专利名称：：取代的吡啶衍生物的制作方法取代的吡咬衍生物发明领域本发明涉及作为KCNQ家族钾离子通道开放剂(opener)的化合物。该化合物用于治疗对KCNQ家族钾离子通道开放敏感的病症和疾病，这些疾病中的一种为癫痫。发明背景离子通道是调节离子(包括出入细胞的钾离子、钙离子、氯离子和钠离子)流动的细胞蛋白。这些通道存在于所有动物和人的细胞内，影响包括神经元传递、月/L肉收缩和细胞分泌在内的各种过程。人类具有70种以上编码钾通道亚型的基因(JentschiV"&reAfewmy"e"ce2000,1,21-30),各亚型在结构和功能方面有^艮大的差异。脑内发现的神经元钾通道，主要负责维持负的静息膜电位，以及在动作电位之后控制膜的复极化。钾通道基因的一个亚型为KCNQ家族。5个KCNQ基因中的4个发生突变是造成包括心律失常、耳聋和癫痫在内的疾病的原因(JentschA^fw厂eWev/evKs'jVew'oscwwce2000,1,21-30)。一般认为KCNQ4基因编码耳蜗外毛细胞和前庭器官I型毛细胞中与钾通道相关的分子，该基因的突变可导致引起遗传性耳聋。KCNQ1(KvLQTl)与心脏KCNE1(最小K(+)-通道蛋白)基因的产物共同装配形成心延迟整流样K(+)电流。该通道的突变可以引起遗传性1型长QT综合征(inheritedlongQTsyndrometype1(LQTl)),并与一种耳聋有关(RobbinsP/2wwac0/T7^厂2001,90,1-19)。基因KCNQ2和KCNQ3发现于1988年，在一种称为良性家族性新生儿惊厥(benignfamilialneonatalconvulsions)的遗传型癫痫中发生突变(Rogawskir履A涵冊c/e脏s2000,23,393-398)。由KCNQ2编码的蛋白质和KCNQ3蛋白局限于人的皮质和海马(与癫痫发作产生和弥漫相关的脑区)的锥形神经元内(Cooper等，尸racee^"^Atozo"a/Zcacsfem_y。/S"'e"cef/Sy42000,97,4914-4919)。KCNQ2和KCNQ3是两个钾通道亚基，当在体外表达时会形成"M-电流"。M-电流是在许多神经元细胞类型中发现的一种非失活的钾电流。在各种细胞类型中，它主要是通过在动作电位开始的范围内作为唯一保持的电流以控制膜的兴奋性(Marrionj朋wa/Wev/ew尸/^;o/ogy1997,59,483-504)。M-电流的调节对神经元兴奋性的作用极为显著，例如电流的活化将降低神经元兴奋性。这些KCNQ通道的开放剂，或M-电流的激活剂，将降低过度神经元活性，因此可用于治疗癫痫发作和其它以过度神经元活性(例如神经元超兴奋性)为特征的疾病和病症，包括惊厥病症、癫痫和神经病性疼痛。EP554543公开了瑞替加滨(D-23129;7V-(2-氨基-4-(4-氟千基氨基)-苯基)氨基曱酸乙酯)及其类似物。瑞替加滨是一种体外和体内都有广谱和有效抗惊厥性质的抗惊厥化合物。在包括电诱发的癫痫发作、由戊四氮、印防己毒素和N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)化学诱发的癫痫发作的各种抗惊厥试验中，及在基因动物模型DBA/2小鼠中，瑞替加滨经口服和腹膜内给予大鼠和小鼠后是有效的(Rostock等，￡^,7ep^yi^化arc/1996,23,211-223)。另夕卜，瑞替加滨在复杂性部分性痫性发作的杏仁核点燃模型(amygdalakindlingmodel)中是有效的，进一步说明该化合物对抗惊厥治疗的有效性。在近期的临床试验中，瑞替加滨还显示出在降低癫痫患者癫痫发作发病率方面的效力(Bialer等,/^ea/r/2002,51,31-71)。瑞替加滨还显示激活神经元细胞中的K(+)电流，这种感生电流的药理特性显示与已公布的M-通道的药理特性一致，近来将M-通道与KCNQ2/3K(+)通道异源多聚体联系在一起。这提示KCNQ2/3通道的活化可能是这种药物某种抗惊厥活性的原因(Wickenden等，Mo/ecw/wP/mwmco/ogy2000，58,591-600),并且按相同机制发生作用的其它药物可具有类似用途。还曾有报道指出，在神经病性疼痛模型中，KCNQ2和KCNQ3通道被上调(Wickenden等,5bc/e(y/orAAewrasrz'e"ce屈5tra加2002,454.7),并认为钾通道调节剂对神经病性疼痛和癫痫具有活性(Schroder等，脸訓p/w腹co/ogy2001,40，888-898)。瑞替加滨还显示对神经病性疼痛的动物模型有益(Blackburn-Munro和Jensen五wn9peawJow/7a/o/P/jorwcrco/ogy2003,460,109-116),因此提示KCNQ通道开放剂可用于治疗疼痛性疾病，包括神经病性疼痛。有报道指出，KCNQ通道mRNA在脑和其它与疼痛相关的中枢神经系统区的定4立(Goldstein等，i5o"e(y/orA^wrasc,e"cej/^racb'2003,53.8)。除对神经病性疼痛的作用外，KCNQ2-5mRNA在三叉神经节、背根神经节和三叉神经尾状核的表达意味着这些通道的开放剂还可影响偏头痛的感觉过详呈(sensoryprocessing)(Goldstein等,Soc/e(y/orvV^wrosc/f.ewce」Z5,racts12003，53.8)。近期的报道证实，除KCNQ2的mRNA以夕卜，KCNQ3和KCNQ5的mRNA在星形细胞和神经胶质细胞中表达。因此，KCNQ2、KCNQ3和KCNQ5通道可协助调节CNS的突触活性，有助于KCNQ通道开放剂的一申经j呆护作用(Noda等，Soc/e(y/orjVewraw/e"ce爿6对rac&'2003,53.9)。由于瑞替加滨在大鼠中显示防止脑缘神经变性及红藻氨酸诱发的癫痫持续状态之后细胞凋亡标记的表达(Ebert等，5/7z7e戸z力2002,43增刊5,86-95)，因此，瑞替加滨和其它KCNQ调节剂可预防神经变性方面的癫痫。这可能与阻止患者的癫痫进程有关，也就是说是抗癫痫的。瑞替加滨还在另一个癫痫发生模型大鼠中显示延迟海马点燃的进程(Tober等，iwra/7ea/7Jown7a/O/PAarwaco/ogy1996,303,163-169)。因此，人们认为瑞替加滨和其它KCNQ调节剂的这些性质可防止由过度神经元活化而诱发的神经元损害，这些化合物可用于治疗神经变性性疾病，可以緩解癫痫患者的病情(或抗癫痫)。已知抗惊厥化合物(例如苯二氮杂罩类和氯美噻唑)在临床上用于治疗酒精戒断综合征，而且其它抗惊厥化合物(例如加巴喷丁)对这种综合征的动物模型是非常有效的(Watson等，A^wrap/wrwaco/ogy1997，36,1369-1375)，因此预计其它抗惊厥化合物(例如KCNQ开放剂)对这种症状也是有效的。在与焦虑行为和情绪行为(例如双相性精神障碍)有关的脑区例如海马和杏仁核中发现了KCNQ2和KCNQ3亚基mRNA(Sagamch等，，/ow/7a/q/'Afewrascze"ce2001,21,4609-4624)，有报道称瑞替加滨在某些焦虑样行为动物模型中具有活性(Hartz等，Jowa/尸^yc/w一a，aco/ogy2003,17,增刊3,A28,B16)，且其它临床使用的抗惊厥化合物用于治疗双相性精神障碍。因此，KCNQ开放剂可以用于治疗焦虑障碍和双相性^[青神障碍。WO200196540公开了通过KCNQ2和KCNQ3基因表达形成的M-电流调节剂在失眠症中的用途，而WO2001092526则公开了KCNQ5调节剂可用于治疗睡眠障碍。WO01/022953介绍了瑞替加滨在预防和治疗神经病性疼痛例如异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻觉痛、与糖尿病性神经病相关的神经病性疼痛和与偏头痛相关的神经病性疼痛中的用途。WO02/049628介绍了瑞替加滨在治疗焦虑障碍例如焦虑症、广泛性焦虑障碍、惊恐性焦虑(panicanxiety)、强迫障碍、社交恐怖、行为焦虑(performanceanxiety)、创伤后应激性障碍、急性应激反应(acutestressreaction)、适应性障二碍、疑病症、分离性焦虑障碍(separationanxietydisorder)、广场恐怖和单纯恐怖中的用途。WO97/15300介绍了瑞替i;口滨在治疗诸如以下神经变性性疾病中的用途阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease);亨廷顿舞蹈病(Huntington'schorea);硬化症例如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化；克罗伊茨费尔特-雅各布综合征(Creutzfeld-Jakobdisease);帕金森病(Parkinson'sdisease);AIDS或风渗病毒、疱渗病毒、疏螺旋体(borrelia)和未知病原体感染后诱发的脑病；创伤诱发性神经变性；神经元超兴奋状态(例如药物戒断或中毒)和外周神经系统的神经变性性疾病(例如多神经病和多神经炎(polyneuritides))。还发现KCNQ通道开放剂对脑卒中的治疗是有效的，因此可以预期选择性KCNQ开放剂也能有效治疗脑卒中(Schroder等，PflugersArch.,2003;446(5):607-16;Cooper和Jan,ArchNeurol.,2003,60(4):496-500;Jensen,CNSDrugRev.,2002,8(4):353-60)。KCNQ通道显示在与脑奖赏系统、特别是大脑腹侧被盖区(ventraltegmentalarea)有关的脑内多巴胺能回路和胆i威能回路中表达(Co叩er等，JNe薦ci,2001,21,9529-9540)。因此，预期KCNQ通道开放剂在涉及脑奖赏系统的超兴奋性疾病(例如可卡因滥用、尼古丁戒断和酒精戒断)中是有效的。由KCNQ4亚基组成的钾通道在内耳中表达(Kubisch等，Cell.,1999年2月5;96(3):437-46)，因此预期这些通道的开放能治疗耳鸣。因此，非常需要作为有效KCNQ家族钾通道开放剂的新的化合物。还需要相对于已知的KCNQ家族钾通道开放剂(例如瑞替加滨)的化合物，性质显著改进的新的化合物。需要改进以下一种或多种参数半衰期、清除率、选择性、与其它药物的相互作用、生物利用度、功效、可制备性、化学稳定性、代谢稳定性、膜通透性、溶解度和治疗指数。这些参数的改进可以改进例如通过减少一天所需给药次数改进给药方案，便于给予患者多种药物，副作用降低，治疗指数提高，耐受性改进，或者顺应性改进。发明概述本发明的一个目的是提供作为有效KCNQ家族钾通道开放剂的化合物。R2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R1、R2、R3和q如下定义。本发明提供式I化合物，用作药物。本发明提供药物组合物，所述组合物包含式I化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。本发明提供式I化合物在制备治疗癫痫发作疾病(seizuredisorder),焦虑障碍、神经病性疼痛和偏头痛性疼痛疾病(migminepamdisorder)或神经变性性疾病的药物中的用途。本发明另外还涉及式I化合物在治疗癫痫发作疾病、焦虑障碍、途。取代基的定义术语"杂原子"是指氮、氧或硫原子。"卣素"是指氟，氯，溴或碘。"氰基"是指C^N，它通过碳原子连接到分子的其余部分。术语"c"6-烷(烯/炔)基"是指Cw-烷基、0:2.6-烯基或(:2_6-炔基。术语"Cw烷基"是指具有l-6个碳原子的支链或无支链的烷基，包括但不限于曱基、乙基、丙-l-基、丙-2-基、2-甲基-丙-l-基、2-曱基-丙-2-基、2,2-二曱基-丙-1-基、丁-l-基、丁-2-基、3-曱基-丁-l-基、3-曱基-丁-2-基、戊-l-基、戊-2-基、戊-3-基、己-l-基、己-2-基和己-3-基。术语"C^烯基"是指具有2-6个碳原子和一个双键的支链或无支链的烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。术语"&.6炔基"是指具有2-6个碳原子和一个三键的支链或无支链的炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语"C,(烷(烯/炔)基"是指C^-烷基、02_8-烯基或C2-8-炔基。术语"C,—8-烷基"是指具有1-8个碳原子的支链或无支链的烷基，包括但不限于曱基、乙基、丙-l-基、丙-2-基、2-曱基-丙-l-基、2-曱基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-l-基、丁-2-基、3-曱基-丁-l-基、3誦甲基-丁-2-基、戊-l-基、戊-2-基、戊-3-基、己-l-基、己-2-基、己-3-基、2-曱基-4,4-二甲基-戊-l-基和庚小基。术语"C2—8-烯基"是指具有2-8个碳原子和一个双键的支链或无支链的烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。术语"C^-炔基"是指具有2-8个碳原子和一个三键的支链或无支链炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语"C3—8-环烷(烯)基"是指C3(环烷基或(33.8-环烯基。术语"C3(环烷基"是指具有3-8个碳原子的单环碳环或双环碳环，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、二环庚基例如2-二环[2.2.1]庚基。术语"(:3.8-环烯基"是指具有3-8个碳原子和一个双键的单环碳环或双环碳环，包括但不限于环戊晞基和环己烯基。术语"<33.8-杂环烷(烯)基"是指Cw杂环烷基或(33.8-杂环烯基。术语"<33.8-杂环烷基"是指单环或双环环系，其中该环由3-8个选自2-7个碳原子和1个或2个杂原子的原子构成，杂原子独立选自氮、氧和硫原子。(:3.8-杂环烷基的实例为吡咯烷、氮杂环庚烷(az印an)、吗淋、哌啶、哌。秦和四氬p夫喃。术语"(:3.8-杂环烯基"是指含有一个双键的单环环系或双环环系，其中该环由3-8个选自2-7个碳原子和1个或2杂原子的原子构成，杂原子独立选自氮、氧和硫原子。C^-杂环烯基的实例为二氢吡咯、二氢呋喃和二氢噻吩。当C3(杂环烷(烯)基包含氮时，则C3—8-杂环烷(烯)基通过杂环的碳原子或氮原子连接到分子的其余部分。当C3—8-杂环烷(烯)基不包含氮时，则C3(杂环烷(烯)基通过杂环的碳原子连接到分子的其余部分。术语"卤素-CL6-烷(烯/炔)基"是指被卤素取代的C^-烷(烯/炔)基，包括但不限于三氟甲基。同样，"卤素-(:3.8-环烷(烯)基"是指被卤素取代的C3(环烷(烯)基，包括但不限于氯环丙烷和氯环己烷。同样，"卤素《3.8-环烷(烯)基《1_6-烷(烯/炔)基"是指通过cv6-烷(烯/炔)基连接到分子其余部分的卣素-&_8-环烷(烯)基。