专利名称：眼科组合物及其使用方法
眼科组合物及其使用方法疗眼晴的疼痛和/或损害的新的药物组合物。它的目的更精确地是基于抗副交感神经剂、肾上腺素物质以及有利 地局部麻醉剂的组合物，在白内障外科手术或视网膜的激光治疗的对于眼睛手术前处理的背景下。这些活性成分被立即施用在眼睛上或眼睛里。根据本发明的特别性，抗副交感神经剂是散瞳剂，优选是托品酸的 衍生物如托品酸的酯或托品酸的酰胺或环己烷基酸或环戊基乙酸的酰胺。在这些抗副交感神经剂中，我们应当特别提及环戊君、优卡托品、后马托品，以及阿托品(托品酰胺的爷基酯)、N-甲基东莱菪碱，特别 是托品酰胺(N-乙基2-苯基N-4吡啶基曱基氢化丙烯酰胺或吡啶基甲 基苯乙酰胺)。在局部麻醉剂中，我们应当更特别提及布托卡因、丙胺卡因、普鲁 卡因、奴佛卡因、丁卡因、氨丁卡因、阿米洛卡因、丁哌卡因、卡铁卡 因、丁托西卡因、fortnocaine、马比佛卡因、依替卡因、丙胺卡因、奥 索卡因、氧奥布卡因或丁氧普鲁卡因、主要是利多卡因或二乙基氨基2， 6二甲基乙酰替苯胺或其盐。在肾上腺素物质中，我们应当更特别提及去甲肾上腺素、笨福林、 异丙肾上腺素、地匹福林、二甲福林、去甲苯福林、福勒德林或 octcdri打c。这种类型的组合也已经描述在文献中。特另U地，Behndig A等(Acta Ophthalmologica Scandinavica ( 2004 ) 82 ( 2 ) 144 -147)的出版物描述了包舍0.1%环戊通、1.5%苯福林和1 %利多卡因的组合物的用途，设计用于通过晶状体乳化法外科手术前后 进行房内施用。在这篇出版物中，由散瞳刑的房内注射得到的结果与由局部应用得 到的结果进行比较。它们的作用，特別是副作用没有区别。显然用这种
技术来避免与施用肾上腺素或利多卡因的房内施用有关的通常作用是 很重要的。另一个出版物(L. Apt等Am J. of Ophthalmology 89 ( 4 ) ( 1980) 553 - 559 )描述了含有托品酰胺(0.5%或1% )或与2.5%苯福林组合的 环戊通(0.5%)的眼科组合物在滴在眼睛上的用途， 一只眼睛滴加一滴。 在某种情况下，两种散瞳剂组合滴加是通过局部应用0.5%的麻醉剂丙 氧苯卡因滴液来进行的。然而，还未看到三种活性成分的组合。进而，S.A.Miller和W.F.Mieler已经证明(Canad.J.Ophtal 11 ( 1978 ) 291 - 293 )由结膜下注射非常高浓度(3.3%)的苯福林、可卡因(1.3% 局部麻醉剂)和阿托品(0.3%)的组合引起的系统作用明显导致血压的 升高。这种升高伴随着低血压、肺水肿和心肌缺血。作者得出结论坚持 将苯福林施用到眼睛上对血压产生危险的作用。这种三元组合，特别在所显示浓度下将环戊通用作抗副交感神经剂 的用途被排除在本发明之外。这些被认为与现有技术最相似的参考资料显示出需要有效地将强 药理作用与几乎不出现通常的作用结合起来，所述作用是由具有系统作 用的药物在眼睛的重新吸收引起的。根据本发明的组合物引起人们极大的兴趣，特别是在房内注射、在 外科手术之前或外科手术期间处理眼睛，特别是在白内障的外科手术治 疗中。因为在男性中的房内室的体积不超过300 pl，被注射的组合物的 体积应当优选少于或等于200 n 1，特别在50和200 u 1之间。网膜期间施用。典型地，滴加1至5滴(一般在20和404l之间的体积)， 也表示少于或等于200M1的体积。