取代的吡咯和咪唑、含有它们的组合物、制备方法及用途的制作方法

专利名称：：取代的吡咯和咪唑、含有它们的组合物、制备方法及用途的制作方法取代的吡咯和咪唑、含有它们的组合物、制备方法及用途本发明特别地涉及新的化学化合物，特另']地涉及取代的吡咯与咪唑、含有它们的组合物以及它们作为药品的用途。更特别地，本发明涉及新的特定的吡咯和咪唑，它们通过调节蛋白质，特别是激酶的活性而具有抗癌活性。迄今为止，化疗中使用的大多数商品化合物具有副作用和病人耐药性等重要问题。只要使用的药品对这些癌细胞(健康细胞除外)选择性地起作用，这些作用可能会受到限制。因此，限制化疗不利作用的其中一个解决方法在于使用对代谢途径或这些途径构成元素起作用的药品，它们主要在这些癌细胞中被表达，而在这些健康细胞中不表达或表达不多。这些蛋白激酶是一组酶，它们催化蛋白质特定残基(例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基)中的羟基磷酸化作用。这样一些磷酸化作用可以极大地改变蛋白质的功能；因此，这些蛋白激酶在调节许多种细胞过程中起到重要作用，这些细胞过程特别地包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞迁移或细胞存活。在涉及蛋白激酶活性的这些不同细胞功能中，某些过程成为治疗这些癌疾病以及其它疾病的有吸引力的目标。因此，本发明的其中一个目的是提供一些组合物，它们特别地通过对激酶起作用而具有抗癌活性。在寻求调节活性的这些激酶中，FAK、KDR和Tie2是优选的。这些产品符合下式(I):式(I)式中1)A和Ar独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基；2)L选自NH、CO-NH、NH-CO、NH-S02、S02NH、NH-CH2、CH2-NH、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、NH-CH2-CO、CO-CH2-NH、NH-CO-NH、NH-CS陽NH、NH-CO-O、O-CO-NH、CH2-NH-CO-NH、NH-CO-NH-CH2、NH-CO-CH2-CO-NH;3)Ra选自H、烷基和环烷基；4)Rl选自H、R、COR、S02R,式中R选自H、OR"4、NR"5R"6、(Cl-C6)烷基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，式中R'、选自H、苯基、烷基，并且式中R"5和R'V，独自选自H、ROR'V(Cl-C6)烷基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，或者R、和R"6J皮此连接而形成含有0-3个选自O、S和N的杂原子的5-8元的饱和环；5)X选自CR3和N;6)R2和R3独立地选自H、卣素、R'2、CN、0(R'2)、OC(0)(R'2)、OC(0)N(R'2)(R'3)、OS(02)(R'2)、N(R'2)(R'3)、N=C(R'2)(R'3)、N(R'2)C(0)(R'3)、N(R'2)C(0)0(R'3)、N(R'4)C(0)N(R'2)(R'3)、N(R'4)C(S)N(R'2)(R'3)、N(R'2)S(02)(R'3)、C(0)(R'2)、C(0)0(R'2)、C(0)N(R'2)(R'3)、C(=N(R'3))(R'2)、C(=N(OR'3))(R'2)、S(R'2)、S(0)(R'2)、S(02)(R'2)、S(02)0(R'2)、S(02)N(R'2)(R'3);式中每个R'2、R'3、R'4独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基；式中，R'2和R'3各自不是H并且同时出现在R2或R3上时，它们^皮此连接而形成含有0-3个选自〇、S和N的杂原子的环。在式(I)化合物中，Ar-L-A有利地是式中XI、X2、X3和X4每个独立地选自N和C-R'5,式中R'5具有与R2相同的定义。优选地R'5的取代基选自H、F、Cl、甲基、NH2、OMe、OCF3，R2优选地是H。根据本发明的优选产物是其中X为CR3的化合物。至少一个R2或R3优选地是卣素。R3同样优选地选自H、卤素、NH2、N(R'2)C(0)(R'3)、N(R'2)C(0)0(R'3)、N(R'4)C(0)N(R'2)(R'3)、C(0)0(R'2)、C(0)N(R'2)(R'3);式中R'2、R'3每个独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基；式中，当R'2和R'3每个不是H并且同时出现在R2或R3上时，它们互相连接而形成含有0-3个选自O、S和N的杂原子的环。R3更优选地选自H、卤素、NH2、NH-COO-烷基、其中芳基是未取代的或被一个或多个取代卣素或卣代烷基的-NH-CO-NH-芳基、-NH-CO-烷基、-NH-CO-烷基-N(烷基)(烷基')、-COOH、-COO-烷基、-COO-烷基-N(烷基)(烷基')、其中芳基是未被取代的或被一个或多个烷氧基取代的-CO-NH-烷基-芳基、-CONH2、其中该杂环基是未^皮取代的或被一个或多个烷基取代的-CO-杂环基。Rl优选地是H。Ra优选地是H。优选的取代基L-A有利地选自NH-CO-NH-A和NH-S〇2-A。当L-A是NHCONH-A时，得到特别有效的组合L-A。本发明产物优选地具有取代基A,该取代基选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嚼唑基、噻唑基、异嗯唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并P恶唑基和苯并噻唑基；其任选地被取代。更优选地，A选自苯基、吡唑基和异鹏、唑基；其任选地被取代。取代基A非常有利地被选自下述的第一取代基取代烷基、取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、O-烷基、O-取代的烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、取代S-烷基、S-芳基、S-杂芳基，每个取代基任选地被选自(C1-C3)烷基、卣素、0-(Cl-C3)烷基的取代基取代。取代基A优选地被选自下述的第二取代基取代F、Cl、Br、I、OH、SH、S03M、COOM、CN、N02、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(Cl-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(Cl陽C3)烷基-COOH、N(R8)(R9);式中R8和R9独立地选自H、(Cl-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(Cl-C3)烷基OH、(C1-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(Cl-C3)烷基S03M;式中当R8和R9同时不是H时，它们可能连接而形成一个任选地含有1-3个杂原子的5-7元的环；式中M是H或者是选自Li、Na和K的碱金属阳离子；并且式中R10是H或者是任选地被取代的非芳族杂环，它含有2-7个碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子。特別优选的取代基A选自笨基、吡唑基和异P恶唑基；所述取代基A可能被卤素、(Cl-C4)烷基、卣代(C1-C3)烷基、0-(Cl-C4)烷基、S-(Cl-C4)烷基、卣代0-(Cl-C4)烷基和卣代S-(C1-CW烷基取代。当A被取代时，两个取代基A可能构成任选地含有1-3个杂原子的5-7元的环。其它优选的取代基A被一个或多个相同或不同的取代基取代，这些取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、S03M、COOM、CN、N02、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(Cl-C3)烷基-OH、(Cl-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(Cl-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9)、(Cl-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂芳基、0-(Cl-C6)烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-(Cl-C6)烷基、S-芳基、S-杂芳基，每个取代基任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卣素、0-(Cl-C3)烷基的取代基取代；式中R8和R9独立地选自H、(Cl-C3)烷基、(Cl-C3)烷基OH、(C1-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(Cl-C3)烷基S03M;式中当R8和R9同时不是H时，它们可能连接而形成含有0-3个选自O、N和S的杂原子的5-7元的环；式中M是H或者是选自Li、Na和K的碱金属阳离子；并且式中R10是H或者是任选被取代的非芳族杂环，它含有2-7个碳原子和l-3个选自N、O和S的杂原子。本发明的优选产物选自3-(4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺，4-*-丁氧基羰基氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，4-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯-2-甲酰胺盐酸盐，4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯-2-曱酰胺，4-乙酰氨基-3-(4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基HH-吡咯-2-曱酰胺，4-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺，4-笨曱酰氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，4-烟酰基氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯-2-曱酰胺，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-1&吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-出-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-(4-[3-(2-甲氧基-笨基)-脲基]-苯基:KlH-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-三氟甲基-笨基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-[4-(3-邻-甲笨基-脲基)-笨基]-H-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基隱4-[4-(3-间-曱苯基-脲基)-苯基]-1^吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基}-川-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-(4-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(4-三氟曱基-苯基)-脲基]-笨基}-1^1-吡咯-3-甲酸乙酯，5陽氨基曱酰基-4-[4-(3-对-曱苯基-脲基)-苯基]-111-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-笨基卜lH-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(2-氯-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-笨基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(4-曱基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-笨基)-1H-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-笨基}-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(4-二氟曱氧基-苯基)—脲基]—笨基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3,4-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-11-吡咯_3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3,4-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯,5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯,5-氨基曱酰基-4-(4-[3-(2,5-二曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-曱氧基-5-曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-笨基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3,5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸，4-(2,4-二曱氧基-千基氨基)羰基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-笨基)-lH-吡咯-2-曱酰胺，3-(4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2，4-二-曱酰胺，3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-4-(4-曱基-哌嗪-1-羰基)-lH-吡咯-2-曱酰胺，3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-p比咯-2-甲酰胺，5-氨基曱酰基-4-(4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸2-二曱基氨基-乙基酯，4-氯-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-笨基)-lH-吡咯-2-甲酰胺，5-氯-3-{4-[3-(厶氟-S-三氟曱基-笨基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯J-甲酰5-(4-[;3-(2-氟巧-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-:3H-咪唑-4-甲酰胺。