术语"；6-烷(烯/炔)基氧基"是指通过氧原子连接到分子其余部分的C"6-烷(烯/炔)基。同样，'《3.8-环坑(烯)基氧基"是指通过氧原子连接到分子其余部分的03.8-环烷(烯)基。术语"C3(环烷(烯)基-C-6-烷(烯/炔)基"、"芳基-C,-6-烷(烯/炔)基"、"芳基-C^-环烷(烯)基"、"芳基-C3(环烷(烯)基-CK烷(烯/炔)基"、"C3.s-杂环烷(烯)基-C,—6-烷(烯/炔)基"、"C,-6-烷(烯/炔)基-&-8-杂环烷(烯)基-(:1-6-烷(烯/炔)基"、"杂芳基-c,-6-烷(烯/炔)基"、"杂芳基-C^-环烷(烯)基"、"杂芳基《3—s-环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基"、"NR4R5-C,—6-烷(烯/炔)基"、"NR4R5-C3(环烷(烯)基，，、"NR4R5-C3—8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基"、"C^-环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基氧基"、"cv6-烷(烯/炔)基氧基-cv6-烷(烯/炔)基"、"c3_8-环烷(烯)基氧基-CV6-烷(烯/炔)基，，和"C3.8-环烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基氧基-CL6-烷(烯/炔)基"中，术语"(^6-烷(烯/炔)基"、"C3(环烷(烯)基"、"芳基"、"C3(杂环烷(烯)基"、"杂芳基"、"C^-烷(烯/炔)基氧基"和"C3(环烷(烯)基氧基"如上定义。术语"杂芳基"是指选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、口比哇基、三唑基、四唑基、嗯峻基、咪唑基、。塞唑基、苯并吹喃基、苯并噻吩基和吲哚基的单环或双环杂芳族系。术语芳基是指选自苯基和萘基的单环或双环芳族系。术语"任选取代的芳基-cv6-烷(烯/炔)基"是指其中的芳基部分任选被例如1、2或3个独立选自以下的取代基取代的芳基-C,—6-烷(烯/炔)基卤素、氰基、C"6-烷(烯/炔)基、03.8-环烷(烯)基、C3(环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、卤素-C)—6-烷(烯/炔)基、卤素《3_8-环烷(烯)基、卤素-C3.8-环烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基、C"6-烷(烯/炔)基氧基、03.8-环烷(烯)基氧基和C3.s-环烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基氧基。同样，"任选取代的芳基-C3(环烷(烯)基"是指其中的芳基部分任选被例如1、2或3个独立选自以下的取代基取代的芳基-(33.8-环烷(烯)基卤素、氰基、&.6-烷(烯/炔)基、03.8-环烷(烯)基、&.8-环烷(烯)基-c,-6-烷(烯/炔)基、卤素-c^烷(烯/炔)基、卣素-(:3.8-环烷(烯)基、卤素-C3-s-环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、CL6-烷(烯/炔)基氧基、(:3.8-环烷(烯)基氧基和C3-8-环烷(烯)基-C,—6-烷(烯/炔)基氧基。同样，"任选取代的芳基-C3—8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基"是指其中的芳基部分任选被例如1、2或3个独立选自以下的取代基取代的芳基-C3-8-环烷(烯)基-C,—6-烷(烯/炔)基卤素、氰基、Cw-烷(烯/炔)基、C3(环烷(烯)基、C3(环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、面素-Cl6-坑(烯/炔)基、卤素《3-8-环烷(烯)基、卤素-C3—8-环烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基、Cw-烷(烯/炔)基氧基、C3(环烷(烯)基氧基和C3—8-环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基氧基。发明详述本发明涉及以下通式I表示的化合物，该化合物为游离碱或其q为0或1;R'和F^各自独立地选自卤素、氰基、Cw-烷(烯/炔)基、C^-环烷(烯)基、C3—8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、卤素-CV6-烷(烯/炔)基、卤素-C3(环烷(烯)基、卤素《3.8-环烷(烯)基-;6-烷(烯/炔)基、Cw-烷(烯/炔)基氧基、&.8-环烷(烯)基氧基和C3(环烷(烯)基-Cb6-烷(烯/炔)基氧基；R选自CV8-烷(烯/炔)基、C3(环烷(烯)基、(:3-8-环烷(烯)基-&_6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-c^-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-(:3-8-环烷(烯)基、任选取代的芳基-C3-8-环烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、&.6-烷(烯/炔)基-(:3.8-杂环烷(烯)基-cv6-烷(烯/炔)基、<:3_8-杂环烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、CV6-烷(烯/炔)基-C3—8-杂环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-Cw-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-s-环烷(烯)基、杂芳基《3.8-环烷(烯)基-(:卜6-烷(烯/炔)基、NR"RS-C,-6-烷(烯/炔)基、NR4R5-C3—8-环烷(烯)基、NT^R、C3—8-环烷(烯)基-C"6-烷(烯/炔)基、C卜6-烷(烯/炔)基氧基-CV6-烷(烯/炔)基、C3.8-环烷(烯)基氧基-Cw-烷(烯/炔)基、C3—8-环烷(烯)基-(:,-6-烷(烯/炔)基氧基-CV6-烷(烯/炔)基、卤素-CK烷(烯/炔)基、卤素七3.8-环烷(烯)基和卣素-C3-8-环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基；其中W和RS各自独立地选自氢、CL6-烷(烯/炔)基、&-8-环烷(烯)基和C3.8-环烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基；在式I化合物的一个实施方案中，q为0;在式I化合物的另一个实施方案中，q为l。在式I化合物的又一个实施方案中，R1和R"各自独立地选自卣素、氰基、卤素-c卜6-烷(烯/炔)基、卤素-(:3.8-环烷(烯)基、卤素-(:3.8-环烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、c卜6-烷(烯/炔)基氧基、03.8-环烷(烯)基氧基和c3—8-环烷(烯)基七,.6-烷(烯/炔)基氧基；在另一个实施方案中，R'和R"各自独立地选自卤素、氰基、C,.6-烷(烯/炔)基、C3-s-环烷(烯)基、C3(环烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、CVs-烷(烯/炔)基氧基、&-8-环烷(烯)基氧基和C3(环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基氣基;在另一个实施方案中，W和W各自独立地选自卤素、氰基和CK6-烷(烯/炔)基和C,(烷(烯/炔)基氧基；在另一个实施方案中，R'和R"各自独立地选自C"6-烷(烯/炔)基、C3—8-环烷(烯)基和(:3.8-环烷(烯)基-(31-6-烷(烯/炔)基；在另一个实施方案中，R1为CL6-烷(烯/炔)基，例如曱基；在另一个实施方案中，W为Cw烷(烯/炔)基，例如曱基；在另一个实施方案中，W为&-6-烷(烯/炔)基氧基例如曱氧基，R2为囟素；在另一个实施方案中，R'为卤素，W为Cw烷(烯/炔)基氧基例如曱氧基。通常，IV和R2两个都为Cw-烷(烯/炔)基，例如甲基。在式I化合物的又一个实施方案中，Fe选自C,-6-烷(烯/炔)基-C3.8-杂环烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、C3—8-杂环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、CK烷(烯/炔)基-C3—8-杂环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、NR^、C"6-烷(烯/炔)基、服4115《3-8-环烷(烯)基、NR，S-C3(环烷(烯)基-cl6-烷(烯/炔)基、C,(烷(烯/炔)基氧基-Q.6-烷(烯/炔)基、C3.8-环烷(烯)基氧基-C,.6-烷(烯/炔)基、C3(环烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基氧基-CV6-烷(烯/炔)基、卤素-Cw-烷(烯/炔)基、卤素-03.8-环烷(烯)基和卣素《3.8-环烷(烯)基-C"6-烷(烯/炔)基；在另一个实施方案中，rs逸自Cw烷(烯/炔)基、(:3.8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-CL6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基^3.8-环烷(烯)基、任选取代的芳基《3.8-环烷(烯)基-C,(烷(烯/炔)基、杂芳基-&.6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3(环烷(烯)基、杂芳基-C3(环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、NR"R、C"6-烷(烯/炔)基、NR4R5-C3—8-环烷(烯)基和N^RS-C3—8-环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基；在另一个实施方案中，W选自CK烷(烯/炔)基、C^-环烷(烯)基《1-6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-&.6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C^环烷(烯)基、杂芳基-CV6-烷(烯/炔)基和N^R、Cw-烷(烯/炔)基；在另一个实施方案中，w选自c^烷(烯/炔)基、(:3.8-环烷(棒)基、C3-8-环烷(烯)基-C,—6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C(烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C3(环烷(烯)基、任选取代的芳基-C3—8-环烷(烯)基-c,-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-cv6-烷(烯/炔)基、杂芳基-(:3.8-环烷(烯)基和杂芳基-C3(环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基。通常，W选自&-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-c,-6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-(:3.8-环烷(烯)基和杂芳基-C卜6-烷(烯/炔)基。在不限制本发明的情况下进一步举例，R3的一个实施方案为C,—8-烷(烯/炔)基；R3的另一个实施方案为C3-8-环烷(烯)基-d—6-烷(烯/炔)基；R3的另一个实施方案为任选取代的芳基-C,—6-烷(烯/炔)基；W的另一个实施方案为任选取代的芳基-(:3.8-环烷(烯)基；R3的另一个实施方案为杂芳基-C,—6-烷(烯/炔)基。在式I化合物的又一个实施方案中，114和115各自独立地选自C3.8-环烷(烯)基和&.8-环烷(烯)基《1_6-烷(烯/炔)基；在另一个实施方案中，R"和RS各自独立地选自C!(烷(烯/炔)基和氢；在另一个实施方案中，RA和RS两个都为Cw-烷(烯/炔)基；在另一个实施方案中，114和115两个都为氬。在式I化合物的又一个实施方案中，单独或作为较大取代基的组成部分提及的任何杂芳基选自吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、嗯唑基、咪唑基、卩塞唑基、苯并吹喃基、苯并噻吩基和吲咮基；在另一个实施方案中，单独或作为较大取代基的组成部分提及的任何杂芳基为噻吩基。在式I化合物的又一个实施方案中，单独或作为较大取代基的组成部分提及的任何芳基为苯基；在另一个实施方案中，单独或作为较大取代基的组成部分提及的任何芳基为萘基。在式I化合物的又一个实施方案中，单独或作为较大取代基的组成部分提及的任何任选取代的芳基，可被1或2个取代基取代。在不限制本发明的情况下进一步举例，一个实施方案涉及式I任选取代的芳基是未取代的；在另一个实施方案中，单独或作为较大取代基的组成部分提及的任何任选取代的芳基被1个耳又代基取代；在另一个实施方案中，单独或作为较大取代基组成部分所提及的任何任选取代的芳基被2个取代基取代。在式I化合物的又一个实施方案中，单独或作为较大取代基的组成部分提及的任何任选取〗义的芳基，可以被选自以下的取代基取代氰基、(:3_8-环烷(烯)基、C3(环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、卤素-(:3-8-环烷(烯)基、卤素-(:3.8-环烷(烯)基《1.6-烷(烯/炔)基、C^-环烷(烯)基氧基和C3—8-环烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基氧基；在另一个实施方案中，单独或作为较大取代基的组成部分提及的任何任选取代的芳基，可以;陂选自以下的取代基取代闺素、C,.6-烷(烯/炔)基、卤素-Cw-烷(烯/炔)基和Cw-烷(烯/炔)基氧基。在不限制本发明的情况下进一步举例，一个实施方案涉及式I的这些化合物，其中单独或作为较大取代基的组成部分提及的任何任选取代的芳基被卣素取代；在另一个实施方案中，单独或作为较大取代基的组成部分提及的任何任选取代的芳基被C卜6-烷(烯/炔)基取代；在另一个实施方案中，单独或作为较大取代基的组成部分提及的任何任选取代的芳基被卣素-C^-烷(烯/炔)基取代；在另一个实施方案中，单独或作为较大取代基的组成部分提及的任何任选取代的芳基被C卜6-烷(烯/炔)基氧基取代。