68，其为白色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯-1，3-二醇，K-69化合物K-68(250mg，2mmole)和2-萘甲醛(343mg，2.2mmole)在甲醇(20ml)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-10C。在-10至0℃下向反应混合物中缓慢添加NaBH4(304mg，8mmole)。在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌2小时后，该反应混合物冷却至0℃，然后用水淬灭。该反应混合物调节至pH～4，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。向水层中添加氯化钠，并用二氯甲烷萃取。由水/DCM中形成固体。过滤固体并用水和DCM洗涤，得到140mg的化合物K-69。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成4-羟基-3-萘-2-基甲基-3H-苯并噁唑-2-酮，K-70化合物K-69(140mg，0.46mmole)、三乙胺(46mg，0.46mmole)和1，1’-羰基二咪唑(80mg，0.5mmole)在THF(20ml)中的混合物回流过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到140mg的化合物K-70，其为白色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6).
合成(3-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基)-乙酸叔丁基酯，K-71在室温下使化合物K-70(140mg，0.48mmole)、溴乙酸叔丁基酯(136mg，0.7mmole)和K2CO3(95mg，0.7mmole)在丙酮(10ml)和DMF(5m1)中的混合物搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到160mg的化合物K-71。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成(3-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基)-乙酸，A04在室温下向化合物K-71(150mg，0.37mmole)在二氯甲烷(5ml)中的溶液内添加TFA(10ml)。该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。残留物用乙醚洗涤，得到130mg的化合物A04。1H NMR(DMSO-d6)4.48(s，2H)，5.37(s，2H)，6.89(dd，J＝8 and 1Hz，1H)，7.03(dd，J＝8 and 1Hz，1H)，7.07(dd，J＝8 and 8Hz，1H)，7.50(d，J＝10Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.57(dd，J＝8 and 2Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.98(s，1H)，13.3(bs，1H).
LC/MS(100％)ESI-计算值348.3m/z 实测值348.2m/z实施例38.制备A05合成4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮，K-72使2-氨基-苯-1，3-二醇(K-68，2.03g，16.2mmole)和1，1’-羰基二咪唑(2.63g，16.2mmole)在THF(200ml)中的混合物回流过夜。真空除去THF后，将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，固体用乙醚洗涤，得到1.9g的化合物K-72。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成碳酸叔丁基酯2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基酯，K-73室温下向化合物K-72(1g，6.6mmole)在THF(20ml)、水(8ml)和NaOH水溶液(2N，13ml)中的溶液内添加二-叔丁基二碳酸酯(3.16g，14.5mmole)在THF(15ml)中的溶液。室温下搅拌过夜后，反应混合物用水和乙酸乙酯稀释并用冰冷却，然后通过添加盐酸(2N)调节pH为约2-3。水层用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到2.3g的化合物K-73。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮，K-74化合物K-73(251mg，1mmole)、3，4-亚甲二氧基苄基氯(255mg，1.5mmole)、K2CO3(207mg，1.5mmole)和KI(249mg，1.5mmole)在丙酮(10ml)和水(5滴)中的混合物于室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，将中间体O-BOC化合物(碳酸3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基酯叔丁基酯)溶解二氯甲烷(6ml)中，然后在室温下添加TFA(3ml)。该反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后真空除去溶剂。残留物用乙醚洗涤，得到100mg的化合物K-74。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基)-乙酸叔丁基酯，K-75化合物K-74(100mg，0.35mmole)、溴乙酸叔丁基酯(136mg，0.7mmole)和K2CO3(95mg，0.7mmole)在丙酮(8ml)和DMSO(2ml)中的混合物于室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥.。除去溶剂后，得到100mg的化合物K-75。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基)-乙酸，A05在室温下向化合物K-75(100mg，0.25mmole)在二氯甲烷(4ml)中的溶液内添加TFA(8ml)。该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空除去溶剂。残留物用乙醚洗涤，得到80mg的化合物A05。1H NMR(DMSO-d6)4.85(s，2H)，5.10(s，2H)，5.97(s，2H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，6.95(dd，J＝8and 8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，7.06(m，2H)，13.2(bs，1H).
LC/MS(90％)ESI-计算值342.2m/z 实测值342.2m/z实施例39.制备A06合成3-(3，4-二氯-苄基)4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮，K-76化合物K-73(251mg，1mmole)、3，4-二氯苄基氯(292mg，1.5mmole)、K2CO3(207mg，1.5mmole)和KI(249mg，1.5mmole)在丙酮(10ml)和水(5滴)中的混合物于室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，将该O-BOC产物(碳酸叔丁基酯3-(3，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基酯)溶解在二氯甲烷(6ml)中，然后在室温下添加TFA(3ml)。该反应混合物在室温下搅拌15分钟，并真空除去溶剂。残留物用乙醚洗涤，得到80mg的化合物K-76。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成[3-(3，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基]-乙酸叔丁基酯，K-77化合物K-76(80mg，0.26mmole)、溴乙酸叔丁基酯(136mg，0.7mmole)和K2CO3(95mg，0.7mmole)在丙酮(8ml)和DMSO(2ml)中的混合物于室温下搅拌过夜然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到90mg的化合物K-77。1H-NMR(500MHz，CDCl3)合成[3-(3，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基]-乙酸，A06在室温下向化合物K-77(90mg，0.21mmole)在二氯甲烷(4ml)中的溶液内添加TFA(8ml)。该反应混合物在室温下搅拌3小时并真空除去溶剂。残留物用乙醚洗涤，得到70mg的酸A06。1H NMR(DMSO-d6)4.82(s，2H)，5.20(s，2H)，6.90(dd，J＝8and 1Hz，1H)，7.02(dd，J＝8and 1Hz，1H)，7.07(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝2Hz，1H)，13.2(bs，1H).
