专利名称：被取代的二芳基二羧酸二胍，其制备方法，作为药物或诊断剂的应用以及含它的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学式1的二芳基二羧酸-二胍以及其制药学上适合的盐
其中基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(1)和R(5)是相互独立的氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，F，Cl，-OR(32)，-NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)是相互独立的氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的氢，F，Cl，Br，I，OH，-CN，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基，具有2，3，4，5，6，7或8个C-原子的链烯基或-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C8)-环烷基或苯基，它不被取代或者是被由F和Cl，CF3，甲基，甲氧基和-NR(15)R(16)组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(15)和R(16)是氢或-CH3；或其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的吡咯-1-基，吡咯-2-基，或吡咯-3-基，它不被取代或者是被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C8)-烷酰氧基，(C2-C8)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3，甲基，甲氧基组成的组中选出的1-4个取代基所取代；或其它的基团R(2)和R(4)是R(22)-SO2-，R(23)R(24)N-CO-，R(28)-CO-或R(29)R(30)N-SO2；R(22)和R(28)是相互独立的甲基或-CF3；R(23)，R(24)，R(29)和R(30)是相互独立的氢或甲基；或其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)是相互独立的氢或具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基；或R(35)和R(36)是共同的4-7个亚甲基团，其中的一个CH2-基可以通过氧，-S-，-NH-，-NCH3或-N-苯甲基置换；其它的基团R(3)是氢，SR(25)，OR(25)，-NR(25)R(26)，-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(26)和R(27)是相互独立的如R(25)所解释的或者是氢或者是具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基；基团R(6)，R(7)，R(8)，R(9)和R(10)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(6)和R(10)是相互独立的氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，F，Cl，-OR(132)，-NR(133)R(134)或CF3；R(132)，R(133)和R(134)是相互独立的氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的氢，F，Cl，Br，I，OH，-CN，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基，具有2，3，4，5，6，7或8个C-原子的链烯基或-(CH2)mmR(114)；mm是零，1或2；R(114)是-(C3-C8)-环烷基或苯基，它不被取代或者是被由F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和-NR(115)R(116)组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(115)和R(116)是氢或-CH3；或其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，它不被取代或者是被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C8)-烷酰氧基，(C2-C8)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-4个取代基所取代；或其它的基团R(7)和R(9)是R(122)-SO2-，R(123)R(124)N-CO-，R(128)-CO-或R(129)R(130)N-SO2；R(122)和R(128)是相互独立的甲基或-CF3；R(123)，R(124)，R(129)和R(130)是相互独立的氢或甲基；或其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的-OR(135)或-NR(135)R(136)；R(135)和R(136)是相互独立的氢或具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基；或R(135)和R(136)是共同的4-7个亚甲基团，其中一个CH2-基可以通过氧，-S-，-NH-，-NCH3或-N-苯甲基置换；其它的基团R(8)是氢，SR(125)，-OR(125)，-NR(125)R(126)或-CR(125)R(126)R(127)；R(125)是氢，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；或R(125)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(126)和R(127)是相互独立的如R(125)所解释的或者是氢或者是具有l，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基；A为不存在，-NR(11)-CO-，NR(12)-CO-NR(13)-，-NR(17)-CO-NR(18)-SO2-，-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-CO-，-O-CO-NR(19)-SO2-或-CR(20)＝CR(21)-；R(11)，R(12)，R(13)，R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)是相互独立的氢或具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基。