本发明产品呈以下形式1)非手性的，或2)外消旋的，或3)富含一种立体异构体，或4)富含一种对映异构体；并可以任选地是成盐的。本发明的产品可用于制备治疗病理状态，特别是癌症有用的药卩口口o本发明还涉及治疗组合物，它们含有本发明的产品以及与其组合的根据所选择给药方式选定的在药学上可接受的赋形剂。该药物组合物可以呈固体、液体或脂质体形式。在这些固体组合物中，可以列举粉剂、月交嚢剂、片剂。在口服剂型中，还可以包括防止胃酸性介质侵蚀的固体剂型。这些固体剂型使用的载体特别地是由无机载体(如磷酸盐、碳酸盐)或有机载体(如乳糖、纤维素、淀粉或聚合物)组成的。液体剂型是由溶液、悬浮液或分散体构成的。它们含有水或有机溶剂(乙醇、NMP等)或表面活性剂和溶剂或络合剂和溶剂的混合物作为分散载体。这些液体剂型优选地是可注射的，因此应该具有这样一种用途可才妄受的配方。可4妄受的注射给药途径包括静脉内、腹膜内、肌内和皮下途径，静脉内途径通常是优选的。由医生才艮据病人的给药途径和所述病人的状况调节本发明化合物的给药剂量。本发明的化合物可以单独给药或与其它抗癌剂混合给药。在可能的締合中，可以列举,烷化剂，特别是环磷酰胺、马法兰、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、泼尼齐、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、链脲佐菌素、氮烯咪胺、替莫唑胺、甲基千肼和六曱蜜胺*铂衍生物，特别地如顺铂、卡铂或奥沙利铂*抗生素，特别地如博来霉素、丝裂霉素、更生霉素*抗孩吏管剂，特别地如长春-威、长春新;咸、长春地辛、长春瑞宾、紫杉烷类(红豆杉醇和多西紫杉醇)*蒽环类，特别地如阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌、洛索蒽醌拓朴异构酶I和II的抑制剂，如足叶乙甙、替尼泊甙、安吖啶、伊立一#康、拓朴替康和雷一夺曲塞(tomudex)氟嘧。定，如5-氟尿嘧"定、UFT、氟尿苷*胞苷类似物，如5-氮杂胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、巯基嘌呤、6-巯基鸟。票呤腺苷类似物，如喷司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟达4立宾曱氨虫莱呤和亚叶酸*各种酶和化合物，如L-天门冬酰胺酶、羟基脲、反式维曱酸、苏拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫赛汀以及雌激素、雄激素*血管生成抑制剂，如考布他丁衍生物，例如CA4P、查耳酮或^火水仙;威，例如ZD6126，及其药物前体。将放射疗法与本发明的化合物结合也是可能的。这些治疗可以同时、单独或顺序给药。医生根据待治疗疾病调整这种治疗。本发明的产物用作由激酶所催化反应的抑制剂。FAK、KDR和Tie2是本发明产品特别被用作其抑制剂的激酶。选4奪这些激酶的理由如下FAKFAK是一种细胞质的酪氨酸激酶，它在由整合素传送的信号传导中起到重要的作用，是细胞粘附的杂二聚受体族。FAK和整合素共存于称之粘着斑的膜部结构中。在许多细胞种类中已显示，FAK及其磷酸化对酪氨酸残基的活化作用，尤其是其自磷酸化对酪氨酸397的活化作用，取决于整合素与它们的细胞外配体的连接，因此在细胞粘着时受到诱导[KombergL，等人，J.Biol.Chem.267(33):23439-442(1992)]。FAK在酪氨酸上的自磷酸化代表了通过其SH2域的连接位点的另一种酪氨酸激酶Src[Schaller等人，Mol.Cell.Biol.〗4:1680-1688，1994;Xing爭人，Mol.Cell.Biol.5:413-421，1994]。这时，Src可以使FAK在酪氨酸925上进行磷酸化，从而补充Grb2衔接蛋白，并诱导在某些细胞中在细胞增殖控制中涉及的ras和MAP激酶通道的激活[Schlaepfer等人，Nature;372:786-791,1994;Schlaepfer等人，Prog.Biophy.Mol.Biol.71:435-478,1999;Schlaepfer和Hunter,J.Biol.Chem.272:13189-13195,1997]。FAK激活还可能诱发junNH2-末端激酶(JNK)信号传导通道，导致细胞发展到细胞周期的Gl期[Otkay等人，J.Cell.Biol.145:1461-1469，1999]。磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3-激酶)也在酪氨酸397上与FAK结合，对于PD-激酶激活来i兌，这种相互作用应是必要的[Chen和Guan，Proc.Nat.Acad.Sci.USA91:10148-10152,1994;Lmg等人，J.Cell,Biochem.73:533-544,!999]。FAK/Src配合物使不同的基质(如成纤维细胞中的桩蛋白和pl30CAS发生磷酸化[Vuori等人，Mol.Cell.Biol.16:2606-2613,1996]。许多研究成果都支持FAK抑制剂可用于治疗癌症的假说。研究表明，FAK可在活体外细胞增殖和/或存活中起到重要的作用。例如，某些作者已证明，在CHO细胞中pl25FAK过表达导致加速Gl向S的过渡，因此认为pl25FAK促进细胞增殖[ZhaoJ,H等人，J.Cell.Biol.143:1997-2008,1998]。其它作者已证明，用FAK反义寡核苷酸处理的肿瘤细胞失去其附着力，开始凋亡(Xu爭乂，CellgrowthDiffer.4:413-418，1996)。人们还证明FAK促进活体外细胞迁移。因此，缺少FAK表达的成纤维细胞("敲除"FAK的小鼠)具有圓形形态，缺少对趋化信号反应的细胞迁移，并且这些缺陷被FAK再表达消除[DJ.Sieg等人，J.Cell，Science.112:2677-91,1999]。FAK的C-端域(FRNK)过表达阻断了粘附细力包4立长，并减少细胞体外迁移[RichardsonA.和ParsonsJ.T.，Nature,380:538-540,1996]。FAK在CHO、COS细胞中或在人星形细胞瘤的细胞中过度表达促进细胞迁移。在活体外，在许多细胞种类中促进细胞增殖和迁移涉及FAK表明FAK在肿瘤过程中具有潜在的作用。最近的研究已有力地证明在人星形细胞瘤细胞中诱发FAK表达后，体内肿瘤细胞增殖增加[CaryL.A.等人，《J.CellSci.》，109:1787-94，1996;WangD等人，《丄CellSci.》，113:4221-4230，2000]。此外，人活组织冲全查的免疫组织化学研究已证明，FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、黑色素瘤癌、脑癌和肺癌中过表达，FAK的表达水平与最具有侵袭表型的肿瘤直接相关。KDRKDR(激酶插入域受体)，也称之VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2),只是在内皮细胞中表达。这种受体固定在血管生成生长因子VEGF，从而通过激活其细胞内激酶域起到转导信号媒介的作用。直接抑制VEGF-R2的激酶活性能够减少在外生VEGF(血管内皮生长因子)存在下的血管生成现象(Strawn等人，《癌症研究》(Omcer/^化a/x'/z)，1996，第56期，第3540-3545页)。特别借助VEGF陽R2突变体证明了这个过程(Millauer等人，《癌症研究》，1996，第56期，第1615-1620页)。VEGF-R2受体似乎除了与VEGF血管生成活性有关的作用之外，对成人不起其它任何作用。因此，VEGF-R2的激酶活性的选择性抑制剂仅应该证明毒性不大。除了在该动态血管生成过程中这个主要作用外，近来的结果表明，VEGF的表达有助于肿瘤细胞在化疗和放疗后的存活，因此强调了KDR抑制剂与其它剂的潜在协同效应(Lee等人，《癌症研究》，2000，第60期，第5565-5570页)。Tie2Tie-2(TEK)是内皮细胞特有的酪氨酸激酶受体族的一员。Tie2是第一种具有酪氨酸激酶活性的受体，人们同时知道其是刺激该受体的自磷酸化和细胞信号的激动剂(血管生成素1或Angl)[S.Z)"v"'爭乂广W96人(f勿i^》广Ce〃JS7，//6/-//69]与拮抗剂(血管生成素2或Ang2)[尸.(:.她画戸m爭乂("辨7义(f存夢》"Y'匿e"27，55-60]。血管生成素1可以在新血管形成的最后阶段与VEGF起协同作用[As'"/2"ra7:7〃P9S义2B-246>]。Tie2表达或Angl表达的敲除实验和转基因操作得到具有血管形成缺陷的动物[Z).，/.Z)wwoW爭乂f7994义Gew^/〕ev.8，/897-/909牙口CXwn「/996义(f/w/《》"》〃J87，〃7/-//朋]。Angl与其受体连接导致Tie2激酶域的自磷酸化，这对于新血管的形成以及对于血管与周细胞和平滑肌细月包的恢复和相互作用是必要的；这些现象有助于新形成血管的成熟和稳定化[尸C.A^"w/,e/Te爭乂〃P97人(^c,ewce人"7，55-6^7。丄z力爭乂广/997>《/C"./"vew.》，7(90，S.'2072-2078禾口f799S,尸A^SP5，朋29-朋W已证明，腺病毒感染或Tie-2细胞外域(Tek)注入乳腺肺瘤和黑色素瘤的干板X射线照相(xenograph)模型时，月中瘤生长和血管形成的抑制作用以及肺转移降低。Tie2抑制剂可以用于不适当地发生新血管形成的情形中(即在糖尿病^L网膜病、慢性炎症、牛皮癣、Kaposi肉瘤、黄斑变性造成的慢性血管形成、类风湿关节炎、婴幼儿血管瘤和癌症中)。定义术语"卣素"是指选自F、Cl、Br和I的元素。术语"烷基"是指具有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃取代基。烷基取代基的实例是曱基、乙基、丙基、l-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、1,1-二曱基丙基、1,2-二曱基丙基、2,2-二甲基-丙基、1-乙基丙基、己基、l-曱基戊基、2-曱基戊基、1-乙基-丁基、2-乙基丁基、3,3-二曱基丁基、庚基、l-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基取代基。术语"烯基"是指具有一个或多个不饱和度的具有2-12个碳原子的直链或支链烃取代基。烯基取代基的实例是乙烯基、1-曱基乙烯基、丙-l-烯基、丙-2-烯基、Z-l-曱基丙-1-烯基、E-1-甲基丙-l-烯基、Z-1,2-二甲基-丙-l-烯基、E-l,2-二曱基丙-l-烯基、丁-l,3-二烯基、l-次曱基-丙-2-烯基、Z-2-曱基丁-l，3-二烯基、E-2-甲基丁-l,3-二烯基、2-曱基-1-次甲基丙-2-烯基、十一碳-1-烯基和十一碳-10-烯基取代基。术语"炔基"是指具有2-12个碳原子的直链或支链烃取代基，它的一对相邻碳原子有至少两个不饱和性。炔基取代基的实例是乙炔基、丙-l-炔基、丙-2-炔基、和丁-l-炔基取代基。术语"芳基"是指具有6-14个碳原子的单环或多环芳族取代基。芳基取代基的实例是笨基、萘-l-基、萘-2-基、蒽-9-基、1,2,3,4-四氮萘-5-基和1,2，3,4-四氮萘-6-基取代基。术语"杂芳基"是指具有1-3个碳原子和1-4个杂原子的单环或多环杂芳族取代基。杂芳基取代基的实例是吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嗯唑基、噻唑基、异鹏唑基、异蓬唑基、1,2,4-三唑基、ff恶二唑基、逸二唑基、四唑基、吡咬基、嘧咬基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基和吖啶基取代基。术语"杂原子"在本文中是指与碳不同的至少二价原子。杂原子的实例是N、O、S和Se。术语"环烷基"是指具有3-12个碳原子的饱和或部分不饱和的环烃取代基。环烷基取代基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、双环[2.2.1]庚基、环辛基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基和全氢萘基取代基。术语"杂环基"是指具有1-13个碳原子和1-4个杂原子的饱和的或部分不饱和的环烃取代基。优选地，饱和的或部分不饱和的环烃取代基是单环的，并有4或5个碳原子和1-3个碳原子。术语"取代的"是指不同于H的一个或多个取代基，例如卣素、烷基、卣代烷基、芳基、被一个或多个烷氧基基团取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、OH、O-烷基、O-烯基、O-芳基、O-杂芳基、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、N-烷基-烷基、SH、S-烷基、S-芳基、S(02)H、S(0》-烷基、S(Cg-芳基、S03H、SCV烷基、scv芳基、CHO、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)OH、C(O)O-烷基、c(o)o-芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-芳基、C(0)NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、NHCHO、NHC(O)陽烷基、NHC(O)-芳基、NH-环烷基、NH-杂环基。本发明另一个目的是式(I)产品的制备方法。可以采用有机化学的常规方法制备本发明的产品。下述方案1说明了有关取代吡咯制备实施例1所采用的方法。在这方面，它不应构成对本发明有关要求保护化合物制备方法保护范围的限制。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>下述这些方案说明法。在这方面，它们不应构成本发明有关要护范围的限制。化化化硝氯溴<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>方案4本
技术领域：