LC/MS(90％)ESI-计算值367.2m/z 实测值367.9m/z实施例40.制备A07合成3-(2，4-二氯-苄基)-4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮，K-78化合物K-73(251mg，1mmole)、2，4-二氯苄基氯(292mg，1.5mmole)、K2CO3(207mg，1.5mmole)和KI(249mg，1.5mmole)在丙酮(10ml)和水(5滴)中的混合物于室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，将O-BOC衍生物(碳酸叔丁基酯3-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基酯)溶解在二氯甲烷(6ml)中，然后在室温下添加TFA(3ml)。该反应混合物在室温下搅拌15分钟，并在真空下除去溶剂。残留物用乙醚洗涤，得到110mg的化合物K-78。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成3-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基]-乙酸叔丁基酯，K-79化合物K-78(80mg，0.26mmole)、溴乙酸叔丁基酯(136mg，0.7mmole)和K2CO3(95mg，0.7mmole)在丙酮(8ml)和DMSO(2ml)中的混合物于室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到140mg的化合物K-79。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成3-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基]-乙酸，A07在室温下向化合物K-79(90mg，0.33mmole)在二氯甲烷(4ml)中的溶液内添加TFA(8ml)。该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空除去溶剂。残留物用乙醚洗涤，得到105mg的化合物A07。1H NMR(DMSO-d6)4.67(s，2H)，5.27(s，2H)，6.89(dd，J＝8 and 2Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8 and 2Hz，1H)，7.66(d，J＝2Hz，1H)，13.1(s，1H).LC/MS(90％)ESI-计算值367.2m/z 实测值366.2m/z
实施例41.制备A08合成3-(2，5-二甲基-苄基)-4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮，K-80化合物K-73(251mg，1mmole)、2，5-二甲基苄基氯(233mg，1.5mmole)、K2CO3(207mg，1.5mmole)和KI(249mg，1.5mmole)在丙酮(10ml)和水(5滴)中的溶液于室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，将O-BOC衍生物(碳酸叔丁基酯3-(2，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基酯)溶解在二氯甲烷(6ml)中，然后在室温下添加TFA(3ml)。该反应混合物在室温下搅拌15分钟并真空除去溶剂。残留物用乙醚洗涤，得到110mg的化合物K-80。
合成3-(2，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基]-乙酸叔丁基酯，K-81化合物K-80(110mg，0.4mmole)、溴乙酸叔丁基酯(136mg，0.7mmole)和K2CO3(95mg，0.7mmole)在丙酮(8ml)和DMSO(2ml)中的混合物于室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到150mg的化合物K-81。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成[3-(2，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基]-乙酸，A08在室温下向化合物K-81(150mg，0.39mmole)在二氯甲烷(4ml)中的溶液内添加TFA(8ml)。该反应混合物在室温下搅拌3小时并真空除去溶剂。残留物用乙醚洗涤，得到120mg的化合物A08。1H NMR(DMSO-d6)2.15(s，3H)，2.31(s，3H)，4.68(s，2H)，5.19(s，2H)，6.74(s，1H)，6.88(dd，J＝8 and 2Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.08(m，3H)，13.1(bs，1H).
LC/MS(90％)ESI-计算值326.3m/z 实测值326.4m/z实施例42.制备A09制备7-溴-3-甲基-1H-吲哚(K-82)根据文献方法(Dobbs A.J.Org Chem.2001，66，638-641)，使2-溴硝基苯与烯丙基溴化镁反应，得到7-溴-3-甲基-1H-吲哚(K-82).
制备(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯(K-83)在氩气氛和室温下向化合物K-82(300mg，1.42mmole)和丙烯酸甲酯(183mg，2.13mmole)在三乙胺(1ml)中的溶液内添加乙酸钯(II)(31mg，0.14mmole)和三-o-甲苯基膦(129mg，0.42mmole)。该反应混合物于密封的压力管中在100℃搅拌4小时，然后冷却至室温。该反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(3×30ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，其中使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到250mg的化合物K-83，其为黄色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)MS(ESI-).214.5(M-1).
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，(K-84)在0℃下向甲酯(K-83)(730mg，3.4mmole)在DMF(15ml)中的溶液内添加NaH(60％在油中，272mg，6.8mmole)。室温下搅拌30分钟后，添加2，4-二氯苄基氯(1326mg，6.8mmole)。该反应混合物室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(150ml)稀释。该反应混合物用稀盐酸(2×50ml)、水(4×100ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，其中使用己烷和乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到60mg的甲酯，K-84以及470mg的酯K-85(3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸2，4-二氯-苄基酯)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A09在室温下向酯K-84(300mg，0.8mmole)在THF(6ml)和甲醇(6ml)中的溶液内添加2N NaOH水溶液(3ml)。该反应混合物室温下搅拌过夜，然后pH通过添加2N盐酸而呈酸性。该反应混合物用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物用乙醚洗涤，得到280mg的酸A09。1H NMR(CDCl3)2.36(s，3H)，5.48(s，2H)，6.24(d，J＝15Hz，1H)，6.35(d，J＝8Hz，1H)，6.78(s，1H)，7.06(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.16(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝2Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝15Hz，1H)，11-12(b，1H).LC/MS(100％)ESI-计算值360.2m/z 实测值360.2m/z实施例45.制备A53合成吲哚-7-甲醛(K-87)根据文献的方法{Batcho B.and Leimgruber，K.，Org.Syn.Vol IIV，page 34-40}制备乙基吲哚-7-羧酸。向7-吲哚羧酸甲酯(13g，74.2mmol)在250ml无水THF中的溶液内分批地添加LiAlH4(10.9g，0.288mol)，然后反应混合物加热至回流2小时。冷却至室温后，添加水(12mL)、15％NaOH(12mL)和水(26mL)，淬灭过量的氢化物。由Celite垫过滤除去固体，而滤液进行真空蒸发，得到(1H-吲哚-7-基)-甲醇(10.7g，98％).1HNMR(CDCl3).向该醇，(1H-吲哚-7-基)-甲醇(8.0g，54.3mmol)在400mL二氯甲烷中的溶液内添加经活化的氧化锰(IV)(85％，41.0g，0.40mol)，并在室温下搅拌72小时。向反应混合物中添加200mL的二氯甲烷和400mL的甲醇后，整个混合物通过硅胶垫进行过滤，以除去固体物质。滤液浓缩，得到的粗产物通过硅胶柱色谱进行纯制，得到1H-吲哚-7-甲醛，K-87(6.55g，83％)。1HNMR(CDCl3).
