专利名称：3－取代的吡啶并[3',4':4,5]噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物,其制备及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物，其制备及其制备药物活性组分的用途。
经典的抗抑郁剂及新的选择性5-羟色胺吸收抑制剂(SSRIs)，特别是通过抑制递质进入突触前神经末梢的主动再吸收，发挥其抗抑郁作用。遗憾的是，其抗抑郁作用只在治疗持续了至少3个月后才开始，此外，约30％的患者对该治疗有抗性。
通过消除负结合，对突触前5-羟色胺自身受体的阻断增加，5-羟色胺释放，于是突触裂中存在的递质浓度升高。该递质浓度的升高被看作是抗抑郁作用的机理。此作用机理与已知抗抑郁剂的不同，后者活化突触前和树突自身受体，并因此导致发生作用的延迟，只有在这些自身受体脱敏后才起作用。自身受体的直接阻断绕过了此作用。
按照现有的知识，突触前5-羟色胺自身受体是5-HT1B亚型(Fink等，Arch.Pharmacol.352(1995)，451)。5-HT1B/D拮抗剂对其的选择性阻断增加了脑中5-羟色胺的释放G.W.Price等，Behavioural BrainResearch 73(1996)，79-82；P.H.Hutson等，Neuropharmacology Vol.34，Nol 4(1995)，383-392。
然而，令人惊奇的是，选择性5-HT1B拮抗剂GR127935系统给药后降低皮层中的5-羟色胺释放。一种解释是释放的5-羟色胺刺激了缝区域的树突性5-HT1A受体，这抑制了5-羟色胺能神经元的激动速率和5-羟色胺的释放(M.Skingle等，Neuropharmacology Vol.34 No，4(1995)，377-382，393-402)。
因此，绕过5-羟色胺能源区中自身抑制作用的一个策略是旨在阻断突触前5-HT1B受体。5-HT1B受体拮抗剂GR127935加强了在鼠背缝核中氟苯哌苯醚对5-羟色胺释放的作用，此观察结果支持了这一假设(Davidson and Stamford，Neuroscience Letts.，188(1995)，41)。
第二个策略包括阻断两种类型的自身受体，即5-HT1A受体和5-HT1B受体，阻断前者是为了加强神经元激动，阻断后者是为了增加末梢5-羟色胺释放(Starkey and Skingle，Neuropharmacology 33(3-4)(1994)，393)。
因此，5-HT1B/D拮抗剂，其单独或与5-HT1A受体拮抗组分合用，会引起脑中5-羟色胺释放的增加，并于是可能有利地用于治疗抑郁及相关生理紊乱。
现已发现式I的3-取代的3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物及其与生理可耐受酸形成的盐具有有价值的药学性质
其中R1是氢原子、C1-C4-烷基、乙酰基、苯基C1-C4烷基，该芳香系统无取代或被卤素、C1-C4-烷基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基取代，或者R1是苯基链烷酮基，其苯基可以被卤素取代，R2是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其无取代或被卤素、C1-C4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、单甲基氨基、二甲基氨基、氰基或硝基单或二取代，并可以与苯环稠合，该苯环可以无取代或被卤素、C1-C4-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基单或二取代，并且其中可含有一个氮原子，或与含1-2个氧原子的5或6元环稠合，A是NH或氧原子，Y是CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2-CH，Z是氮原子、碳原子或CH，还可能在Y和Z之间的连接为双键，而n是2、3或4。
特别优选的化合物中，R1是甲基、乙基、苄基，R2是邻-甲氧基苯基、1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、2-甲基-1-萘基，
A是氧原子，Y是CH2CH2，Z是氮原子，而n是2或3。
式I的化合物可以制备如下式II的化合物，
其中R1定义如上，R3是氰基或C1-C3-烷基羧酸酯基，而R4是C1-C3-烷基，与式III的伯胺反应，
其中R2定义如上，并将如此得到的化合物适当地转变为与生理可耐受酸形成的加成盐。
在某种惰性有机溶剂中，特别是在低级醇如甲醇或乙醇中，或在饱和环醚，特别是四氢呋喃或二噁烷中，便利地进行该反应。
一般该反应在20至110℃，特别是60至90℃的温度下进行，并通常在1至10个小时内完成。
或者式II的化合物，
其中R1定义如上，R3是氰基或C1-C3-烷基羧酸酯基，而R4是C1-C3-烷基，与式IV的伯氨基醇在惰性溶剂，优选醇如乙醇中，在60℃至120℃反应，
得到环合的产物V(X＝OH)
随后在有机溶剂如卤代烃中或不存在溶剂的条件下，在室温至100℃，用卤化试剂，如亚磺酰氯或氢溴酸将该产物转变为相应的卤代衍生物V(X＝Cl，Br)。最后，式V的卤代衍生物(X＝Cl，Br)与式VI的胺反应，
其中Y、Z和R2定义如上，得到式I的新的最终产物。此反应最好在惰性有机溶剂，优选甲苯和二甲苯中，在碱如碳酸钾或氢氧化钾的存在下，在60至150℃下进行。
式I的新化合物可以通过使用常规有机溶剂重结晶，有机溶剂优选低级醇如乙醇，或者通过柱色谱纯化。
游离的式I的3-取代的吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物可以用常规的方法使用化学计量的适当酸转变为酸加成盐。药用酸的实例为盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基磺酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸或柠檬酸。
本发明还涉及治疗组合物，其中除常规载体和稀释剂外，含有式I化合物或其药用酸加成盐作为活性组分，并涉及这些新化合物控制疾病的用途。
这些新化合物可以以常规方式口服或非肠道给药，例如静脉内或肌肉内给药。
给药剂量依赖于患者的年龄、病症和体重以及给药方式。一般来说，活性组分的日剂量为口服约1至100mg/kg体重，而非肠道给药为0.1至10mg/kg体重。
