具有抑制胃酸作用的化合物及其制备方法

专利名称：具有抑制胃酸作用的化合物及其制备方法
技术领域：
本发明的目的在于提供一种新的化合物及其治疗上可接受的盐。这种化合物及其盐可抑制外原或内原刺激的胃酸分泌作用，因此可用于预防和治疗消化性溃疡。
本发明还涉及采用上述化合物、特别是其治疗上可接受的盐抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。更广义地说，本发明化合物可用来预防和治疗哺乳动物和人的胃肠炎性疾病和与胃酸有关的疾病，例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和回流食管炎。此外，该化合物可用于需利用抑制胃分泌作用进行治疗的其它胃肠疾病，例如，用于治疗胃坏疽(gastrinomas)和急性上部胃肠出血。它还可用于需特殊照顾的病人，以及用于术前和术后的防止酸吸收和应激性溃疡形成。本发明化合物也可用来治疗或预防包括人在内的哺乳动物的炎症，特别是与溶菌酶有关的病。可具体列举的病症是类风湿性关节炎和痛风。本发明还涉及以本发明化合物或其药物上可接受的盐为活性成分的药用组合物。另一方面，本发明涉及这类新化合物的制备方法，以及利用活性化合物制备供上述医学目的之用的药用组合物。
本发明的一个主要具体目的是提供具高水平生物利用度的化合物。本发明化合物在中性pH下显示出高度的稳定性，并具有很高的抑制胃酸分泌的效力。
用于抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物已在众多专利文献中得到公开，其中可列举的有GB1，500，043、GB1，525，958、US4，182，766、EP5129、BE890，024、EP0134，400、EP0175，464、EP0174726、EP208，452和德温特文摘294449/42.EP-A-O，045，200中公开了可用于治疗或预防特殊胃肠炎性病症的苯并咪唑衍生物。
上述先有技术中公开的化合物是有效的酸分泌抑制剂，因而可用作抗溃疡化合物。为进一步扩大这类药的用途，应提高其生物利用度，同时仍应使其具有高度的抑制胃酸分泌效力，以及在中性PH下的高度化学稳定性。
已经认识到，试验化合物2-〔(2-吡啶基甲基)亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑在生物利用度以及药效和稳定性方面显示出很大的差异性，并且很难找到具有全部三个优点的化合物。先有技术中没有指出如何获得兼有这三种性质的化合物的方法。
已发现，本发明化合物具极高的生物利用度，同时仍是有效的胃酸分泌制剂，在中性pH溶液中显示高度的化学稳定性。因此，本发明化合物可用于上述哺乳动物和人的病症。
本发明化合物是4-氟-2-〔〔(4-甲氧基-2-吡啶基)-甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(式Ⅰ)及其生理上可接受的盐。本发明化合物在硫原子上具有一个不对称中心，即存在两个旋光异构体(对映体)。无论是纯对映体、还是外消旋混合物(每个对映体自占50%)和它们的不平衡的混合物均包含在本发明的范围内。本发明还包括两种中间体化合物及其制备方法。
制备可按下述方法制备本发明化合物
将4-氟-2〔〔(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基〕-硫代〕-1H-苯并咪唑(式Ⅱ)氧化，得到本发明化合物。这一氧化反应可采用以下氧化剂进行，它们包括硝酸、过氧化氢、(任意地在钒化合物的存在下)、过酸、过酯、臭氧、四氧化二氮、亚碘酰苯、N-卤代酰亚胺、1-氯苯并三唑、次氯酸叔丁酯、二氮杂二环〔2，2，2〕-辛烷溴复合物、偏高碘酸钠、二氧化硒、二氧化锰、铬酸、硝酸高铈铵、溴、氯和硫酰氯。该氧化反应通常在诸如卤代烃、醇、醚、酮之类的溶剂中进行。
采用氧化酶，通过酶催法，或采用适宜的微生物，通过微生物法，也可实施氧化。