根据本发明的组合物是 一 种确保可以允许在更短的时间内进行瞳 孔才全查和进行外科手术的快速的麻醉、以及几乎即时的、瞳孔相当大的 持续的扩大的手段，指出这一点是很重要的。也应当指出麻醉是长期 的，因此，患者更少地经受进行手术的痛苦。这样的组合具有加强抗副 交感神经剂衍生物的散瞳效果的优点，但是没有证明过长时间的效果， 这种效果导致视力的下降，它的特征是延长了散瞳时间。散瞳的效果主 要转化为视力和平衡的障碍。因此，看来需要精确地测定活性成分的比例。 降低而与现有技术描述的组合物区分开。有利地，抗副交感神经剂的浓 度也降低了。因而仅两种散瞳剂的组合可以通过低浓度的拟交感神经剂，或者甚 至是低浓度的抗副交感神经剂来与现有技术的溶液区分开。 有利地，根据本发明的组合物也含有局部麻醉剂。根据本发明的药物组合物包含在0.001-0.6 %的抗副交感神经剂、在 0.04-0.5 %的拟交感神经剂和任选的0.2-3 %的局部麻醉剂。优选的组合物包含0.01-0.5%的上述定义的抗副交感神经剂、0.5-1.5 %的局部麻醉剂和0.1-0.4%的拟交感神经剂。根据本发明的眼科组合物，最优选地，在单一制剂中，包括0.015-0.025 %的抗副交感神经剂，其有利地为托品酰胺、0.75-1.25 %的利多卡 因和0.2-0.4%的苯福林。这样的制剂特别适于在白内障外科手术治疗前 一皮滴加进眼睛的前房中。因此，在眼睛的前房上作手术并且将组合物注 射进去时进行切割。这种眼部制剂立即引起散瞳和局部麻醉，允许在适 合的条件下进行晶状体的后期取出。在这种精确的情况下，0.05-0.2ml 的制剂 一次注射体积提供了理想的效果。在激光手术的情况下，滴加的药物组合物的浓度采用有利的形式。 特别地，抗副交感神经剂和局部麻醉剂的浓度是位于最宽范围内的浓度 较高的值中的明显较高一些的。因而，优选地，抗副交感神经剂的浓度 在0.1-0.25%左右，局部麻醉剂的浓度为2-3% 。被设计单独使用的这样 的制剂不必使用防腐剂。因此，根据本发明的制剂可以不含有任何的防 腐剂。在这种情形下，给药的方法也可以是不同的，通过间隔一分钟将 制剂滴在欲治疗眼睛上两至四次的方法来进行。因而，确保镇痛作用更 即时以及时间更长。根据本发明，将三种活性成分溶解或分散在含水载体中，优选无菌 的载体中。根据本发明的组合物可以是液体或固体形式，例如呈洗眼剂形式、单剂量的容器、滴剂、即可使用的或当使用时，与含水溶剂重新 构成的冻干形式。才艮据本发明的组合物也可以以混合的形式，如通过加入一种含有其 他活性成分的水溶液来重建的一种活性成分的冻干品。同样可以将一种 固体活性成分放在瓶子中，在固体活性成分上用易碎的膜覆盖，在膜的
上面可以存在含有其他活性成分的溶液<实施例1用于在手术之前在房内注射的单独使用的制剂(大剂量)托品酰胺 0.00024g苯福林(盐酸盐)0.0038g利多卡因(盐酸盐)0.00917g用于单独使用的lml瓶子注射制剂的水。根据本发明的制剂用于通过注射进眼部(房内)的前房来给药。 所述制剂可以以完全安全易于操作的单独包装来提供，然后用低于 lml的液体量，典型地在50和200 y 1之间的液体量给患者施用。实施例2用于在手术之前在房内注射的单独使用的制剂(通常剂量)托品酰胺 0.00016g苯福林(盐酸盐)0.00258g利多卡因(盐酸盐)0.0094、用于单独使用的lml瓶子注射制剂的水。在与实施例1中相同的条件下使用所述制剂。剂实施例3用于在外科手术之前使用的含有托,托品酰胺 0.05g 去甲肾上腺素(盐酸盐)0.02g 利多卡因(盐酸盐)0.12g 无菌纯4匕水10ml所述制剂以单独使用的包装被提供。酰胺而不含有防腐剂的洗眼实施例4用于在使用激光之前给药的不含防腐剂的洗眼 托品酰胺 aooi5g苯福林(盐酸盐)0.030g丁哌卡因(盐酸盐)0.25g足量的无菌纯化水10ml所述制剂以单独使用的包装被提供。所述洗眼剂特別适合于在激光治疗期间治疗疼痛。根据本发明的洗眼剂被滴在眼睛上， 一天三次，每次一滴。
