专利名称：：用于治疗癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的药物组合物的制作方法
技术领域：
：联合药刑在治疗诸如癌症等过度增生性疾病中的应用，以及它们的制备方法.本领域已知，二芳基脲是一类丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，还是酪氨酸激酶抑制剂(Smith等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2775-2778;Lowinger等，Clin.CancerRes.2000,6(suppl,),335;Lyons等,Endocr,Relat.Cancer2001，8，219-225;Lowinger等，Curr.Pharm.Design2002，8,99-110).WO00/42012和WOOO/41698公开了O)-羧芳基二苯基脲，具体地，式(l)的二苯基脲(也称为"BAY43-9006"或4-(4-[(([^氣-M三氟甲基)苯基]氨基)羰基)氨基苯氣基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)及其药学上可接受的盐被发现是raf、VEGFR-2、p38和PDGFR激酶的有效抑制刑，这些酶全部是治疗包括癌症的过度增生性疾病所感兴趣的分子靶.闳此，式oo化合物将用作治疗上述疾病的药物。尽管本领域报道了激酶抑制刑方面的进展，但是对用于治疗癌症的改进药物仍存在需求，特別对服用方便从而能増加病人顺应性的改进的口服药物組合物存在需求，口服药物组合物必须提供足以产生有效治疗的血浆活性剂水平.这取决于活性刑的溶解性和幹放行为。就固体药物組合物而言，重要的是溶出特性以及化学和机械穗定性.为了维持高顺应性，一天服用口服药物组合物的次数不应超过三次，次数越少越好，就片刑而言，片刑的尺寸不应太大以致无法良好吞咽，片剂的尺寸取决于有效治疗所需的活性刑的用量以及赋形刑的用量.赋形刑的类型和用量连同制备方法是化合物在哺乳动物中释放特性、生物利用度，药物组合物的稳定性及其制备方法的工业实用性的关鍵.
背景技术：
：本发明的目的是提供一种包含式(I)化合物的药物组合物，为了达到式(I)化合物的有效血浆水平，该组合物应一天服用至多三次.在口服药物组合物为片刑或胶囊的情况下，不应太大以提供良好的吞烟性，同时服用应不超过两片(粒)，
发明内容本发明涉及包含高浓度的式(1)化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物、该药物組合物以单独药刑形式或与其它抗癌治疗剂的联合药刑形式在治疗诸如癌症等过度増生性疾病中的应用，以及所述组合物的制备方法，令人吃惊地，根椐本发明的药物组合物中的式(I)化合物具有良好的生物利用度，并达到有效的血浆水平，另外，根据本发明的药物组合物提供的式(I)化合物具有良好的稳定性。虽然根据本发明的片剂高度浓缩了式(l)化合物，但它们惊人地显示出良好的释放特性、优良的生物利用度、高度的稳定性和足够的硬度，由于根据本发明的药物组合物包含高浓度的式(o化合物，能够得到允许良好呑咽组合物的组合物尺寸。因此，该药物组合物服用简单并能保持高度的顺应性.术语"式(l)化合物"、"活性刑"或"本发明的化合物"不仅指用式I描述的4{4-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基1-苯氣基}-吡啶-24酸曱酰胺，还表示它的多晶型物、溶剂合物，水合物、药学上可接受的盐或其组合.合适的药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟知，包括无机酸和有机酸的盐，所述酸例如为盐酸、氢溴酸、疏酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、笨磺酸、对甲苯磧酸(甲苯横酸盐)、卜萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸，乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁挑酸，另外，药学上可接受的盐包括无机碱的盐，例如含有碱金属阳离子(例如Li+、Na+或K+)、碱土金属阳离子(例如Mg"、Caf2或Ba+2)、铵阳离子的盐；以及有机碱的盐，包括脂族和芳族取代的铵阳离子、季铵阳离子，例如得自对以下化合物的质子化或过烷基化(peralkylation)的那些盐三乙胺、N，N-二乙胺、N，N-二环己胺、赖氨酸、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂双环2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环(4,3,01壬-5-烯(DBN)和l，8-二氮杂双环[5.4.0十一碳-7-烯(DBU).就本发明而言，溶刑合物是其中溶刑分子在固体状态下形成络合物的那些化合物形式，所迷溶刑包括但不限于乙醇和甲醇等.水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中溶刑分子为水。在根据本发明的药物组合物中优选使用4{4-[3-(4-氯-3-三象甲基苯基)-脲基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐(式(I)化合物的对甲苯橫酸盐).