根据操作条件和起始原料，所得的本发明化合物可呈中性或盐形。中性化合物和化合物的盐均包括在本发明范围内。因此，可获得碱式、中性或混合盐以及半、单、倍半或多水合物。
本发明化合物的碱性盐的例子是该化合物的Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和N+(R)4等盐，其中R为C1-4烷基。优选的是Na+、Ca2+和Mg2+盐。尤其优选的是Na+和Mg2+盐。使化合物与能够释放所需阳离子的碱反应，可制得这类盐。
下面给出能够释放这类阳离子的碱的实例以及有关反应条件的实例。
a)在含水或非水介质中，用LiOH、NaOH或KOH处理本发明化合物，或在非水介质中，用LiOR、LiNH2、NaOR、NaNH2、NaNR2、KOR、KNH2或KNR2(式中R为含1-4个碳原子的烷基)处理化合物，均可制得其中阳离子为Li+、Na+或K+的盐。
b)在非水溶剂(例如仅用于制备醇盐的醇，如ROH)中，或者，在诸如四氢呋喃的醚中，用Mg(OR)2、Ca(OR)2或CaH2(其中R为C1-4烷基)处理本发明化合物，可制得其中阳离子为Mg2+或Ca2+的盐。
可将所得外消旋物拆分为纯对映体。可按已知方法，例如，采用层析或梯度结晶，由外消旋非对映盐完成所述的拆分。
可按已知的方法获得中间体实施例中所述的起始原料。
就临床应用而言，可将本发明化合物配制成药物组合物，供口服、直肠或其它方式给药之用。该药物组合物包含本发明化合物以及通常与之结合的药物上可接受的载体。所述载体可呈固体、半固体或液体稀释剂的形式，或者是胶囊。本发明的进一步的目的在于提供药物制剂。通常，活性化合物的量占制剂的0.1-95%(重量)，肠道外使用时，占制剂的0.2-20%(重量)，口服使用时，占制剂的1-50%。
在制备供口服给药的呈剂量单位形式的含本发明化合物的药用组合物时，将所选的化合物与固体、粉状载体或其它适宜载体、稳定物质以及润滑剂混合。所述粉状载体包括乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶;稳定物质包括碱性化合物，例如钠、钾、钙、镁等的碳酸盐、氢氧化物和氧化物;润滑剂包括硬脂酸镁、硬酯酸钙、十八烷基富马酸钠和聚乙二醇蜡。然后，将混合物加工成颗粒或压成片剂。可对颗粒或片剂包上肠溶包衣，这样，只要药剂残留在胃中，就能保护活性化合物免受酸催化降解。肠溶包衣选自药物上可接受的肠溶包衣物质，例如白蜂蜡、虫胶或阴离子成膜聚合物，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯、部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物等。较理想的是，这类包衣物质与适宜的增塑剂配合应用。可将各种染料加到包衣成分中，以便区别含有不同活性化合物或不等量本发明活性化合物的片剂或颗粒剂。
利用含本发明活性化合物，植物油、脂肪或其它适用于软胶囊的载体，可制得软胶囊剂。软胶囊剂也可呈上述肠溶包衣的形式。硬胶囊剂可包含活性化合物的颗粒剂或肠溶包衣颗粒剂。硬胶囊剂还可包含与活性化合物结合的固体粉状载体，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、土豆淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。硬胶囊剂可呈上述肠溶包衣形式。
可制成供直肠给药的栓剂剂量单位，所述栓剂含有与中性脂肪碱混合的活性物质;或可制成供直肠给药的胶囊，它包含活性物质以及与之混合的植物油、石蜡油或其它适宜于直肠给药胶囊的载体;或可制成易于制备的微型灌肠剂，或可制成无水灌肠剂组合物，给药前用适宜的溶剂重新配制。
可按糖浆或混悬液的形式制备供口服给药的液态制剂，例如溶液或混悬液，它们含有0.2%至20%(重量)活性成分，其余部分由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、聚丙二醇和/或聚乙二醇组成。必要时，这类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精、羧甲基纤维素或其它增稠剂。还可将用于口服给药的液态制剂制成无水粉末，使用前，用适宜溶剂重新配制。