3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸乙酯(K-88)在0℃下向包含NaH(60％在矿物油中，320mg，8mmol)在THF(20mL)中的悬浮液的圆底烧瓶(100mL)中添加三乙基磷酰基乙酸酯(1.5g，6.6mmol)。该所得的混合物升温至室温并搅拌2小时，然后冷却至0℃。在0℃下向该溶液中添加吲哚-7-甲醛K-87(450mg，3mmol)。该所得的反应混合物升温至室温并搅拌2小时，接着加热至78℃并在78℃搅拌14小时。该反应混合物冷却至5℃，并通过添加NH4Cl水溶液(饱和的，15mL)而淬灭，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2×20mL)，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂。残留物通过快速色谱进行纯制(硅胶，EtOAc/己烷＝1∶20-1∶8)，以得到所希望的3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸乙酯K-88(450mg，68％)，其为白色固体。MS(ESI-)m/z(216.3，100％).1H NMR(CDCl3)，13C NMR(CDCl3).
合成3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸(K-89)在5℃下向包含NaOH(1.2g，30mmol)在EtOH(100mL)和H2O(30mL)中的溶液的圆底烧瓶(500mL)中添加3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸乙酯K-88(3.2g，15mmol)。所得的混合物升温至室温并搅拌10分钟，然后加热至78℃并搅拌4小时。该反应混合物冷却至5℃，然后通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，接着用CH2Cl2/MeOH(95/5，3×150mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2×20mL)，干燥(Na2SO4)和减压除去溶剂，得到的粗产物通过用丙酮/EtOAc/己烷重结晶来纯制，得到所希望的3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸K-89(2.4g，86％)，其为白色固体。MS(APCI-)m/z(186.2，100％).LCMS(APCI-)＞95％.
合成(E)-3-(1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，A53在0℃下向NaH(60％在矿物油中，360mg，9.0mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液内添加3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，K-89(560mg，3.0mmol)。所得的混合物升温至室温并搅拌2小时，然后再冷却至0℃。在0℃下向该溶液中添加2-溴甲基萘(680mg，3.1mmol)，然后所得的反应混合物升温至室温并搅拌16小时，该反应混合物冷却至5℃并通过添加10％HCl水溶液而酸化至pH＝1。该混合物用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×50mL)萃取。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并减压除去溶剂，得到的粗产物通过快速色谱纯制(硅胶，CH2Cl2；/EtOAc/己烷，＝1∶8-1∶2)，以得到所希望的丙烯酸，A53(400mg，41％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)5.76(s，2H)，6.18(d，J＝15.5Hz，1H)，6.64(d，J＝3.5Hz，1H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47(t，J＝5.0Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.65-7.87((m，5H)，8.20(d，J＝15.0Hz，1H).LCMS(95％)(ESI-)计算值327.4；实测值326.0(M-1).
实施例46.制备A18合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A18**在室温下向包含A17(430mg，1.2mmol)的耐压烧瓶(350mL)中添加NH2NH2.H2O(20mL)。该所得的混合物密封并加热至130℃，并且在130℃搅拌1小时，接着冷却至0℃。添加冰-水(300mL)后，该反应混合物通过添加HCl水溶液(10％)而被酸化至pH＝1，然后在室温下搅拌30分钟。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×50mL)并在50℃真空干燥，以得到所希望的羟基吲哚衍生物，A18**(300mg，73％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)3.61(s，2H)，5.01(s，2H)，6.04(d，J＝15.2Hz，1H)，6.96-7.01(m，3H)，7.16(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.42(s，1H)，LC/MS(＞70％)ESI-计算值362.2；实测值360.1(M-2).
实施例47.制备A19合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-90在室温下向包含A18**(100mg，0.3mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌悬浮液的耐压烧瓶中添加浓盐酸(O.5mL)。该所得的反应混合物密封，加热至85℃，在85℃下搅拌5小时，冷却至0℃，用NH4Cl水溶液(饱和的，2mL)中和，用水(30mL)稀释，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到K-90(103mg，99％)，其为白色固体。MS(ESI-)(374.2，M-2).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-91在0℃下向包含K-90(45mg，0.12mmol)和K2CO3(45mg)在DMF(2mL)中的搅拌悬浮液的RBF(20mL)中添加甲基碘(O.5mL，过量)。该所得的反应混合物升温至室温并在室温下搅拌3天。该混合物倾倒在中30mL搅拌的冰-水溶液中，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水洗涤(2×20mL)，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到粗产物25通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶5)，以得到所希望的产物K-91(35mg，75％)，其为白色固体。MS(APCI-)(404.2，M).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A19在5℃下向包含NaOH(25mg，0.6mmol)在MeOH(5mL)和H2O(5mL)中的溶液的圆底烧瓶(50mL)中添加K-91(25mg，0.05mmol)。该所得的反应混合物升温至室温并在室温下搅拌16小时。该反应混合物冷却至O℃并通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，接着添加水(10mL)，然后用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并的有机层在硫酸钠上干燥并真空除去溶剂，得到粗产物A19(20mg，80％产率)，其为米色固体。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)1.33(s，6H)，5.03(s，2H)，6.05(d，J＝15.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42-7.45(m，2H).
MSESI+计算值390.26；实测值390.4(M).
