专利名称：用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法本申请是申请日为2000年9月13日、申请号为PCT/US00/25040、发明名称为“用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法”的国际专利申请进入中国的中国发明专利申请的分案申请。该中国发明专利申请的申请号为00815432. 5、发明名称为“用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法”。相关申请本申请涉及1999年9月14日递交的同时待审的U. S.临时申请60/1M，701号和 2000年9月12日递交的Attorney Docket的U. S.临时申请第PKZ-018-2号，两者全部内容通过引用结合到本文中。
背景技术：
四环素抗生素的开发是从世界许多地区收集的证明能生产杀菌和/或抑菌组合物的微生物的土壤样品系统筛选的直接结果。1948年推出这些新化合物中的第一个，称为金霉素。两年后土霉素成为可得到的。这些药物的化学结构的详细说明证实了它们的相似性并为1952年生产该组的第三个成员四环素提供了分析基础。到1957年，制备了一族新的四环素组合物，其化学特征是存在于早期组合物中的环上6位连接的OH基团不存在，并在1967年成为公开可获得的；至1972年米诺环素投入使用。各种四环素类药物在结构上的比较列于以下表I中，参考以下结构式绘制该表
权利要求
1.一种制备取代四环素化合物的方法，该方法包括在形成由有机取代基取代的四环素化合物的条件下，使包含基于活性四环素的前体化合物和过渡金属催化剂的活性四环素化学复合物(complex)与活性有机取代基前体接触。
2.一种制备取代四环素化合物的方法，该方法包括在形成由有机取代基取代的四环素化合物的条件下，在过渡金属催化剂存在下，使基于活性四环素的前体化合物和活性有机取代基前体结合。
3.权利要求1或2的方法，其中所述过渡金属催化剂包括有机钯催化剂。
4.权利要求3的方法，其中所述有机钯催化剂包括氯化钯、乙酸钯、PdCl20%CN)2、 PdCl2 (Ph3P) 2 > Pd2 (dba) 3_CHC13 或它们的组合。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述过渡金属催化剂包括铜、铑、铁、铱、铬、锆或镍。
6.权利要求5的方法，其中所述过渡金属催化剂包括CuCl2、CuI2、乙酸铑(II)、 Rh6(CO)16或它们的组合。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述基于活性四环素的前体化合物为基于土霉素、金霉素、地美环素、多西环素、四环林、米诺环素、罗利环素、赖甲环素、山环素、美他环素、阿哌环素、氯莫环素、胍甲环素、甲葡环素、m印ylcycline、青哌环素、匹哌环素、乙莫环素或培莫环素的前体化合物。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述基于活性四环素的前体化合物选自基于活性米诺环素的前体化合物、基于活性多西环素的前体化合物和基于活性山环素的前体化合物。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述基于活性四环素的前体化合物为四环素化合物的芳烃重氮盐、碘代衍生物或硼酸衍生物。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述活性有机取代基前体具有至少一个包含活性η-键的基团。
11.权利要求10的方法，其中所述活性有机取代基前体为链烯基、炔基或芳族。
12.权利要求11的方法，其中所述活性有机取代基前体为链烯基。
13.权利要求12的方法，其中所述链烯基活性有机取代基前体为乙烯基单体。
14.权利要求12的方法，其中所述链烯基活性有机取代基前体被取代。
15.权利要求12或14的方法，其中所述链烯基活性有机取代基前体为亚甲基化合物、 共轭二烯、异戊二烯、乙烯基醚、碘代烯烃或它们的衍生物。
16.权利要求11的方法，其中所述芳基活性有机取代基前体为杂芳族。
17.权利要求11的方法，其中所述芳族活性有机取代基前体为芳基硼酸、碘代芳基、 醌、芳基乙烯或苯乙烯。