的技术人员应该理解，为了实施上述本发明的方法，可能需要加入氨基、羧基和醇官能的保护基团，以避免副反应。这些基团是能被去除而不影响该分子其余部分的基团。作为氨基官能保护基团的实例可以列举用三氟乙酸或殃三甲基硅烷再生的氨基曱酸叔丁酯，可以在酸性介质(例如盐酸)中再生的乙酰基。作为羧基官能保护基团，可以列举酯(例如甲氧基曱酯、苄基酯)。作为醇官能的保护基团，可以列举能在酸性介质中再生或通过催化氢化再生的酯(例如苯曱酰酯)。T.W.GREENE等人在《有机合成中的保护基团》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)第三版,1999,Wiley-Interscience中，描述了其它可用的保护基团。这些式(I)化合物可以采取已知的通常方法(例如结晶、色谱法或提取)进行分离与纯化。式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体也是本发明的一部分。在溶剂(例如有才几溶剂，如醇、酮、醚或含氯溶剂)中通过有枳^或无机酸的作用，可以将含有碱性残基的式(I)化合物任选地转化成与这才羊一些酸的加成盐。根据本身已知的方法，含有酸性残基的式(I)化合物可以任选地转化成金属盐或与含氮碱的加成盐。在溶剂中，通过金属碱(例如碱金属或碱土金属的碱)、氨、胺或胺盐与式(I)化合物的作用，可以得到这些盐。采用通常的方法分离生成的盐。这些盐也是本发明的一部分。本发明的产品有至少一个游离44性官能时，可以通过所述产品与无机酸或有机酸的反应制备在药学上可接受的盐。在药学上可接受的盐包括氯化物、硝酸盐、-克酸盐、-克酸氢盐、焦-危酸盐、酸式碌u酸盐、亚石克酸盐、亚;克酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙烯酸盐、4-羟基丁酸盐、辛酸盐、己酸盐、癸酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、庚二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、笨曱酸盐、邻苯二甲酸盐、曱烷磺酸盐、对甲笨磺酸盐、丙磺酸盐、二甲苯磺酸盐、水杨酸盐、肉桂酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、葡糖醛酸盐、半乳糖醛酸补当本发明的产品有至少一个游离酸f能时，通过所述产品与无机碱包括碱金属或碱土金属阳离子(如Li、Na、K、Mg或Ca)氢氧化物，碱性胺化合物，例如氨、精氨酸、组氨酸、哌啶、吗啉、哌,、三乙胺。通过作为说明本发明的下述实施例也描述了本发明。使用联用的Micromass型LCT与HP1100设备进行LC/MS分析。使用波长范围200-600nm的HPG1315A二极管阵列检测器和Sedex65光分散检测器测定产物丰度。测定了在范围l80-800内的质谱。利用MicromassMassLynx软件进行数据分析。使用HypersilBDSC18，3m(50x4.6mm)柱进行分离，使用5-90%在含有0.05%(v/v)TFA的在水中的乙腈溶液，其含有0.05%(v/v)-三氟乙酸(TFA)，在3.5分钟内以]ml/mm流量进行线性梯度洗脱。包括柱再次平tf时间的总分析时间是7分钟。采用电喷雾技术(ES+),使用PlatformII设备(Micromass)测定MS光谱。描述了观察到的主要离子。采用毛细技术，使用MettlerFP62设备，以每分钟升温2。C在30-30(TC范围内测定了这些熔点。采用LC/MS纯化采用LC/MS，^吏用WatersFractionsLynx系统可以纯化这些产物，该系统由Waters600型冲弟度泵、Waters515型再生泵、WatersReagentManager稀释泵、Waters2700型自动注射仪、两台RheodyneLabPro型阀、Waters996型二极管阵列冲全测器、WatersZMD型质谱4义和Gilson204型馏分收集器组成。该系统由WatersFractionLynx專欠件进4亍控制。使用两个WatersSymmetry柱(C18，5pm，19x50mm,目录参考186000210)交替地进行分离，一个柱用于使用含有0.07%(v/v)三氟乙酸的水/乙腈混合物95/5(v/v)的再生过程，同时另一个柱用于分离过程。使用5-95%含有0.07%(v/v)三氟乙酸的乙腈水溶液的线性梯度，其含有0.07%(v/v)三氟乙酸，以流量lOml/mm洗脱这些柱。在分离柱的出口处，使用LCPackingAccurate分离出千分之一的流出物，用曱醇以流量0.5ml/mm稀释，再送到检测器，其中75%被送到二极管阵列检测器，其余25%送到质谱仪。流出物的剩余部分(999/1000)被送到馏分收集器，在收集器中FractionLynx软件没有检测到期望产物质量时，则弃去该流。把期望产物的分子式提供给FractionLynx软件，检测的质量信号相应于离子[M+H]+和/或[M+Na;T时，该软件启动收集该产物。在某些情况中，取决于LC/MS分析结果，检测到相应于[M+2H广的强离子时，将相应于计算分子量一半(MW/2)的值也提供给FractionLynx软件。在这些条件下，；险测到离子[M+2H广和/或[M+Na十HH广的质量信号时，也启动收集。在已标皮重的玻璃管中收集这些产物。收集后，在SavantAES2000或GenevacHT8离心蒸发器中蒸去这些溶剂，称量蒸去溶剂后的试管重量可以确定产物的质量。EI-CI分析:直接加入(DCI=试样沉积在细丝上)质谱FmmganSSQ7000;质量域m/z=29^00;电子能量70eV;源温度7(TC;氨C1反应气体；EH电子碰撞电离；CH化学电离。电喷雾分析(正电喷雾:ES+;负电喷雾ES-)LC-MS-DAD-ELSD联用MS:Waters陽MicromassPlatformII;L￡:AgilentHP1100;HypersilGOLDThermoC18柱；3x50mm,2.5jim;洗脱剂水梯度(0.1%曱酸)+乙腈；UV:DADU=200-400nm)。MS.Waters-MicromassZQ;LC:AgilentHP1100;XbndgeWatersC18柱，3x50mm，2.5pm;洗脱剂水梯度(0.1%甲酸)+乙腈；UV:X=254nm。NMR谱，400MHz，使用BRUKERAVANCEDRX-400谱仪，化学位移(5，以ppm计)，在参比溶剂二曱基亚砜-d6(DMSO-d6)中，在2.50ppm，在温度303K下。实施例13-(4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺在约20。C的温度与氩气气氛下，往0.490g(2.435mmo1)3-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺在35cm3四氢呋喃中的溶液里，添加0.704cm32-氟-5-三氟曱基-苯基异氰酸酯和0.678cm3三乙胺。在温度约2(TC下搅拌16小时后，将该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，将得到的残留物溶于40cm3乙酸乙酯中。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤3次，水每次20cm3，饱和氯化钠水溶液每次30cm3，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到l.lg黄色固体，采用闪式色谱法对它进行纯化[洗脱剂二氯曱烷/曱醇/乙腈(先90/5/5,然后1/1/0(体积)]。这些馏分减压浓缩后，得到0.3g3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺，呈黄色固体状，在236。C下熔化；'HNMR(400MHz，DMS0d6，5(ppm)):6.15(t,J=2.5Hz:1H);6.89(t,J=2.5Hz:1H);6.10-7.30(非常展开的mt:2H);7.34-7.42(mt:3H);7.44-7.54(mt:3H);8.63(dd，J=8.5和2.5Hz:1H);8.90(宽d,J=3Hz:1H);9.21(宽s:1H);11.4(宽s:1H)。能够以下述方式制备3-(4-氨基-笨基)-lH-吡咯-2-曱酰胺将0.3g(1.387mmol)3-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酸曱酯在50cm322%氨水溶液中的悬浮液，在高压釜中在温度约50。C与12巴下加热20小时。停止加热后回到环境温度与环境压力，将该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干得到0.31g橙色固体，它采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/曱醇/乙腈(96/2/2(体积))]。这些馏分减压浓缩后，得到0.085g3-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺，呈黄色固体状；M.W=201,正m/z=201M+,m/z=184[M-NH3]+，m/z=155[M-H2CONH2]+。可以以下述方式制备3-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酸曱酯10%O.lg(0.942mmol)炭载钯在35cm3乙醇中的悬浮液，在温度约20。C下添加lg(4.061mmol)3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酸曱酯。在高压釜中在3巴氢气与温度约35。C下进行氢化20小时后，对反应混合物进行过滤，用曱醇漂洗催化剂2次，每次用5cm3,然后将滤液减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.67g3-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-2-甲酸曱酯，呈才登色固体状；M.W-216,IE:m/z=216MK，m/z=184[M-CH3OH]+,m/z=155[M-H2COOCH3;T。可以以下述方式制备3-(4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯在温度约2CTC与氩气氛下，往60%在矿物油中的1.62g(40.63mmol)氢化钠在100cm3四氪吹喃中的悬浮液里，在25分钟内滴加5.87g(19.35mmol)1-[(￡)-2-(4-曱基-苯基)-磺酰基-乙烯基]-4-硝基-苯和3.7cm3(38.7mmol)异氰酸甲酯在150cm3四氲呋喃中溶液的混合物。在温度约20。C下搅拌5小时后，将该反应混合物溶于100cm3水与200cm3乙酸乙酯的混合物中。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤2次，水每次lOOcm3，饱和氯化钠水溶液每次150cm3,然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到5.3g棕色油，采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯曱烷]。将这些馏分减压浓缩后，得到2.12g3-(4-硝基-笨基)-lH-吡咯-2-羧酸酯，呈黄色固体状；M.W.=246，IE:m/z=246M+-，m/z=214[M-CH3OH]+。可以下述方式制备l-[(E)-2-(4-曱基-苯基)-磺酰-乙烯基]-4-硝基-苯往15g(85.47mmol)对-曱苯基甲基石风在4Mcm3四氲咬喃中的溶液里，在温度约0。C与氩气氛下，添加117.5cm3(188mmol)1.06M正丁基锂在己烷中的溶液。在温度约O"C下搅拌30分钟后，在氩气气氛下添加13cm3(85.47mmol)氯石舞酸二乙酯在70cm3四氢咬喃中的溶液。在温度约0。C下搅拌30分钟后，将该反应混合物冷却到温度-78。C，然后在氩气氛下添加13.05g(85.47mmol)4-硝基苯甲醛在1S0nr'四氢呋喃中的溶液。在温度约-78。C下搅拌1小时后，使该反应混合物温度升高到约20。C,添加100cm"K,减压(2.7kPa)浓缩，得到浅灰褐色固体。在250cmS水中搅拌该固体20分钟，过滤，用水洗涤3次，每次40cm3，在烘箱中在35。C减压(2.7kPa)下干燥5小时，得到"."g1-[(E)-2-(4-甲基-苯基)-磺酰-乙烯基]-4-硝基-苯，呈浅灰褐色固体状，其在176。C熔化；M.W.=303,IE:m/z=303M+;m/z=239[M-S02]+;m/z=139[CH3-Ph-SO〗+。实施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>4-炎丁氧基羰基氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯-2-曱酰胺往0.096g(0.303mmol)4-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺在11cr^四氢呋喃中的溶液里，在温度约20。C与氩气氛下，添加0.044cm32-氟-5-三氟甲基-笨基异氰酸酯。在温度约20。C下搅拌1小时后，将该反应混合物用40cn^乙酸乙酯稀释，再用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤3次，水每次15cm3，々包和氯4匕钠水溶液每次15cm3，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7kPa)下浓缩，得到0.181g黄色固体，采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯曱烷/曱醇/乙腈(90/5Z5(体积))]。将这些馏分减压浓缩后，得到0.15g4-叔丁氧基羰基氨基-3-H-[3-(2-氟-5-三氟曱基-笨基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺，呈黄色固体状；'HNMR(400MHz，DMSOd6，5(ppm))1.35(宽s，9H);5.70(展开的m，1H);6.88(宽s，1H);7.05(展开的m，1H);7.26(d,J=8.5Hz，2H);7.39(m,1H);7.49(部分掩蔽的m，1H);7.49(d,J=8.5Hz,2H);7.70(宽的s,1H);8.62(dd，J=2.5和7.5Hz,1H);9.03(宽的s,1H);9.36(s,1H);11.3(宽的s，1H):;ES+:m/z=522:[M+H]+;ES:m/z=520:[M陽町。能够以下述方式制备4-叔丁氧基羰基氨基J-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺向10%0.024g(0.222mmo1)炭载把在63cm3乙醇中的悬浮液，在温度约2(TC下，添加0.331g(0.956mmo1)4-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺。在高压釜中，在4巴氢气与温度约4(TC下氢化5小时后，对该反应混合物进行过滤。用甲醇漂洗该催化剂2次，每次用15cm3,然后滤液减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.3g4-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺，呈白色固体状，其在142。C熔化；El:m/z=316M+-;m/z=260[M-tBu]+;m/z=243[M-OtBu]+;m/z=199[243-CONH2]+;m/z=57:[tBu]+基本峰。能够以下述方式制备4-炎丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺往0.45g(L635mmo1)5-氨基甲酰基-4-(4-硝基-苯基)-1^吡咯-3-羧酸在15cm3乙腈中的悬浮液里，在温度约5。C与氩气氛下，添加0.241cm3三乙胺，再添加0.370cm3二笨氧基磷酰基叠氮化物。让该反应介质的温度在30分钟内变化直到约20°C，再在温度约60。C下加热2.5小时。将该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干得到棕色油，溶于25cmJ^又丁醇中。在温度约60。C下搅拌2小时，将该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干得到0.56g土黄色固体，采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯曱烷/曱醇/乙腈(96/2/2(体积))]。