更优选至少80%的4{4-3-(4-氣-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氣基}-吡'定-2-羧酸甲耽胺的对甲苯磺酸盐以稳定的多晶型物i存在.最优选至少80%的4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基l-苯氣基卜吡啶-2-羧酸甲酖胺的对甲苯磺酸盐以稳定的多晶型物1存在，并且该化合物为微粉形式，可通过技术人员熟知的标准研磨方法(优选airchat研磨法)达到微粉化。微粉的平均粒径为0.5-10优选为1-6更优选为1-3pm,该指明的粒径是经技术人员已知的激光衍射测定的粒径分布平均值(测量仪器HELOS,Sympatec),专利申请EP04023131.8和EP04023130.0中描述了4{4-(3-(4-氣-3-三氟甲基苯基)-脲基-苯氣基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐及其稳定的多晶型物1的制备方法，以组合物的重量计，本发明药物组合物含有式(I)化合物至少40%,优选至少45%,更优选至少50°/。，最优逸至少55%.以组合物的重量计，优逸的药物组合物中4{4-3-(4-氣-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氣基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐的含量至少为55%,优选为至少62%,更优选为至少69%，最优选为至少75%.使用本发明药物組合物优选通过口服途径给予的活性成分(式I化合物)总量一般为约0.1mg/kg体重/日-约50mg/kg体重/日。在已知的对可用于治疗过度增生性疾病的化合物进行评价的标准实验室技术的基础上，通过标准毒性试验以及用于确定哺乳动物中上述病症疗效的标准药理学检验方法，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，本领域技术人员可以容易地确定本发明药物组合物的有效刑量.有效成分的施用量可根据如下考虑因素大范闺地变化所用的具体化合物和刑量单位；给药模式和时间；疗程；受治病人的年龄、性別和总的身体状况；所治疗病症的性质和程度；药物代谢和排泄的速度；可能的药物联合以及药物间的相互作用等，药物组合物中式(I)化合物的优选用量为20-加00mg,优选为40-800mg,更优逸为50-600mg.特别优选地，药物組合物中4{4-[3-(4-氣-3-三氣甲基苯基)-脲基-苯氣基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲笨磺酸盐的用量为27-2740mg,优逸为54-1096mg,更优选为68-822mg.每天一次或多次给予根据本发明的药物組合物，优选每天至多三次，更优选每天至多两次，优选通过口服途径给药.每次給药时，同时服用的片刑或胶囊数量不应超过两片(粒)。此外，有时候偏离规定量是有利的，这取决于体重、对活性成分的个体反应(individualbehavior)、制刑类型以及给药的时间或间隔，例如，一些情况下，少于前述最小量可能就足够了，而其它情况下必须要超过所规定的上限量.在给药量相对大的情况下，建议将这些給药量分成一天数次的单次剂量(individualdose》通过对需要药物的病人进行优选口服给药的方式，该药物组合物可以达到希望的药物效果并且在药物释放、生物利用度和/或在哺乳动物中的顺应性方面具有优异性能.就本发明而言，病人指需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物(包括人)，该药物組合物包含迅速释放本发明化合物的适当刑型(administrationform),例如片剂(未包衣或包衣片刑)；在口腔中迅速崩解的片刑或任逸用颗粒填充的胶囊(例如硬胶囊和软胶囊)、糖衣片刑、粉刑、小药囊(sachet)、颗粒刑、九刑、糖衣药九(drag6e)、咀嚼片剂、分散片刑，锭刑(troche)和糖锭(lozenge〉.优选片刑、颗粒刑、任选用顆粒填充的胶囊、丸刑、糖衣药九、咀嚼片刑、分散片剂、锭剂和糖锭。更优选的剂型为片剂、颗粒刑和任选用颗粒填充的胶囊.最优选的剂型为片剂，根据本发明的片刑显示的硬度例如大于80N,优逸大于或等于100N,根据本发明的药物组合物优选其尺寸允许良好吞咽的片刑或胶囊，良好吞咽性还取决于所用的形状.例如椭圓形片刑或胶囊的最长径为小于或等于25mm,例如圓形片刑的直径应小于或等于13mm.根据本发明的药物组合物显示出良好的释放特性.此外.优选迅速释放其中的本发明化合物的刑型，也称为"速释"刑型。根据USP释放度法用仪器2测定(桨法，75rpm,在0.1M盐酸+1%十二烷基硫酸钠中)，根椐本发明的速释剂型的Q值(30分钟)为75%,根据本发明的药物组合物保持穂定18个月以上.药学上可接受的赋形刑是相对无毒并在与活性成分的有效活性一致的浓度下对病人无害，以致赋形刑引起的任何副作用不会损害活性成分的有益功效的任何赋形剂。根据本发明的药学上可接受的赋形刑的例子为崩解刑、粘合剂、润滑刑、填充剂、增塑剂、表面活性剂和湿润剂、成膜刑和包衣材料以及着色刑(例如颜料)。