最好以0.1%至10%(重量)的浓度，使本发明化合物溶于药物上可接受的溶剂中，由此制成供胃肠道外给药的溶液。这类溶液还可含稳定剂和/或缓冲剂，并可以不同单位剂量安瓿或药瓶制剂制备之。也可制成干性制剂，使用前用适宜溶剂临时重新配制成供胃肠道外给药的溶液。
活性物质的一般日剂量取决于多种因素，例如每个病人的个体需要、给药途径和症状。一般而言，口服和注射剂量为每天用5至500mg活性物质。
通过以下实施例说明本发明。
实施例14-氟-2-〔〔(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑的制备将4-氟-2-〔〔(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基〕硫代〕-1H-苯并咪唑(1.31g，0.0045mol)溶解于CH2Cl2(60ml)中。将NaHCO3(0.76g，0.0090mol)水(10ml)溶液加到上述混合物中，冷却至+2℃。搅拌下，滴加84%的间氯过苯甲酸(1.64g，0.0045mol)的CH2Cl2(10ml)溶液，于+2℃下继续搅拌15分钟。分离有机层后，用0.20M NaOH溶液(2×25ml，0.010mol)提取。将水溶液合并，用0.1M HCl、于二氯甲烷(100ml)存在下，中和成PH7-8。分离后，用二氯甲烷萃取水层，用MgSO4干燥所合并的有机溶液。蒸发溶液，由此得到标题化合物(1.06g，77%)。最终产物的NMR数据如下所示。
实施例24-氟-2-〔〔(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑，钠盐的制备将4-氟-2-〔〔(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(5g;16.3mmol)的二氯甲烷(100ml)液和氢氧化钠(0.64g;16mmol)的水(100ml)溶液移至一分液漏斗中。将混合物摇振至平衡，此后，分离溶剂相。用二氯甲烷(2×25ml)洗涤水溶液，然后冻干。用乙酸乙酯/乙醚对残余物重结晶，得到4.7g(89%)标题化合物。下面给出NMR数据。
表1例溶剂NMR数据δppm1 CDCl33.65(s，3H)，4.55(d，1H)，4.75(d，(500MHz)1H)，6.65(d，1H)，6.75(dd，1H)，7.05(dd，1H)，7.25(dt，1H)，7.3-7.4(b，1H)，8.35(d，1H)2 D2O δ(D2O，4.82)3.44(s，3H)，4.63(d，1H)，(300MHz)4.73(d，1H)，6.40(s，1H)，6.79(m，1H)，6.94(m，1H)，7.14(m，1H)，7.48(d，1H)，8.24(d，1H)实施例Ⅰ1)4-氟-2-巯基-1H-苯并咪唑的制备将1，2-二氨基-3-氟苯(1.6g，12.7mmol)和乙基黄原酸钾(2.64g，16.5mmol)溶解于乙醇(25ml)和水(6ml)中。将混合物回流14小时，然后利用旋转式蒸发器浓缩。加水(20ml)，用2M盐酸将溶液酸化。滤出沉淀，干燥，由此得到标题化合物(1.23g，58%)。以下给出NMR数据。
2)4-氟-2-〔〔(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基〕硫代〕-1H-苯并咪唑起始原料的制备依次将NaOH(0.54g，0.014mol)的水(3ml)溶液和4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(1.32g，0.0068mol)的甲醇(20ml)溶液加到4-氟-2-巯基-1H-苯并咪唑(1.15g，0.0068mol)的甲醇(60ml)溶液中。将混合物回流一小时，此后，蒸发溶液，残余物分配于二氯甲烷和水之间。分离后，用MgSO4干燥有机溶液，蒸发得到油状物，经硅胶(50g)提纯，利用1%甲醇-二氯甲烷作洗脱剂。由此得到标题化合物(1.35g，69%)。以下给出该产物的NMR数据。
