维生素混合物的制作方法

专利名称：：维生素混合物的制作方法维生素混合物本发明涉及维生素组合物，其通过某些眼科疾病患者中视敏度丧失的预防、稳定化、逆转和/或治疗来加强或者促进视网膜健康。更具体地，本发明涉及一种抗氧化剂、co-3-脂肪酸和叶黄素补充組合物，其通过减小发生年龄相关的黄斑变性(AMD)的危险而减小视敏度损失。还涉及一种抗氧化剂、co-3-脂肪酸、铬和硒组合物。还涉及一种抗氧化剂、w-3-脂肪酸、铬、硒和锌组合物。此外，所述组合物通常在眼的其他慢性病理如色素性视网膜炎中显示出有利的作用。如本文使用的，抗氧化剂选自维生素E、维生素C、P-胡萝卜素和叶黄素和其混合物。在优选的方面，从这些抗氧化剂省略P-胡萝卜素。本发明同样提供了治疗/预防患有AMD或处于患AMD的危险中的人或其他动物的方法，其包括施用有效量的任一种本文公开的组合物。本发明的化合物可以通过经口、皿内、静脉内、皮下、经皮或者肌内途径施用。优选的施用途径是经口途径。因此，本发明的目的是提供有效预防、稳定、逆转和/或治疗黄斑变性一些其他视网膜病(例如，色素性视网膜炎)的药物组合物。提供下面的详细描述以使得本发明所属领域的技术人员能够利用和使用本发明，并给出本发明人预期的实施主艰良明的最佳方式。本发明的优选的维生素组合物是必需成分的制剂，所述成分的量优选在下面的表l中给出，其将每日摄入。表l成分(优选来源)优选的日剂量(例如，在一个胶嚢中)和其典型的误差(以重量百分比计)典型的总的日剂量范围卩-胡萝卜素(天然的)2mg(3344IU);(+/-20%)0.5-6mg(836-10002IU)抗坏血酸(维生素c)60mg;(+/-20%)10-150mg维生素E(D，L-生育酚基乙酸酯(天然的)10mg(10ITJ);(+/-20%)5-30mg锌(例如葡萄糖酸锌/柠檬酸锌/乙酸锌/氯化锌/乳酸锌/氧化锌/硫酸锌)15mg;(+/-20%)5—45mg竭(亚竭酸钠)50微克；(+/-20°/o)15-150微克铬(例如六水合三氯化铬(in))25微克；(+/-20%)5-75微克叶黄素(纯的FloraGlo)6mg;(+/-20%)1一20mgto3脂肪酸(例如，鱼油33%二十碳五烯酸(EPA):22%二十二碳六烯酸(DHA)200mg;(+/-20%)10-600mg如上述的主题组合物的优选日剂量可以以一种或多种片剂的形式施用。更优选地，主题组合物的日剂量以一种片剂的形式提供，每日服用三次，每天共3片，或者以每天月良用两次的一种片剂形式提供，每天总共两片。与每天一次的总日剂量相比，以每剂一片或多片每次两次或三次给药提供了必需成分的提高的吸收和血液水平的更好的维持。主题组合物的优选制剂的片剂每片可以比上述每片的最小量含有更大或者更小量的必需成分.更大量的必需成分弥补随时间发生的一定的降解。更小量的必需成分例如考虑患者/动物的食物摄入条件。通常，本发明的组合物中含有的所列量的成分的范围通常可以为比每种成分的指示量低20%到比每种成分的指示量高20%。因此，如本文使用的，所处理的浓度将包括所处理的和所列成分的+/-20%(重量)。为了阐明的目的，10mg维生素E将例如包括8-12mg维生素E的范围。通过在每个片剂中提供更大量的必需成分，确保即使存在成分降解，到片剂的指定的失效期时，通过经口施用片剂也提供片剂封口标签上指出的成分量的100%。配制主题组合物中的另一考虑是取决于各种成分的来源和/或生产方法，各自的成分降解速率可以改变。例如，取决于P-胡萝卜素的来源，每片必需约5到10%更多的P-胡萝卜素的量以直到产品的失效期时提供片剂封口标签上列出的每片P-胡萝卜素的指定量。因此，主M明的特定制剂将取决于各成分的来源和失效前产品货架期的指定长度。通常，营养或者々史食补充品的产品货架期为约2到3年。片剂制剂还可以取决于本领域惯用的控制耐受范围内与生产规范的轻微偏差而存在一定的改变。所以，通常，优选的组合物中+/-20%的误差(更小/更大)仍然适合显示出药理学功效。对人或其他动物施用主题組合物中预期的改变包括，但不限于，提供定时释i文片剂或者将作为单剂或者作为其他多部分剂量施用的片剂。此外，除了经口施用，在本文中还预期备选的施用途径，如但不限于，>内、静脉内、皮下、舌下、经皮、肌内等施用形式。优选的施用途径是经口途径。主题组合物的每个片剂优选含有下面指定量的下面的必需成分，所迷量包括超额以弥补成分降解。仅仅为了简单性的目的，根据每日口服3片剂量方案，在下面提供主题组合物的制剂.