崩解刑包括但不限于交联羧曱基纤维素钠、交联聚维胡、海漆酸、羧甲基纤維素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、波拉克林钾(polacrillinpotassium)、交联聚乙烯吡咯烷W、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、部分水解淀粉、羧甲基淀粉钠和淀粉.优选交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮，更优选交联羧甲基纤维素钠，以组合物的总重量计，药物组合物中崩解剂的含量可以为0-15%,优选为5-12%,粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素，HPMC)、微晶纤维素、金合欢胶、海藻酸、羧甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、聚乙秌醉、聚丙烯酸盐(酯)、羧曱基纤维素转、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙碁纤维素、明胶、液体葡萄糖、曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷明和预糊化淀粉，优逸可溶于制粒液中的亲水粘合刑，更优逸羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素，HPMC)和/或聚乙烯吡咯烷鲷，最优选轻丙甲纤维素，以組合物的总重量计，药物組合物中粘合剂的含量可以为0-15%,优选为0.5-8%,润滑刑包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸、富马酸、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌和聚乙二醇。优选硬脂酸镁.以組合物的总重量计，药物组合物中润滑刑的含量可以为0-2%,优选为0.2-0.8%。填充刑包括但不限于磷酸氮钙、高岭土、乳糖、甘露醉、微晶纤維素、硅酸化微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、甘露醉、走芽糖醉、山梨糖醇、木糖醇、乳糖(例如无水形式、诸如一水合物等水合物形式)、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或麦芽糊精、粉状纤维素、沉淀破酸钩、碳酸钠、磷酸钠和淀粉.优选微晶纤維素、甘露醇、乳糖和/或确酸二铞，更优逸微晶纤维素。以組合物的总重量计，药物组合物中填充剂的含量可以为0-60%,优逸为3-20%。表面活性剂和湿润刑包括但不限于heptadecaethyleneoxycetanol;卵雄脂；山梨糖醇单油酸酯；聚氣乙烯山梨糖醉单油酸酯；聚氣乙烯硬脂酸酯；聚氣乙烯失水山梨醇单月桂酸酯；苯扎氯铵；壬苯醉瞇10;辛苯昔醇9(oxtoxynol9>;聚山梨醋(例如聚山梨酯20、40、60或80);失水山梨醇单棕榈酸醋；脂肪醇硫酸船钠盐，例如月桂基^酸钠、十二坑基疏酸钠；橫基琥珀酸酯钠盐，例如二辛基磺基琥珀酸钠；脂肪酸与醇的部分醋，例如甘油单硬脂酸酯；脂肪酸与失水山梨醇的部分自旨，例如失水山梨醇单月桂酸酯；脂肪酸与聚乙烯醇失水山梨醇(polyhydroxyethylenesorbitan)的部分酤，例如聚乙二醇失水山梨醇单月桂酸酴、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸脂或聚乙二醇失水山梨醇单油酸醋；脂肪醉与聚乙烯醇的醚；脂肪酸与聚乙烯醇的醋；氣化乙烯与氣化丙绅的共聚物(Pluronic*)以及乙氣基化甘油三S旨。优选月桂基疏酸钠.以组合物的总重量计，药物组合物中表面活性刑的含量可以为0-5%,优选为0.卜2%。成膜剂和包衣材料包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)、甲基纤維素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、虫胶、聚乙烯吡咯烷胡、乙烯吡咯坑嗣与乙酸乙烯酯的共聚物(例如Kollidon11VA64BASF),丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸醋与甲基丙烯酸三甲铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸与中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸船的聚合物、丙烯酸乙醋与甲基丙烯酸甲酯的共聚物以及丙烯酸与丙烯酸甲醋的共聚物.优选轻丙基甲基纤维素(羟丙甲纤維素，HPMC)作为成膜剂。增塑刑包括但不限于聚乙二酵、邻笨二甲酸二乙酯和甘油.优选聚乙二醇.