实施例48.制备A20合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3，3-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-92在5℃下向包含K-26(200mg，0.5mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)中添加二乙基氨基三氟化硫(DAST，0.5mL，过量)。该所得的反应混合物升温至室温并搅拌3天，然后冷却至5℃。反应物通过在0℃下添加MeOH(1mL)而淬灭并在0℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌10分钟。将反应容器冷却至5℃并在5℃下添加水(10mL)，然后将该所得的混合物升温至室温并在室温下搅拌30分钟，接着用二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并的有机层用水洗涤(2×20mL)，在硫酸钠上干燥并真空除去溶剂，得到粗产物K-92(200mg，95％)，其为亮黄色固体，并直接用于下一步反应中。MS(APCI-)(410.3，M-2).1H-NMR(400MHz，CDCl3).
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3，3-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A20在5℃下向包含NaOH(120mg，3mmol)在MeOH(7.5mL)和H2O(7.5mL)中的溶液的圆底烧瓶(50mL)中添加K-92(120mg，0.3mmol)。该所得的反应混合物升温至室温并在室温下搅拌2小时，然后加热至50℃并在50℃搅拌2小时。该反应混合物冷却至0℃并通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，接着添加水(50mL)，然后用二氯甲烷-MeOH(10∶1，5×30mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥并真空除去溶剂，得到的粗产物通过用丙酮/EA/Hex重结晶来纯制，以得到所希望的酸A20(90mg，75％产率)，其为米色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)5.07(s，2H)，6.21(d，J＝15.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.39(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85((d，J＝7.5Hz，1H))，12.40(s，1H)，LC/MS(97％)ESI-计算值398.2；实测值398.0(M).
实施例49.制备A16合成A16在5℃下向包含NaOH(500mg，12mmol)在MeOH(40mL)和H2O(40mL)中的溶液的圆底烧瓶(200mL)中添加K-25(450mg，10.3mmol)。该所得的反应混合物升温至室温并搅拌10分钟，加热并在50℃下搅拌2小时，然后在75℃下搅拌2小时。该反应混合物冷却至0℃并通过添加盐酸(2N)而酸化至pH＝1，然后添加水(150mL)。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×60mL)并在50℃下真空干燥，得到所希望的A16(430mg，95％)，其为米色固体。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)5.28-5.31(m，2H)，5.39-5.41(m，2H)，6.00(s，2H)，7.08(d，J＝15.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(t，J＝7.5Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，8.39(d，J＝15.5Hz，1H)，8.42(dd，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.45-8.47(m，2H).LC/MS(90％)ESI-计算值420.2；实测值418(M-2).
实施例50.制备A55合成3-(3-二甲基氨基甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-丙酸，A55在0℃下向二乙基胺(20mg，0.3mmol)、乙酸(冰的，30uL)在甲醇(5mL)和水(1mL)中的搅拌溶液内添加多聚甲醛(Aldrich，95％，8mg，0.3mmol)和中间体A53(33mg，0.1mmol)。该所得的反应混合物加热至70℃并在70℃搅拌4小时，然后冷却至5℃并通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，接着用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×10mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到的粗产物通过由丙酮/EtOAc/己烷中重结晶来纯制，以得到所希望的化合物A55(20.3mg，53％)，其为亮黄色固体。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)2.92(s，6H)，4.58(s，2H)，5.81(s，2H)，6.19(d，J＝15.5Hz，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.37-7.46(m，4H)，7.5(s，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.74(s，1H)，7.79-7.87(m，2H)，8.28(d，J＝15.5Hz，1H)，LCMS(APCI-)(＞75％)计算值384.5；实测值383.1(M-1).
实施例51.制备A56.
合成K-93按照类似于K-25的方法制备中间体K-93。1H NMR.
合成(E)-3-(1-萘-2-基甲基-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯，K-94在室温下向包含K-93(1.0g，2.4mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌悬浮液的耐压管形瓶(50mL)内添加浓盐酸(10mL)。该所得的反应混合物加热至90℃，在90℃搅拌3小时，冷却至室温并倾倒在200mL搅拌的冰-水溶液中。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×100mL)并在50℃真空干燥，得到所希望的K-93(750mg，77％)，其为橙色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)(E)-3-(1-萘-2-基甲基-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，A56在室温下向包含NaOH(2000mg)在MeOH(37mL)和H2O(35mL)中的溶液的圆底烧瓶(200mL)中添加K-94(2000mg，5.5mmol)。该所得的反应混合物在室温下搅拌24小时。该反应混合物冷却至0℃并通过添加HCl水溶液(2N)而酸化至pH＝1，然后添加水(400mL)。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×100mL)并在50℃真空干燥，得到所希望的A56(1500mg，78％)，其为米色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)5.21(s，2H)，6.21(d，J＝15.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.54(m，3H)，7.64-7.71(m，2H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝6.0，3.2Hz，1H)，7.86-7.90(m，2H)，7.92(s，1H)LC/MS(100％)APCI-计算值357.4实测值357.4实施例52.制备A15.
合成3-(3-羟基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-3-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，A15在0℃下向A56(120mg，0.3mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(0.4mL，过量)在THF(50mL)中的溶液包含的圆底烧瓶(125mL)内添加TBAF(13mg，cat.)。该所得的混合物温热至室温并在室温下搅拌16小时，然后冷却至0℃。该反应物通过在室温下添加HCl水溶液(10％，0.5mL)而淬灭，并在室温下搅拌30分钟。除去大多数的THF并添加水(30mL)后，该混合物用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×10mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到的粗产物通过快速色谱纯制(硅胶，CH2Cl2/EtOAc/己烷＝1∶1∶4，EtOAc)，以得到所希望的目标产物A15(80mg，60％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)5.29-5.67(m，2H)，6.22(d，J＝15.6Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝12.4Hz，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.80(m，1H)，7.85(s，1H)，7.86-7.91(m，2H)，8.20(d，J＝15.6Hz，1H)，10.41(s，1H)，LC/MS(＞90％)ESI-计算值427.7；实测值426.5(M-1).
实施例53.制备A34.
