专利名称：(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯外消旋体及其单一对映异构体的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，特别是涉及(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯外消旋体及其单一对映体异构体适合工业化生产的新制备方法，属于化学制药领域。
背景技术：
(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯类化合物是重要的医药中间体，可用于合成多种取代环戊烷衍生物，如治疗和预防流感病毒的帕拉米韦以及其它的药物，具有很大的市场价值。用来制备(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯外消旋体及其单一对映体异构体的常用方法是以2-氮杂二环[2. 2. 1]庚-5-烯-3-酮为原料，在强酸条件如SOCl2或通入氯化氢气体的条件下开环。这一方法虽收率较高，但在工业生产过程中放热剧烈，对设备腐蚀性强，操作安全性差，需要对其放大生产工艺进行进一步优化。Abe Takumi 等人在文献(Heterocycles, 75 (12)，2931-2936，2008)中描述了一种开环方法先在2-氮杂二环[2. 2. 1]庚-5-烯-3-酮环上引入Boc保护基，然后以 PhB (OH) 2/RhCl (COD) 2/Κ0Η体系开环。但该方法必须在高温微波等条件下进行，不适合工业生产。
发明内容
针对上述领域中的缺陷，本发明以2-氮杂二环[2. 2. 1]庚-5-烯-3-酮环为原料， 先在N上引入吸电子基基团，然后在碱性水溶液或醇溶液中开环，反应条件温和，收率高， 后处理方便，具有工业化放大生产的优势。本发明涉及结构式(I)所示(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯外消旋体制备
方法，
权利要求
1.结构式(I)所示(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯外消旋体制备方法，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中式(III)通过将式II所示化合物与RiC(= 0)0C( = 0)I 3或R1C(O)X反应得到，其中民为氢、烷(氧)基、环烷(氧)基、芳(氧)基或芳烷(氧)基；X是Cl或Br。
3.结构式IV所示化合物的制备方法，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中式(VI)通过将式V所示化合物与R1C ( = 0) 0C( = 0)R3或R1C(O)X反应得到，其中R3为氢、烷(氧)基、环烷(氧)基、芳(氧)基和芳烷(氧)基；X是Cl或Br。
5.结构式VII所示化合物的制备方法，
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中式(IX)通过将式VIII所示化合物与R1C(= 0)0C( = 0)R3或R1C(O)X反应得到，其中R3为氢、烷(氧)基、环烷(氧)基、芳(氧)基和芳烷(氧)基；X是Cl或Br。
7.根据权利要求1-6任一所述的制备方法，所述开环反应为将式(I)、(IV)或(VII)所示的化合物，与0. 03-0. 08当量的碱性溶液中的碱于-10-0°c反应。
8.根据权利要求2、4、或6所述的制备方法，其中R1,烷基、环烷基或烷氧基，R2为C1-C7的烷基或环烷基。
9.根据权利要求8所述的制备方法，R1为叔丁氧基，R2为甲基，X为Cl。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中的碱性溶液为甲醇钠的甲醇溶液。
全文摘要
本发明涉及(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯外消旋体及其单一对映体异构体适合工业化生产的新制备方法。本发明通过在2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的外消旋体或单一异构体的“N”上引入一个吸电子的保护基团，然后在比较温和的碱性水溶液或醇溶液下开环得到相应构型的(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯。
文档编号C07C269/06GK102557990SQ20111010336
公开日2012年7月11日 申请日期2011年4月25日 优先权日2011年4月25日
发明者安荣昌, 王伟华, 董学军, 蒋胜力, 蔡振伟 申请人:上海泓博智源医药技术有限公司, 开原亨泰制药股份有限公司