这些新化合物可以用于常规的固体或液体药物剂型中，例如，无包衣或(膜)包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、栓剂、溶液剂、软膏、霜剂或喷雾剂。这些剂型可以用常规方式制备。为此，这些活性组分可以与常规药物助剂一起加工，例如，片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧剂和/或抛射气体(参见H.Sucker等，PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。按照此方式得到的给药剂型一般含有1至99％(重量)的活性组分。
式II至VI的物质是合成这些新化合物需要的起始物质，它们是已知的或可以按照文献中描述的制备方法，从相似起始物合成(F.Sauter and P.Stanetty，Monatsh.Chem.106(5)，(1975)，1111-1116；K.Gewald等，Chem.Ber.99，(1966)94-100，德国专利申请19636769.7)。
这些新化合物对5-HT1B、5-HT1D和5-HT1A5-羟色胺受体具有高度的亲和性。而对这些受体的亲合力基本是相同的，至少处在相同的数量级。此外，这些化合物中的一些显示出了良好的5-羟色胺吸收抑制作用，这是多数抗抑郁剂发挥作用的机理。
这些化合物适于用作治疗5-羟色胺浓度降低的病理状态的药物，并且在其中作为治疗的一部分，希望特异性地阻断突触前的5-HT1B、5-HT1A、和5-HT1D受体，而对其它受体没有太大的作用。此种类型的病理状态的实例是抑郁。
本发明的化合物还可以用于治疗中枢神经原因的心境紊乱，例如季节性情感障碍和心境恶劣。这些还包括焦虑状态如一般性焦虑、恐慌发作、对抗社会、强迫性神经症和外伤后应激综合征，记忆紊乱包括痴呆、健忘症和老年化记忆缺失，以及心理性饮食紊乱如神经性厌食和神经性食欲过盛。
这些新化合物还可以用于治疗内分泌紊乱如血催乳素过多及治疗血管痉挛(特别是脑血管)、高血压和与运动性和分泌紊乱有关的胃肠道紊乱。另一个应用领域包括性病。
一些化合物还对5-HT7受体具有亲和性，并因此适于治疗精神病如精神分裂症和躁狂性抑郁性精神病或睡眠紊乱。
下列实施例用来说明本发明A起始物的制备a)2-氨基-3-乙氧羰基-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶将62.9毫升(588毫摩尔)的氰基乙酸乙酯和18.8克(588毫摩尔)的硫黄粉加入到存在于350毫升乙醇中的96.1克(588毫摩尔)1-乙基-3-哌啶酮盐酸盐中，剧烈搅拌的同时，并在氮气保护下，滴加150毫升(1080毫摩尔)三乙胺。0.5小时后，将此混合物回流6小时，然后室温下搅拌过夜。将此反应混合物倒入3升冰水中，将pH调节至9并用二氯甲烷萃取两次。将此有机相干燥并浓缩，并将此粗品通过柱色谱(硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇93/7)进行纯化。分离出29.2克(20％)产物，为微油性的固体。
b) 2-乙氧基亚甲基氨基-3-乙氧羰基-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶将0.5毫升乙酸酐加入在40毫升原甲酸三酯中的3.8克(14.9毫摩尔)2-氨基-3-乙氧羰基-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶中，并在氮气保护下回流1小时。从壁上层积有不溶的黑色沉淀的烧瓶中倾析出此溶液，然后在旋转蒸发器中在80℃彻底蒸发。分离出3.5克(94％)粗品，为暗色油状物，对进一步反应来说其纯度是足够的。
按照与a)和b)类似的方法，用1-乙酰基-3-哌啶酮制备5-乙酰基衍生物(P.Krogsgaard-Larsen，H.HjedsActa Chem.Scand B 30(1976)884)。
c)3-(2-羟基乙基)-6-乙基-3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3′，4′4，5 ]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将5.0毫升(81毫摩尔)乙醇胺加入到在130毫升乙醇中的17.0克(55毫摩尔)2-乙氧基亚甲基氨基-3-乙氧羰基-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶中，然后回流2小时。再将此混合物浓缩至体积为约50毫升，并在冰浴中搅拌。抽滤出沉淀的细颗粒固体，并用冷乙酸乙酯洗涤。分离出10.5克(63％)淡棕色产物。
d)3-(2-氯乙基)-6-乙基-3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将存在于100毫升1，2-二氯乙烷中的10.5克(37.6毫摩尔)3-(2-羟基乙基)-6-乙基-3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮加热至回流(缓慢溶解)，然后滴加在20毫升1，2-二氯乙烷中的3.5毫升(48毫摩尔)亚硫酰氯。回流1小时后，将此反应混合物冷却，并抽滤出固体，用1，2-二氯乙烷洗涤。将此粗产物在二氯甲烷和水(pH＝9)中分配。将有机相干燥并浓缩，分离出9.3克(83％)产物，为暗色油状物，它可慢慢结晶，对于进一步反应来说其纯度是足够的，熔点为94-96℃。
e)N-(1-萘基)哌嗪将83.2克(966毫摩尔)哌嗪、38.0克(339毫摩尔)叔丁醇钾和50.0克(2.41毫摩尔)1-溴代萘加入到5.4克(24.2毫摩尔)醋酸钯和14.7克(48.3毫摩尔)三-邻甲苯膦在500毫升二甲苯中的混合物中，剧烈搅拌的同时，在氮气保护下，将此混合物回流10小时。然后，用二氯甲烷稀释此混合物，滤出不溶的残余物，并将此滤液浓缩。通过柱色谱(硅胶，洗脱剂，THF/甲醇/氨85/13/2)纯化此粗产物。分离出21.5克(42％)产物，熔点为84-86℃。
f)N-(2-甲基-1-萘基)哌嗪将14.7克(82.7毫摩尔)双(2-氯乙基)胺盐酸盐加入到在100毫升氯苯中的13.0克(82.7毫摩尔)1-氨基-2-甲基萘中，并在氮气保护下回流90小时。然后，浓缩此混合物并在二氯甲烷和水(pH＝9)中分配，将有机相干燥并浓缩。将此粗品通过柱色谱(硅胶，洗脱剂THF/甲醇/氨85/13/2)纯化，分离出11.6克(62％)产物。