合成1-(3，4-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41I按照通用方法P-1，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，(K-40)转化为K-41I。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(3，4-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42I按照通用方法P-2，将1-(3，-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-41I转化为K-42I。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43I按照通用方法P-3，将7-溴-1-(3，4-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，K-42I转化为K-43I。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A34按照通用方法P-4，将(E)-3-[1-(3，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，K-43I转化为A34.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.16(s，3H)，1.60(m，1H)，1.70-1.82(m，3H)，2.16(m，1H)，2.20-2.36(m，2H)，2.62(d，J＝16.0Hz，1H)，4.83(d，J＝17.2Hz，1H)，4.97(d，J＝17.2Hz，1H)，5.54(d，J＝15.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝15.2Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，11.92(br s，1H).
LCMS(97.4％)(ESI+)计算值for 380.3；实测值382.1(M+2).
实施例54.制备A57.
合成(E)-3-(5-氟-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯，K-95在氩气和室温下向7-溴-5-氟-1H-吲哚[其是根据已知方法制备的(Dobbs，A.，J.Org.Chem.，66，638-641(2001))(400mg，1.87mmol)和丙烯酸甲酯(241mg，2.8mmol)在三乙胺(1.5ml)中的混合物内添加乙酸钯(II)(43mg，0.19mmol)和三-o-甲苯基膦(170mg，0.56mmol)。该反应混合物于密封的压力管内在100℃搅拌4小时，然后冷却至室温。该反应混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，用水(3×30ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，其中用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到300mg的化合物K-95，其为黄色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)合成(E)-3-(5-氟-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯，K-96于室温下在装配有搅拌棒的8mL管形瓶中放入化合物K-95(200mg，0.857mmol)和无水DMF(1.7mL)。该溶液在冰浴中冷却至0℃，然后添加NaH(60％)(72.0mg，1.80mmol)。该混合物温热室温，然后r再冷却至0℃，此时添加2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(172mg，1.03mmol)。该混合物温热室温并使其反应26小时。反应物用水(2mL)和1M HCl(4mL)淬灭。所得的混合物转移至分离漏斗中，并在其中添加水(20mL)和1M HCl(20mL)。含水部分用CH2Cl2(2×40mL)和EtOAc(2×40mL)萃取。有机部分合并，干燥(MgSO4)并通过旋转蒸发进行浓缩，得到粗产物K-96，其为棕褐色固体。该粗产物用冰冷的CH2Cl2(2mL)研磨，然后通过抽滤收集所得的固体并用冰冷的CH2Cl2(5mL)洗涤，得到80.1mg的K-96，其为亮棕褐色固体(26％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO).
合成(E)-3-(5-氟-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，A57于室温下在装配有搅拌棒的8mL管形瓶中放入化合物K-96(80.0mg，0.220mmol)、THF(600μL)、MeOH(225μL)和1.005N NaOH(230μL)。反应在室温下进行22小时，然后添加另外的1.005N NaOH(230μL)。管形瓶中的物质在室温下反应5小时，然后反应物用水(2mL)淬灭并用1M HCl酸化至pH 1。抽滤收集所得的固体并用CH2Cl2(4mL)洗涤，制得10.0mg的A57，其为黄色固体(13％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)2.25(s，3H)，5.80(s，2H)，6.30(d，J＝15.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.4，10.4Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.44(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.81-7.90(m，3H)，8.03(d，J＝15.6Hz，1H)，8.72(d，J＝6.4Hz，1H).LC/MS(96％)，MS(ESI-)计算值348.4m/z，实测值348.6m/z.
实施例56.制备A58.
合成3-(1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-丙酸，A58在室温下向A53(15mg，0.05mmol)在MeOH(3mL)中的溶液内添加Pd/C(60％在矿物油中，5mg)。排空装有该混合物的烧瓶，然后用气球充入氢气。该烧瓶排空并重新充入氢气共3次，然后在1大气压的氢气和室温下搅拌该混合物16小时。过滤固体并用MeOH(10mL)洗涤。合并的有机滤液干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到的粗产物通过快速色谱纯制(硅胶，CH2Cl2；/EtOAc/己烷，＝1∶8-1∶2)，以得到所希望的油状A58(5mg，32％)。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)2.56(t，J＝8.5Hz，2H)，3.16(t，J＝8.0Hz，2H)，5.84(s，2H)，6.60(d，J＝3.0Hz，1H)，6.92-6-99(m，2H)，7.19(dd，J＝8.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.50(dd，J＝8.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.69(t，J＝5.0Hz，1H)，7.83-7.86(m，1H).
LCMS(75％)(ESI-)计算值329.4；实测值328.6(M-1).
实施例58.制备A60合成(E)-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A60按照类似于将K-24转化为A17的方法，将K-24转化为A60。1H NMR(DMSO-d6)5.04(s，2H)，6.20(d，J＝15.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.37(ddd，J＝16.8，10.8，8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.66(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，12.43(s，1H).LC/MS(93％)ESI-计算值343.3m/z实测值342.6(M-1)m/z实施例58.制备A62合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3，3-双-羟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，A62室温下在装配有搅拌棒的8mL管形瓶中放入酸A18**(100mg，0.276mmol)、无水1，4-二氧六环(500μL)、Na2CO3(6.15mg，0.0580mmol)，然后添加37wt.％CH2O在水中的溶液(70μL)。该反应在室温下进行22小时。反应物用水(2mL)淬灭并用1M HCl酸化至pH 1。抽滤收集所得的固体，用水洗涤(2×2mL)，然后在设定于45℃的高真空炉中干燥4小时。所得的固体在SiO2制备性TLC板上纯制，其中使用20％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂。除下包含所述产物的SiO2并用50％MeOH/CH2Cl2(50mL)和丙酮(50mL)洗涤。通过旋转蒸发除去溶剂后，分离得到44mg的纯化合物A62，其为米色固体(37％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)3.60(bs，2H)，3.77(dd，J＝10，35.2Hz，4H)，5.03(s，2H)，6.12(d，J＝15.6Hz，1H)，7.08-7.17(m，3H)，7.28-7.35(m，2H)，7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66(s，1H).LC/MS(70％)MS(ESI-)计算值421.3m/z，实测值421.1m/z.