将这些馏分减压浓缩后，得到0.331g4-炎-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺，呈黄色固体状；'HNMR(400MHz，DMSOd6，5(ppm)):;El:m/z=346M+;m/z=2卯[M-tBu]';m/z=273[M-0酬+;m/z=229[273-CONH2]—;m/z=57[酬+基本峰。能够以下述方式制备5-氨基甲酰基-4-(4-硝基-苯基)-]H-吡咯-3-甲酸将2.8g(9.232mmo1)5-氨基甲酰基-4-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯在33.6cm3(0.614mol)浓石克酸中的溶液在温度约80。C下加热2小时。在搅拌下把该反应混合物緩慢倒在350cm"水水上。搅拌30分钟后，该反应混合物用3号烧结玻璃过滤器过滤。在温度约45。C下，将固体用冰水洗涤4次，每次100cm3,然后在温度约4VC下减压(2.7kPa)干燥24小时，得到2.25§5-氨基曱酰基-4-(4-硝基-苯基)-1!~1-吡咯-3-甲酸，呈浅灰褐色固体状；ES+:m/z=276:[M+H]+;ES-:m/z=274:[M-H]。能够以下述方式制备5-氨基甲酰基-4-(4-硝基-笨基)-1H-吡咯-3-曱酸乙酯在氩气氛与温度约-24。C下，往18g(69.16mmo1)4-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯在300cmS二氯甲烷中的悬浮液里，添加8.1cm3(91.29mmo1)氯磺酰异氰酸酯在1OOcm3二氯甲烷中的溶液。在温度约-24。C下搅拌30分钟后，让该反应介质的溫度在2h内变化直到约20。C。借助于玻璃棒引发结晶后，将该反应混合物在温度约20。C下搅拌30分钟。然后将该反应混合物冷却到温度约5°C，再用3号烧结玻璃过滤器过滤。用二氯曱烷洗涤固体3次，每次用40cm3,然后在温度约40。C下减压(2.7kPa)干燥3小时。再将这种固体悬浮在500cm3水中；接下来将得到的混合物在温度约40。C下加热3小时，再在温度约5。C下冷却1小时，然后用3号烧结玻璃过滤器过滤。将固体相继用水洗涤2次，每次用50cm3，再用石油醚洗涤2次，每次30cm3,然后在温度约40。C下减压(2.7kPa)干燥16小时，得到15.4g5-氨基甲酰基-4-(4-硝基-笨基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯，呈浅灰褐色固体状；El:m/z=303:M+;m/z=274[M-CH2CH3]+;m/z=258[M-OCH2CH3]+;m/z=241[258-OHV基本峰。能够以下述方式制备4-(4-硝基-苯基)-1&吡咯-3-甲酸乙酯在氩气氛与温度2(TC下，60。/。在矿物油中的0.512gU2.8mmo1)氢化钠在20cm3二乙醚中的悬浮液里，滴加2.212g(lOmmol)4-硝基肉桂酸乙酯和].991g(10.2mmol)异氰酸曱苯磺酰基甲酯溶液在18cm3二甲基亚石风和36cm3乙醚混合物溶液中的混合物。在回流搅拌1小时后，将该反应混合物溶于70cm3水、20cn^饱和氯化钠水溶液和100cm3乙酸乙酯中。将含水相用50cm3乙醚提取，再用二氯曱烷提取2次，每次用75cm3。将所有的有^f几相合并，用无水石克酸钠干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到一种黑色油，它溶于75cm3水和50cm3乙酸乙酯混合物中。将含水相用乙酸乙酯提取2次，每次用50cm3。将所有的有机相合并，用无水石克酸钠干燥，过滤，减压(2JkPa)浓缩至干得到2.82g黑色固体，它再采用闪式色谦法进行纯化[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(3/2(体积))]。这些馏分减压浓缩后，得到1.48g橙色固体，它采用闪式色i普法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷]。这些馏分减压浓缩后，得到0.78g4-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯，呈黄色固体状；IE:m/z=260(M+)基本峰，m/z=215(M-C2H5〇+)，m/z=169(215-N02)。4-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-川-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐在约2(TC温度下，往0.15g(0.288mmol)4-叔-丁氧基羰基氨基-3_{4_[3—(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯-2-曱酰胺在1cm3二口恶烷中的悬浮液里，添力卩0.72cm34N盐酸在二H恶烷中的溶液。在温度约2(TC下搅拌5小时后，将该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，将得到的残留物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯曱烷/曱醇/乙腈(梯度90/5/5-80Z10/10(体积))]。将这些馏分减压浓缩后，得到85mg黄色固体，然后在4cn^戊烷中搅拌16h。用3号烧结玻璃过滤器过滤后，用戊烷洗涤固体2次，每次用lcm3，再在温度约40。C下减压(2.7kPa)干燥4小时，得到47mg4-氨基-3-(4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-笨基)-脲基]-笨基)-lH-吡咯-2-曱酰胺盐酸盐，呈黄色固体状，其在174。C熔化；'HNMR(400MHz，DMSOd6，5(ppm))5.30-8.00(非常展开的m，2H);6.34(d，J=2.5Hz，1H);7.27(d，J=8.5Hz，实施例32H);7.39(m,1H);7.50(部分^务蔽的m,1H);7.53(d,J=8.5Hz,2H);8.63(宽d,J=7.0Hz,1H);8.96(宽s，1H);9.29(s,1H);10.7(宽s，1H):;ES+:m/z=422:[M+H]+;ES—:m/z=420:[M-H]。可以如实施例2所描述的那样制备4-叔-丁氧基羰基氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯-2-甲酰胺。4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-笨基)-lH-吡咯-2-甲酰胺在温度约20。C下与氩气氛下，往0.107g(0.254mmo1)4-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯-2-甲酰胺盐酸盐在10cmS四氢呋喃中的溶液里，添加0.037cm32-氟-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯和0.035cn^三乙胺。在温度约20。C下搅拌1小时后，该反应混合物用10cm3乙酸乙酯稀释，再相继用水洗涤2次，每次15cm3,再用15cn^饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到0.27g黄色固体，它采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(7/3(体积))，然后二氯曱烷/曱醇/乙腈(90/5/5(体积))]。这些馏分减压浓缩后，得到0.079g4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-3-(4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺，呈白色固体状，其在186-190。C下熔化；'HNMR(400MHz，DMSOd6,5(ppm))5.62(非常展开的m，1H);7.02(非常展开的m，1H);7.24(d，J=3.0Hz,1H);7.30(d,J=8.5Hz，2H);7.32(部分掩蔽的m，1H);7.39(m，1H);7.42(dd，J=8.5和11.5Hz，1H);7.51实施例4(dd,J=8.5禾口11.5Hz,1H);7.61(d，J=8.5Hz,2H);8.05(s,1H);8.64(m，2H);9.06(宽s，1H);9.12(宽s,1H);9.45(宽s，1H);11.3(宽s,IH):;ES+:m/z=627:[M+H]+。可以如实施例3中所描述的那样制备4-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-1H-吡咯-2-曱酰胺盐酸盐。实施例54-乙酰氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯-2-甲酰胺往0.15g(0.328mmo1)4-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺盐酸盐在4.5cm"四氢呋喃中的溶液里，在约2CTC温度与氩气氛下，添加0.023cm3乙酰氯、0.091cm3三乙胺和8mg4-二曱基氨基吡啶。在温度约2CTC下搅拌16小时后，将该反应混合物用15cn^二氯曱烷稀释，再用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，每次用10cm3,用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到固体，使它在5cn^二氯甲烷中趁热再结晶。将结晶的固体用3号烧结玻璃过滤器过滤，用二氯甲烷洗涤2次，每次用3cm3，再在温度约4(TC下减压(2.7kPa)干燥5小时，得到0.084g4-乙酰氨基-3-{4-[3-(2-氟-5_三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺，呈白色固体状，在228.5。C熔化；ES':m/z=464:[M+H]+。'HNMR(400MHz，DMSOd6，5(ppm))1.87(s，3H);5.62(展开的m，]H);7.03(展开的m，1H);7.10(d，片3.0Hz，1H);7.25(d，J=8.5Hz，2H);7.39(m，1H);7.50(部分4奄蔽的m，1H);7.54(d，J=8.5Hz，2H);8.62(dd，J=2.5和7.5Hz，1H);8.70(s,1H);9.02(宽s，1H);9.36(宽s,1H);11.3(宽s,1H);可以如实施例3中所描述的那样制备4-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5_三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺盐酸盐。4-(2陽二甲基氨基-乙酰氨基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-笨基^lH-吡咯J-甲酰胺在温度约20。C与氩气氛下，往0.15g(0.328mmo1)4-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺盐酸盐在4.5cm3四氢呋喃的溶液里，添加0.052g二甲基氨基乙酰氯盐酸盐、0.091cm3三乙胺和8mg4-二甲基氨基吡啶。在温度约20。C下搅拌16小时后，将该反应混合物用15cr^二氯曱烷稀释，再用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，每次用10cm3，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到148mg浅灰褐色固体，采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/曱醇/乙腈(82/9/9(体积))]。将镏分减压浓缩后，得到0.107g4-(2-二曱基氨基-乙酰氨基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-笨基〉-lH-吡咯-2-曱酰胺，呈黄色固体状，在178。C熔化；ES+:m/z=507:[M+H]。'HNMR(400MHz，DMSOd6，5(ppm))2.14(s，6H);2.9](s，2H);5.79(展开的m，1H);7.06(展开的m，1H);7.25-7.31(m，3H);7.39(m,1H);7.50(m，1H);7.58(d，J=8.5Hz,2H);8.61(m，1H);8.68(s，1H);9.11(宽s，1H);9.49(宽s，1H);11.35(宽s，1H);可以如实施例3所描述的那样制备4-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲实施例6基-苯基)-脲基卜苯基}-11^吡咯-2-曱酰胺盐酸盐实施例74-苯甲酰基氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-11-吡咯-2-甲酰胺在温度约20。C与氩气氛下，往0.15g(0.328m歸l)4-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-笨基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐在4Jcm3四氢呋喃中的溶液里，添加0.038cn^笨甲酰氯和0.091cr^三乙胺。在温度约2CTC下搅拌4小时后，将该反应混合物用15ciT^二氯曱烷稀释，再用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，每次10cm3，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至千得到固体，它在5cm3曱醇中趁热进行再结晶。再结晶的固体用3号烧结玻璃过滤器过滤，用曱醇洗涤2次，每次2cm3，再在温度约35。C下减压(2.7kPa)干燥5小时，得到0.075g4-笨曱酰基氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-笨基}-川-吡咯-2-甲酰胺，呈白色固体状，在239.7。C熔化；ES+:m/z=526:[M+H]十。可以如实施例3所描述的那样制备4-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-笨基}-1H-吡咯-2-曱酰胺盐酸盐。实施例84-烟酰基氨基-3-(4-[3-(2-氟^-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺在温度约20°C与氩气氛下，往0.15g(0.328m腦l)4-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-1&吡咯-2-曱酰胺盐酸盐在4.5cm3四氢呋喃中的溶液里，添加0.058g烟酰氯盐酸盐、0.091cm3三乙胺和8mg4-二甲基氨基吡啶。