又一个实施方案涉及作为游离碱或其盐的式I化合物，所述化合物选自下表中的化合物实施例编号化合物名称<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>将这些化合物的每一个都作为具体的实施方案，并且要求对每一个都予以保护。本发明还包含本发明化合物的盐，通常为药学上可接受的盐。本发明的盐包括酸加成盐、金属盐、铵盐和烷基化铵盐。本发明的盐优选为酸加成盐。本发明的酸加成盐优选为本发明化合物与无毒酸形成的药学上可接受的盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适无机酸的实例包括盐酸、氬溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适有机酸的实例包括曱酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、曱烷磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、曱磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、朴姆酸、双亚甲基水杨酸、乙二石黄酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯曱酸、谷氨酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卣代茶碱(例如8-溴茶碱)等。药学上可接受的无机酸或有机酸的其它实例包括J.Pharm.Sci.1977,66，2(通过引用结合到本文)列出的药学上可接受的盐。还包括本发明化合物能够形成的酸加成盐的水合物。金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵盐、曱基铵盐、二甲基铵盐、三曱基铵盐、乙基铵盐、羟基乙基铵盐、二乙基铵盐、正丁基铵盐、仲丁基铵盐、叔丁基铵盐、四曱基铵盐等。此外，本发明化合物可以是非溶剂化形式，也可是与药物可接受溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式。一般而言，对本发明的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。'本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，任何旋光异构体(即对映异构体或非对映异构体)，无论是单独的、纯的或部分纯的旋光异构体还是它们的任何混合物(包括外消旋混合物)，即立体异构体的混合物，都包括在本发明范围内。外消旋体可以通过已知方法拆分为旋光对映体，例如用旋光性酸分离其非对映异构体盐，用碱处理释放旋光性胺化合物。将外消旋物拆分为旋光对映体的另一种方法是基于在旋光性基质上进行色谱法处理。本发明外消旋化合物还可通过分步结晶拆分为它们的旋光对映体。本发明化合物也可通过形成非对映异构体衍生物来拆分。可以使用本领域技术人员已知的拆分旋光异构体的其它方法。这样的方法包4舌以下文献介绍的方法丄Jaques，A.Collet和S.Wilen"Enantiomers，Racemates,andResolutions"，JohnWileyandSons,NewYork(1981)。旋光性化合物也可使用旋光性原料或通过立体有择合成制备。此外，当分子中存在双键或者完全或部分饱和环系时，可形成分子几何异构体。任何几何异构体，无论是单独的、纯的或部分纯的几何异构体还是它们的混合物，都包括在本发明范围内。同样，具有阻碍旋转的化学键的分子可形成几何异构体。这些几何异构体也包括在本发明范围内。另外，本发明部分化合物可能以不同的互变异构体形式存在，所述化合物能够形成的任何互变异构体形式都包括在本发明范围内。本发明还包括本发明化合物的前药，在给药后通过代谢过程的化学转化，变成药学活性物质。一般而言，这样的前药是通式I化合物的功能性衍生物，它很容易在体内转化为所需的式I化合物。例如"DesignofProdrugs"H.Bundgaard编著，Elsevier,1985中介绍了合适前药衍生物的常规选择及制备方法。本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。本发明的化合物对KCNQ2受体亚型具有亲和性，按下述"通过KCNQ2通道的相对流量(RelativeeffluxthroughtheKCNQ2channel)"试验测得的EC5Q<15000nM，例如EC5Q<lOOOOnM。一个实施方案涉及这些对KCNQ2受体亚型具有亲和性的式I化合物，按下述"通过KCNQ2通道的相对流量"试验测得的EC5。<2000nM，例如ECso<1500nM。在不限制本发明的情况下进一步举例，一个实施方案涉及这些对KCNQ2受体亚型具有亲和性的化合物，按下述"通过KCNQ2通道的相对流量，，试验测得的EC5Q<200nM，例如EC50<150nM。一个实施方案涉及这样的式I化合物，在下述"最大电休克(Maximumelectroshock)"试验中，其ED50<15mg/kg。在不限制本发明的情况下进一步举例，一个实施方案涉及这样的化合物，在下述"最大电休克"试验中，其EDs。〈5mg/kg。一个实施方案涉及这样的式I化合物，在下述"电刺激癫痫发作阈值试验(Electricalseizure-thresholdtest)"和"化学药品刺激癲痫发作阈值试验(Chemicalseizure-thresholdtest)"中，其ED50<5mg/kg。一个实施方案涉及这样的式I化合物，所述化合物几乎都没有副作用或副作用在临床上可忽略不计。因此，在不需要的镇静、低体温和共济失调作用的模型中，对本发明的某些化合物进行了测试。一个实施方案涉及这样的式I化合物，所述化合物抗惊厥功效和副作用间的治疗指数大，副作用例如通过转杆试验所测得的自主活动能力(locomotoractivity)或共济失调作用(ataxiceffect)的受损程度。预期患者对这类化合物的耐受性强，允许使用高剂量而不会观察到副作用。因此预料对治疗的顺应性好，可以允许给予高剂量，以便对使用其它药物就会产生副作用的患者进行更为有效的治疗。正如已经提到的，本发明的化合物对KCNQ家族、特别是KCNQ2亚基的钾通道发生作用，因此"i人为它们可用于增加哺乳动物(例如人)的电压依赖性钾通道的离子流。一般认为，本发明的化合物适用于治疗对钾通道(例如KCNQ家;a矣钾离子通道)离子流增加敏感的疾病。该疾病优选为中枢神经系统疾病。一方面，本发明的化合物可以作为唯一的治疗有效的化合物给予。也就是说，本发明的化合物可与其它治疗有效的化合物(例如具有抗惊厥性质的化合物)联用。其它的这类具有抗惊厥性质的化合物的作用可以包括但不限于以下方面的活性离子通道，例々口钠通道、钾通道或4丐通道兴奋性氨基酸系统，例如NMDA受体的阻断或调节,抑制性神经递质系统，例如GABA释放的增加，或GABA摄取的阻断膜稳定作用。现有的抗惊厥药物包括^(旦不限于噻加宾、卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三。秦、加巴喷丁、普加巴林、乙琥胺、左乙拉西坦、苯妥英、托吡酯、唑尼沙胺以及苯二氮杂萆类和巴比妥类药。本发明的一个方面提供用作药物的式I化合物游离碱或其盐。在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物游离碱或其盐在治疗方法中的用途。本发明的一个实施方案提供包含式I化合物游离碱或其盐和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。该组合物可以包含任何上述实施方案中的式I化合物。本发明又一个实施方案涉及式I化合物游离碱或其盐在制备用于治疗疾病的药物组合物中的用途，其中KCNQ钾通道开放剂例如KCNQ2钾通道开放剂是有益的。通常，这类疾病选自癫痫发作疾病、焦虑障碍、神经病性疼痛和偏头痛性疼痛疾病、神经变性性疾病、脑卒中、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断和耳鸣。本发明又一个实施方案涉及式I化合物游离44或其盐在制备用于治疗癫痫发作疾病的药物组合物中的用途。通常，受治疗的癫痫发作疾病选自急性癫痫发作、惊厥、癫痫持续状态和癫痫例如癲痫综合4正和癫痫发作(epilepticseizure)。本发明又一个实施方案涉及式I化合物游离碱或其盐在制备用于治疗焦虑障碍的药物组合物中的用途。通常，受治疗的焦虑障碍选自焦虑症及与以下病症有关的病症和疾病惊恐发作、广场恐怖、伴有广场恐怖的惊恐障碍、无广场恐怖的惊恐障碍、无惊恐障碍史的广场恐怖、单纯恐怖、社交恐怖和其它单纯恐怖、强迫性障碍、创伤后应激性障碍、急性应激性障碍、广泛性焦虑障碍、因普通医学病症而引起的焦虑障碍、物质诱发的焦虑障碍、分离性焦虑障碍、适应性障碍、行为焦虑、疑病症、列举的焦虑障碍。本发明又一个实施方案涉及式I化合物游离碱或其盐在制备用于治疗神经病性疼痛和偏头痛性疼痛疾病的药物组合物中的用途。通常，受治疗的神经病性疼痛和偏头痛性疼痛疾病选自异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻觉痛、与糖尿病性神经病相关的神经病病性疼痛。本发明又一个实施方案涉及式I化合物游离碱或其盐在制备用于治疗神经变性性疾病的药物组合物中的用途。通常受治疗的神经变性性疾病选自阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征、帕金森病、AIDS诱发的脑病或风渗病毒、疱渗病毒、疏螺旋体和未知病原体感染后诱发的脑病、创伤诱发的神经变性、神经元超兴奋状态(例如药物戒断或中毒)和外周神经系统的神经变性性疾病(例如多神经病和多神经炎)。本发明又一个实施方案涉及式I化合物游离碱或其盐在制备用于治疗双相性精神障碍的药物组合物中的用途。本发明又一个实施方案涉及式I化合物游离碱或其盐在制备用于治疗睡眠障碍(例如失眠症)的药物组合物中的用途。本文所用与疾病有关的术语"治疗"还包括预防、抑制和緩解，-現具体情况而定。本发明提供在至少一个以下试验中显示作用的化合物"通过KCNQ2通道的相对流量"试验该试验用于测量化合物在目标通道的功效。"最大电休克"试验该试验通过电的方法测量由非特异性CNS刺激诱发的癫痫发作。"毛果芸香石威诱发的癫痫发作(Pilocarpineinducedseizure)"试验性疼痛、与三叉神纟」毛果芸香磁j秀发的癫痫发作通常难以用现有的许多抗癫痫发作的药物来治疗，因此是"耐药性癫痫发作"模型。"电刺激癫痫发作阈值试验"和"化学药品刺激癩痫发作阈值试验"这些模型测量阈值，在阈值点癫痫发作开始启动，因此是检测化合物是否延迟癫痫发作启动的模型。"杏仁核点燃"试验该试验用来测量疾病进程，当接受进一步刺激时，与正常动物一样，这个模型动物的癲痫发作会更严重。"CHO纟田胞的电生理膜片钳记录(Electrophysiologicalpatch-clamprecording)"和"卵母细胞KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5通道的电生理记录"试验这些试验记录电压激活的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5电流。药物组合物本发明还涉及药物组合物。本发明的化合物作为游离碱或其盐可以单独或与药学上可接受的载体或稀释剂联合以单剂或多剂给予。本发明药物组合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的辅料或赋形剂根据常规技术配制，例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版,Gennaro编辑,MackPublishingCo.，Easton，PA，1995中/>开的#支术。药物组合物可以特别配制用于任何合适途径的给药，例如经口、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮下)等途径给药，优选口服给药。应该了解，优选的途径将取决于受治疗患者的一般健康状况和年龄、所治疗疾病的性质以及所选的活性成分。因此，本发明化合物与药学上可接受的载体混合而制成的药物组合物，易以适于所述给药途径的各种剂型给予。通过制药领域已知的方法，可以方便地使制剂呈单位剂型。本发明的化合物一般使用游离碱或其药学上可接受的盐。一个实例为具有游离碱效用的化合物的酸加成盐。当本发明的化合物含有游离碱时，可按常规方法，用化学当量的药学上可接受的酸处理本发明游离碱的溶液或混悬液来制备游离碱的盐。代表性的实例如上所述。口服给药的药物组合物可以为固体或液体。口服给药的固体剂型包括例如胶嚢剂、片剂、糖4定剂、丸剂、锭剂、散剂、颗粒剂和小片剂(tablette)例如以散剂或小丸剂的形式或例如以糖锭剂(troche)或锭剂的形式装入硬明胶胶嚢内。在合适的时候，口服给药的药物组合物可用包衣(例如肠溶包衣)制备，或者可以按照本领域公知的方法配制以提供控释(例如緩释或延考奪)的活性成分。口服给药的液体剂型包括例如溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。适于口服给药的本发明制剂呈独立的单位例如胶嚢剂或片剂，分别含有预定量的活性成分，可包括合适的赋形剂。此外，可用于口服的制剂可以是散剂或颗粒剂的形式，或是水性液体或非水性液体的溶液剂或混悬剂，或者是水包油或油包水的液体乳剂。合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例有乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶等。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯和水。载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何緩释原料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单用或与蜡混用。可以使用常用于这些目的的任何辅料或添加剂，例如着色剂、矫味剂、防腐剂等，条件是它们与活性成分相容。固体载体的量可以变化，j旦通常在约25mg至约lg之间。如果使用液体载体，可以糖浆剂、乳剂、软明胶胶嚢剂或无菌注射用液体制剂(例如水性或非水性液体混悬剂或溶液剂)的形式制备。可通过将活性成分与常用的辅料或稀释剂混合，随后在常规压片机中对混合物压片，来制备片剂。胃肠外给药的药物组合物包括无菌水性和非水性注射用溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及在无菌注射用溶液剂或分散剂临用前重配的无菌粉针剂。