实施例59.制备A33.
合成4-溴靛红(K-98)和6-溴靛红(K-99)在剧烈搅拌下向氢化氯醛(50.0g，0.247mol)在水(237mL)中的溶液内顺序地添加Na2SO4(69.0g，0.486mol)、在37％HCl(25ml，0.302mol)和水(632ml)混合物中的3-溴苯胺(40.0g，0.233mol)。添加完成后，所得的反应混合物加热至回流10分钟，然后冷却至室温。过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤(3×100ml)并真空干燥，得到粗的异亚硝基乙酰苯胺。将该产物分批地添加至快速搅拌的浓H2SO4(790ml)中，其速率应使反应温度保持在50-70℃之间。该反应混合物加热至80℃共20分钟，然后冷却至室温。经冷却的混合物倾倒在碎冰(约3200g)中。该混合物放置1小时。过滤收集橙色沉淀物，用水洗涤并干燥，得到4-溴靛红(K-98)和6-溴靛红(K-99)的混合物(40g，83％)。MS(ESI+)227(M+1).1H-NMR(DMSO-d6)合成4-溴靛红-3-亚乙基乙缩醛，K-100向4-溴靛红(K-98)和6-溴靛红(K-99)(25.0g，0.111mol)的混合物中添加乙二醇(27.5g，0.442mol)和p-甲苯磺酸一水合物(2.5g，11.3mmol)和苯(500ml)，并将所得的混合物加热至回流，其中用Dean Stock气水分离器除去所产生的水。该反应混合物冷却至室温，用10％NaHCO3水溶液、然后水洗涤。浓缩后，得到粗产物(25g)并通过在EA/Hex中重结晶来纯制，得到4-溴靛红-3-亚乙基乙缩醛，K-100(8.2g，27％产率)，其为米色固体。1H-NMR(DMSO-d6)，MS(ESI+)270(M+1).
合成1-甲基4-溴靛红-3-亚乙基乙缩醛，K-101在室温下向K-100(2.7g 10mmol)在丙酮(30mL)和DMF(5mL)中的悬浮液内添加NaOH水溶液(2N，5mL)和MeI(10mL)。该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后冷却至0℃，用NH4Cl水溶液(饱和的，10mL)淬灭。添加50mL水后，该混合物用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤(30ml)并在Na2SO4上干燥。除去溶剂后，粗产物通过在EA/Hex中重结晶来纯制，得到K-101(2g，70.4％产率)，其为米色固体。1H-NMR(CDCl3)，MS(ESI+)合成4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮，K-102在室温下向K-101(2.g，7mmol)在MeOH(50ml)中的搅拌悬浮液内添加浓HCl(50ml)。所得的反应混合物在100℃下加热4小时，冷却至室温并倾倒在200ml搅拌的冰-水溶液中。过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到K-102(1.68g，98％)，其为橙色固体。1H-NMR，MS(ESI+)合成4-溴-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，K-103在室温下向包含K-102(1200mg，5mmol)的耐压烧瓶(350mL)中添加NH2NH2.H2O(50mL)。该所得的混合物密封，加热至130℃并在130℃搅拌1小时，然后冷却至0℃。添加冰-水(500mL)后，该反应混合物在0℃搅拌30分钟。过滤所形成的固体，用水洗涤(3×50mL)并在50℃下真空干燥，以得到所希望的目标产物K-103(720mg，80％产率)，其为白色固体。1H-NMR，MS(ESI+).
合成(E)-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-丙烯酸甲基酯，K-104在密封的管中将K-103(500mg，2.2mmol)、三-o-甲苯基膦(240mg，0.8mmol)和乙酸钯(50mg，0.2mmol)在三乙胺(10mL)和丙烯酸甲酯(600mg，7.0mmol)中的混合物加热至100℃并在100℃搅拌4小时，然后冷却。将该反应混合物倾倒在100ml搅拌的冰-水溶液中，用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤(50mL)并在Na2SO4上干燥。除去溶剂后，粗产物通过硅胶上的色谱进行纯制，得到K-104(300mg，61％)，其为米色固体。
1H-NMR，MS(ESI+)合成(E)-3-[3-(2，4-二氯-苯基氨甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-丙烯酸甲酯，K-105在室温下向K-104(100mg，0.44mmol)和Cs2CO3(160mg)在DMF(5ml)中的悬浮混合物内添加2，4-二氯-1-异氰酸酯基-苯。该反应混合物在室温下搅拌24小时，然后冷却至0℃。该混合物倾倒在30mL搅拌的冰-水溶液中并用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤(30mL)并在上Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物通过硅胶上的色谱进行纯制，得到K-105(110mg，61％)，其为米色固体。1H-NMR合成(E)-3-[3-(2，4-二氯-苯基氨甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-丙烯酸，A33在室温下向酯K-105(100mg，0.2mmol)在MeOH(7mL)中的溶液内添加NaOH(100mg)在水(8mL)中的溶液，该反应混合物在室温搅拌72小时。除去该甲醇化合物后，将含水残留物冷却至-5℃并用10％HCl酸化至pH～1。过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到的粗产物进一步通过在丙酮/EA/Hex中重结晶来纯制，得到A33(80mg，82％)，其为米色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)3.18(s，3H)，5.18(s，1H)，6.55(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.14(m，3H)，10.41(s，1H)，LC/MS(＞85％)(ESI-)计算值405.2；实测值403.3(M-2)，404.3(M-1).
实施例60.制备A63.