回流搅拌16小时后，将该反应混合物用l5cm3二氯曱烷稀释，再用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，每次lOcm3，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到148mg浅灰褐色固体，再采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/曱醇/乙腈(82/9/9(体积))]。馏分减压浓缩后，得到O.Olg4-烟酰基氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-笨基}-11^-吡咯-2-曱酰胺，呈黄色固体状；NMR(400MHz，DMSOd6，5(ppm))5.85(展开的m，1H);7.12(d,J=3.0Hz，1H);7.33(d，J=8.5Hz,2H);7.38(m，1H);7.45-7.53(m，4H);8.10(m，1H);8.61(m，1H);8.68(dd,J=1.5和5.0Hz，1H);8.92(d，J=2.0Hz，1H);8.93(m,1H);9.25(s,1H);9.52(s，1H);11.5(宽s，1H);ES+:m/z=527:[M+H]+。可以如实施例3所描述的那样制备4-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺盐酸盐。实施例95-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯在温度约20。C与氩气氛下，往0.23g(0.842mmo1)5_氨基曱酰基-4-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯在30cm3四氢呋喃中的溶液里，添加0.122cm3(0.842mmo1)2-氟-5-三氟曱基-苯基异氰酸酯。在温度约20。C下搅拌2小时后，将该反应混合物用40cm3乙酸乙酯稀释，然后相继地用水和々包和氯化钠水溶液洗涤2次，水每次30cm3，々包和氯化钠水溶液每次30cm3,用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到0.431g黄色固体，再采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/曱醇/乙腈(94/3/3(体积))]。将这些馏分减压浓缩后，得到0.345g黄色固体，接下来在5cn^二氯曱烷中搅拌1小时。用3号烧结玻璃过滤器过滤后，用二氯曱烷洗涤固体2次，每次用3cm3，再在温度约30。C下减压(2.7kPa)干燥4小时，得到0.3Wg5-氨基曱酰基_4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-笨基}-1^吡咯-3-曱酸乙酯，呈黄色固体状，在179。C熔化；'HNMR(400MHz,DMSOd6，5(ppm))1.05(t，J=7.0Hz，3H);3.99(q，J=7.0Hz,2H);5.45(展开的m,1H);7.22(d,J=8.5Hz，2H);7.25(部分掩蔽的m，1H);7.39(m,1H);7.47(s,1H);7.49(部分掩蔽的m,1H);7.51(d，J=8.5Hz，2H);8.62(dd，J=2.5和7.5Hz，1H);9.01(宽s，1H);9.36(s，1H);12.1(宽s，1H):;ES+:m/z=479:[M+H]+;ES-:m/z=477:[M-町。能够以下述方式制备5-氨基曱酰基-4-(4-氨基-笨基)-1H-吡咯-3-曱酸乙酯在温度约20。C下，往10%0.204g(1.912mmo1)炭载4巴在140cm3曱醇的悬浮液里，添加2.5g(8.243m鹏l)5-氨基甲酰基-4-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯。在温度约35。C下，在高压釜中在4巴氢气下氢化4小时后，对反应混合物进行过滤；然后用甲醇漂洗催化剂2次，每次用20cm3,将滤液再减压(2.7kPa)浓缩至干，得到的残留物在与前面同样条件下的氢化反应中进行第二次处理。在如上所述类似处理后，于是得到1.93g5-氨基曱酰基-4-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯，呈黄色固体状；El:m/z=273:M+基本峰；m/z=256[M-NH3]+;m/z=228[M-CONH3]+。可以如实施例2所描述的那样制备5-氨基甲酰基-4-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯。使用5-氨基曱酰基-4-(4-氨基-苯基)-111-吡咯-3-曱酸乙酯和相应的芳基异氰酸酯，可以采用与实施例9类似的方法制备实施例10-37的产品，使用Micromass的LCT光谱仪与Thermo的HighpurityC1850x4.6mm5pm颗粒柱进行LCMS，在5分钟通过90%乙腈梯度(初始条件95%水与0.5%TFA-5。/。乙腈)实施例105-氨基甲酰基—4-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-笨基}-11^-吡咯-3-甲酸乙酯ESh:m/z=411[M十H]十，保留时间4.3分钟。实施例11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-川-吡咯-3-曱酸乙酯ES—:mZz=423[M+H]+，保留时间4.3mm。实施例125-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯-3-曱酸乙酯ES+:m/z=461[M+H]+，保留时间4.5mm。实施例135-氨基甲酰基-4-[4-(3-0-曱苯基-脲基)-苯基]-1!1-吡咯-3-甲酸乙酉旨ES+:m/z=407[M+H〗+，保留时间4.2min。实施例14酉曰5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基}-]1吡咯-3-曱酸乙ES':m/z=411[M+H]，保留时间4.3min。实施例15、BNH25-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基}-11-吡咯-3-甲酸乙酯ES+:m/z=423[M+H]—，保留时间4.2mm。实施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基HH-吡咯-3-甲酸乙酯ES+:m/z=461[M+H]h，保留时间4.7mm。实施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>5-氨基甲酰基-4-[4-(3-m-甲笨基-脲基)-笨基]-lH-吡咯-3-甲酸乙酯ES+:m/z=407[M+H]+，保留时间4.4mm。实施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>5-氨基甲酰基-4-[4-(3-m-甲笨基-脲基)-笨基]-lH-吡咯-3-甲酸乙5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(4-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基HH-吡咯-3-曱酸乙酯ES十m/z=461[M+H]f，j呆留时间4.8mm。实施例21酯ES+:m/z=411[M+H〗+,保留时间4.2mi仏实施例19B叫5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯-3-甲酸乙酯ES+:m/z=423[M+H]+,^呆留时间4.1mm。实施例205-氨基甲酰基-4-[4-(3-p-曱苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯-3-曱酸乙酉;ES+:m/z=407[M+H]+，保留时间4.4mm。实施例225-氨基甲酰基-4-{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯ES:m/z=495[M+H]'，保留时间5mm。实施例235-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基-笨基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯-3-曱酸乙酯ES+:m/z=495[M+H]+，保留时间5mm。实施例245-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-脲基]-笨基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯ES+:m/z=479[M+H;T，保留时间4.8mm。实施例255-氨基曱酰基-4-{4-[3-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯EST:m/z=479[M+H]+，保留时间4.8mm。实施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-口比咯-3-曱酸乙酯ES+:m/z=479[M+H]+，保留时间4.9mm.实施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(4-曱基-3-三氟甲基-笨基)-脲基]-笨基}-lH-口比咯-3-甲酸乙酯ESf:m/z=475[M+H]+,保留时间4.9mm。实施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(4-三氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯ES+:m/z=477[M+H]+，保留时间4.8mm。实施例295-氨基曱酰基-4-{4-[3-(4-二氟甲氧基-笨基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯ES+:m/z=459[M+H;T，保留时间4.4min。实施例305-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3,4-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-lH-吡咯-3-甲酸乙酯ES::m/z=421[M+H]+，保留时间4.5mm。实施例31-NNH，H25-氨基甲酰基-4-{4-[3-(3,4-二曱氧基-苯基)-脲基]-笨基}-lH-吡咯-3-曱酸乙酯ES+:m/z=453[M+H]+,保留时间3.8mm。实施例325-氨基甲酰基-4-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-lH-吡咯-3-曱酸乙酯ES二m/z=453[M+H]+，j呆留时间4.2min。实施例335-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2,5-二曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-他咯-3-曱酸乙酯ES+:m/z=421[M+H〗+，保留时间4.5min。实施例345-氨基曱酰基-4-(4-[3-(2-曱氧基-5-曱基-苯基)-脲基]-笨基VlH-p比咯-3-甲酸乙酯ES丄m/z=437[M+H]+，j呆留时间4.6mm。实施例35/o5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯ES':m/z=453[M+H]h，保留时间4.3mm。实施例365-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3-氯-4-二氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯ES+:m/z-493[M+H]十，保留时间4.7mm。实施例375-氨基曱酰基-4-H-[3-(3,5-二曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯ES+:m/z=42][M+H]:，保留时间4.6min。氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-笨基HH-吡咯-3-曱酸在温度约20。C与氩气氛下，往0.14g(0.497mmo1)5-氨基曱酰基-4-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸盐酸盐在18cm3四氢呋喃中的溶液里，添力口0.072cm3(0.497mmol)2-氟-5-三氟曱基-苯基异氰酸酯和0.07cm3(0.497mmo1)三乙胺。在温度约20。C下搅拌5小时后，将该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干得到残留物，再采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯曱烷/曱醇/乙腈(梯度90/5/5-80/10/10(体积))]。将这些馏分减压浓缩后，得到固体，再在5cn^戊烷中搅拌3小时。用3号烧结玻璃过滤器过滤后，固体用戊烷洗涤2次，每次lcm3,然后在温度约3(TC下减压(2.7kPa)干燥15小时，得到0.105g5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸，呈黄色固体状，在194。C熔化；'HNMR(400MHz，DMSOd6，5(ppm)):5.37(展开的m，1H);7.23(d,J=8.5Hz,2H);7.23U备蔽的m，1H);7.39(m,1H);7.42(d,J=3.0Hz，1H);7.49(d,J=8.5Hz，2H);7.50(部分4备蔽的m，1H);8.64(dd，J=2.5和7.5Hz，1H);8.97(d，J=2.0Hz,1H);9.35(s，1H);11.6(展开的m，1H);12.05(宽s，1H);ES+:m/z=451:[M+H]';ES、m/z=449:[M-H]-。能够以下述方式制备5-氨基曱酰基-4-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸盐酸盐在温度约2(TC下，往10°/。0.135g(0.126mmo1)炭载4巴在20cm3曱醇中的悬浮液里，添加0.15g(0.545mmo1)5-氨基曱酰基-4-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸。在高压釜中在溫度约3(TC与3巴氢气下氢化3小时后，该反应混合物溶于5cm34N盐酸在二H恶烷中的溶液里，然后进行过滤。该催化剂用4N盐酸在二鹏烷中的溶液洗涤2次，每次2cm3,然后过滤，减压(2.7kPa)浓缩至千，得到0.141g5-氨基曱酰基-4-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸盐酸盐，呈黄色固体状；ES、m/z=246:[M+H]'可以如实施例2所描述的那样制备5-氨基曱酰基-4-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸。实施例394-(2,4-二甲氧基-千基氨基)羰基-3-{4-[3-(2-氟_5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯-2-曱酰胺在温度约20。