着色刑包括但不限于颜料、无机颜料、FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖、氣化铁红、氣化铁黄和二氣化钛，优选氣化铁红、氣化铁黄和二氧化钬，针对其预期的給药途径，适合于配制组合物的其它常用的药物赋形刑包括但不限于酸化剂，例如乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸和辨酸；碱化刑，例如氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醉胺、氳氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氣化钠、三乙醇胺和三乙醉胺(trolamine);吸附刑，例如粉状纤维素和活性炭；稳定刑和抗氡化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸SS、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲笨、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚疏酸氛钠、甲醛合次硫酸氢钠和偏亚硫酸氪钠；其它粘合材料，例如嵌段聚合物、天然及合成槔胶、聚丙烯酸盐(醋)、聚氨基甲酸醋、硅树脂，聚硅氣烷和笨乙紼-丁二烯共聚物；緩冲刑，例如偏磷酸钾、确酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠的水合物；包囊刑，例如明胶，淀粉和纤维素衍生物；调味剂、掩蔽刑和香味剂(odors)，例如茴香油、肉桂油，可可、薄荷醇、橙油、胡椒薄荷油和香兰素；保湿剂，例如甘油、丙二醇和山梨糖醇；甜味剂，例如天冬跣苯丙氛酸甲酯、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖；抗粘着刑，例如硬脂酸镁和滑石；直接压片赋形剂，例如磷酸氢钙、乳糖和微晶纤维素；片刑磨光刑，例如巴西棕榈蜡和白螬。以组合物的重量计，优逸的药物组合物包含至少40%式(I)化合物、0-60%填充剂、0-15%崩解刑、0-15%粘合剂、0-2%润滑剂和0-5%表面活性刑.以組合物的重量计，药物組合物还优逸包含至少55%4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基笨基)-脲基]-苯氣基)-吡啶-2-羧酸甲统胺的对甲苯磺酸盐、0-60%微晶纤维素作为填充剂、0-15%交联羧甲基纤维素钠作为崩解刑、0-15%羟丙甲纤维素作为粘合刑、0-2%硬脂酸镁作为润滑刑和0-5%月桂基硫酸钠作为表面活性剂。以组合物的重量计，特别优选的药物組合物包含至少55%式(1)化合物、3-20%填充刑、5-12%崩解刑、0.5-8%粘合剂、0.2-0.8%润滑刑和0.1-2%表面活性剂。以组合物的重量计，药物组合物还特別优选包含至少75%4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氣基}-，比啶-2-羧酸甲跌胺的对甲笨磺酸盐、3-20%微晶纤维素作为填充剂、5-12%交联羧甲基纤維素钠作为崩解刑、0.5-8%羟丙甲纤维素作为粘合剂、0.2-8%硬脂酸钹作为润滑刑和0.卜2%月桂基硫酸钠作为表面活性刑。以组合物的重量计，根据本发明的药物组合物含有水分少于或等于6%,优逸少于或等于3%，更优选少于或等于1.5%.用本领城技术人员已知的卡尔-费休(Karl-Fischer)法测定组合物中的水分含量。制备方法本发明还涉及制备根据本发明的固体口服药物組合物的方法，其中式(l)化合物与至少一种药学上可接受的赋形刑混合.优选制备根据本发明的固体口服药物组合物的方法，其中a)对式(I)化合物和至少一种药学上可接受的赋形刑进行湿法制粒；b)将颗粒与润滑刑混合，并任选地与一种或多种其他药学上可接受的赋形剂混合；c)将混合后的颗粒(postblendgranulate)细分成单一单位(singleunit);以及d)任选地用一种或多种另外的药学上可接受的赋形刑对步骤c)的产品进行包衣。步撒a:湿法制粒在湿法制粒的制粒液中对式(I)化合物、填充刑(优选微晶纤维素〉、粘合刑(优选羟丙甲纤维素)、湿润刑(优选月桂基硫酸钠)以及任逸的崩解刑(优选交联羧甲基纤维素钠〉进行制粒.当颗粒达到"雪球样稠度(s加wballlikeconsistency)"时,制粒力。工完毕.任选对湿顆粒质量(wetgranulationmass)进行分级，然后在合适的仪器中(例如流化床干燥机，进口空气溫度为50-120'C,优选为80-100X:)进行干燥，直至水分残留量小于或等于3%,优选小于或等于1.5重量。/。(干燥减重).任选用诸如l-2mm的筛目尺寸对千燥颗粒进行筛分，湿法制粒加工可以在高剪切混合器中进行或在流化床制粒机中进行，优选在高剪切混合机中进行湿法制粒.式(I)化合物最初可以固体形式加入受料器中，或者溶解和/或悬浮于制粒液中。优选一种湿法制粒方法，其中首先使湿润刑溶解于制粒液中，然后加入包含式(l)化合物、填充剂、粘合刑和一郜分崩解刑的混合物.在制粒前对该混合物混合1-10分钟，优逸卜5分钟.或者，可将湿润刑加至千混合物中且/或可将粘合刑溶解和/或悬浮于制粒液中。在湿法制粒加工中，以干粉混合物的重量计，制粒液的用重优选为40-70%,更优选为50-60%4所用的式(I)化合物优选为结晶形式，更优选为微粉形式，微粉形式的平均粒径可以为O.5-10Mm，优选为l-6ym,更优逸为l-3inm.湿颗粒质量优选筛分通过2-8mm(优逸4-6mm)的粗锥(rasp),诸如制粒液和薄膜包衣液等溶剂包括但不限于乙醇、丙醐、甘油、异丙醉、純水及其混合物。制粒液优选为純水、乙醇、丙執或其混合物，更优选为純水，优逸一种制备根据本发明的固体口服药物组合物的方法，其中崩解刑部分用于a)中描述的制粒工艺以及b)中描述的混合工艺中.