表2例溶剂NMR数据δppm(500MHz)1DMSO6.95(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.10(dt，1H)2 CDCl33.90(s，3H)，4.30(s，2H)，6.85(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.10(dt，1H)，7.2-7.4(b，1H)，8.50(d，1H)
实施本发明的最佳方式是采用式Ⅰ化合物的钠盐，例如实施例2所述的化合物。
以下组合物说明以本发明化合物为活性成分的药剂。
糖浆剂利用以下成分制备含1%(重量/体积)活性物质的糖浆剂实施例1的化合物1.0g糖，粉状30.0g甘油5.0g糖精0.6g调味剂0.05g乙醇96%5.0g蒸馏水加至最终体积为100ml将糖和糖精溶于60克温水中。冷却后，将活性化合物加到糖溶液中，加甘油和调味剂乙醇液。用水将混合物稀释成100ml的最终体积。
肠溶包衣片剂由以下成分制备含50mg活性化合物的肠溶包衣片剂Ⅰ实施例Ⅰ化合物的镁盐500g乳糖700g甲基纤维素6g交联聚乙烯吡咯烷酮50g硬脂酸镁15g碳酸钠6g蒸馏水适量
Ⅱ乙酸邻苯二甲酸纤维素200g鲸蜡醇15g异丙醇2000g二氯甲烷2000gⅠ将实施例Ⅰ的粉状化合物同乳糖混合，与甲基纤维素和碳酸钠的水溶液一起粒化。使该湿性物质通过筛子，于烘箱内将颗粒烘干。之后，将颗粒同聚乙烯吡咯酮和硬脂酸镁混合。采用具7mm直径冲的压片机，将干燥的混合物压成片芯(10000片)，每片含50mg活性物质。
Ⅱ 利用Accela Cota
Manesty包衣设备，将乙酸邻苯二甲酸纤维素和鲸蜡醇的异丙醇/二氯甲烷溶液包覆在片剂Ⅰ上。得到重为140mg的最终片剂。
静脉注射液由以下成分制备每毫升含4毫克活性化合物的静脉注射用组合物实施例2的化合物4g无菌水加至最终体积为1000ml将活性化合物溶解于水中，至最终体积为1000ml。使溶液滤过0.22μm的滤片，立即配入10ml无菌安瓿。将安瓿密封。
胶囊剂由以下成分制备含30mg活性化合物的胶囊剂
实施例1的化合物300g乳糖700g微晶纤维素40g低取代的羟丙基纤维素62g磷酸氢二钠2g净化水q.s.
将活性化合物同干的成分混合，与磷酸氢二钠溶液一起粒化。使该湿性物质通过挤压机，团成球状，于流化床内干燥。
采用流态化床包衣机，用羟丙基甲基纤维素(30g)的水(750g)溶液对500g上述小刃进行包衣。干燥后，用以下成分对小丸进行第二次包衣。
包衣溶液羟丙基甲基纤维素70g鲸蜡醇4g丙酮200g乙醇600g将小丸填入胶囊中。
栓剂采用熔接步骤，由以下成分制备栓剂。每个栓剂含40mg活性化合物。
实施例1的化合物4gWitepsolH-15180g
在41℃下，将活性化合物与WitepsolH-15均匀混合。将熔融物质注入预制栓剂盒至净重为1.84g。冷却后，将盒加热密封。每个栓剂含40mg活性化合物。
使用前，将活性化合物溶解于10ml无菌水中，将溶液移至100ml供输注的标准生理盐水液中，得到约110ml的总体积。该溶液于大约30分钟内以静脉输注的形式给出。
生物作用生物利用度试验动物的选择就生物利用度而言，从两种不同动物大鼠和狗上所得的试验结果表明同一种化合物的生物利用度水平随动物种属而异。根据我们的认识，肝代谢是影响生物利用度的最主要的因素，就这一类型的化合物而言，这类化合物在人体内的代谢方式与雄性大鼠十分相象(在代谢方式上，比雌鼠和狗更类似于人类)，因此，从生物利用度考虑，我们选择雄性大鼠作为最相关的试验动物。此外，与狗的试验结果相比，在雄性大鼠上获得的生物利用度的试验结果往往具有更宽的“差距”，因此，雄鼠模型在不同化合物之间带来更明显的生物利用度差异。换言之，可以认为，在雄鼠上测试的生物利用度可用来更好地评价不同试验化合物在人体上的相对差异，尤其用于比较采用狗作试验时所得的试验结果。