緩释型注射制剂也包括在本发明的范围内。至于胃肠外给药，则可以使用溶于无菌水溶液、丙二醇水溶液、维生素E水溶液、芝麻油或花生油中的本发明化合物的溶液。如果需要，这些水溶液可适当地进行緩冲，重要的是用足够的盐水或葡萄糖以提供等渗的液体稀释剂。水溶液尤其适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。通过本领域技术人员已知的标准技术，可以方便地获得所用的无菌水性介质。注射用溶液剂可以如下制备将活性成分和可能的添加剂溶于部分注射用溶剂(优选无菌水)，调节溶液至所需体积，将溶液灭菌后装入合适的安瓿或小瓶。可以加入本领域常规使用的任何合适的添加剂，例如张力剂、防腐剂、抗氧化剂等。其它合适的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂、植入剂等。典型的口服剂量范围为约0.001mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天，优选约0.01mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天，更优选约0.05mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，分一剂或多剂(例如1-3剂)给药。准确剂量将取决于给药频率和给药方式、受治疗患者的性别、年龄、体重和一般健康状况、所治疗疾病的性质和严重程度、受治通过本领域技术人员已知的方法可以方便地提供制剂的单位剂型。对于每天口服给药一次或多次(例如每天1-3次)，典型的单位剂型可以包含O.Olmg至约1000mg,例如约O.Olmg至100mg，优选约0.05mg至约500mg，更优选约0.5mg至约200mg。对于胃肠外途径(例如静脉内、鞘内、肌内以及类似给药途径)，其典型剂量约为用于口服给药剂量的一半。下面是本发明制剂配方的典型实例1)片剂，含有5.0mg本发明化合物(以游离碱计算)本发明化合物5.0mg乳糖60mg玉米淀寿分30mg羟丙基纤维素2.4mg微晶纤维素19.2mgA型交联羧甲基纤维素纳2.4mg硬脂酸镁0.84mg2)片剂，含有OJmg本发明化合物(以游离碱计算):本发明化合物0.5mg乳糖46.9mg玉米淀粉23.5mg聚维酮1.8mg孩么晶纤维素14.4mgA型交联羧曱基纤维素纳1.8mg硬脂酸镁'0.63mg3)糖浆剂，每毫升含有:本发明化合物山梨糖醇羟丙基纤维素甘油羟基苯甲酸丙酯0.1mg乙醇0.005ml矫味剂0.05mg糖精钠0.5mg水加至1ml4)注射液，每毫升含有:本发明化合物山梨糖醇乙酸糖精钠水0.5mg5.1mg0.05mg0.5mg加至1ml术语"本发明(的)化合物"是指本文所述实施方案中的任一种式I化合物。另一方面，本发明涉及本发明下述化合物的制备方法。本发明化合物的制备本发明涉及以下通式I表示的作为游离碱或其盐的化合物:R2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>q为0或1;R'和W各自独立地选自卤素、氰基、C,-6-烷(烯/炔)基、&(环烷(烯)基、C3(环烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、囟素-cv6-烷(烯/炔)基、卤素《3.8-环烷(烯)基、卤素-C3(环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、C"6-烷(烯/炔)基氧基、C3(环烷(烯)基氧基和C3.8-环烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基氧基；尺3选自c,(烷(烯/炔)基、(:3.8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-c卜6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-(:3.8-环烷(烯)基、任选取代的芳基-C3-8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、C^-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、C3.8-杂环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、CL6-烷(烯/炔)基-C3.8-杂环烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C卜6-烷(烯/炔)基、杂芳基《3—s-环烷(烯)基、杂芳基-C^环烷(烯)基-;6-烷(烯/炔)基、服4115-&_6-烷(烯/炔)基、NR"R、C3(环烷(烯)基、N^RS-C^-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、C.L6-烷(烯/炔)基氧基-Cw-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基氧基-CV6-烷(烯/炔)基、C3—8-环烷(烯)基-CY6-烷(烯/炔)基氧基-C,—6-烷(烯/炔)基、卣素-CV6-烷(烯/炔)基、卣素七3.8-环烷(烯)基和卤素-C3(环烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基；其中R4和R5各自独立地选自氢、Cw-烷(烯/炔)基、(:3-8-环烷(烯)基和C3—8-环烷(晞)基-C,-6-烷(烯/炔)基。本发明通式I的化合物，其中R1、R2、113和q如上定义，可通过以下流程所示方法和下述方法制备。通式I至通式XV的化合物中，R1、R2、RS和q如式I中定义。通式II、通式VII、通式VIII、通式IX、通式X、通式XI和通式XII的化合物或可从商业途径获得，或通过本领域化学师已知的标准方法制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>通式III化合物(流程l)可如下制备合适温度(例如室温或回流温度)下，在合适的溶剂(例如二曱亚砜、w，w-二甲基甲酰胺或乙醇)中，加入或不加入;威(例如三烷基胺、石友s交钟或醇锂、醇钠或醇钟)，加入或不加入催化剂(例如碘化钠)时，使通式II的化合物与双-(2-卣代乙基)醚反应。通式IV化合物(流程l)可如下制备合适温度下，在合适的溶剂(例如冰醋酸、乙酸酐、三氟乙酸、浓硫酸或其混合物)中，将通式III化合物进行本领域化学师已知的硝化反应，例如与浓硝酸、亚硝酸钠或硝酸钠进行反应，例如参见P.B.D.delaMare和J.H.Ridd，"Preparativemethodsofnitration"in^ro/Wf^/cj^/^5t"w/7.o/is",第48-56页，ButterworthsScientificPublications,London,1959。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>可按流程1制备通式IV化合物中所述的本领域化学师已知的硝化反应，用通式II化合物制备通式V化合物(流程2)。可按流程1制备通式III化合物中所述方法，使通式V化合物与适当取代的双-(2-囟代乙基)醚反应，来制备通式IV化合物(流程2)。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>通式VI化合物(流程3)可如下制备合适温度或超声辐射下在合适溶剂(例如曱醇、乙醇、乙酸乙酯或四氬呋喃)中，在酸(例乙酸或盐酸水溶液)存在时，用合适的还原剂(例如锌粉或铁粉)，或者在合适的氢化催化剂(例如钯/活性碳)存在时，通过氪气或甲酸铵，将通式IV化合物的硝基还原为氨基。或者，可在本领域化学师熟知的条件下，将氯化锡(II)或连二亚硫酸钠用作还原剂。通式I化合物(流程3)可如下制备合适温度(例如室温或回流温度)下，在合适的溶剂(例如乙酸乙酯、二嗨烷、四氬呋喃、乙腈或乙醚)中，加入或不加入碱(例如吡咬、三烷基胺、碳酸钾、氧化《美或醇锂、醇钠或醇钾)时，使通式VI化合物与合适的亲电子试剂(例如但不限于适当取代的羧酰氟(carboxylicacidfluonde)、羧酰氯、羧酰溴、羧酰碘、羧酸酐、活性酯、氯曱酸酯)反应。可在本领域化学师已知的条件下，用适当取代的羧酸制备活性酯和羧酸酐，例如参见F.Albericio禾口L.A.Carpmo,"Couplingreagentsandactivation0禺Jf关^式剂与活4匕)"，A/eAody/>ertzy附o/ogy:So/ZcZ-p/wse;e/"6/e^"^^z、'，第104-126页，AcademicPress,NewYork,1997。可在本领域化学师熟知的条件下，用试剂(例如但不限于亚硫酰氯、草酰氯、三澳化磷或三碘化磷)，用适当取代的羧酸活化来制备羧酰卣。合适温度(例如回流温度)下，在合适的溶剂(例如二曱苯)中，可以使通式VII化合物与氨基钠反应，制备通式II化合物(流程4),例如参见J.Lecocq,滅C/zw.1950,188。流程4流程5VIIIVIIixR为F、Cl、Br或I的通式VII化合物(流程5)可如下制备在合适温度(例如-78°C或室温)下，在合适的溶剂(例如庚烷或四氪呔喃)中，用合适的碱(例如丁基锂或二叔丁基(2,2,6,6-四曱基哌啶子基)锌酸锂)，随即加入合适的亲电子试剂(例如氟、氯、溴、碘、四溴化碳或六氯乙烷)，将通式VIII化合物通过金属化，并随即与本领域化学师已知的合适的亲电子试剂反应，例如参见F.Mongin和G.Qu6gumer，r"ra/2W謂，2001,57,4059。可通过上述金属化和随即的亲电子芳族取代，由通式IX化合物制备通式VII化合物，其中R'为F、Cl、Br或I(流程5)。流程6BrR2R2X(VIIR2=Br)VIIXI(VII:R1=Br)可通过本领域化学师已知的交叉偶联反应，例如A^g"/2Z'偶联(E,I.Negishi,A.O.King和N.Okukado,C^g.C/je肌，1977,42,1821)，5"wog(^/2z'raM禺耳关(K.Sonogashira,Y.Tohda和N.Hagihara,Tw.Z^rt.,1975，16,4467),或者其它过渡金属催化的交叉偶联反应，例如铜催化的反应(W.Dohle,D.M.Lindsay和P.Knochel,Org.Lett.,2001,3,2871),由通式X化合物制备通式VII化合物，其中W为(^6-烷(烯/炔)基、c3—8-环烷(烯)基、c3_8-环烷(烯)基-cv6-烷(烯/炔)基、卤素-Ci-6-烷(烯/炔)基、卣素-C3(环烷(烯)基或卤素-&_8-环烷(烯)基-&.6-烷(烯/炔)基(流程6)。可通过上述交叉偶联反应，由通式xi化合物制备通式vn化合物，其中R'为C!-6-烷(烯/炔)基、C3(环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基、卤素-C,-6-烷(烯/炔)基、卤素《3-8-环烷(烯)基或卣素-(:3-8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基(流程6)。另外，可通过本领域化学师已知的镍催化的氰化反应，例如参见L.Cassar,>/.Org朋ow".C/je肌，1973,54,C57-C58，由通式X化合物制备通式VII化合物，其中R2为氰基(流程6)。可通过上述镍催化的氰化反应，由通式XI化合物制备通式VII化合物，其中R1为氰基(流程6)。可通过上述交叉偶联反应或氰化反应，由R1=R2=Br的通式X化合物，制备通式VII化合物，其中R'-RS(流程6)。R2此外，通过制备通式IV^t合物的流程1中所述的本领域化学师已知的硝化反应，由Rl和R2为由素的通式XII的2,4，6-三卣代吡啶，制备通式XIII的化合物(流程7),其中Rl和R2为卣素。合适温度(例如室温或回流温度)下，在合适的溶剂(例如二曱亚砜或W-曱基吡咯烷酮)中，加入或不加入碱(例如吡咬、三烷基胺、碳酸钾、氧化镁)时，使Rl和R2为卣素的通式XII的化合物与吗啉反应，制备通式XIV化合物(流程7),其中Rl和R2为由素。合适温度(例如室温或回流温度)下，在合适的溶剂(例如二曱亚砜或jV-曱基吡咯烷酮)中，加入或不加入碱(例如吡咬、三烷基胺、碳酸钾、氧化镁)时，使通式XIII化合物与吗啉反应，制备通式XV化合物。另外，可通过制备通式IV化合物的流程1中所述的本领域化学师已知的硝化反应，由通式XIV化合物制备通式XV化合物。此外，可应用上述氰化反应，由通式XV化合物制备通式IV化合物，其中R'或W为氰基，或者R'和RS两个都为氰基(流程7)。可应用上述氰化反应，由通式XIV化合物制备通式III化合物，其中R1或112为氰基，或者W和RS两个都为氰基。可通过上述交叉偶联反应(流程6)，由通式XIV化合物制备通式m化合物，其中R'为cv6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、(:3(环烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、卤素-cv6-烷(烯/炔)基、卤素《3(环烷(烯)基或卤素-C^-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基(流程6)。可通过上述交叉偶联反应(流程6),由通式XIV化合物制备通式III化合物，其中112为C,(烷(烯/炔)基、C3—8-环烷(烯)基、C3—8-环烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基、卣素-C,-6-烷(烯/炔)基、卣素-C3(环烷(烯)基或卤素-(:3_8-环烷(烯)基-&_6-烷(烯/炔)基(流程6)。可通过上述交叉偶联反应(流程6)，由通式XV化合物制备通式IV化合物，其中R1为CV6-烷(烯/炔)基、C3，8-环烷(烯)基、(:3-8-环烷(烯)基-cv6-烷(烯/炔)基、卤素-cv6-烷(烯/炔)基、卤素-(:3.8-环烷(烯)基或卣素-C3-8-环烷(烯)基-C^-烷(烯/炔)基(流程6)。可通过上述交叉偶联反应(流程6)，由通式XV化合物制备通式IV化合物，其中W为C"6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3(环烷(烯)基-C,—6-烷(烯/炔)基、卤素-Cw-烷(烯/炔)基、卤素《3-8-环烷(烯)基或卤素-C3-8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基(流程6)。