C与氩气氛下，往0.321cm3(2.09mmo1)2,4-二甲氧基-千胺在10cm3甲苯中的溶液里，添加1.36cm3(2.717mmol)2M三甲基铝在曱苯中的溶液，然后添加0.5g(1.0"mmo1)5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-114-吡咯-3-曱酸乙酯。在温度约60。C下搅拌16小时后，该反应混合物用50cm3乙酸乙酯稀释，再相继用々包和氯化铵水溶液洗涤2次，每次30cm3，再用水洗涤2次，每次25cm3。得到的有^L相用无水^^酸4美干燥，过滤，减压浓缩至干(2.7kPa)，得到0.52g黄色固体，再采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯曱烷/曱醇/乙腈(90/5/5(体积))]。将馏分减压浓缩后，得到0.170g4-(2,4-二曱氧基-苄基氨基)羰基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺，呈黄色固体状，在高于260。C的温度下熔化；NMR(400MHz,DMSOd6,5(ppm)):3.68(s，3H);3.70(s，3H);4.12(d.J=6.0Hz，2H);5.34(展开的m，1H);6.40(dd，J=2.5和8.5Hz，1H);6.46(d，J=2.5Hz，1H);6.86(d,J=8.5Hz，1H);6.99(t，J=6.0Hz，〗H);7.17(展开的m，1H);7.23(d,J=8.5Hz，2H);7.39(m，1H);7.43(d，J=2.5Hz，1H);7.50(部分一奄蔽的m,1H);7.51(d，J=8.5Hz，2H);8.64(dd，J=2.5禾口7.5Hz，1H);9.00(宽s，1H);9.36(宽s，1H);11.85(宽s，1H);ES+:m/z=600:[M+H]+。可以如实施例9所描述的那样制备5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-笨基)-脲基]-笨基)"H-吡咯-3-曱酸乙酯。实施例40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>3-(4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2,4-二-曱酰胺在温度约20。C与氩气氛下，往0.15g(0.25mmol)4-(2,4-二甲氧基-千基氨基)羰基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基HH-吡咯-2-曱酰胺在3cm3曱苯中的溶液里，添加0.108g对-曱苯石黄酸一水合物。在温度约65。C下搅拌48小时后，将该反应混合物用0.25cm3曱醇稀释，然后添加1N氢氧化钠水溶液将pH调整到12-13。将这种反应介质用乙酸乙酯提取3次，每次用15cm3。有机相相继地用20cm3水和20cm3饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水碌u酸镁干燥，过滤并减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.175g黄色固体，再采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯曱烷/甲醇/乙腈(90/5/5(体积))]。这些馏分减压浓缩后，得到0.047§3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1!1-吡咯-2,4-二-曱酰胺，呈白色固体状，在196。C熔化；^NMR(400MHz,DMSOd6，S(ppm)):5.32(展开的m，1H);6.41-6.77(展开的m，2H);7.15(展开的m,1H);7.24(d,J=8.5Hz，2H);7.39(m，1H);7.45(宽s，1H);7.50(部分兮务蔽的m，1H);7.52(d,J=8.5Hz，2H);8.62(dd,J^2.0和7.5Hz,1H);9.11(宽s,1H);9.46(宽s，1H);11.85(宽s,1H);ES+:m/z=450:[M+H]+。可以如实施例39所描述的那样制备4-(2，4-二曱氧基-千基氨基)羰基_3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-川-吡咯-2-甲酰胺实施例413-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-4-(4-曱基-哌嗪-1-羰基)-lH-吡咯-2-曱酰胺以与实施例39的类似方式进行，但使用N-甲基哌。秦和5-氨基曱酰—4_{4_[3_(2—氟—5_三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯。进行类似处理后，得到3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-笨基}-4-(4-曱基-哌。秦-l-羰基)-lH-吡咯-2-甲酰胺；ES+:m/z=533[M+H]+。可以如实施例9所描述的那样制备5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基HH-吡咯-3-曱酸乙酯。实施例423-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺以与实施例39的类似方式进行，但使用吡咯烷和5-氨基甲酰-4-^-卩-(2-氟刁-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯。进行类似处理后，得到3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-4-(吡咯烷-l-羰基)-lH-吡咯-2-曱酰胺；ES+:m/z=504[M+Hr。可以如实施例9所描述的那样制备5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-笨基)-脲基]-笨基}-1H-吡咯-3-曱酸乙酯。买施例435-氨基甲酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-口比咯-3-甲酸2-二曱基氨基-乙基酯在温度约20。C与氩气氛下，往0.12g(0.266mmo1)5-氨基甲酰基—4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯-3-曱酸乙酯在4cm3二曱基曱酰胺中的溶液里，添力口0.06cm32-二甲基氨基-乙醇、0.085cn^三乙胺、112mgl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和80mg1-羟基苯并三唑水合物。在温度约7CTC下搅拌3小时后，把反应混合物倒入40cir^蒸馏水中，再在约2CTC温度下搅拌]小时。该反应混合物用3号烧结玻璃过滤器过滤，固体用水洗涤2次，每次5cm3，再在空气中进行干燥得到0.065g白色固体，再采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/曱醇/氨水28%(12/2.25/0.38(体积))]。这些馏分减压浓缩后，得到0.04g5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸2-二甲基氨基-乙基酯，呈白色固体状；ES+:m/z=522[M+H]+,保留时间6.61min。可以如实施例9所描述的那样制备5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯-3-甲酸乙酯。实施例444-氯-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯-2-曱酰胺在温度约2(TC与氩气氛下，往0.03g(0.127mmo1)4-氯-3-(4-氨基扁苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺在2.7cm3四氢呋喃中的溶液里，添加0.019cm3(0.134mmo1)2-氟-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯。在温度约20。C下搅拌2小时后，该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干得到残留物，再在4cmS乙腈中进行再结晶。用3号烧结玻璃过滤器过滤后，固体用乙腈洗涤，每次2cm3,在温度约45。C下减压(2.7kPa)干燥2小时，得到0.037g4-氯-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯-2-甲酰胺，呈白色固体状；！HNMR(400MHz，DMSOd6，5(ppm)):5.83(展开的m,1H);7.08(s，1H);7.18(展开的m,1H);7.28(d,J=8.5Hz,2H);7.38(m,1H);7.50(部分^奄蔽的m，1H);7.55(d,J=8.5Hz，2H);8.62(dd,J=2.0和7.5Hz,1H);9.04(宽s，1H);9.39(宽s,1H);11.8(宽s,1H);EST:m/z=441:[M+H]+;ES-:m/z=439:[M-H]-能够以下述方式制备4-氯-3-(4-氨基-苯基)-1H-吡咯-2-曱酰胺在温度约20。C与氩气氛下，往0.136g(0.512mmol)4-氯-3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺在2.8cm3乙酸的溶液里，添力卩134mg(2.048mmo1)锌粉。在温度约2(TC下搅拌2小时后，将该反应混合物用20cm3乙酸乙酯和15cm3水稀释，然后添加1N氢氧化钠水溶液将pH值调节到8-9。用乙酸乙酯提取含水相2次，每次用15cm3，将合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到0.145g橙色固体，再采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/曱醇/乙腈(90/5/5(体积))]。这些馏分减压浓缩后，得到0.03g4-氯-3-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺，呈浅灰褐色固体状；El:m/z=235:M+;m/z=218[M-NH2]';m/z=l55[M-CI-CONH3r;m/z=44[CONH2]+基本峰。可以按照下述方法制备4-氯-3-(4-硝基-笨基)-lH-吡咯-2-曱酰胺和5-氯-3-(4-硝基-笨基)-lH-吡咯-2-曱酰胺:在温度约20。C与氩气氛下，往0.495g(2.141mmol)3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺在13.7cm3乙腈中的溶液里，添力卩286mg(1.868mmol)N-氯丁二酰亚胺粉末。在温度约65。C下搅拌16小时后，该反应混合物用40cm3乙酸乙酯一希萍奪，再相继用水和々包和氯化钠水溶液洗涤3次，水每次20cm3，饱和氯化钠水溶液每次20cm3。将得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到0.45g红色固体，再采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(98/1/1(体积))]。将这些馏分减压浓缩后，得到0.3g4-氯-3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺和5-氯-3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺的混合物，各自比例是55/45,呈橙色固体状，采用制备LC-MSHPLC进行纯化<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>化学纯度<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>这样得到0.136g4誦氯-3-(4-硝基-苯基)陽lH-吡咯-2-曱酰胺，呈黄色固体状；El:m/z=265:M+基本峰；m/z=248[M-NH3;T;m/z=218[248-NO]+;和0.120mg5-氯-3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺，呈黄色固体状；El:m/z=265:M+基本峰；m/z=248[M-NH3]+;m/z=218[248-NO]+。能够以下述方式制备3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺在温度约2CrC与氩气氛下，往1.96g(5.139mmol)2-(2，4-二曱氧基-苄基氨基)羰基-3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯在55cm3甲苯中的溶液里，添加2.224g(11.69mmol)对-甲苯磺酸一水合物。在温度约65。C下搅拌4.5小时后，将该反应混合物用70cm3乙酸乙酯稀释，再相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤3次，水每次50cm3,饱和氯化钠水溶液每次50cm3。得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到黄色固体，再在15cm3乙腈中搅拌16小时。用3号烧结玻璃过滤器过滤后，固体用水冷乙腈洗涤2次，每次4cm3,然后在温度约35。C下减压(2.7kPa)干燥5小时，得到0.5g3-(4-硝基-苯基)-1&吡咯-2-曱酰胺，呈赭色固体状；El:m/z=231:M+-基本峰；m/z=214[M-NH3]+;m/z=184[M-HN02]+。能够以下述方式制备2-(2,4-二甲氧基-千基氨基)羰基-3-(4-硝基-苯基)-m陽口比咯在温度约20。C与氩气氛下，往2.435cm3(15.84mmol)2,4-二曱氧基-卡胺在65cm3曱笨中的溶液里，添加10.3cm3(20.59mmol)2M三曱基铝在曱苯中的溶液，再添力口1.95g(7.92mmol)3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-甲酸曱酯。在溫度约2(TC下搅拌1小时后，再在温度约6(TC下搅拌6小时，用170cm3乙酸乙酯稀释该反应混合物。将得到的;容液相继地用々包和氯化4妄水溶液洗涤3次，每次70cm3，用水洗涤2次，每次用50cm3，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压(2.7kPa)浓缩至干得到黄色固体，它在温度约5。C下在20cm3乙腈中搅拌30分钟。用3号烧结玻璃过滤器过滤后，固体用10cm"水冷乙腈洗涤，然后在温度约35。C下减压(2.7kPa)千燥3小时，得到1.96g2-(2,4-二曱氧基-千基氨基)羰基-3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯，呈黄色固体状；ES+:m/z=382:[M+H]+;ES—:m/z=380:[M-H].。