优选的是式1的化合物以及其制药学上适合的盐，其中基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(1)和R(5)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，-OR(32)，-NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)是相互独立的氢或甲基；其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的氢，F，Cl，Br，I，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有2，3或4个C-原子的链烯基或-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C6)-环烷基或苯基，它不被取代或者是被由F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，它不被取代或者是被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的R(22)-SO2-，R(28)-CO-或R(29)R(30)N-SO2-；R(22)和R(28)是相互独立的甲基或-CF3，R(29)和R(30)是相互独立的氢或甲基；或其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)是相互独立的氢，甲基或乙基；或R(35)和R(36)是共同的4-5个亚甲基团，其中的一个CH2-基可以通过氧，-S-，-NH-或-NCH3-置换；其它的基团R(3)是氢，-SR(25)，OR(25)，-NR(25)R(26)，-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，苯基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；R(26)和R(27)是相互独立的氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
基团R(6)，R(7)，R(8)，R(9)和R(10)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(6)和R(10)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，-OR(132)，-NR(133)R(134)或CF3；R(132)，R(133)和R(134)是相互独立的氢或甲基；其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的氢，F，Cl，Br，I，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有2，3或4个C-原子的链烯基或-(CH2)mmR(114)；mm是零，1或2；R(114)是-(C3-C6)-环烷基或苯基，它不被取代或者是被由F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，它不被取代或者是被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的R(122)-SO2-，R(128)-CO-或R(129)R(130)N-SO2-；R(122)和R(128)是相互独立的甲基或-CF3；R(129)和R(130)是相互独立的氢或甲基；或其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的-OR(135)或-NR(135)R(136)；R(135)和R(136)是相互独立的氢，甲基或乙基；或R(135)和R(136)是共同的4-5个亚甲基团，其中一个CH2-基可以通过氧，-S-，-NH-或-NCH3置换；其它的基团R(8)是氢，-SR(125)，-OR(125)，-NR(125)R(126)或-CR(125)R(126)R(127)；R(125)是氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或R(125)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；R(126)和R(127)是相互独立的氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
A为不存在，-NR(11)-CO-，-NR(12)-CO-NR(13)-，-NR(17)-CO-NR(18)-SO2-；-NR(19)-SO2-；-SO2-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-CO-，-O-CO-NR(19)-SO2-或-CR(20)＝CR(21)-；R(11)，R(12)，R(13)，R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)是相互独立的氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；特别优选的是式1化合物以及其制药学上适合的盐，其中基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(1)和R(5)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，-OR(32)，-NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)是相互独立的氢或甲基；其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的氢，F，Cl，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者是被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或其它的基团R(2)和R(4)是R(22)-SO2-；R(22)是甲基或-CF3；或其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)是相互独立的氢，甲基或乙基；其它的基团R(3)是氢，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；R(26)和R(27)是相互独立的氢或甲基；基团R(6)，R(7)，R(8)，R(9)和R(10)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(6)和R(10)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，-OR(132)，-NR(133)R(134)或CF3；R(132)，R(133)和R(134)是相互独立的氢或甲基；其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的氢，F，Cl，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者是被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基；或其它的基团R(7)和R(9)是R(122)-SO2-；R(122)是甲基或-CF3；或其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的-OR(135)或-NR(135)R(136)；R(135)和R(136)是相互独立的氢，甲基或乙基；其它的基团R(8)是氢，-SR(125)，-OR(125)，-NR(125)R(126)或-CR(125)R(126)R(127)；R(125)是氢，具有1，2，3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；或R(125)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；R(126)和R(127)是相互独立的氢或甲基；A为不存在，-NR(11)-CO-，-NR(12)-CO-NR(13)-，-NR(17)-CO-NR(18)-SO2-，-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-CO-，-O-CO-NR(19)-SO2-或-CR(20)＝CR(21)-；R(11)，R(12)，R(13)，R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)是相互独立的氢，甲基或乙基。