合适温度(例如室温或回流温度)下，在合适的溶剂(例如二嗯烷)中，在石成(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠或氢化钾)存在下，加入或不加入催化剂(例如硫酸铜)时，可使通式XV化合物与合适的醇锂、醇钠、醇钾或醇反应，制备通式IV化合物，其中r'或w为c,—6-烷(烯/炔)基氧基、(:3.8-环烷(烯)基氧基或；8-环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基氧基，或者r1和r2两个都为CV6-烷(烯/炔)基氧基、&.8-环烷(烯)基氧基或C3.8-环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基氧基。合适温度(例如室温或回流温度)下，在合适的溶剂(例如二pf烷)中，在i威(例如氬氧化锂、氲氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢4b钠或氬化钾)存在下，加入或不加入催化剂(例如硫酸铜)时，可使通式XIV化合物与合适的醇锂、醇钠、醇钾或醇反应，制备通式III化合物，其中r'或112为Cw-烷(烯/炔)基氧基、〔3_8-环烷(烯)基氧基或C^-环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基氧基，或者r1和r2两个都为CV6-烷(蜂/炔)基氧基、〔3(环烷(烯)基氧基或C3(环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基氧基。另外，对于r'和W的其它变化，在合适温度(例如ox:或室温)下，在合适的溶剂(例如二氯曱烷)中，通过本领域化学师已知的方法，例如用三溴化硼处理，可使含有曱氧基的化合物脱去曱基。所得酚可通过本领域化学师已知的方法烷基化。这些方法包括(a)合适的温度(例如室温或回流温度)下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃、M,二甲基曱酰胺或1，2-二氯乙烷)中，在合适的碱(例如碳酸钾)存在时，与亲电子试剂(例如烷基氯、烷基溴、烷基碘、碳酰氯、碳酰溴或碳酸酐)反应；(b)在已知的iW7tow"oZ^反应(O.Mitsunobu，1981，1)的条件下，与烷基醇反应。含有官能基团(例如羟基)的化合物，在与所建议的反应条件不相容时，可用本领域化学师已知的方法进行保护或去保护，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,尸rate"/veorg麵'cs声/2M"',第二版，WileyInterscience，1991。具体地讲，羟基可用但不限于以下基团进行保护甲基-、叔丁基-、三烷基曱硅烷基-、三芳基甲硅烷基-、烯丙基-或三苯甲基醚。合适温度下，在合适的溶剂例如曱醇、乙醇或四氢呋喃中，在合适的氢化催化剂(例如4巴/活性碳或铀/活性碳)存在时，经Sonogashira反应制备的炔烃可用氢气或曱酸铵还原成烯烃或烷烃，例如参见S.Siegel,"HeterogeneouscatalytichydrogenationofC=Candalkynes"C戸/7e賜'veS声/2e减第8巻，第417-442页，PergamonPress,1991。本发明化合物的制备实施例用配备大气压光电离的PESciexAPI150EX仪器和ShimadzuLC-8A/SLC-10ALC系统，获取分析型LC-MS数据。柱30X4.6mmWatersSymmetryC18柱，粒径为3.5jam;溶剂系统A=水/三氟乙酸(100:0.05),B=水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.03);方法用90%A-100%B线性递度洗脱4分钟，流速2ml/分钟。用UV(254nm)和ELSD追踪积分确定纯度。保留时间(tjj用分钟表示。在同一仪器上用大气压化学电离进行制备型LC-MS纯化。柱50X20mmYMCODS-A，粒径5pm;方法用80%A-100%B线性递度洗脱7分钟，流速22.7ml/分钟。通过分流MS检测(split-flowMSdetection)收集流分。用配备Waters2488/Sedex754检测4义系统的micromassLCT4-waysMUX，获取分析型LC-MS-TOF(TOF=飞行时间)数据。柱30X4.6mmWatersSymmetryCIS柱，粒径3.5j_im;'溶剂系统A=水/三氟乙酸(100:0.05),B=水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.03);方法用90%A-100%B线性递度洗脱4分钟，流速2ml/分钟。纯度通过UV(254nm)和ELSD追踪积分确定。保留时间(k)用分钟表示。用VarianCP3800气相色谱仪获取GC-MS数据，该色谦仪配有与VananSaturn2000离子阱质谱仪连接的Phenomenex柱(ZebronZB-5,长15米，内径0.25mm)。方法15分钟内，柱流速1.4ml/分钟(载气为氦气)，烘箱梯度0-1分钟,60。C;1-13分钟,60-300。C;13-15分钟，300。C。用BrukerAvanceDRX500仪器在500.13MHz下记录NMR谱。氘化二曱亚砜(99.8。/。D)用作溶剂。四曱基硅烷用作内标。化学位移值用相对于四甲基硅烷的ppm值表示。以下缩写用于NMR信号的峰裂数s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，qm=五重峰，h=七重峰，dd=双^又峰，ddd=双双双峰，dt=双三重峰，dq=双四重峰，tt=三重峰的三重峰，m=多重峰，b=宽单峰。中间体的制备4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-吗啉在氩气氛下，将2-氨基-4,6-二甲基吡啶(50g)、双(2-氯乙基)醚(57.5ml)、碘化钠(6.13g)和三乙胺(137ml)与无水A^，W-二曱基曱酰胺(lL)混合，加热至150。C16小时。将水/盐水/饱和碳酸氬钠水溶液(2:l:l，7S0ml)加入到冷的反应混合物中，混合物用乙酸乙酯(5x200ml)萃取。真空浓缩合并的有机相至约500ml。加入水(500ml)和浓盐酸水溶液(35ml),分离各相，水相用乙酸乙酯(200ml)洗涤。加入浓的氬氧化钠水溶液(SOml)使水相呈碱性，用乙酸异丙酯(5x200ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到44.0g(收率56%)标题化合物，为黑色油状物。粗产物无需进一步纯化就可直接使用。GC-MS(m/z)192(M+);tR=5.60。NMR(500MHz,DMSO-d6):2.08(s,3H)，2.26(s,3H),3.39(m,4H),3.68(m,4H),6.05(s,1H),6.44(s,1H)。4-(4，6-二甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-吗啉15分钟内，向溶于冷却至0。C的三氟乙酸(250ml)的4-(4,6-二曱基-p比啶-2-基)-吗啉(9.4g)中加入亚硝酸钠(3.54g),然后，将反应混合物在O'C下搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物至约100ml,用浓的氢氧化钠水溶液(150ml)调节pH至11。加入盐水(200ml)，混合物用乙醚(4xlSOml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，真空浓缩。将粗产物进行快速色镨法(Si02，庚烷/乙酸乙酯4:l)纯化，得到2.01g(收率17%)标题化合物，为黄色固体。GC-MS(w々)237(M+);tR=7.69。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):2.28(s,3H),2.39(s,3H),3.60(m,4H),3.67(m,4H),6.72(s,IH)。2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基胺将冰醋酸(25ml)緩慢加入溶于冷却至0。C的四氬呋喃(100ml)的锌粉(2.7&)和4-(4,6-二曱基-5-硝基-他啶-2-基)-吗啉(2.01g)混合物中。然后，将反应混合物在25。C下搅拌16小时，经硅藻土过滤，用25%氨水调至碱性，用四氢呋喃(3x75ml)萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到1.76g(100。/。)标题化合物，为暗红色固体。GC-MS(附/z)207(M十)；tR=7.27。NMR(500MHz,DMSO-d6):2.07(s,3H),2.20(s,3H),3.16(m，4H),3.67(m,4H),4.10(b,2H),6.38(s,1H)。4-(4,6-二氯吡啶-2-基)-吗啉将吗啉(5.0g)加入2,4,6-三氯吡啶(10.0g)和碳酸钠(5.9g)的乙腈(100ml)悬浮液中。然后，将反应混合物在7(TC下搅拌16小时，冷却至环境温度，经硅藻土过滤，真空浓缩。将粗产物进行快速色语法(Si02,庚烷/乙酸乙酯4:l)纯化，得到3.90g(收率30。/。)标题化合物，为灰白色固体。LC陽MS(w/z)323.8(M+);tR=3.10,(UV，ELSD)98.5%,98.9%。力NMR(500MHz,CDC13):3.50(m,4H),3.80(m,4H),6.45(s,1H),6.67(s,1H)。4-(4,6-二氯-5-硝基吡啶-2-基)-吗啉10分钟内，向4-(4，6-二氯吡啶-2-基)-吗啉(3.90g)的浓硫酸(40ml)溶液中加入硝酸钾(1.80g)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后倒入碎冰(500g)中。反应混合物用浓的氬氧化钠调成石成性，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并的有机相经硫酸镁千燥，真空浓缩。将粗产物进行快速色谱法(Si02,庚烷/乙酸乙酯3:1)纯化，得到2.26g(收率49%)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(m/z)278.0(M+);tR=3.10,(UV,ELSD)96.5%,98.8%。'HNMR(500MHz,CDC13):3.62(m,4H)，3.80(m,4H),6.50(s,1H)。4-(4-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-吗啉和4-(6-氯-4-曱氧基-5-硝基吡啶-2-基)-吗啉向4-(4,6-二氯-5-硝基吡啶-2-基)-吗啉(2.02g)的曱醇(15ml)溶液中加入曱醇钠(0.98g)，将混合物在65t:下加热16小时。冷却至环境温度后，真空浓缩反应混合物。使粗产物进行快速色谱法(Si02,庚烷/乙酸乙酯3:1)纯化，得到0.89g(收率45%)4-(4-氯-6-曱氧基-5-硝基耽啶-2-基)-吗啉(快洗脱带)和0.38g(19%)4-(6-氯-4-曱氧基-5_硝基吡啶-2-基)-吗啉(迟洗脱带)，两个皆为黄色固体。4-(4-氯-6-曱氧基-5-硝基吡啶-2-基)-吗啉LC-MS(m/z)273(M+);tR=2.77,(UV，ELSD)95%,97%。NMR(500MHz,CDC13):3.60(m,4H),3.80(m,4H)，3.96(s,1H),6.17(s,1H)。4-(6-氯-4-曱氧基-5-硝基吡。定-2-基)-吗啉LC-MS(w々)273(M+);tR=2.39,(UV,ELSD)93%,95%。！HNMR(500MHz,CDC13):3.57(m，4H)，3.80(m，4H),3.95(s,3H),5.95(s,1H)。4-氯-2-甲氧基-6-吗啉-4-基吡啶-3-基胺向4-(4-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-吗啉(0.82g)的浓盐酸(50ml)溶液中，加入二氯化锡(3.38g)的浓盐酸(80ml)溶液。将反应混合物加热至75。C1小时，然后倒入碎水(400g)中，用乙酸乙酯(2xlOOml)萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到0.4^(收率61%)标题化合物，为灰白色固体。LC-MS(m/z)244(M+);tR=1.48,(UV,ELSD)89%,94%。'HNMR(500固z,CDC13):3.30(m,4H)，3.65(brs,2H),3.85(m，4H),3.97(s,3H),6.20(s,1H)。2-氯-4-曱氧基-6-吗啉-4-基吡啶-3-基胺向4-(6-氯-4-曱氧基-5-硝基吡啶-2-基)-吗啉(0.38g)的浓盐酸(20ml)溶液中，加入二氯化锡(1.57g)的浓盐酸(60ml)溶液。将反应混合物加热至75°C5分钟，然后倒入碎冰(100g)中，用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到0.28g(收率83%)标题化合物，为灰白色固体。NMR(500MHz,CDC13):3.35(m,4H),3.65(brs,2H)，3.80(m,4H),3.90(s,3H),6.10(s,1H)。本发明的化合物通过本领域技术人员已知的方法，可方便地制备本发明化合物的酸加成盐。实施例1laa(2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基)-氨基甲酸爷酯将氯曱酸千酯(18mg)加入0.085M2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-。比啶-3-基胺和0.17MiV，W-二异丙基-乙基胺的1,2-二氯乙烷(lml)溶液中。将反应小瓶在氩气氛下振荡16小时，真空浓缩。加入氬氧化钠水溶液(1M,lml)，粗制混合物用乙酸异丙酯/四氢呋喃(4:l，2xlml)萃取。有机相用盐水(lml)洗涤，真空浓缩，再溶于l-丙醇/二曱亚砜(l:l,0.4ml)中，将其中0.2ml进行制备型LC-MS纯化，得到4.5mg(收率31%)标题化合物，为油状物。LC-MS(m/z)342(MH+);tR=1.58，(UV,ELSD)99%,99%。下列化合物用类似方法制备lab(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基)-氨基曱酸2-氯-爷酯收率18%。LC-MS(—376(MH十);tR=1.78,(UV,ELSD)99%,100%。lac2-(4-氯-苯基)-#-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡咬-3-基)-乙酰胺收率4%。