g) 4-哌嗪-1-基-异喹啉将4.51克(21.7毫摩尔)4-溴异喹啉、4.65克(25.0毫摩尔)哌嗪-N-甲酸叔丁基酯、0.1克(0.11毫摩尔)三(二苯亚甲基酮)二钯、0.11克(0.18毫摩尔)2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-双萘和2.92克(30.4毫摩尔)叔丁醇钠在50毫升甲苯中混合，并在75℃搅拌2小时。将此反应混合物加入到冰/氯化钠中并用乙酸乙酯萃取，将此有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中除去溶剂。产物结晶并抽滤，用戊烷洗涤。得到5.5克(81％)Boc保护的哌嗪(熔点111℃)。将5.2克(16.6毫摩尔)此物质在0℃在17毫升二氯甲烷中回收，用17毫升二氯甲烷慢慢回收，在0℃，缓慢加入17毫升(0.22毫摩尔)三氟乙酸。将此混合物在0℃搅拌4小时，倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取。将此水相过滤，使其变为碱性并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥并基本除去溶剂，然后用乙醚稀释，用存在于乙醚中的盐酸沉淀出盐酸盐。得到3.2克(67％)产物，熔点为293-294℃。
在文献中未公开的其它哌嗪衍生物(见实施例)按照e)、f)和g)制备。
B最终产物的制备实施例13，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮·3HCl·2H2O将2.3克(10.0毫摩尔)1-(2-氨基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪加入到存在于50毫升乙醇中的3.1克(10.0毫摩尔)2-乙氧基亚甲基氨基-3-乙氧羰基-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶中，并回流1小时。然后在旋转蒸发器中将此混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇93/7)纯化此粗品。在乙酸乙酯中转变为盐酸盐后，分离出2.9克(48％)产物，熔点为172-174℃。
实施例23，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基-1-萘基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮·2HCl·2H2O将1.3克(4.5毫摩尔)N-(2-甲氧基-1-萘基)哌嗪和0.65g(4.5毫摩尔)碳酸钾细粉加入到存在于40毫升二甲苯中的1.1克(4.5毫摩尔)3·(2-氯乙基)-6-乙基-3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮中，并在氮气保护下回流共70小时。然后减压浓缩此混合物，并将此残余物在pH＝10条件下在二氯甲烷和水之间分配。将有机相干燥并浓缩，并将此粗品通过柱色谱(硅胶，洗脱剂为丙酮)进行纯化。分离出1.1克(50％)产物，熔点为232-234℃(分解)。
按照实施例1和2制备下列化合物3、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-甲基-1-萘基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮·2HCl·3H2O，熔点为238-240℃(分解)4、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(1-萘基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮·2HCl·3H2O，熔点为298-300℃(分解)5、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮6、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮7、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点为148-150℃8、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-嘧啶-2-基-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮9、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-吡啶-2-基-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮10、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-喹啉-2-基-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮11、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮12、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-3，4-脱氢-1-哌啶基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮13、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[3-(4-嘧啶-2-基-1-哌嗪基)丙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮·3HCl·4H2O，熔点为211-213℃(分解)14、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-萘满-5-基-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点为287℃(盐酸盐)