18.权利要求10的方法，其中所述活性有机取代基前体包含羰基或硫代羰基。
19.权利要求18的方法，其中所述活性有机取代基前体为芳基乙烯基酮、芳基异戊二烯基酮、α，β-不饱和醛、α，β-不饱和酮、α，β -不饱和酸或它们的衍生物。
20.权利要求11的方法，其中所述炔基活性有机取代基前体为取代或未取代的乙炔。
21.一种由权利要求1-10任何一项的方法制备的取代四环素化合物。
22.权利要求21的取代四环素化合物，其中所述基于活性四环素的前体化合物在7、9或13位被所述有机取代基取代。
23.权利要求21的取代四环素化合物，其中所述有机取代基具有下式
24.权利要求23的取代四环素化合物，其中&为氢和R3为
25.权利要求23的取代四环素化合物，其中&和民一起形成取代或未取代碳环或杂环。
26.权利要求25的取代四环素化合物，其中所述环在环中包含5-15个原子。
27.权利要求沈的取代四环素化合物，其中所述环在环中包含5-8个原子。
28.权利要求25的取代四环素化合物，其中所述环为共轭或非共轭芳族环。
29.—种9-取代四环素化合物，其中所述9位上的取代基与-C-C-键连接，且其中所述 取代基包含芳族或杂芳族部分，或与所述-C-C-键相邻的-C = C-键。
30.权利要求四的9-取代四环素化合物，其中所述取代基具有下式
31.权利要求30的9-取代四环素化合物，其中&为氢和R3为
32.权利要求30的9-取代四环素化合物，其中&和民一起形成取代或未取代碳环或 杂环。
33.权利要求32的9-取代四环素化合物，其中所述环在环中具有5-15个原子。
34.权利要求32的9-取代四环素化合物，其中所述环为共轭或非共轭芳族环。
35.取代的四环素化合物，其选自9-[3’ -(E)-乙基丙烯酸]-6-脱氧-5-羟基四环素， 9_[3’ -(E)-丙烯酸丁酯]-6-脱氧-5-羟基四环素，9_[3，-(E)-丙烯酸丁酯]米诺环素，[4S-(4a ,12aa)]-9-[l' -(E)-(2，-苯基)乙烯基]_4_( 二甲基氨基)_1，4， 4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3,5,10,12,12a-五羟基-6-甲基-1，11- 二氧代 _2_ 并四苯甲酰胺，[4S-(4a ,12a α ) ] _9_ (羧基)_4_ ( 二甲基氨基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3,5,10,12,12a-五羟基-6-甲基-1，11- 二氧代 _2_ 并四苯甲酰胺，9-苯基米诺环素，13-(4’ -甲基苯基)-6-脱氧-6-亚甲基-5-羟基四环素，13- (3’ -羧基苯基)-6-脱氧-6-亚甲基-5-羟基四环素，13-(4’ -乙氧基苯基)-6-脱氧-6-亚甲基-5-羟基四环素，和[4S- (4 a ,12a α ) ] _7_[3，- (E)-丙烯酸丁酯]_4_ ( 二甲基氨基)，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11- 二氧代-2-并四苯甲酰胺。
36.基于活性四环素的前体化合物，其选自9-碘代米诺环素、9-碘代山环素、9-碘代多西环素、7，9_ 二碘代山环素和7-碘代多西环素和其药学上可接受的盐和酯。
全文摘要
本发明涉及用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法。更具体地，本发明涉及用于生产在此之前未能获得的取代四环素化合物的新的化学，其呈现明显的抗菌活性。在形成用所需的有机取代基取代的四环素化合物的条件下，在此公开的方法使用基于活性四环素的前体化合物、活性有机取代基前体和过渡金属催化剂。在本发明一个实施方案中，在形成用有机取代基取代的四环素化合物的条件下，在过渡金属催化剂例如氯化钯存在下，通过使基于活性四环素的前体化合物例如芳烃四环素重氮盐和活性有机取代基前体例如烯烃、取代烯烃、乙烯基单体、芳族和杂芳族结合，可制备取代四环素化合物。
文档编号C07F15/00GK102336680SQ20111027962
公开日2012年2月1日 申请日期2000年9月13日 优先权日1999年9月14日
发明者D·J·科扎, G·伦尼, M·L·内尔森 申请人:塔夫茨大学信托人