LC-MS(w/i)360(MH十)；tR=1.59，(UV,ELSD)96%,100%。lad2-苯基-iV-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡咬-3-基)-环丙烷甲酰胺收率24°/。。LC-MS(w々)352(MH+);tR=1.64,(UV,ELSD)96%，100%。laeW-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺收率16%。LC-MS(m々)332(MH+);tR=1.20，(UV，ELSD)93%，99%。laf3-环己基-K2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺收率15%。LC画MS(m/力346(MH+);tR=1.81,(UV，ELSD)91%,100%。lag(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基V氨基甲酸异丁酯收率29%。LC-MS(w/z)308(MH+);tR=1.44,(UV,ELSD)97%,99%。lah3-(3-氯-苯基)-W-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基)-丙酰胺将3-(3-氯苯基)丙酸(20mg)的草酰氯(2M二氯曱烷中，lml)溶液在25。C、氩气氛下搅拌2小时。真空除去溶剂，将0.085M2,4-二甲基_6-吗啉-4-基"比啶-3-基胺和0.17MiV,-二异丙基-乙基胺的1,2-二氯乙烷(1ml)溶液加入到反应混合物中。将反应小瓶在氩气氛下振荡16小时，真空浓缩。加入氢氧化钠水溶液(1M,lml)，粗制混合物用乙酸异丙酯/四氢呋喃(4:l，2xlml)萃取。有机相用盐水(lml)洗涤，真空浓缩，再溶于1-丙醇/二甲亚砜(1:1,0.4ml)中，将其中0.2ml进行制备型LC-MS纯化，得到2.3mg(收率14%)标题化合物，为油状物。LC-MS(m/z)374(MH;);tR=1.71,(UV,ELSD)99%，99%。下列化合物用类似方法制备laiiV-(2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基)-2-(3,5-二曱基-苯基)-乙酰腔收率19%。LC-MS(w/z)354(MH+);tR=1.69,(UV,ELSD)99%,99%。la.iW-(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基)-3-对曱苯基-丙酰胺收率20%。LC-MS(m/z)354(MH+);tR=1.64,(UV,ELSD)99%,100%。lak2-(3-氯-苯基)-,(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺收率14%。LC-MS(m々)360(MH+);tR=1.58,(UV，ELSD)97%,99%。lal2-(3,4-二氯-苯基)-7V-(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基)-乙酰胺收率9%。LC画MS(w/z)395(MH+);tR=1.84，(UV,ELSD)97%，99%。lamW-(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺收率18%。LC-MS(w/z)332(MH十)；tR=1.18，(UV,ELSD)97%,99%。laniV-(2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基V2-对甲苯基-乙酰胺收率16%。LC-MSO厶)340(MH+);tR=1.50，(UV,ELSD)96%,99%。lao2-(3-溴-苯基)-AM7,4-二曱基-6-吗啉-4-基-口比啶-3-基)-乙酰胺收率12%。LC-MSO/z)405(MH+);tR=1.63,(UV，ELSD)96%,99%。lap,(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰旌收率20%。LC-MS(m々)394(MH+);tR=1.77,(UV,ELSD)94%,99%。laqAMZ4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙酰胺收率11%。LC-MS(m/z)326(MH+);tR=1.29,(UV,ELSD)93%，99%。lar3,5，5-三曱基-#-(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡咬-3-基)-己酰胺收率20%。LC-MS(w/z)348(MH+);tR=1.97，(UV,ELSD)93%，99%。las^-(2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基V辛酰胺收率44%。LC-MS(m/z)334(MH+);tR=1.92，(UV,ELSD)92%,99%。latA^2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基)-2-萘-2-基-乙酰胺收率4%。LC-MS(m/z)376(MH+);tR=1.73，(UV，ELSD)92%，99%。lauAM7,4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡咬-3-基)-庚酰胺收率24%。LC-MS(附/力320(MH+);tR=1.56，(UV，ELSD)90%，99%。lav,(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(3,4-二甲基-苯基)-乙酰旌收率26%。LC-MS(>々)354(MH+);tR=1.65,(UV，ELSD)77%,99%。law2-环己-l-烯基-AK2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺收率13%。LC-MS(m/z)330(固+);tR=1.50，(UV,ELSD)72%，99%。laxA^2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-败啶-3-基)-2-(4-曱氣基-3-甲基-苯基)-乙酰胺收率16%。LC-MS(w/z)370(MH十)；tR=1.56，(UV，ELSD)94%，99%。laviV-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-口比啶-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺收率19%。LC-MS(w/z)356(MH+);tR=1.35，(UV，ELSD)96%，99%。lazAL(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基)-3-(4-曱氣基-苯基)-丙酰胺收率15%。LC-MS(wZz)370(MH+);tR=1.48,(UV,ELSD)76%,99%。lbaW-(2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-间曱苯基-乙酰胺将间曱苯乙酸(0.33g)、iV，A^-二异丙基-乙基胺(0.90ml)和六氟磷酸W-[(二曱氨基)-l/f-l,2,3-三唑并-[4,5-6]吡啶-l-基-亚曱基]-TV-甲基-曱铵iV-氧化物(1.00g)与无水jV,iV-二甲基曱酰胺(3ml)混合，在氩气氛下搅拌2分钟。将溶于无水iV，iV-二曱基甲酰胺(2ml)的2,4-二曱基-6-吗啉-4-基"比啶-3-基胺(0.30g)加入到反应混合物中，将混合物在25°C、氩气氛下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(20ml),有机相用饱和氯化铵水溶液/水(l:l，20ml)、水(20ml)、盐水/水(l:l，20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，用快速色i脊法(Si02，庚烷/乙酸乙酯3:1)纯化，得到0.069g(收率14%)标题化合物，为白色固体。LC-MS(w/"340(MH+);tR=1.42,(UV,ELSD)96%，100%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):2.00(s,3H),2.11(s,3H),2.29(s,3H),3.37(m,4H),3.56(s,2H),3.67(m，4H):6.52(s,1H),7.06(d,1H),7.15(m,2H),7.21(t，1H),9.30(s,1H)。下列化合物用类似方法制备lbbiV-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(4-氟-苯基V乙酰胺收率14%。LC-MS0々)344(MH+);tR=1.34,(UV,ELSD)99%,99%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.99(s,3H),2.10(s,3H),3.37(m,4H)，3.60(s,2H),3.66(m,4H)，6.52(s,1H),7.16(dd，2H),7.38(dd,2H),9.33(s，1H)。lbcW-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基)-3，3-二曱基-丁酰胺收率:53%。LC-MS(w/z)306(MH+);tR=1.26,(UV,ELSD)99%,98%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.05(s,9H),2.07(s,3H),2.18(s,2H),2.19(s,3H)，3.37(m,4H),3.67(m,4H),6.54(s,1H),9.01(s,IH)。lbdW-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺收率15%。LC-MS(w/z)344(MH+);tR=1.54,(UV,ELSD)100%,100%。NMR(500MHz，DMSO-d6):2.00(s,3H)，2.11(s,3H),3.37(m,4H)，3.64(s,2H),3.66(m，4H),6.52(s，IH)，7.08(dt,1H),7.18(m，2H),7.38(m,1H),9.34(s,IH)。lbe2-二环口.2.11庚-2-基-AK2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰逸收率62%。LC-MSO/力344(MH+);tR=1.58,(UV,ELSD)99%，99%。'HNMR(500MHz，DMSO-d6):1.14(m,4H),1.42(m,4H),1.90(m,1H),2.01(m,1H),2.04(s,3H),2.10(m,1H),2.16(s,3H)，2.21(m,2H),3.37(m,4H),3.67(m，4H)，6.53(s,IH)，9.04(s,IH)。1M2-(3,4-二氟-笨基)-AM7,4-二曱基-6-吗啉-4-基-。比啶-3-基)-乙酰胺收率9%。LC曙MS—)362(MH+);tR=1.52,(UV,ELSD)95%，99%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):2.00(s,3H),2.11(s,3H),3.37(m,4H),3.63(s,2H),3.66(m,4H),6.52(s,1H),7.19(m,1H),7.39(m,2H),9.32(s，1H)。lbg4-曱基-K2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-戊酰胺收率34%。LC-MS(m/z)306(MH+);tR=1.33,(UV,ELSD)100%,99%。NMR(500MHz,DMSO-d6):0.91(d,6H)，1.49(dt,2H)，1.58(m,1H)，2.04(s,3H),2.16(s,3H),2.28(t,2H),3.37(m,4H)，3.67(m,4H),6.53(s,1H)，9.07(s,1H)。lbh2-环戊-2-烯基-K2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-晚啶-3-基)-乙酰胺收率13%。LC画MS(w/力316(MH+);tR=1.25,(UV,ELSD)97%,94%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.51(m,1H),2.05(m,1H),2.06(s,3H),2.17(s,3H),2.26(m，2H)，2.35(m,2H),3.07(m，1H),3.38(m，4H),3.68(m,4H)，5.73(m,1H)，5.77(m,1H),6.54(s,1H),9.09(s，1H)。lbi2-环己基-AL(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基V乙酰胺收率12%。LC画MS(柳/z)332(MH+);tR=1.50,(UV,ELSD)99%,95%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):0.98(m,2H)，1.20(m,3H),1.71(m,6H),2.05(s,3H),2.15(d,2H),2.16(s,3H),3.37(m,4H),3.67(m,4H),6.53(s,1H),9.05(s,1H)。lb.i5-曱基-AK2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基V己酰胺收率40%。LC-MS-TOF(w/z)320(固+);tR=1.51,(UV，ELSD)97%,100%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):0.87(d,6H),1.21(m,2H),1.60(m，3H),2.05(s,3H),2.16(s,3H),2.25(t,2H),3.37(m,4H),3.67(m,4H),6.53(s，1H),9.05(s,1H)。lbk2-环戊基-W-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基V乙酰胺将2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基胺(0.22g)和环戊基乙酰氯(0.Wml)溶于乙腈(Sml)中，在密封的微波反应小瓶(processvial)中加热至150°CIO分钟。