权利要求
1、药物组合物，其特征在于它包含抗副交感神经剂、拟交感神经剂和局部麻醉剂的组合。
2、 如在权利要求1中所要求的药物组合物，其特征在于在总制剂 中，抗副交感神经剂的浓度为0.001-0.6%,局部麻醉剂的浓度为0.2-3 % ，拟交感神经剂的浓度为0.04-0.5 % 。
3、 用于准备眼睛白内障手术的如在权利要求2中所要求的药物组 合物，其特征在于抗副交感神经剂在制剂总量中的浓度在0.01至0.50% 的范围内变化，局部麻醉剂在制剂总量中的浓度在0.5至].5 %的范围内 变化，拟交感神经剂在制剂总量的浓度在0.1至0.4%的范围内变化。
4、 用于准备眼睛白内障手术的如在权利要求3中所要求的药物组 合物，其特征在于抗副交感神经剂在制剂总量中的浓度在0.015至 0.025%的范围内变化，局部麻醉剂在制剂总量中的浓度在0.75至1.25 %范围内变化，拟交感神经剂在制剂总量中的浓度在0.2至0.4%的范围 内变化。
5、 用于在激光手术之前扩大虹膜和进行麻醉的如在权利要求2中 所要求的药物组合物，其特征在于抗副交感神经剂在制剂中的浓度为 0.10-0.25%，局部麻醉剂在制剂中的浓度在2至3%的范围内变化，拟 交感神经剂在制剂中的浓度为0.2至0.4% 。
6、 如在前述任意一项权利要求中所要求的药物组合物，其特征在 于所述抗副交感神经剂是托品酰胺。
7、 如在前述任意一项权利要求中所要求的药物组合物，其特征在 于所述局部麻醉剂选自布托卡因、曱哌卡因、丁卡因、卡铁卡因、丁托 西卡因、奥索卡因和利多卡因或其盐。
8、 如在前述任意一项权利要求中所要求的药物组合物，其特征在 于所述拟交感神经剂选自苯福林、异丙肾上腺素、地匹福林、去甲苯福 林、福勒德林和octedrine。
9、 如在前述任意一项权利要求中所要求的药物组合物，其特征在 于所述抗副交感神经剂是托品酰胺，所述局部麻醉剂是利多卡因，所述 才以艾感4申纟i剂是笨一畜冲木。
10、 如在前述任意一项权利要求中所要求的药物组合物，其特征在 于它以溶液或水悬浮液、单剂量瓶或重建的或将要在使用时重建的冻干 制剂的形式存在。
11、 如权利要求1 - 10中任意一项权利要求所要求的药物组合物用 于制备在晶状体或视网膜外科手术，特別是白内障手术之前，被注射到 眼睛前房中的药物中的用途。
12、 如权利要求1 - 10中任意一项权利要求所要求的药物组合物用 于制备在激光手术之前滴在眼睛上的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，其特征在于它包含抗副交感神经剂、拟交感神经剂和局部麻醉剂的组合。这样的组合物可以在白内障手术前被注射到眼睛的前房内或在激光治疗之前滴在眼睛上。
文档编号A61K9/00GK101151018SQ200680007410
公开日2008年3月26日 申请日期2006年3月9日 优先权日2005年3月9日
发明者W·卡蒂布 申请人:西娅实验室