更优选在步骤a)中使用占組合物总重量的3-6%的崩解刑，剩余崩解刑用于步骤b).步骤b:混合使用合适的仪器(例如坡璃杯搅拌器(tumberblender))将颗粒与润滑剂(优选硬脂酸钱)以及剩余的崩解刑(优选交联羧甲基纤维素钠)混合5-10分钟。步骤c:细分/压片将混合物细分成单一单位并进一步加工成希望的本领域技术人员已知的刑型，例如填充入小药囊或胶東中，任选加入一种或多种其它的药学上可接受的赋形剂。优选将混合物细分成单一单位并用标准旋转压片机，以25,000-250,000片/小时的典型压片速度压制成片.步骤d:薄膜包衣用一种或多种另外的药学上可接受的赋形刑对步骤c)的产品进行包衣.优选一种制备根据本发明的固体口服药物组合物的方法，其中所述一种或多种另外的药学上可接受的赋形刑选自增塑剂、成膜刑和着色刑.将增塑剂(优选聚乙二醉)、成膜剂(优选羟丙甲纤维素)和着色刑(优选氣化铁红和/或氣化铁黄)与薄膜包衣液(优选純水〉混合以得到均匀的包衣悬浮液，在合适的包衣仪器(例如多孔转鼓包衣机)中将该悬浮液带到(优选喷雾)步骤c)的产品(优选片剂)上.可以用其它颜料或水溶性染料或其組合修饰包衣的颜色。制备根椐本发明的固体口服药物組合物的可选槔方法为未经制粒而对式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂进行混合，并直接压制成片刑或填充入胶囊或小药囊中，可使用另外的赋形刑以得到制剂.任选地，可用一种或多种另外的药学上可接受的赋形刑对该产品进行包衣.单独的式U)化合物或式(I)化合物与至少一种药学上可接受赋形刑经千法制粒方法处理后压制成片刑或填充入胶嚢或小药囊中.在制刑中可使用另外的赋形刑。任选地，产品可用一种或多种另外的药学上可接受的赋形刑包衣，治疗过度增生性疾病的方法本发明还涉及使用根据本发明的药物组合物以治疗哺乳动物过度増生性疾病(包括癌症)的方法.该方法包括优选通过口服途径对有需要的哺乳动物(包括人)施用有效治疗所迷病症的量的药物组合物.术语"过度增生性疾病"和/或"癌症"不仅指实体肿瘸(例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌，尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌，曱状腺癌、副甲状腺癌及其远处转移灶)，还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病.乳腺癌的例子包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌.呼吸道癌的例子包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤.脑癌的例子包括但不限于脑千和下丘脑(hypophtalmic)胶质瘤，小脑和大脑星形细胞瘤、成髓细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层肿瘤和松果体肿瘤.雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾九癌.雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌，以及外阴癌和子宫肉瘤.消化道肿痛包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌以及唾液腺癌。尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌。眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和成視网膜细胞瘤，肝癌的例子包括但不限于肝细胞癌(伴有或无纤維板层变异的肝细胞癌)，胆管癌(肝内胆管癌)以及混合型肝细胞胆管癌.皮肤癌包括但不限于鳞状細胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、非黑素瘸皮肤癌，头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌以及唇癌和口腔癌.淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤，肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横故肌肉瘤，白血病包括但不限于急性骨髄性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髄性白血病以及毛细胞白血病.这些疾病在人中已得到很好的表征，但也以类似的病因学存在于其它哺乳动物中，所术疾病可通过施用本发明药物組合物进行治疗.就本发明而言，病人为需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物(包括人).联合治疗本发明药物组合物可以单一药刑施用或与一种或多种其它治疗刑联合施用，其中所述联合不引起不可接受的有害效应.例如，它们可以与细胞毒剂、信号转导抑制刑联合，或者与其它的抗癌刑或治疗剂，以及与它们的混合物或組合物联合，一种实施方案中，本发明药物组合物可与细胞毒性抗癌刑联合使用，此类药刑的例子可参见《墨克索引》第ll版(MerckIndex(1996)).