真空浓缩反应混合物，用快速色谱法(Si02,庚烷/乙酸乙酯3:1)纯化，得到0.17g(收率49%)标题化合物，为白色固体。LC-MS(w/z)318(MH+);tR=1.40,(UV,ELSD)97%,99%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.21(m,2H),1.52(m,2H),1.61(m,2H),1.77(m,2H),2.05(s,3H),2.17(s,3H),2.24(m，1H),2.26(m,2H),3.37(m,4H)，3.67(m,4H),6.53(s,1H),9.05(s,1H)。除lbl和lbm是快速色谱法纯化后从乙酸乙酯中再结晶以外，下列化合物用类似方法制备lbl3-环戊基-W-(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基V丙酰胺收率34%。LC陽MS(w/z)332(MH+);tR=1.57，(UV,ELSD)99%,99%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.11(m,2H),1.49(m,2H),1.60(m,4H),1.77(m,3H),2.04(s,3H),2.16(s,3H),2.28(t,2H),3.37(m,4H)，3.67(m,4H),6.53(s,1H),9.06(s，1H)。lbmW-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-口比啶-3-基)-己酰胺收率:51%。LC-MS(w/z)306(MH+);tR=1.39,(UV，ELSD)99%,99%。NMR(500MHz,DMSO-d6):0.88(t,3H),1.31(m,4H),1.60(m,2H),2.05(s,3H),2.16(s,3H),2.27(t,2H),3.37(m,4H)，3.67(m,4H),6.53(s,1H),9.03(s,1H)。lbnAL(4-氯-2-曱氧基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基)-2-环戊基乙酰胺收率53%。LC-MS(m/z)354(MH+);tR=2.68,(UV,ELSD)98%,99%。'HNMR(500MHz,CDC13):1.25(m,2H)，1.50-1.65(m,4H)，1.90(m，2H),2.45(m,3H),3.45(m,4H),3.77(m,4H),3.90(s，3H),6.20(s,1H),6.50(s,IH)。lboW-(2-氯-4-曱氧基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-环戊基乙酰胺收率69%。C-MS(m/z)354(MH+);tR=2.39，(UV,ELSD)99%,99%。(HNMR(500MHz,CDC13):1.25(m,2H),1.50-1.70(m,4H),1.90(m,2H),2.35(m,3H),3.50(m,4H),3.80(m,4H),3.85(s,3H),6.00(s,1H),6.45(s，IH)。lbPA^2-氯-4-曱氧基-6-吗啉斗基-p比咬-3-基)-H二曱基丁酰胺收率56%。LC-MS(w/z)342(MH+);tR=2.31,(UV,ELSD)99%,99%。WNMR(500MHz,CDC13):1.10(s,9H),2.25(s,2H),3.50(m,4H),3.77(m,4H),3.85(s,3H),6.00(s,1H),6.45(s,IH)。lbq,(4-氯-2-甲氣基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基)-3,3-二曱基丁酰胺收率68%。LC-MS(w/z)342(MH+);tR=1.39,(UV,ELSD)99%,99%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.10(s,9H),2.15(s,2H),3.45(m,4H),3.70(m,4H),3.80(s,3H),6.45(s,1H),8.95(s,IH)。lbr#-(4-氯-2-曱氧基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺收率71%。LC誦MS(m/力300(MH+);tR=0.97，(UV,ELSD)98%,98%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.05(t,3H),2.25(q,2H),3.45(m，4H),3.70(m,4H),3.80(s,3H),6.45(s,1H),9.00(s,IH)。表1.用于制备实施例1化合物的试剂<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>环戊-2-烯-l-乙酸Aldrich13668-61-6CI1,285-22-萘乙酸Aldrich581-96-431,791-82-苯乙酸Aldrich103-82-2PI,662-12,4,6-三氯吡啶Aldrich16063-69-763,353-43-(3-氯苯基)丙酸ABCR21640-48-2TWC29253-(4-曱氧基苯基)丙酸Aldrich1929-29-9M2,352-73-(4-曱基苯基)丙酸Aldrich1505-50-611,826-53,4-二氯苯乙酸Aldrich5807-30-728,000-33,4-二曱基苯乙酸Vitas-M17283-16-8TBB0003673,5,5-三曱基己酸Acros3302-10-126944-02503,5-二曱基苯乙酸ABCR42288-46-0C-42288-463-环己基丙酰氯Acros39098-75-435071-02503-环戊基丙酰氯Aldrich104-97-226,859-33-氟苯乙酸Aldrich331-25-924,804-54-氯苯基乙酰氯Lancaster25026-34-063174-氟苯乙酸Aldrich405-50-5Fl,330-44-曱氧基-3-曱基苯乙酸Vitas隱M4513-73-9TBB0003714-曱氧基苯乙酸Aldrich104-01-8Ml,920-14-曱基戊酸Aldrich646-07-127,782-75-曱基己酸Matrix628-46-63527氯甲酸千酯Aldrich501-53-111,993-8双环[2.2.1]庚-2-基-乙酸Aldrich1007-01-812,726-4双-(2-氯乙基)醚Aldrich111-44-4C4,113-4环己基乙酸Aldrich5292-21-7C10,450-7环戊基乙酰氯Lancaster1122-99-214562庚酸Aldrich111-14-814,687-0己酰氯Aldrich142-61-029,465-9氯曱酸异丁酯Aldrich543-27-117,798-9间曱苯乙酸Aldrich621-36-3T3,809-l六氟磷酸w-[(二曱氨基)一ff-Fluka148893-10-1113731,2,3-三唑并[4,5-6]p比啶-l-基亚曱基]-#-甲基曱铵7V-氧化物辛酸Aldrich124-07-215,375-3草酰氯Aldrich79-37-832,042-0对甲苯乙酸AWrich622-47-9T3,810-5石典化钠Aldrich7681-82-532,245-8亚硝'酸钠Aldrich7632-00-051,091-2叔丁基乙酸Aldrich1070-83-3B8,840-3噻吩-2-乙酰氯Aldrich39098-97-019,599-5噻吩-3-乙酸Aldrich6964-21-222,063-9反-2-苯基-l-环丙烷碳酰氯Aldrich939-87-713,430-9锌Aldrich52374-36-420,998-8体内和体内测试对本发明的化合物进行了测试，显示在至少一种以下模型中的作用通过KCNQ2通道的相对流量该实验说明了用于评价本发明化合物的KCNQ2筛选方案。实验测量通过KCNQ2通道的相对流量，按照Tang等(Tang,W.等，丄Biomol.Screen.2001,6,325-33l)介绍的用于人ERG钾通道的方法，按下述修改进行。将适当数量的稳定表达电压门控KCNQ2通道的CHO细胞，按足以在实验前一天得到单层汇合的密度接种在平板上。向细胞中加入l)uCi/ml『Rb]过夜。实验当天，细胞用含有HBSS的緩冲液(Hanks平衡盐溶液，Invitrogen提供，cat#14025-050)洗涤。细胞与药物预孵育30分钟，在药物另外继续存在的30分钟时间内，用第二大浓度的15mM氯化钾刺激"Rb+流出。适当孵育期后，取出上清液，用液体闪烁计数器(Tricarb)计数。细胞用2mM氬氧化钠裂解，对86Rb+的量计数。按((CPM上清液/(CPM上清液+CPM细胞))化合物/(CPM上清液/(CPM上清液+CPM细胞)),5mMKd)"00-100计算相对流出量。本发明化合物的EC5Q<20000nM,大多数情况下<2000nM,许多情况下〈200nM。因此认为，本发明的化合物可用于治疗与KCNQ家族钾通道相关的疾病。CHO细胞的电生理膜片钳记录应用常规全细胞膜片钳模式的膜片钳记录技术(HamillOP等，1981;391:85-100)，记录哺乳动物CHO细胞中电压激活的KCNQ2电流。让稳定表达电压激活的KCNQ2通道的CHO细胞在(:〇2培养箱内于正常细胞培养条件下生长，用于接种后卜7天进行电生理记录。-100mV至-40mV之间的膜钳制电位(holdmgpotential)通过在增加5-20mV时达到+80mV的电压阶跃(或用ramp方案)，激活KCNQ2钾通道(TatulianL等，JAArams'c,e"ce2001;21(15):5535-5545)。根据电压激活的KCNQ2电流的不同参数，评价化合物诱导的电生理作用。特别是对电流活化阈值和最大感生电流的作用进行了研究。本发明试验中对本发明部分化合物进行了测试。预计活化阈值的左侧位移或最大感应钾电流的增加将降低神经元网络的活性，因此使得化合物可用于神经元活性增加的疾病，如癫痫。卵母细胞中KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5通道的电生理记录KCNQ2+KCNQ3或KCNQ5离子通道的mRNA(Wang等，Sde"ce1998,282,1890-1893;Lerche等，J说o/CTzem2000,275,22395-400)。通过从膜钳制电位(介于-100mV至-40mV之间)增加5-20mV达到+40mV的电压阶跃(或通过ramp方案)，激活KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5钾通道。根据电压激活的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5电流的不同参数，评1介化合物诱导的电生理作用。特别是对电流活化阈值和最大感生电流的作用进行了研究。还直接测试了部分化合物对电流钳期间膜电位的超极化作用。最大电休克本试验按以下方法进行在各组雄性小鼠中使用角膜电极，给予26mA方波电流0.4秒，诱导以后肢强直性伸展为特征的惊厥(Wlaz等，^/7e戸);尺e化arc/21998,30，219-229)。毛果芸香碱^i秀发的癫痫发作各组雄性小鼠经腹膜内注射毛果芸香碱250mg/kg,诱发毛果芸香碱诱发的癫痫发作，在30分钟内，观察癫痫发作活动导致的步态紊舌L(Starr等,P/"rw(2co/ogyiS/ocAemw1/^i^Aav/or1993,45,321-325)。电刺激癫痫发作阈值试验用改进的变化方法(Kimball等，Pa^加朋7^ewc/21957，1-12),在各组雄性小鼠中，测定诱发响应角膜电休克的后肢强直性伸展的中位阈值。各组第一只小鼠接受14mA的电休克(0.4秒，50Hz)，观察癫痫发作活动。如果观察到癫痫发作，则对下一只小鼠减少lmA，然而，如果未观察到癫痫发作，则电流增加lmA。处理组的所有15只小鼠都重复这一步骤。化学药品刺激癫痫发作阈值试验定时将戊四氮(5mg/ml，0.5ml/分钟)输注各组雄性小鼠的尾侧静脉，测定诱发阵挛性惊厥所需戊四氮的阈值剂量(Nutt等，J尸/^wacy^泡，,/ogy1986,38,697-698)。杏仁核点燃对大鼠实施手术将三极式电极(tri-polarelectrode)植入背外侧杏仁核。手术后使动物恢复之后，给予各组大鼠不同剂量的试验化合物或者药物溶媒。动物每天用其初始后放电阈值十25faA刺激共3-5周，记录每次癫痫发作的严重程度、癫痫发作持续时间和后放电持续时间(Racine.^/ectraewce/j/za/ogra//;/a"c/C7,m'ca/A^Mra/7/7"/o/og71972,32,281-294)。副作用通过测量小鼠停留在转杆装置上的时间(Capacio等，Z>wg朋dC/^脂ca/rox,co/ogv1992,l5,177-201));或者通过记录越过实验笼红外光束的数目以衡量小鼠的自主活动能力(Watson等，A^wro/7/a厂waco/(gy1997,36,1369-1375),来测量对中枢神经系统的副作用。通过直肠探测或能够测体温的植入型无线电遥测发射机(radiotelemetrytransmitter)(Keeney等,P/zjAS7'o/ogy5e/3<jw'owr2001:74,177-184)，测量化合物对动物核心体温的低体温作用。药代动力学特征经静脉内及口服给予SpraqueDawley大鼠上述化合物，然后，20小时内抽取血样，测定化合物的药代动力学特征。用LC/MS/MS测定血浆浓度。权利要求1.一种具有以下通式I的化合物，所述化合物为游离碱或其盐其中q为0或1；R1和R2各自独立地选自卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素-C3-8-环烷(烯)基、卤素-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基；R3选自C1-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C3-8-环烷(烯)基、任选取代的芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、NR4R5-C1-6-烷(烯/炔)基、NR4R5-C3-8-环烷(烯)基、NR4R5-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素-C3-8-环烷(烯)基和卤素-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；其中R4和R5各自独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。