如本文使用的，术语片剂还涉及胶嚢剂、锭剂、丸剂、栓剂等等。所以，术语片剂尤其涉及在各自的片内含有的量。维生素C维生素C是/>知的水溶性抗氧化剂。人类依赖于外源维生素C来满足他们的维生素C需求，在人眼的房水中发现抗坏血酸盐形式的维生素C。维生素C通常保护视网膜免于光的副作用。美国对于抗坏血酸形式维生素C的推荐的膳食供给量(RDA)为60mg。主题组合物提供了优选60mg维生素C的日剂量。抗坏血^A主题片剂中维生素C的优选来源，尽管可以备选使用如抗坏血酸钠的其他来源。在优选的方面，本发明的药物组合物每片舍有60mg维生素C。对于总日剂量，维生素C通常以10-150mg的量、更优选30-100mg、尤其40-80mg的量存在。维生素E维生素E也是z〉知的抗氧化剂。维生素E也可以与维生素C协同作用保护重要的细胞功能免于正常的氧化剂的影响。本发明的DHA补充需要补充维生素E，其对多种脂类起保护作用。维生素E是相对的无毒性脂溶性维生素。维生素E容易被氧化，从而在摄入前的保存期间内显著降低它的活性。一旦被才聂入，维生素E就在身体内保存并且可以对维生素E的全身贮库贡献长达l年。优选地，主题组合物提供每片约10mg维生素E。Dl-(x生育酚基乙酸酯是主题片剂中维生素E的优选来源，尽管可以备选使用其他来源的维生素E，如三甲基生育酚基乙酸酯和/或维生素E琥珀酸酯。l.Omg维生素E等于1IUDl-a生育酚基乙酸酯。备选地，lmgD-a生育酚基乙酸酯对应于1.5IXJ。对于总的日剂量，维生素E通常以5-30mg、特另'j7-20mg、尤其10-15mg的量存在.锌锌在保持眼睛视网膜的健康中是重要的并且是参与消化、代谢、生殖和伤口愈合的IOO种以上酶的必需部分。锌的RDA为约10mg,锌作为酶的辅因子起抗氧化作用，其直接参与氧化防御。视网膜和脉络膜中锌的浓度是身体中最高的。还认为锌在视网膜的视色素的产生中与维生素A相互作用。研究表明锌延緩AMD患者中的视野损失。优选地，主题组合物提供每片约15mg锌。由于氧化锌为元素锌提供了最浓缩的形式并且在消化系统中是良好耐受的这一事实，锌优选在主题片剂中以氧化锌的形式提供。然而，其他形式的锌，如葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、乙酸锌、氯化锌、乳酸锌或者硫酸锌可以备选使用或者与氧化锌组合用于主题组合物。如本文所用的，锌指锌盐，更优选指氧化锌、氯化锌或者葡萄糖酸锌，最优选葡萄糖酸锌。对于总日剂量，锌通常以5-45mg、更优选10-40mg、尤其25-35mg的量存在，铬如本文所用的，铬指Cr3+-盐。优选的铬盐为六水合三氯化铬、硫酸铬或者三氧化二铬，更优选六水合三氯化铬。铬由于两个原因而尤其重要由于氧化平衡由于胰岛素血症平衡，糖尿病通常与AMD有关此外，铬4象锌一样，是金属酶的另一重要的辅因子。铬，例如六水合三氯化铬形式的铬优选用于本发明的组合物中。其他铬盐也可以使用，如硫酸盐、氧化物等等.优选地，主题組合物提供每片约25微克铬。对于总日剂量，铬可以通常以5-75微克、更优选10-50微克、特别20-40微克的量存在.叶黄素叶黄素，像p-胡萝卜素一样，是类胡萝卜素。叶黄素也是健康眼晴的视网膜中发现的抗氧化剂。叶黄素和玉米黄素是叶黄素类，属于类胡萝卜素。叶黄素和玉米黄素是视网膜中发现的色素；主要在黄斑区中发现，在这里它们起蓝光的滤光器的作用并且可能起抗氧化作用。这些色素不在体内合成，从而黄斑色素组成需要外部(食物)补充。叶黄素是玉米黄素的前体。猖獗研究表明叶黄素消费可能与眼科疾病如AMD负相关。人类中研究表明叶黄素补充导致增加的黄斑色素。似乎补充6mg/天降低AMD发生率。因此，主题组合物优选提供每片约6mg纯的叶黄素。优选使用纯的FloraGlo(供应商Roche)形式的叶黄素。该来源提供结晶的叶黄素和玉米黄素，其来自从金盏花(万寿菊属)提取的金盏花油性树脂。根据它们的标签，叶黄素、玉米黄素和其他类胡萝卜素占所称作的"FloraGLO结晶叶黄素"的原料重量的80%。这在本发明的组合物中提供时被考虑。优选地，所处理的组合物含有每天约l-20mg、更优选约2-17mg、甚至更优选3-14mg叶黄素。co-3-脂肪酸来自co3组的脂肪酸主要是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。这些脂肪酸例如在膜渗透性方面修饰组合物。它们还可以修饰膜蛋白质受体的分布。