这些药刑非限制性地包括天冬酞胺酶、博来審素、卡铂、卡氮芥、苯丁酸氮齐、顺铂、左旋天冬酰胺酶、环磷耽胺、阿糖胞苷、达卡巴唤、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表阿審素、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六曱密胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、罗氛芥、氮芥、6-琉基嘌呤、美司钠、甲氛蝶呤、丝裂審素C、米托蒽蛾、泼尼松龙、泼尼松、甲基苄肼、雷洛昔芬、链脲霉素、他莫昔芬、硫鸟噪呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛.适合与本发明药物組合物一起使用的其它细胞毒性药物包括但不限于Goodman和Giltnan的《ThePharmacologicalBasisofTherapeutics》(NinthEdition,1996,McGraw-HU，)中所述的公认用于治疗肿瘤疾病的那些化合物.这些药刑非限制性地包括氨香米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、已烯雌酚、2,2，-双氟去氣胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺咪呤、炔雌醇、5-氟脱氣尿普、5-氣脱氣尿苷羊辨酸盐、磷酸象达拉滨、氟甲睾S目、氟他胺、己酸幾孕胡、伊达比星、千扰素、醋酸甲羟孕明、醋酸甲地孕鹏、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睾阴、喀替哌、三甲基密胺、尿核苷和长春瑞滨,的细胞毒剂，例如奥沙利铂、吉西他滨、卡培他滨、埃博審素及其天然或合成的衍生物、替英唑胺(Quinn等，J.Clin.Oncology2003,21(4)，646-651),托西莫单抗(Bexxar)、trabedectin(Vidal等,ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3181)和驱动蛋白纺锤体蛋白Eg5的抑制刑(Wood等，Curr.Opin.Pharmacol.2001，1,370-377),另一种实施方案中，本发明药物组合物可与其它信号转导抑制刑联合施用.特别感兴趣的是针对EGFR家族(例如EGFR、HER-2和HER-4)(Raymond等，Drugs2000,60(Suppl.l),15-23;Harari等，Oncogene2000，19(53)，6102-6114)及其各自的配体的信号转导抑制剂.此类药刑非限制性地包括抗体治疗刑，例如赫赛汀(曲妥珠单抗)、艾比特思(西妥昔单抗)和培妥珠单抗(pertuzumab),此类治疗剂的非限制性例子还包括小分子激酶抑制刑，例如ZD-1839Z易瑞沙(lressa)(Baselga等，Drugs2000，60(S邵pl.l)，33-40)、OSI-774/特罗凯(Tarceva)(Pollack等,J.Pharm,Exp.Ther.1999,291(2)，739-748)、CI-1033(Bridges,C肌.Med.Ch加.1999,6,825-843)、GW-2016(Lackey等，92ndAACRMeeting,NewOrle油s,March24-28,2001，摘要4582)、CP-724,714(Jani等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004,23，摘要3122)、HKI-272(Rabindran等，CancerRes.2004,64,3958-3965)和EKB-569(Greenberger等，lthNCl-EORTC-AACRSymposiumonNewDrugsinCancerTherapy,Amsterdam,November7-10,2000,摘要388).另一种实施方案中，本发明药物组合物可与针对分裂激酶功能域的受体激酶家族(VEGFR、FGFR、PDGFR、flt-3.c-kit、c-fms等)及其各自的配体的其它信号转导抑制剂联合施用.这些药刑非限制性地包括抗体，例如阿瓦斯汀(贝伐单抗)。这些药刑还非限制性地包括小分子抑制剂，例如STI-571/Gleevec(Zvelebil，Curr.Opin.Oncol.,Endocr.Metab.Invest.Drugs2000，2(1),74-82)、PTK-787(Wood等，CancerRes.2000,60(8),2178-2189)、SU-11248(Demetri等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004,23,摘要3001)、ZD-6474(Hc鹏quin等,92ndAACRMeeting,NewOrleans,March24-28，2001,摘要3152)'AG-13736(Herbst等,Clin.CancerRes.2003,9,16(Suppl.1)，摘要C253)、KRN-951(Taguchi等，95thAACRMeeting,Orlando,FL，2004,摘要2575)、CP-547,632(Beebe等，CancerRes.2003,63，7301-7309),CP-673，45(Roberts等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要3989)、CHIR-258(Lee等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004,45,摘要2130)、MLN-518(Shen等，Blood2003,102,11,摘要476)和AZD-2171(Hennequin等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004,45，摘要4539).