完全特别优选的是式1化合物以及其制药学上适合的盐，其中基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(1)和R(5)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl或CF3；其它的基团R(2)和R(4)是氢，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基；
其它的基团R(3)是氢，-OR(25)或CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；R(26)和R(27)是相互独立的氢或甲基；基团R(6)，R(7)，R(8)，R(9)和R(10)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(6)和R(10)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，或CF3；其它的基团R(7)和R(9)是氢，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；其它的基团R(8)是氢，-OR(125)或-CR(125)R(126)R(127)；R(125)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；或R(125)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；R(126)和R(127)是相互独立的氢或甲基；A为不存在，-NR(11)-CO-，-NR(12)-CO-NR(13)-，-NR(17)-CO-NR(18)-SO2-，-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-CO-，-O-CO-NR(19)-SO2-或-CR(20)＝CR(21)-；R(11)，R(12)，R(13)，R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)是相互独立的氢或甲基。
格外特别优选的是式1化合物以及其制药学上适合的盐，其中基团R(1)，R(3)和R(5)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(1)和R(5)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl或CF3；
R(2)和R(4)是氢，OH，CF3，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；其它的基团R(3)是氢，-OR(25)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；R(26)和R(27)是相互独立的氢或甲基；基团R(6)，R(8)和R(10)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(6)和R(10)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl或CF3；R(7)和R(9)是氢，OH，CF3，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-链烷基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；其它的基团R(8)是氢，-OR(125)或-CR(125)R(126)R(127)；R(125)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；或R(125)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；R(126)和R(127)是相互独立的氢或甲基；A为不存在，-NR(11)-CO-，-NR(12)-CO-NR(13)-，-NR(17)-CO-NR(18)-SO2-，-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-CO-，-O-CO-NR(19)-SO2-或-CR(20)＝CR(21)-；R(11)，R(12)，R(13)，R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)是相互独立的氢或甲基。
完全特殊优选的是式1化合物以及其制药学上适合的盐，其中基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；
其它的基团R(1)和R(5)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl或CF3；其它的基团R(2)和R(4)是氢，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；其它的基团R(3)是氢，-OR(25)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；R(26)和R(27)是相互独立的氢或甲基；基团R(6)，R(7)，R(8)，R(9)和R(10)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(6)和R(10)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl或CF3；其它的基团R(7)和R(9)是氢，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；其它的基团R(8)是氢，-OR(125)或-CR(125)R(126)R(127)；R(125)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；或R(125)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的一个取代基所取代；R(126)和R(127)是相互独立的氢或甲基；A为-NR(11)-CO-，-NR(12)-CO-NR(13)-，-NR(17)-CO-NR(18)-SO2-，-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-CO-，-O-CO-NR(19)-SO2-或-CR(20)＝CR(21)-；R(11)，R(12)，R(13)，R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)是相互独立的氢或甲基。
所描述的烷基基团可以是直链的或者是分枝的。
对于(C1-C9)-杂芳基可以理解为由苯基或萘基衍生出来的基团，在其中一个或多个CH-基通过N置换和/或至少有两个相邻的CH-基(形成一个五元的芳环)通过S，NH或O置换，此外还可能双环基团的缩合位置的1个或2个原子(如在中氮茚基)是N-原子。
作为杂芳基被认为特别是呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，对二氮萘基，喹唑啉基，肉啉基。
若取代基R(1)至R(10)中的一个含有一个或多个不对称中心，则这些可以是相互独立的既可以是S也可以是R构型。化合物可以作为旋光的(同分)异构体，作为非对映体，作为外消旋物或者作为它们的混合物存在，碳-碳双键既可以是顺式也可以是反式结合。