15、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-茚-1-基-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮16、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮17、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮18、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-异喹啉-4-基-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮19、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-萘-1-基-六氢-1，4-二氮杂-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点为276-280℃(盐酸盐)20、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-萘-1-基-3，4-脱氢-1-哌啶基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，MSm+＝507.121、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-萘-1-基-1-哌啶基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮22、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基-1-萘基-3，4-脱氢-1-哌啶基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮23、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮24、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙酰基-3-[2-(4-(2-甲基-1-萘基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮25、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基-1-萘基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮如DE19636769.7所述，用10％盐酸在回流条件下可以将6位的乙酰基消除，得到相应的仲胺。N-6位烷基化得到6-烷基衍生物的反应也可以按照DE19636769.7所述进行。
26、3，4，5，6，7，8-六氢-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮27、3，4，5，6，7，8-六氢-6-苄基-3-[2-(4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮28、3，4，5，6，7，8-六氢-6-(4-氯苯基-2-乙基)-3-[2-(4-(1-萘基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮29、3，4，5，6，7，8-六氢-6-(4-甲氧基苄基)-3-[2-(4-(2-甲基-1-萘基)-1-哌嗪基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮30、3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[3-(4-苯基-1-哌啶基)丙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点为241℃(盐酸盐)
权利要求
1.式I的3-取代的3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物及其生理可耐受盐
其中R1是氢原子、C1-C4-烷基、乙酰基、苯基C1-C4烷基，该芳香系统无取代或被卤素、C1-C4-烷基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基取代，或者R1是苯基链烷酮基，其苯基可以被卤素取代，R2是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其无取代或被卤素、C1-C4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、单甲基氨基、二甲基氨基、氰基或硝基单或二取代，并可以与苯环稠合，该苯环可以无取代或被卤素、C1-C4-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基单或二取代，并且其中含有一个氮原子，或与含1-2个氧原子的5或6元环稠合，A是NH或氧原子，Y是CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2-CH，Z是氮原子、碳原子或CH，还可能在Y和Z之间的连接为双键，而n是2、3或4。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、苄基，R2是邻-甲氧基苯基、1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、2-甲基-1-萘基，A是氧原子，Y是CH2CH2，Z是氮原子，而n是2和3。
3.权利要求1-2所述的化合物制备药物的用途。
4.权利要求3所述的用途，其中药物用来治疗抑郁及相关疾病。
5.权利要求1-2所述的化合物作为选择性5HT1B和5HT1A拮抗剂的用途。
6.权利要求5所述的用途，其中选择性5-羟色胺拮抗作用通过抑制5-羟色胺再吸收而加强。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的3－取代的3,4,5,6,7,8－六氢吡啶并[3’,4’:4,5]噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物,其中R
文档编号A61P25/24GK1259954SQ98806104
公开日2000年7月12日 申请日期1998年5月29日 优先权日1997年6月13日
发明者G·斯泰纳, U·杜尔维博, D·斯塔克, A·巴赫, K·维克, H·J·特申多夫, F·J·加西尔－拉多纳, F·埃姆林 申请人:Basf公司