2.权利要求1的化合物，其中q为0。3.权利要求l的化合物，其中q为l。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R'和W各自独立地选自Cw-烷(烯/炔)基、(:3.8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-c^-烷(烯/炔)基、cv6-烷(烯/炔)基氧基和卤素。5.权利要求4的化合物，其中W和W两个都为Cw-烷(烯/炔)基。6.权利要求4的化合物，其中R'为C卜6-烷(烯/炔)基氧基，112为卣素，或其中W为卣素，W为CL6-烷(烯/炔)基氧基。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中W选自C,(烷(烯/炔)基、(:3.8-环烷(烯)基、C3.8-环烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C^-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C3(环烷(烯)基、任选取代的芳基-C3-8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C卜6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C^-环烷(烯)基、杂芳基-C3(环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基。8.权利要求7的化合物，其中W选自CL8-烷(烯/炔)基、(^3-8-环烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C"6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C3(环烷(烯)基和杂芳基-CK烷(烯/炔)基。9.权利要求l、7和8中任一项的化合物，其中任选取代的芳基可被一个或多个独立选自以下的取代基取代卣素、氰基、C,—6-烷(烯/炔)基、&.8-环烷(烯)基、C3—8-环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、卤素-C^-烷(烯/炔)基、卤素-Cw-环烷(烯)基、卤素-C3-8-环烷(烯)基-C，(烷(烯/炔)基、c卜6-烷(烯/炔)基氧基、(:3-8-环烷(烯)基氧基和<:3-8-环烷(烯)基-C^-烷(烯/炔)基氧基。10.权利要求9的化合物，其中任选取代的芳基可被一个或多个独立选自以下的取代基取代卣素、C卜6-烷(烯/炔)基、卣素-CV6-烷(烯/炔)基和C^-烷(烯/炔)基氧基。11.权利要求i-io中任一项的化合物，所述化合物选自以下化合物，所述化合物为游离碱或其盐(1)(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基)-氨基曱酸千酯；(2)(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基曱酸2-氯-千酯；(3)2-(4-氯-苯基)-(2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-外匕啶-3-基)-乙酰胺；(4)2-苯基-AH2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-环丙烷曱酰胺；(5)AK2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺；(6)3-环己基-iV-(2,4-二曱基-6-吗淋-4-基-口比啶-3-基)-丙酰胺；(7)(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸异丁酯；(8)3-(3-氯-苯基)-AK2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺；(9)A^2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二曱基-苯基)-乙酰胺；(10)AL(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3-对曱苯基-丙酰胺；(11)2-(3-氯-苯基)-AK2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-口比啶-3-基)-乙酰胺；(12)2-(3,4-二氯-苯基)-iV-(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；(13)AK2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺；(14)A^(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-对甲苯基-乙酰胺；(15)2-(3-溴-苯基)-W-(2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基)-乙酰胺；(16)vV-(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-口比啶-3-基)-2-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；(17)AL(2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙酰胺；(18)3,5,5-三曱基-iV-(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-己酰胺；(19),(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-辛酰胺；(20)^-(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-萘-2-基-乙酰胺；(21)AH2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-庚酰胺；(22)琴(2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-耽啶-3-基)-2-(3,4-二曱基-苯基)-乙酰胺；(23)2-环己-1-烯基-1(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；(24)W-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(4-曱氧基-3-甲基-苯基)-乙酰胺；(25)7V-(2，4-二曱基-6-吗啉-4-基-败啶-3-基)-2-(4-曱氧基-苯基)-乙酰胺；(26)7V-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基)-3-(4-曱氧基-苯基)-丙酰胺；(27),(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基)-2-间甲苯基-乙酰胺；(28)AK2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；(29)AK2,4-二曱基-6-吗啉-4-基"比啶-3-基)-3,3-二曱基-丁酰胺；(30)W-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；(31)2-二环[2.2.1]庚-2-基-W-(2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-败啶-3-基)-乙酰胺；(32)2-(3，4-二氟-苯基)-AH2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-p比啶-3-基)-乙酰胺；(33)4-甲基-W-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-"比啶-3-基)-戊酰胺；(34)2-环戊-2-烯基-W-(2,4-二甲基-6-吗啉-4-基-。比啶-3-基)-乙酰胺；(35)2-环己基-AH2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基)-乙酰胺；(36)5-曱基-W-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-他啶-3-基)-己酰胺；(37)2-环戊基-,(2，4-二曱基-6_吗啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；(38)3-环戊基-AH2，4-二甲基-6-吗啉-4-基"比啶-3-基)-丙酰胺；和(39)W-(2,4-二曱基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-己酰胺(40)1(4-氯-2-曱氧基-6-吗啉-4-基-口比啶-3-基)-2-环戊基乙酰胺(41)AH2-氯-4-曱氧基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-环戊基乙酰胺(42)#-(2-氯-4-曱氧基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3,3-二曱基丁酰胺(43)AH4-氯-2-曱氧基-6-吗啉-4-基-。比啶-3-基)-3,3-二曱基丁酰胺(44)从(4-氯-2-曱氧基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺。12.—种药物组合物，所述组合物包含一种或多种药学上可接受的栽体或稀释剂和作为游离碱或其盐的通式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)其中q为0或1;R'和RS各自独立地选自卣素、氰基、Cw烷(烯/炔)基、&.8-环烷(烯)基、C3.s-环烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基、卤素-&.6-烷(烯/炔)基、卤素-C3(环烷(烯)基、卤素-C3-8-环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、Cw烷(烯/炔)基氧基、C3—8-环烷(烯)基氧基和0!.8-环烷(烯)基七1.6-烷(烯/炔)基氧w选自c,.8-烷(烯/炔)基、c3—8-环烷(烯)基、(:3-8-环烷(烯)基-<^.6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C,-6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C3(环烷(烯)基、任选取代的芳基-C3(环烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基、C,—6-烷(烯/炔)基-C3(杂环烷(烯)基-CK烷(烯/炔)基、C3—8-杂环烷(烯)基-;6-烷(烯Z炔)基、CV6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、杂芳基-c,—6-烷(烯/炔)基、杂芳基-(:3.8-环烷(烯)基、杂芳基《3_8-环烷(烯)基-<^_6-烷(烯/炔)基、NT^R、C,-6-烷(烯/炔)基、NR^、C3-8-环烷(烯)基、NI^R、C3-8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、Cw-烷(烯/炔)基氧基-C,-6-烷(烯/炔)基、&-8-环烷(烯)基氧基-(^.6-烷(烯/炔)基、(:3.8-环烷(烯)基-(3-6-烷(烯/炔)基氧基-C,-6-烷(烯/炔)基、卤素-CV6-烷(烯/炔)基、卤素-03-8-环烷(烯)基和卣素-C3—8-环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基；其中RA和RS各自独立地选自氢、Ci-6-烷(烯/炔)基、Cw环烷(烯)基和C3.8-环烷(烯)基-C^-烷(烯/炔)基。13.权利要求12的药物在增加哺乳动物例如人的钾通道离子流中的用途。14.权利要求13的用途，用于治疗对钾通道离子流增加敏感的疾病，所述疾病优选为中枢神经系统疾病。15.权利要求14的用途，其中所述受治疗的疾病选自癫痫发作疾病、焦虑障碍、神经病性疼痛和偏头痛性疼痛疾病、神经变性性疾病、脑卒中、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断和耳鸣。16.权利要求15的用途，其中所述癫痫发作疾病选自急性癫痫发作、惊厥、癫痫持续状态、癲痫例如癫痫综合征和癫痫发作。17.权利要求15的用途，其中所述焦虑障碍选自焦虑症和与以下疾病有关的病症和疾病惊恐发作、广场恐怖、伴有广场恐怖的惊恐障碍、无广场恐怖的惊恐障碍、无惊恐障碍史的广场恐怖、单纯恐怖、社交恐怖和其它单纯恐怖、强迫性障碍、创伤后应激性障碍、急性应激性障碍、广泛性焦虑障碍、因普通医学病症而引起的焦虑障碍、物质诱发的焦虑障碍、分离性焦虑障碍、适应性障碍、行为焦虑、疑病症、因普通医学病症而引起的焦虑障碍和物质诱发的焦虑障碍和其它未列举的焦虑障碍。18.权利要求15的用途，其中所述神经病性疼痛和偏头痛性疼痛疾病选自异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻觉痛、与糖尿病性神经病相关的神经病性疼痛、与三叉神经痛相关的神经病性疼痛和与偏头痛相关的神经病性疼痛。19.权利要求15的用途，其中所述神经变性性疾病选自阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征、帕金森病、AIDS诱发的脑病或风渗病毒、疱渗病毒、疏螺旋体或未知病原体感染后诱发的脑病、创伤诱发的神经变性、神经元超兴奋状态例如药物戒断或中毒、外周神经系统的神经变性性疾病例如多神经病和多神经炎。20.权利要求14的用途，其中所述受治疗的疾病选自双相性精神障碍。21.权利要求14的用途，其中所述受治疗的疾病选自睡眠障碍，例如失眠症。全文摘要本发明涉及通式I的吡啶衍生物及其用作KCNQ家族钾离子通道开放剂在治疗CNS疾病中的用途。文档编号A61K31/5377GK101133053SQ200680006831公开日2008年2月27日申请日期2006年3月2日优先权日2005年3月3日发明者C·W·托诺,D·R·格雷弗,M·罗特兰德,N·坎津,W·P·沃森申请人:H.隆德贝克有限公司