生物利用度测定为测定生物利用度(即本发明化合物的最卓越的特性)，计算十二指肠内(id)给药和静脉内(iv)给药后的大鼠或狗的血浆浓度(AUC)曲线下形成的面积商数。采用低治疗相关剂量。将这一方法用于测定生物利用度是科学的(例如参见M.RowlandandT.N.Tozer，ClinicalPharmacokinetics，2nded，Lea&Febiger，London1989，P42)。表3中提供了从大鼠和狗身上获得的数据。
粗筛模型由于上述生物利用度模型费时、费工，且需要进行大量血浆分析，因此，采用以抑制酸分泌的相对效力为基准的粗筛模型〔例如参见A.Goth，Medical Pharmacology，7th ed.，C.V.Mosby Company，Saint Louis 1974，P19)。由此计算静脉内给药下的ED50和十二指肠内给药下的ED50之比。表3中同样提供了这些数据。
效力在雄性大鼠和狗身上同时静脉内和十二指肠内给药，测定抑制酸分泌的效力。当本发明化合物的动物试验数据与在人体内的某一给定化合物产生的药效相关时，可以认为，人体内的药效水平约在雄鼠测定水平和狗测定水平之间的某处。表3中给出了从两种动物上获得的数据。
生物试验在清醒雄性大鼠体内抑制胃酸分泌采用Sprague-Dawley种雄性大鼠。在这些动物的胃腔和十二指肠上部装上瘘管，分别用来收集胃分泌物和提供试验物质。在试验开始前，使动物在手术后恢复十四天。
在进行分泌试验前，对动物禁食20天，但在这期间自由供水。通过胃套管反复洗胃，S.C.注射6ml林格葡萄糖液。用五肽促胃酸激素和卡巴可(分别为20和110nmol/kg h)的灌注液，刺激酸分泌3.5小时(1.2ml/h，s.c.)，期间，以每30分钟为一批，收集胃分泌物。在开始刺激后，于90分钟时，以1ml/kg的体积，经静脉或十二指肠施用试验物质或载体。用NaOH(0.1mol/L)将胃液试样滴定至pH7.0，并根据滴定剂产物体积和浓度计算酸排出量。以4-5只大鼠的集体平均应答为基础作进一步计算。用分数应答(fractional responses)表示给予试验物质或载体后的一段时间内的酸排出量，将给药前30分钟内的酸排出量计为1.0。通过由试验化合物和载体得出的分数应答计算抑制百分比。根据10g剂量-应答曲线，通过图解内推法得到ED50值，或者，假定所有剂量应答曲线的斜率均相同，由单剂量实验估计ED50值。通过计算ED50(iv)/ED50(id)比，测得生物利用度。所报道的结果基于使用药物/载体后第二个小时内的胃酸分泌。
在雄鼠上产生的生物利用度采用Sprague-Dawley种成年雄鼠。
实验前一天，将所有大鼠麻醉，在左颈动脉上插套管。在用于静脉实验的大鼠的颈静脉上插套管。(参见VPopovicandPpopovic，JApplPhysiol1960;15，727-728)。在用于十二指肠内实验的大鼠的十二指肠上部抽套管。使套管于动物颈背处伸出体外。手术后，单独关养动物，对其禁食，但提供水，然后给予试验物质。在大约一分钟内，经静脉内和十二指肠内提供相同剂量(4μmol/kg)的呈大丸剂(bolus)的试验物质(2ml/kg)。
给予所述剂量后，以4小时为间隔，反复从颈动脉抽取血样。尽快冷冻试样，直到分析试验化合物为止。
通过线性梯形规则确定血液浓度一时间曲线下的面积ACU，并用终相消除速率常数除以最后测定的血浓度将其外推至无穷大。可按下式计算十二指肠内给药后的体内生物利用度(F%)F(%)＝ (AUCid)/(AUCiv) ×100在清醒狗体内抑制胃酸分泌和生物利用度采用任何性别的Harrier狗。给动物装上用以施用试验化合物或载体的十二指肠瘘管和用来收集胃分泌物的胃腔瘘管。