可以如实施例1描述的那样制备3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酸甲酯。实施例45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>5-氯-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-笨基)-lH-吡咯-2-甲酰胺在温度约20。C与氩气氛下，往0.055g(0.233mmol)5-氯-3-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺在5cm3四氢呋喃的溶液里，添加0.035cm3(0.245mmol)2-氟-5-三氟曱基-苯基异氰酸酯。在温度约20。C下搅拌2小时后，该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至千得到残留物，再在4cm3乙腈中进行再结晶。用3号烧结玻璃过滤器过滤后，固体用2cr^乙腈洗涤，在温度约35。C下减压(2.7kPa)千燥4小时，得到0.076g5_氯_3_{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯-2-曱酰胺，呈黄色固体状；'HNMR(400MHz，DMS0d6,5(ppm)):6.16(s,1H);6.45(展开的m,1H);7.12(展开的m,1H);7.38(部分掩蔽的m，1H);7.40(d，J=9.0Hz，2H);7.45(d，J=9.0Hz,2H);7.49(dd，J=9.0禾口ll.OHz，1H);8.63(dd,J=2.0禾口7.5Hz，1H);8.90(d,J=2.5Hz,1H);9.22(s，1H);12.1(展开的m，1H);ES;:m/z-291:[M+Na]+。能够以下述方式制备5-氯-3-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺在温度约20。C与氩气氛下，往0.12g(0.452mmol)5-氯-3_(4-滩基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺在2.36cm3乙酸乙酯中的溶液里，添加118mg(1.806mmo1)锌粉。在温度约20。C下搅拌2小时后，将该反应混合物用3Ocm3乙酸乙酯和15cm3水稀释，添加IN氢氧化钠水溶液将pH值调节到8-9。用乙酸乙酯提取含水相2次，每次用20cm3。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到0.103g橙色固体，采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯曱烷/曱醇/乙腈(90/5/5(体积))]。这些馏分减压浓缩后，得到0.055g5-氯-3-(4-氨基-苯基)-lH-吡咯-2-曱酰胺,呈黄色固体状；El:m/z=235:M+';m/z=218[M-NH2]+;m/z=155[M-CI-CONH3]+;m/z二44[CONH2]卜基本峰。可以如实施例44所描述的那样制备3-(4-硝基-苯基)-lH-吡咯-2-甲酸曱酯。实施例465-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-3^咪唑-4-甲酰胺在温度约2CTC与氩气氛下，往0.055g(0.272mmol)5-(4-氨基-苯基)-3H-咪唑-4-曱酰胺在4cm3四氢吹喃中的溶液里，添力口0.040cm3(0.272mmo1)2-氟-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯。在温度约2(TC下搅拌16小时后，该反应混合物用3号烧结玻璃过滤器过滤。得到的固体相继用四氢呋喃洗涤3次，每次2cm3，用戊烷洗涤3次，每次2cm3，再减压(2.7kPa)干燥，得到0.058g5-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-3H-咪唑-4-甲酰胺，呈浅灰褐色固体状，在325。C下熔化；HR.M.N.(400MHz，DMSOd6，S(ppm))6.98(展开的m，1H);7.30(展开的m，1H);7.40(m，1H);7.49(部分掩蔽的m，1H);7.51(d，J=8.5Hz，2H);7.71(s,1H);7.82(d，J=8.5Hz,2H);8.62(dd,》2.0和7.5Hz,1H);9.00(宽s，1H);9.37(宽s，1H);12.65(展开的m，1H);El;m/z=407:M+';m/z=205[C8H3NOF4]+基本峰;m/z=179[C7H5NF4]+。能够以下述方式制备5-(4-氨基-苯基)-31^-咪唑-4-曱酰胺在温度约20。C下，往10%0.009g(0.081mmo1)炭载把在20cm3甲醇中的悬浮液里，添力口0.04g(0.172m画l)5-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑-4-曱酰胺。在高压釜中在3巴氢气与温度约2VC下氢化3小时后，反应混合物进行过滤。用甲醇漂洗催化剂2次，每次2cm3，然后滤液减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.034g5-(4-氨基-苯基)-3H-咪唑-4-曱酰胺，呈棕色固体状；El:m/z=202:M";CI:m/z=203:[M+H]+;ES十:m/z=203:[M+H]4;ES—:m/z=201:[M-H]-。能够以下述方式制备5-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑-4-曱酰胺0.05g(0.192mmol)5-(4-硝基-笨基)-3H-咪唑-4-曱酸乙酯在4cm37N氨在甲醇中的溶液与8cm328%氨水溶液中的溶液，在高压釜中在溫度约8(TC与12巴下加热20小时。停止加热后，返回到室温和环境压力，该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干得到0.068g固体，采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂乙酸乙酯/甲醇(95/5(体积))]。这些馏分减压浓缩后，得到0.012g5-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑-4-曱酰胺，呈白色固体状；El:m/z=232:M+-;m/z=231[M-H]"基本峰；CI:m/z=233:[M+H]+;m/z二250[M+NH4]+基本峰。能够以下述方式制备5-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯在温度约20。C与氩气氛下，往4.572g(59.32mmo1)乙酸铵在60cm3乙酸中的溶液里，添加1.493g(5.93mmo1)3-(4-硝基-苯基)-2,3-二氧代-丙酸乙酯和32.06g(356mmo1)曱醛。在温度约65°C下搅拌4小时后，反应混合物用3号烧结玻璃过滤器过滤。将得到的固体用50cm3甲醇洗涤，将滤液减压(2.7kPa)浓缩至干得到残留物，再溶于30cm3二氯甲烷中。将得到的溶液相继地用30cm^友酸钠饱和水溶液、30cm3水和30cm3饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干得到黄色固体，采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(4/l(体积))]。这些馏分减压浓缩后，得到0.197g5-(4-硝基-笨基)-3H-咪唑-4-曱酸乙酯，呈黄色固体状；El:m/z=261:M+基本峰；m/z=215[M-HOEt]4。可以如Dayer，Francis;HuuLeDao;Gold,Hellmut;Rode-Gowal，Heike;Dahn，Hans;《HelveticaChimicaActa》，(1974)，57(7),2201-9所描述的那样制备3-(4-硝基-苯基)-2,3-二氧代-丙酸乙酯。测定化合物的活性——实验方案1、FAK利用在当时确定的荧光试验(HTRF)，通过测定酶的自体磷酸化抑制作用，确定化合物对FAK的抑制活性。其N-末端用组氨酸标记的人类FAK的完全DNAc，在杆状病毒pFastBacHTc媒介物中已克隆。蛋白质已表达并纯化到约70%均匀性。在50mMHepespH=7.2、10mMMgCl2、lOO^MNa3V04、15]tiMATP的缓冲溶液中，将这种酶(6.6)ig/ml)与不同浓度的待试验化合物在37。C培养]小时，确定激酶活性。通过添加含有0.4mMKF、133mMEDTA、0.1%BSA的緩沖液HepespH=7.0，停止这个酶反应，并且往这种緩冲溶液中添加用XL665标记的抗组氨酸抗体以及与铕的穴状化合物(EU-K)共轭的酪氨酸的磷特异性单克隆抗体，在室温下进行标记1-2小时。在G.Mathis等人，《抗癌研究》(AnticancerResearch),1997,17，第3011-3014页中可获得两种荧光团的特征。从激发铕的穴状化合物到XL665受体的能量转移与FAK的自体磷酸化程度成比例。使用PackardDiscovery板计数器测定XL665的特定长时间信号。所有这些试验进行两次，计算两次试验的平均值。与没有试验化合物时测定其活性的对照相比，以抑制百分数表示本发明化合物对FAK自体磷酸化活性的抑制作用。为了计算抑制％,考虑比[在665nm处的信号/在620nm处的信号]。2、KDR采用闪烁技术(96-孔板，NEN)，使用活体外KDR酶通过基质的石岸酸化试验测定化合物的抑制作用。在pFastBac杆状病毒表达的媒介物中，以GST融合形式克隆了人KDR酶的细胞质域。在这些SF21细胞中表达了蛋白质，并纯化到约60%均匀度。在10mMMgCl2、lOO(iMNa3V04、lmMNaF的存在下，在20mMMOPS、10mMMgCl2、10mMMnCl2、lmMDTT、2.5mMEGTA、10mMb-甘油磷酸盐，pH=7.2中测定KDR的激酶活性。在4。C下，往70(il含有lOOngKDR酶的激酶缓冲液里添加lO)al化合物。通过添加含有2pg基质(以GST融合蛋白质形式表达的PLCy的SH2-SH3片段)、2pCi,P[ATP]和2pM冷ATP的20(al溶液起动该反应。在37。C培养1小时后，通过添加1个体积(lOO(il)200mMEDTA使该反应停止。除去培养缓冲液，将这些孔用PBS洗涤三次，每次300pl。使用TopCountNXT放射性计数器(Packard)测定每个孔中的方文射性。通过测定只是装有放射性ATP和基质的四个不同孔的放射性，测定背景噪音。在装有所有这些反应物(y33P-[ATP]、KDR和PLCy基质)但没有化合物的四个不同孔中测定了总活性对照。以没有化合物时所测定对照活性抑制百分数表示本发明化合物抑制KDR活性的抑制作用。每个板中包括化合物SU5614(Calbiochem)(l(iM)作为抑制对照。3、Tie2使用由人胎盘分离的cDNA作为模型，采用PCR产生了相应于细胞内域氨基酸776-1124的人Tie2编码序列。该序列已引入呈GST融合蛋白质形式的杆状病毒pFastBacGT表达载体中。在约80%均匀度的纯化GST-Tie2存在下，通过Tie2的PLC的磷酸化试验，确定了分子的抑制作用。该基质是由以GST融合蛋白质形式表达的PLC的SH2-SH3片段组成的。在20mMMOPS緩冲液，pH7.2中测定Tie2的激酶活性，该緩冲液含有10mMmgCl2、10mMMnCl2、lmMDTT和10mM磷酸甘油。在放在冰上的96-孔FlashPlate板中，在每个孔中放入由70^1含有1OOngGST-Tie2酶的激酶緩沖液组成的反应混合物。然后添加10^1稀释在DMSO中的待试验分子，其最大浓度为10%。对于一定的浓度，每次测定分四个样品进行。添加含有2pgGST-PLC、2pM冷ATP和lpC严P[ATP]的20}il溶液起动该反应。在37。C培养1小时后，添加1个体积(lOOpl)200mMEDTA停止该反应。除去培养纟爰冲液，这些孔用PBS洗涤三次，每次300pl。使用WallacMicroBeta1450测定力文射性。计算Tie2活性的抑制，并以没有化合物时测定对照活性并以抑制百分数表示。结果表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>权利要求1.符合以下式(I)的产品式(I)式中1)A和Ar独立地选自以下芳基、杂芳基、杂环基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基；2)L选自NH、CO-NH、NH-CO、NH-SO2、SO2NH、NH-CH2、CH2-NH、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、NH-CH2-CO、CO-CH2-NH、NH-CO-NH、NH-CS-NH、NH-CO-O、O-CO-NH、CH2-NH-CO-NH、NH-CO-NH-CH2、NH-CO-CH2-CO-NH；3)Ra选自H、烷基和环烷基；4)R1选自H、R、COR、SO2R，式中R选自H、OR″4、NR″5R″6、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，式中R″4选自H、苯基、烷基，式中R″5和R″6独立地选自H、ROR″4、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，或者R″5和R″6互相连接而形成含有选自O、S和N的0-3个杂原子的5-8元的饱和环；5)X选自CR3和N；6)R2和R3独立地选自H、卤素、R′2、CN、O(R′2)、OC(O)(R′2)、OC(O)N(R′2)(R′3)、OS(O2)(R′2)、N(R′2)(R′3)、N＝C(R′2)(R′3)、N(R′2)C(O)(R′3)、N(R′2)C(O)O(R′3)、N(R′4)C(O)N(R′2)(R′3)、N(R′4)C(S)N(R′2)(R′3)、N(R′2)S(O2)(R′3)、C(O)(R′2)、C(O)O(R′2)、C(O)N(R′2)(R′3)、C(＝N(R′3))(R′2)、C(＝N(OR′3))(R′2)、S(R′2)、S(O)(R′2)、S(O2)(R′2)、S(O2)O(R′2)、S(O2)N(R′2)(R′3)；式中每个R′2、R′3、R′4独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基；式中，当R′2和R′3各自不是H并且同时出现在R2或R3上时，它们可互相连接而形成含有选自O、S和N的0-3个杂原子的环。2.根据权利要求1所述的产品，其特征在于Ar-L-A是式中XI、X2、X3和X4各自独立地选自N和C-R'5，式中R'5具有与R2相同的定义。3.根据权利要求2所述的产品，其特征在于R'5选自H、F、Cl、曱基、NH2、OMe、OCF3和CONH2。4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R2是一个氢原子。5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的产品，其特征在于X是CR3。6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R2或R3中的至少一个是卤素。7.