从而，DHA对AMD的保护作用似乎来自个不同的机理在成对色素上皮-光感受器水平上提高视紫红质(视网膜色素)再生;在将提高视紫红质活性的脂类背景的建立中起作用。DHA还可以进一步影响视网膜，即对外部光感受器段的脂类平衡的结构和保持产生积极作用，抗细胞凋亡作用，抗氧化作用，增加线粒体活性。ca-3-脂肪酸的优选的实例是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。EPA/DHA补充推荐的最大剂量为例如300mg/kg(Simopoulosetal.Conferencereport:workshopontheessentialityofandrecommendeddietaryintakesforomega-6-andomega-3-fattyacids.JAmCollNutr，1999;18:487-9)。例如，在法国，o-3-脂肪酸的最大推荐日剂量为500mg/天，DHA为120mg/天。当提供根据本发明的组合物时，考虑此类国家特定要求。所以，与公开量偏离但是符合此类国家特定要求的(D-3-脂肪酸的量被等同地考虑并且被本发明的教导等同地包括。需要EPA/DHA的补充，因为如果视网膜含有DHA，EPA是DHA的生理前体。o-3-脂肪酸的优选来源是鱼油。鱼油含有33%DHA/23%EPA。鱼油的来源可以影响DHA和EPA含量。优选地，主题组合物提供每片约200mgo-3-脂肪酸，更优选地，具有33%DHA/23%EPA的200mg鱼油。如本文所用的，鱼油含有通过甘油酯化的脂肪酸，并且从而是甘油三酯。这些脂肪酸分成两组，即饱和脂肪酸和非饱和(或者不饱和)脂肪酸。在非饱和脂肪酸中，又有两组，即co-6-脂肪酸和o-3-脂肪酸。来源为天然鱼油，如具有约18%EPA和12%DHA(按重量计)的甘油三酯形式；富含EPA/DHA(如60%EPA/20%DHA)的油；含有乙酯的油和纯DHA/EPA。本发明的组合物可以通常含有在每天剂量中，组合物可以通常含有20到lOOmg(平均66mg，即含有33%EPA的200mg油)和10到80mg(平均44mg，即含有22%DHA的200mg油)。这两种脂肪酸可以作为甘油三酯(鱼油)、作为乙酯或者以纯的形式产生。优选地，主题组合物提供每天约10-600mg、更优选20-500mg、甚至更优选30-400mgo-3-脂肪酸。P-胡萝卜素p-胡萝卜素是维生素A的前体形式，是在许多蔬菜中发现的脂溶性橙色色素。P-胡萝卜素在身体中转变成维生素A，转变效率约50%。维生素A的推荐日剂量为5,000IU，对应于3mg。P-胡萝卜素具有抗氧化剂的最高抗氧化潜力之一。视紫红质是暗视觉必要的视色素，依赖于维生素A生理量。而且，p-胡萝卜素作为抗氧化剂将保护叶黄素免于氧化。已经报导在以前具有心肌梗塞的男人中致死的冠心病发作的危险增加并且在男性吸烟者，尤其接受20mg/天p-胡萝卜素的个体中肺癌的危险增加。另一方面，从本发明的组合物省略p-胡萝卜素。此类组合物优选为吸烟者推荐。当存在p-胡萝卜素时，主题组合物优选提供每片约2mgP-胡萝卜素(3334IU)。每毫克P-胡萝卜素对应于1,667IU维生素A的效力。如果本发明的组合物中存在p-胡萝卜素，那么它将优选含有每天约0.5-6mg、更优选l-4mg、甚至更优选2-3mg卩-胡萝卜素。竭DHA补充需要补充硒，其对膜脂起保护作用。硒作为直接参与氧化防御的酶(如谷胱甘肽过氧化酶)的辅因子也显示出抗氧化作用。在与硒有关的这些酶中，一些将也特别参与AMD预防，即硫氧还蛋白还原酶和^^硒蛋白质P。硫氧还蛋白还原酶将在细胞快速增加和细胞凋亡防御中起作用。含竭蛋白质P代表竭的血液循环形式，将保护血管的内皮细胞免于氧化组分。维生素E和硒的结合是重要的，因为维生素E是脂溶性抗氧化剂，并且对硒具有互补作用。因此，它不能作为微量元素省略并且是本发明组合物中的必需成分。如本文使用的，竭指亚竭酸盐，如亚竭酸钠。硒还可以以硒代甲石充氨酸或者作为硒酸钠或作为其混合物的形式使用。优选的硒是亚硒酸钠。优选地，主题组合物提供每片约50微克硒。在总的日剂量中，硒通常占约15-150微克、更优选20-100微克、尤其30-70微克的量。在另一方面，本发明涉及组合物，其大概或者精确地由10-150mg维生素C、5—30mg维生素E、1—20mg叶黄素、5—30mg锌、15—150微克硒、5-75微克铬、10-600mgco-3-脂肪酸组成。