在进行分泌试验前，对动物禁食约18小时，但随意提供水。在产生大约80%个体最高分泌应答的剂量下，用4小时时间灌输二盐酸组胺(12ml/h)，以刺激胃酸分泌，并以30分钟为一批连续收集胃液。在开始灌输组胺一小时后，按0.5ml/kg体重的体积id或iv施用试验物质或载体。滴定至pH7.0，确定胃液试样的酸度，并计算出排酸量。将用药前分离的排酸量定为1.0，用分数应答表示施用试验物质或载体后收集期间的排酸量。通过由试验化合物载体得出的分数应答来计算抑制百分比。根据10g剂量一应答曲线，由图解内推法获得ED50值，或者假定所有试验化合物的剂量应答曲线的斜率相同，从单剂量实验测得ED50值。所报道的所有结果均基于用药后2小时的排酸量。以用药后3小时为间隔抽取血样，用以分析血浆中试验化合物的浓度。分离血浆，并在收集后的30分钟内冷冻之。利用线性梯形规则计算AUC(血浆-时间曲线下的面积)，并外推至无限大。按100×(AUCid/AUCiv)计算经十二指肠内用药后的体内生物利用度(F%)。
化学稳定性在不同pH值的缓冲水溶液中，在37℃低浓度下，根据动力学观察本发明各个化合物的化学稳定性。表3中的结果表示在pH7时的半衰期t1/2，即在这段时间后，原始化合物的一半仍未改变。
生物及稳定性试验的结果表3归纳了本发明化合物以及先有技术中结构上与之十分相关的化合物的试验数据。表3中的这些相关的化合物称为对照化合物，即EP175，464中所述的5-氟-2-〔〔(4-异丙氧基-2-吡啶基)-甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑。从表3可以看出，本发明的化合物具有很高的生物利用度(在大鼠上的F＝96%)、药效(在大鼠上产生的ED50iv＝0.96μmol/kg，ED50id＝2.4μmol/kg)和化学稳定性(t1/2＝23小时)。此外，就本发明化合物最卓越的性质-生物利用度而言，本发明化合物的值比对照化合物的值更高(96%对31%)，其它性质也较优(对照化合物的ED50iv＝1.8μmol/kg，ED50id＝4.0μmol/kg和t1/2＝14小时)。
权利要求
1.4-氟-2[[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑及其生理上可接受的盐以及它的旋光对映体。
2.权利要求1化合物的钠盐。
3.权利要求1化合物的镁盐。
4.一种以权利要求1化合物为活性成分的药用组合物。
5.权利要求1的化合物供治疗用。
6.权利要求1的化合物用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。
7.权利要求1的化合物用于治疗哺乳动物和人的胃肠炎性疾病。
8.一种抑制胃酸分泌的方法，其特征在于给哺乳动物和人施以权利要求1的化合物。
9.一种治疗哺乳动物和人的胃肠炎性疾病的方法，其特征在于给哺乳动物和人施以权利要求1的化合物。
10.权利要求1的化合物用于制备供抑制哺乳动物和人的胃酸分泌用的药物。
11.权利要求1的化合物用于制备供治疗哺乳动物和人的胃肠炎性疾病用的药物。
12.一种制备权利要求1化合物的方法，其特征在于将5-氟-2-〔〔(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕-硫代〕-1H-苯并咪唑氧化成权利要求1所述化合物，必要时，将所得化合物转化为盐或拆分为旋光异构体。
13.4-氟-2-巯基-1H-苯并咪唑。
14.4-氟-2-〔〔(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基〕硫代〕-1H-苯并咪唑。
全文摘要
本发明公开了新的化合物4-氟-2[[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑及其生理上可接受的盐以及中间体、以所述化合物为活性成分的药用组合物以及它在医学上的应用。
文档编号C07D401/12GK1043937SQ89109589
公开日1990年7月18日 申请日期1989年12月21日 优先权日1988年12月22日
发明者阿尼·埃洛夫·布兰斯特龙, 佩·兰纳特·林德堡, 冈奈尔·伊丽莎白·森登 申请人:哈斯莱股份公司