根据I.Ishikawa，V.E.Khachatrian，R.G.Melik-Ohanjanian，N.Kawahara，Y.Mizuno，H.Ogura.Chem.Pharm.Bull 40(4)，846-850(1992)制得5-烯丙基-6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮，(3-(5-烯丙基-6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丙酸乙酯，K-107.在-78℃下一次性将LiH(20mg，2.52mmol，1.6当量)添加至5-烯丙基-6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮(294mg，1.58mmol，1当量)在DMF(3mL)至的溶液内，然后该反应混合物用水浴温热至室温。在1分钟内添加乙基-3-溴丙酸酯(285mg，1.58mmol，1当量)，然后该反应混合物加热并在85℃下搅拌45分钟。该反应混合物冷却至-78℃，然后一次性添加LiH(13mg，1.58mmol，1.0当量)。该反应混合物温热至室温并搅拌5分钟。在1分钟内添加甲基碘(440mg，3.1mmol，2当量)，然后该反应混合物在一个密封的管形瓶中加热并在75℃下搅拌30分钟。该反应混合物冷却至室温，然后用水(4mL)、接着10％盐酸(0.5mL)淬灭。该混合物用乙醚(3×4mL)萃取。合并的有机萃取液用水(6mL)、盐水(6mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到橙色油状的K-107(200mg，40％)。Rf0.65(EtOAc/己烷s，1∶1).MSAP+计算值300(M)实测值301.5(M+1).1H-NMR(400MHz，CDCl3)证实其结构。
合成(3-[5-烯丙基-6-(2，4-二氯-苄基氨基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯，K-108使K107(88mg，0.293mmol，1当量)、2，4-二氯苄基胺(62mg，0.351mmol，1.2当量)、三乙胺(45mg，0.44mmol，1.5当量)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的溶液加热并在125℃下搅拌15小时，接着在145℃搅拌3小时。该反应混合物冷却至室温，并用乙醚(6mL)稀释，用盐水(6mL)、水(2×6mL)、盐水(6mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状的粗产物(134mg)。该粗产物在硅胶上进行色谱纯制(Flash，5g，在EtOAc/己烷中湿润，1∶2)，其中用EtOAc/己烷 1∶2洗脱，得到黄色油状的K-108(35mg，27％)。Rf0.48(EtOAc/己烷，1∶1).MSESI-计算值439(M)实测值438.4(M-1).1H-NMR(400MHz，CDCl3)证实其结构。
合成(3-[7-(2，4-二氯-苄基)-3，6-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，7-四氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-1-基]-丙酸乙酯，K-109使K-108(33mg，0.075mmol，1当量)、1，4-苯醌(8mg，0.075mmol，1.0当量)、双(乙腈)二氯Pd(II)(1.9mg，0.0075mmol，0.1当量)、氯化锂(32mg，0.75mmol，10当量)在无水THF(1.9mL)中的溶液在室温下搅拌64小时。该反应混合物浓缩，添加水(1mL)，然后该混合物用EtOAc(2mL)萃取。有机相用水(1mL)、盐水(1mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状的K-109(38mg，定量)。Rf0.51(EtOAc/己烷，1∶1).MSAP+计算值437(M)实测值438.4(M+1).1H-NMR(400MHz，CDCl3)证实其结构。
合成(3-[7-(2，4-二氯-苄基)-3，6-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，7-四氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-1-基]-丙酸，A63使K-109(31mg，0.071mmol，1当量)、2N NaOH水溶液(0.14mL，0.28mmol，4当量)在THF-MeOH(1∶1，0.3mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟。该反应混合物浓缩并用10％HCl水溶液(1mL)淬灭。该混合物用EtOAc(2×1mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2×1mL)、盐水(1mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状的A63(15mg，51％)。Rf0.28(EA).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.11(d，J＝0.8Hz，3H)，2.47(t，J＝8.0Hz，2H)，3.40(s，3H)，4.07(t，J＝8.0Hz，2H)，5.45(s，2H)，6.32(d，J＝0.8Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H).LC-MS(100％)AP-计算值410(M)实测值409.4(M-1).
实施例61.制备A64.
合成(E)-4-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇，A64向K-60(300mg，0.775mmole)在乙腈(0.5mL)中的溶液内添加三乙胺(0.65ml，4.65mmole)、2-乙烯基六氟异丙醇(226mg，1.16mmole)、Pd(OAc)2(9mg，0.038mmole)和三-o-甲苯基膦(36mg，O.116mmole)。该反应混合物在90℃加热3小时。经冷却的反应混合物浓缩并用乙醚(15mL)稀释。该溶液用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到440mg的残留物。该残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，其中使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到70mg的A64以及75mg的经回收未反应的K-60，24％产率。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.3(s，3H)，3.05(bs，1H)，5.38(s，2H)，5.99(d，J＝15.6Hz，1H)，6.29(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.9(dd，J＝10，2.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，7.233-7.275(m，重叠，2H)，7.44(d，J＝2，1H).LC/MS(ESI-)49898％.