再一种实施方案中，本发明药物组合物可与Raf/MEK/ERK转导途径(Avnich等，RecentProg.Horm.Res.2001，56,127-155)或PKB(akt)途径(Lawlor等，J.CellSci.2001,114，2903-2910)的抑制刑联合使用.这些抑制刑非限制性地包括PD-325901(Sebolt-Leopold等,ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45'摘要4003)和ARRY-142886(Wallace等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004,45，摘要3891),又一种实施方案中，本发明药物组合物可与组蛋白脱乙耽酶抑制刑联合施用。此类药刑非限制性地包括辛二耽苯胺异羟肟酸(SAHA),LAQ-824(Ottmann等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004,23,摘要3024)、LBH-589(Beck等,ProceedingsoftheAmeric幼SocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3025)、MS-275(Ryan等，ProceedingsoftheAmeric抑AssociationofCancerResearch2004,45,摘要2452)和FR-901228(Piekarz等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3028)*另一种实施方案中，本发明药物组合物可与诸如蛋白醉体抑制刑和m-TOR抑制剂等其它抗癌药剂联合施用.这些药刑非限制性地包括硼替佐米(bortezomib)(Mackay等,ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004,23,摘要3109)和CCI-779(Wu等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004,45,摘要3849),一般地，联合使用细胞毒和/或抑制细胞生长的抗癌刑与本发明药物组合物将发挥如下作用(1)与单独施用任何一种药剂相比，在降低肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效；(2)施用时提供更少量的施用药剂；(3)与单一药刑化疗以及某些其它联合疗法相比，提供在病人中耐受良好的具有较少有害药理学并发症的化疗治疗规程；(4)为治疗哺乳动物尤其是人中更广泛的不同胂瘸类型提供了条件；(5)在受治的病人中产生更高的反应速度；(6)与标准化疗治疗相比，为所治疗的病人中提供更长的存活时间；(7)为肿瘤进程提供更长的时间，以及/或(8)与其它癌症药物联合产生拮抗作用的已知情况相比，产生至少与单独使用那些药刑相同的功效和耐受性.相信本领域技术人员利用前述信息以及本领域可得到的信息可完全利用本发明，立的本发明的精祌或范闺.将上文和下文引用的所有出版物、申请和专利引入本文，作为参考，除非另有说明，重量数椐为重量百分比，份数为重量份，实施例实施例1:含有式U)化合物的对甲苯磺酸盐的速释片刑，该片剂任选进行后续薄膜包衣1,1含有4{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-脲基-苯氣基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯橫酸盐(式(I)化合物的对甲苯磺酸盐〉的片剂組成<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>#1根椐制备条件可以使用的硬脂酸镁范围#2根据制备条件可以采用的薄膜包衣范田，各包衣组分的固定比例为60%(羟丙甲纤维素)-20%(聚乙二醇)-17.3%(二氣化钛)-2.7%氣化铁#3欧已代紅(OpadryRed)YS-15531可采用商品包衣系统，1.2制备方法步骤a)制粒在高剪切混合器中将微粉化的4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氣基}-吡。定-2-羧酸甲酰胺(式(I)化合物的对甲苯磧酸盐)、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素混合2分钟，以得到粉末状混合物.将月桂基硫酸钠溶解于水中。在使用高剪切混合器的湿法制粒加工中，用溶液对粉末状混合物进行制粒。当颗粒达到"雪球样稠度"时，制粒加工完毕.