此类精确限定的组合物尤其可用于生产药物，其例如当以每天的基础给药，例如以一份或多份，例如，通过经口途径或者另一全身途径给药时，治疗和/或预防优选需要此类治疗的人受试者中称作年龄相关的黄斑变性的眼睛病理或者视网膜的任何其他病理病症。因此，本发明还涉及治疗和/或预防受试者中年龄相关的黄斑变性或者视网膜的任何其他病理病症的方法，其包括施用有效量的如上文定义的組合物。本发明的组合物以本身已知的方式制备，例如，通过常规混合、粒化、包衣、溶解或者冻干方法制备。组合物可以消毒和/或可以包含赋形剂，例如，防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或緩冲剂并且以本身已知的方式制备，例如，通过常规溶解和冻干方法制备。所述溶液剂或混悬剂可以包含粘性增强剂，通常为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮，或者明胶，以及稳定剂，例如，Tween80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯；ICIAmericas,Inc，USA的商标。合适的载体特别是填充剂，如糖，如乳糖、蔗糖、甘露醇或者山梨醇、纤维素制剂和/或磷酸钓，如磷酸三钾或者磷酸氩钓，以及粘合剂，如淀粉，例如，玉米、小麦、稻或者马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果希望，崩解剂，如上述淀粉，以及羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸，或者其盐，如藻酸钠。额外的赋形剂特别是流动调节剂和润滑剂，如硅酸、滑石、硬脂酸或者其盐，如硬脂酸镁或钩，和/或聚乙二醇，或者其^f生物。用于经口施用的组合物还包括由明胶组成的胶嚢，和由明胶和增塑剂，如甘油或者山梨醇组成的软的密封胶嚢。硬胶嚢可以含有粒剂形式的活性成分，其例如，与填充剂如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂，如滑石或者硬:脂酸镁，和任选地稳定剂混合。在软胶嚢中，活性成分优选溶解或者悬浮在合适的液体赋形剂，如脂肪油、石蜡油或者液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，还可以向其中加入稳定剂和去污剂，如聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯形式的去污剂。权利要求1.组合物，其包含约10-150mg维生素C，约5-30mg维生素E，约1-20mg叶黄素，约5-30mg锌，约15-150微克硒，约5-75微克铬，和约10-600mgω-3-脂肪酸。2.权利要求l的组合物，其还包含约0.5—6mg卩-胡萝卜素。3.权利要求l-2的组合物，其中所述维生素C作为抗坏血酸、抗坏血酸钠或者其混合物提供。4.权利要求1-2的组合物，其中所述维生素E作为d，l-a生育酚基乙酸酯提供。5.权利要求l-2的组合物，其中所述o-3-脂肪酸是含有33。/。DHA和23。/oEPA的鱼油(鱼油总量的重量百分比)。6.根据前面权利要求任一项的组合物，其中该组合物包含:<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>其中所述量是所述组合物总重量的重量％。7.权利要求6的组合物，其中省略所述p-胡萝卜素。8.权利要求1—7的组合物，其中所述锌作为氧化锌提供。9.权利要求1-8任一项的组合物，其中所述组合物形成一种、两种、三种或多种片剂。10.根据前面权利要求任一项的组合物的用途，用于制备治疗和/或预防年龄相关的黄斑变性或视网膜的任何其他病理病症的药物。11.治疗和/或预防受试者中年龄相关的黄斑变性或视网膜的任何其他病理病症的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1-9任一项的组合物o12.权利要求ll的方法，其中经口施用所述组合物。全文摘要本发明涉及增强和促进视网膜健康、尤其受AMD影响的人中视网膜健康的维生素组合物。文档编号A61K31/047GK101132790SQ200680007152公开日2008年2月27日申请日期2006年3月14日优先权日2005年3月16日发明者V·莱韦特申请人:诺瓦提斯公司