权利要求
1.以下式的化合物 其中A和B代表一对稠合的5-、6-或7-元环，该A/B环系包含0-4个选自氮、氧和硫的杂原子并且所述环另外被0-4个独立地选自以下组中的取代基取代卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基，条件是不包括3-未取代的-2-氧代吲哚化合物、3，4-二氢-2-氧代喹啉化合物以及六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑化合物，a和b分别代表基团Y和W的连接点，而且a和b在所述稠合的A/B环系上相互之间处于迫位关系，d和e代表所述稠合的A/B环系中环A和环B之间的稠合点，W是在链中包含2-8个原子的连接基，Y是在链中包含1-8个原子的连接基，M选自芳基、经取代的芳基、杂环基、经取代的杂环基、C6-C20烷基和经取代的C6-C20烷基，条件是不包括(E)-3-(4-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸。
2.如权利要求1所述的化合物，其中W选自C2-C8烷基，该基团中1或2个-CH2-可被以下基团替换-O-、-C(＝O)-、-CH＝CH-、-CF2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-或-N(烷基)-；以及Y选自C1-C8烷基，该基团中1或2个-CH2-可被以下基团替换-O-、-C(＝O)-、-CH＝CH-、-CF2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-或-N(烷基)-。
3.如权利要求1所述的化合物，其中W是在链中包含2个原子的连接基，以及Y是在链中包含1或2个原子的连接基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中W选自-CH2O-、-OCF2-、-OC(CH3)2-、-OCH(CH3)-、-CH＝CH-、和-NHCH2；Y选自-CH2-、-O-、-OCH2-、-S-、-SO-、-SO2-；以及左侧的键表示与环A或B的连接点。
5.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中M选自芳基、经取代的芳基、杂环基和经取代的杂芳基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中M选自苯基、经取代的苯基、萘基、经取代的萘基、杂芳基和经取代的杂芳基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中M选自苯基、萘基、杂芳基以及被1-3个选自卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、亚甲二氧基、和亚乙二氧基中的取代基取代的苯基、萘基或杂芳基。
8.如权利要求1-7之一所述的化合物，其中A和B是一对稠合的5-元环
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述A/B环系选自
10.如权利要求1-7之一所述的化合物，其中所述A/B环系是一对稠合的6-元环
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述A/B环系选自
12.如权利要求1-7之一所述的化合物，其中所述A/B环系是如下的稠合的5-和6-元环对
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述A/B环系选自吲哚、3-取代的-2-氧代吲哚、二氢吲哚、靛红、吡咯并嘧啶二酮、苯并咪唑和苯并噁唑啉酮。
14.以下式的化合物 其中R3和R4是在其中一个环中存在或者在两个环中都存在的取代基，它们独立地选自氢、卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基；W是在链中包含0-8个原子的连接基；Y是在链中包含1-8个原子的连接基；以及M选自芳基、经取代的芳基、杂环基、经取代的杂环基、C6-C20烷基和、经取代的C6-C20烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中W选自C2-C8烷基，该基团中1或2个-CH2-可被以下基团替换-O-、-C(＝O)-、-CH＝CH-、-CF2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-或-N(烷基)-；以及Y选自C1-C8烷基，该基团中1或2个-CH2-可被以下基团替换-O-、-C(＝O)-、-CH＝CH-、-CF2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-或-N(烷基)-。
16.如权利要求14所述的化合物，其中W是在链中包含2个原子的连接基；以及Y是在链中包含1或2个原子的连接基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中W选自-CH2O-、-OCF2-、-OC(CH3)2-、-OCH(CH3)-、-CH＝CH-、和-NHCH2；Y选自-CH2-、-O-、-OCH2-、-S-、-SO-、-SO2-；以及左侧的键表示与所述环的连接点。
18.如权利要求14-17之一所述的化合物，其中M选自芳基、经取代的芳基、杂环基和经取代的杂芳基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中M选自苯基、经取代的苯基、萘基、经取代的萘基、杂芳基和经取代的杂芳基。
20.如权利要求18所述的化合物，其中M选自苯基、萘基、杂芳基以及被1-3个选自卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基中的取代基取代的苯基、萘基或杂芳基。
21.一种用于治疗或预防前列腺素介导的疾病或病症的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求1-20之一所述的化合物或其盐、水合物或酯。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述疾病或病症选自疼痛、与风湿热相关的发热或炎症、流感或其它病毒感染、普通感冒、痛经、头痛、偏头痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包括类风湿性关节炎、关节变性病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤，包括辐射和腐蚀性化学损伤、晒斑、免疫和自身免疫疾病；细胞肿瘤转化或转移性肿瘤生长；糖尿病视网膜病、肿瘤血管发生；前列腺素类诱导的与痛经相关的平滑肌收缩、早产、哮喘或嗜酸性粒细胞相关的病症；阿尔茨海默病；青光眼；骨丢失；骨质疏松症；佩吉特病；消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其它胃肠损伤；GI出血；选自低凝血酶原血症、血友病和其它出血问题的凝血病症；肾病；血栓形成、心肌梗死、中风；和阻塞性血管疾病。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述疾病是阻塞性血管疾病。
24.一种用于在动脉粥样硬化治疗中减少斑块的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-20之一所述的化合物或其盐、水合物或酯。
25.一种用于促进骨形成或用于细胞保护的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-20之一所述的化合物或其盐、水合物或酯。
26.一种用于治疗或预防疼痛、炎症、动脉粥样硬化、心肌梗死、中风或血管阻塞性病症的方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的环加氧酶抑制剂和权利要求1-20之一所述的化合物或其盐、水合物或酯。
27.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和权利要求1-20之一的化合物。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其包括选自血小板聚集抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗高血脂药和环加氧酶抑制剂的额外治疗剂。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述血小板聚集抑制剂选自替罗非班、双嘧达莫、氯吡格雷和噻氯匹定。
30.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀。
31.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述环加氧酶抑制剂选自罗非考昔、美洛昔康、塞来考昔、艾托考昔、lumiracoxib、伐地考昔、帕瑞考昔、cimicoxib、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康和LAS-34475。
32.一种用于筛选选择性前列腺素类受体配体的方法，其包括使经标记的如权利要求1-20之一所述的化合物与前列腺素类受体接触，并测量它被测试化合物代替的程度。
33.如权利要求32所述的方法，其用于筛选选择性EP3配体，该方法包括使所述经标记的化合物与克隆的人EP3受体接触，并测量它被测试化合物代替的程度。
全文摘要
本发明公开了用于预防或治疗前列腺素介导的疾病或病症的酰基磺酰胺、迫位取代的、稠合的双环化合物。这些化合物具有以右结构式(I)。代表性的例子是右式(II)。
文档编号A61P9/10GK101076531SQ200580042669
公开日2007年11月21日 申请日期2005年10月11日 优先权日2004年10月12日
发明者J·辛格, M·格尼, G·海特甘, P·于, D·泽姆鲍尔, N·周, A·波洛佐夫, W·泽勒 申请人:解码遗传学公司