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R3选自H、卣素、NH2、N(R'2)C(0)(R'3)、N(R'2)C(0)0(R'3)、N(R'4)C(0)N(R'2)(R'3)、C(0)0(R'2)、C(0)N(R'2)(R'3);式中R,2、R，3每个独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基；式中，当R'2和R'3每个不是H并且同时出现在R2或R3上时，它们可以互相连接形成含有选自、S和N的0-3个杂原子的环。8.根据权利要求7所述的产品，其特征在于R3选自H、卣素、NH2、NH-COO-烷基、其中芳基是未取代的或被一个或多个卣素或卣代烷基取代的-NH-CO-NH-芳基、-NH-CO-烷基、-NH-CO-烷基-N(烷基)(烷基')、-COOH、-COO-烷基、-COO-烷基-N(烷基)(烷基')、其中芳基是未取代或被一个或多个烷氧基取代的-CO-NH-烷基-芳基、-CONH2、其中杂环基是未取代的或被一个或多个烷基取代的-CO-杂环基。9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R1是H。10.根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的产品，其特征在于Ra是H。11.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的产品，其特征在于L-A选自NH-CO-NH-A和NH-S02-A。12.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A选自苯基、吡。定基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、〖恶唑基、噻唑基、异嗯唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并P恶唑基和笨并噻唑基；其任选地被取代。13.根据权利要求12所述的产品，其特征在于A选自苯基、吡唑基和异^l唑基；其任选地被取代。14.根据权利要求12-13中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A被选自下述的第一取代基取代烷基、卣代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、取代的S-烷基、S-芳基、S-杂芳基，每个取代基任选地被选自(C1-C3)烷基、卣素、O-(C1-C3)烷基的取代基取代。15.根据权利要求12-14中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A被选自下述的第二取代基取代F、Cl、Br、I、OH、SH、S〇3M、COOM、CN、N02、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(Cl-C3)烷基-OH、(C〗-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(Cl-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9);式中R8和R9独立地选自H、(Cl-C3)烷基、卣代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基OH、(C卜C3)烷基NH2、(C1-C3)烷基COOM、(Cl陽C3)烷基SO;M;式中当R8和R9同时不是H时，它们可以互相连接而形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元的环；式中M是H或选自Li、Na和K的碱金属阳离子；式中Rl0是H或者是任选地被取代的非芳族杂环基，它含有2-7个碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子。16.根据权利要求12-15中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A是苯基、吡唑基或异嗯唑基，它被卤素、(Cl-C4)烷基、卤代(Cl-C3)烷基、0-(Cl-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、卣代0-(Cl-C4)烷基和卣代S-(C1-C4)烷基取代，并且当A被双取代时，这两个取代基可以互相连接而形成含有0-3个选自O、N和S的杂原子的5-7元的环。17.根据权利要求12-16中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A被一个或多个相同或不同的取代基取代，这些取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、S03M、COOM、CN、N02、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(Cl-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(RlO)、(Cl-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9)、(Cl-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂芳基、0-(Cl-C6)烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-(C1-C6)烷基、S-芳基、S-杂芳基，每个取代基任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卣素、0-(Cl-C3)烷基的取代基取代；式中R8和R9独立地选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基OH、(C1-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(Cl-C3)烷基SO;M;式中当R8和R9同时不是H时，它们可互相连接而形成含有0-3个选自O、N和S的杂原子的5-7元的环；式中M是H或者是选自Li、Na和K的石威金属阳离子；式中R10是H或者是任选地被取代的非芳族杂环基，它含有2-7个碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子。18.根据权利要求1所述的产品，其特征在于它选自3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)—脲基]-苯基}-]^吡咯-2-甲酰胺，4-叔-丁氧基羰基氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯-2-甲酰胺，4-氨基-3-(4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-笨基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯-2-曱酰胺盐酸盐，4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基piH-吡咯-2-曱酰胺，4-乙酰氨基-3-(4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺，4-(2-二曱基氨基-乙酰氨基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-笨基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯-2-甲酰胺4-苯甲酰氨基-3-咯-2-曱酰胺，4-烟酰基氨基-3-咯-2-曱酰胺，5-氨基曱酰基-4-咯-3-甲酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-酯，5-氨基甲酰基-4-酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-酯，5-氨基曱酰基-4-酯，5-氨基甲酰基-4-酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-酯，5-氨基曱酰基-4-酯，5-氨基曱酰基-4-酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-甲酸乙酯，5-氨基曱酰基-44-[3-(2-氟-5_三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯-3-曱酸乙4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯-3-曱4-[3-(2-三氟甲基-笨基)-脲基]-笨基}-111-吡咯-3-4-(3-邻-甲苯基-脲基)-笨基]-lH-吡咯-3-甲酸乙4-p-p-氟-苯基)-脲基]-笨基)-lH-吡咯-3-甲酸乙4-[3-(3-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱{4-[3-(3-三氟曱基-笨基)-脲基]-笨基}-111-吡咯-3-4-(3-间-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯-3-甲酸乙4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-笨基}-1^吡咯-3-甲酸乙4-[3-(4-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱4-[3-(4-三氟甲基-笨基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-4-(3-对-曱苯基-脲基)-笨基]-lH-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-笨基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-口比咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-(4-[3-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基、厂lH-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-笨基)-脲基]-苯基}-114-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基—4-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯,5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(4-二氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3，4-二曱基-笨基)-脲基]-笨基}-川-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3,5-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基HH-p比咯-3-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(2,5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(2-曱氧基-5-曱基-苯基)-脲基]-苯基}-1&处咯-3-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(2,5-二曱氧基-苯基)-脲基]-笨基)-lH-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡p各-3-曱酸乙酯，5-氨基甲酰基-4-{4-[3-(3,5-二曱基-笨基)-脲基]-笨基}-11~1-吡咯-3-曱酸乙酯，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-笨基)-脲基]-笨基}-114-口比咯-3-曱酸，4陽(2,4-二曱氧基-苄基氨基)羰基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺，3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2,4-二-曱酰胺，3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-4-(4-曱基-哌嗪-1-羰基)-lH-吡咯-2-甲酰胺，3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，5-氨基曱酰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基;HH-吡咯-3-甲酸2-二甲基氨基-乙基酯，4-氯-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯-2-曱酰胺，5-氯-3-(4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯-2-甲酰胺，5-(4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基L3H-咪唑-4-曱酰胺。19.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它呈以下形式1)非手性的，或2)外消旋的，或3)富含一种立体异构体，或4)富含一种对映异构体；还在于它任选地是成盐的。20.药品，其特征在于它含有根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的式(I)产品或这些化合物与药物上可接受的酸的加成盐或式(I)产品的水合物或溶剂化物。21.药物组合物，它含有根据上述权利要求中任一项权利要求所述的产品以及在药学上可接受的赋形剂。22.根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的产品作为被激酶催化的反应的抑制剂的用途。23.根据权利要求22所述的产品的用途，其特征在于所述的激酶选自FAK、KDR和Tie2。24.根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的产品用于生产治疗病理状况的药物的用途。25.根据权利要求24所述的用途，其特征在于所述的病理状况是癌。全文摘要取代的吡咯和咪唑、含有它们的组合物、它们的生产方法和用途。特别地，本发明涉及取代的咪唑和吡咯的制备、含有它们的组合物、它们的制备方法和它们作为药品的用途，特别是作为抗癌剂的用途。文档编号A61K31/40GK101133023SQ200680006992公开日2008年2月27日申请日期2006年2月1日优先权日2005年2月3日发明者B·罗南,C·索艾尔,E·巴奎,F·哈利,F·维维安尼,M·塔巴特,Y·埃-阿马德申请人:艾文蒂斯药品公司