用4mm粗锉对湿颗粒质量进行分级，然后在80-100'C进口空气温度下，在流化床干燥机中进行干燥，直至水分残留量达到0.3-0.7重量％(干燥减量)，用2mni筛目尺寸对干燥颗粒进行筛分，步骤b)压片用玻璃杯搅拌器将颗粒与硬脂酸镁及交联羧甲基纤维素钠混合5-10分钟，将混合物细分成单一单位，并用标准旋转压片机，以25，000-250，000片/小时的典型压片速度进行压片，步骤c)薄膜包衣选择方法i:将羟丙甲纤维素、聚乙二酵(Macrogol)、二氡化钛和氧化铁红与純水混合以得到均匀包衣悬浮液，在多孔转鼓包衣机中将该悬浮液喷雾到片刑上，逸择方法H:将可商购的欧已代红YS-15531与純水混合以得到均匀包衣悬浮液，在多孔转鼓包衣机中将该悬浮液喷雾到片剂上.1.3片刑的性质表l:式(l)化合物从片刑B和C中幹放的研究式(I)化合物的释放量以組合物总重量的百分比计.<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>各数值表示6个单独结果的平均值.USP装置2，900ml0.11^盐酸+1%月桂基疏酸钠，,pm。片刑的稳定性超过18个月(实时稳定性数据)，硬度大于IOON,以组合物重量计，片刑的水含量小于1.5%(测定卡尔-费休法〉，权利要求1.一种药物组合物，它包含4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺、其溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性剂，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述活性剂至少占组合物重量的40％。2、权利要求1所述的药物组合物，以组合物的重量计，它包含至少55%活性剂。3、权利要求1-2中任何一項所述的药物组合物，其中所述活性刑为4{4-p-(4-氯-3-三氣甲基笨基)-脲基j-苯氣基)-吡啶-2-羧酸甲跣胺的对甲苯磺酸盐.4、权利要求3所述的药物組合物，以组合物的重量计，它包含至少55%活性剂。5、权利要求3所述的药物组合物，以組合物的重量计，它包含至少75%活性刑.6、权利要求3-5中任何一项所述的药物组合物，其中至少80%的4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺的对甲苯磧酸盐以稳定的多晶型物I存在。7、权利要求1所述的药物组合物，以组合物的重重计，它包含至少40%活性剂、0-60%填充刑、0-15%崩解刑、0-15%粘合刑、0-2%润滑刑和0-5%表面活性剂。8、权利要求1-7中任何一項所述的药物組合物，以组合物的重量计，它包含至少55%4{4-3-(4-氟-3-三氟曱基苯基)-脲基-苯氣基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲笨磺酸盐、0-60%微晶纤維素作为填充刑、0-15%交联羧甲基纤维素钠作为崩解刑、0-15%羟丙甲纤维素作为粘合刑、0-2%硬脂酸镁作为润滑刑和0-5%月桂基硫酸钠作为表面活性刑.9、权利要求1-8中任何一项所述的药物组合物，其用于口服给药.10、权利要求1-9中任何一项所述的药物組合物，其为固体口服剂型，11、权利要求1-10中任何一項所述的药物组合物，其为片剂.12、权利要求1-11中任何一项所迷的药物组合物，其为速释片剂。13、权利要求卜12中任何一項所述的药物组合物，其中所述活性刑为微粉化的。14、权利要求1-13中任何一项所述的药物组合物，以组合物的重量计，它包含少于或等于6%的水，15、根据权利要求1-14中任何一項所迷的药物组合物，它与一种或多种细胞毒剂、信号转导抑制刑联合，或者与其它抗癌剂或治疗刑联合，以及与它们的混合物或组合物联合.16、一种制备根据权利要求1、14中任何一項所述的药物组合物的方法，其中活性剂与至少一种药学上可接受的赋形刑混合.17、权利要求16所述的方法，其中a)对活性刑和至少一种药学上可接受的賦形刑进行湿法制粒；b)将颗粒与润滑剂混合，并任选地与一种或多种其它药学上可接受的赋形别混合；c)将混合后的颗粒细分成单一单位；以及d)任选地用一种或多种另外的药学上可接受的赋形刑对步骤c)的产品进行包衣。18、权利要求16-17中任何一项所述的方法，其中步骤c)的产品为片刑、胶囊或小药囊.19、权利要求16-18中任何一項所述的方法，其中用一种或多种另外的药学上可接受的赋形刑对步骤c)的产品进行包衣，20、权利要求16所述的方法，其中未经制粒而对所述活性刑和至少一种药学上可接受的赋形剂进行混合，并直接压制成片刑或填充至胶囊或小药囊中，21、权利要求16所述的方法，其中单独的活性刑或者活性刑与至少一种药学上可接受的赋形剂经干法制粒方法处理后压制成片刑或填充至胶囊或小药囊中。22、用根据权利要求1-15中任何一项所述的药物组合物对哺乳动物治疗包括癌症的过度增生性疾病的方法.全文摘要本发明涉及包含高浓度的式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物、该药物组合物以单独药剂形式或与其它抗癌治疗剂的联合药剂形式在治疗诸如癌症等过度增生性疾病中的应用，以及所述组合物的制备方法。文档编号A61P35/00GK101132779SQ200680007187公开日2008年2月27日申请日期2006年2月22日优先权日2005年3月7日发明者A·沃伦施拉杰,F·舒克勒申请人:拜耳医药保健股份公司