此外本发明涉及化合物1的一个制备方法，其特征在于，将式11的化合物与胍反应，
其中R(1′)至R(10′)具有上面对于R(1)至R(10)所说明的意义，可是其中在取代基R(1′)至R(5 ′)中至少有一个和在取代基R(6′)至R(10′)中至少有-个是所描述的COL-基，其中L是一个容易亲核取代的离去基团。
化学式11的活化了的酸衍生物，其中L是一个烷氧基，优选的是一个甲氧基或苯氧基，一个苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，或一个氮杂环，优选的是1-咪唑基，是适合用已熟知的方法从基础的羧酰氯(式11，L＝Cl)得到，而这个化合物又可以用已知的方法由基础的羧酸(式11，L＝OH)例如与亚硫酰(二)氯制出。
除了式11(L＝Cl)的羧酰氯外式11的其它的活化的酸衍生物也可以用已知的方法直接由二芳基二羧酸衍生物(式11，L＝OH)制出，例如具有L＝OCH3的式11的甲酯用气态的HCl在甲醇中处理，式11的咪唑化物用碳酰二咪唑处理[L＝1-咪唑基，Staab，Angew，Chem Int.Ed.Engl 1，351-367(1962)]，混合的酐11用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯化物在三乙胺存在下在一个惰性溶剂中，也可以用二环己基碳二亚胺(DCC)或者用O[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(“TO-TU”)激活二芳基二羧酸[Proceedings of the 21.European PeptideSymposium，Peptides 1990，Editors E.Giralt and D.Andreu，Es-com，Leiden，1991]。一系列的制备式11的活化的羧酸衍生物的适合的方法是在引用文献J.March，Advanced Organic Chemistry，Third Edition(John Wiley & Sons，1985)，第350页中有说明。
式1的活化了的羧酸衍生物与胍转化是用已知的方法在一种质子或非质子的极化的但是惰性的有机溶剂中来完成，对此在二芳基二羧酸二甲酯(11，L＝OMe)与胍转化时甲醇，异丙醇或者THF(四氢呋喃)在20℃至这些溶剂的沸点之间证明是适用的。在化合物11与无盐的胍的大多数转化中是适合在惰性的溶剂中如THF，二甲氧基乙烷，二氧杂环己烷或异丙醇中进行，并且水也可以作为溶剂被利用。
当L＝Cl时，适合加入一种酸中和剂(Surefnger)，例如以过量的胍的形式来结合氢卤酸。
在苯基部位用硫-，氧-或氮亲核物质取代的化合物的导入是通过文献上已知的在二芳基羧酸-二烷基酯的衍生物上亲核取代的方法来完成。在这种取代作用中卤离子和三氟甲烷磺酸根作为在二芳基二羧酸的衍生物上的离去基团证明是适用的。在一个偶极的非质子的溶剂中，如DMF或TMU，在一个0℃至溶剂的沸点的温度，优选的是80℃至溶剂的沸点的温度进行处理是适合的。作为酸中和剂适合用一个具有一个高碱性和轻微亲核性的阴离子的碱金属盐或碱土金属盐，例如K2CO3或C5CO3。
烷基-或芳基取代基的导入是通过文献上已知的方法来完成，即芳基卤化物与例如有机锌化合物，有机锡烷，有机硼酸或有机硼烷的钯传递的交叉偶合作用。
二芳基二羧酸-二胍1一般为弱碱并可以结合酸形成盐。作为酸加成盐所有药理学上适合的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物，特别是盐酸化物，抗坏血酸，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
在美国专利申请说明书5091394(HOE89/F288)和在欧洲公开文献0556674(HOE92/F034)中说明了苯甲酰基胍，可是没有说明二芳基二羧酸-二胍。WO94/26709(PCT/JP94/00786)中已经说明在苯甲酰基胍的间位置入一个苯核作为取代基R(2)的可能性(除了许多其它的可能性之外)，并且这个第二个苯核还可以(除了许多其它的可能性)携带一个胍基作为取代基，可是这些已知的化合物对于许多应用的可能性尚不能令人满意。
按本发明的化合物由于它们的药理学特性特别适合作为带有心脏保护成分的抗心律失常药用于梗塞预防和梗塞治疗以及心绞痛的治疗，并且它们还可以预防性地抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤，特别是由局部缺血引起的心律失常的发生的病理生理过程。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状况的防护作用，依照本发明的式1化合物由于对细胞Na+/H+交换机制的抑制可以作为药物用于所有通过局部缺血引起的急性或者慢性损伤或者是由此引起的原发或继发疾病，这涉及到它们作为外科手术药物的应用，例如在器官移植时，这种化合物可用于在供体内摘取器官前和摘取器官过程中对器官的保护，对于已摘取下的器官的保护，例如用于器官在生理水浴中的处理与贮藏，并且也可以应用在将器官向受体移植的过程，这种化合物在进行血管成形术手术时例如在心脏和在周围血管同样是很有价值的具有保护作用的药物。根据它们对于局部缺血引起的损伤的防护作用，这些化合物也适合用作治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，例如它们对于中风或者脑水肿的治疗是适合的。此外按照本发明的式1化合物同样也适合用于休克状态的治疗，例如变态反应的，心源性的(循环)血容量减少的和细菌性的休克。
此外按照本发明的式1化合物通过它对于细胞增殖，例如对于成纤维细胞细胞增殖和对于平滑血管肌细胞增殖的强大抑制作用，使它显得突出，因此考虑将式1化合物作为一些疾病的有价值的治疗剂，这类疾病由于原发或继发原因引起细胞增生，所以可以将其用作抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维增生疾病如肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，器官肥大和器管增生，特别是前列腺增生以及前列腺肥大的药物。
按照本发明的化合物是细胞的钠-质子-反向转运体(Na+/H+交换剂)的有效抑制剂，这种Na+/H+交换剂在许多疾病(特发性高血压，动脉粥样硬化，糖尿病等)并且在这些细胞中也是升高的，测量很容易作到，例如在红细胞血小板或白细胞中。因此依照本发明的化合物适合作为卓越的和简单的科学工具，例如它们作为诊断剂用于确定和区别高血压，动脉粥样硬化症，糖尿病，增生疾病等的特定形式。此外式1化合物适合于阻止高血压的发生，例如特发性高血压的预防性治疗。
按照本发明的化合物与大多数已知的化合物相比较显示出水溶性有一个明显的改善。因此它们对于静脉给药更为适合。
按照本发明的化合物与已知的水溶性好的化合物相比较是由于它的较好的生物可供使用性和较好的药物动力学而显得突出。
含有化合物1的药物可以经口，不经胃肠的，静脉内的，直肠的或者通过吸入法来使用，优选的方法取决于当时疾病的表现型，化合物1可以单独的或者是与盖伦氏制药学的辅助材料一起来应用，这不仅是在兽医学而且也是在人类医学。哪些辅助材料对于所要求的药物配方是适合的，这对于专家来说根据他们的专业知识是很熟悉的，除了溶剂，凝胶形成剂，栓剂基础，片剂辅助材料，和其它的生物活性物质载体外还可以应用如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，除泡沫剂，矫味剂，保藏剂，溶液媒介质或染色剂。对于一种经口使用形式则可将活性的化合物与对此适合的附加物质，如载体物质，稳定剂或惰性稀释剂混合并且通过常用的方法制成合适的给药形式，如片剂，糖衣丸，胶囊，水质的，酒精的或油质的溶液。作为惰性载体可以应用如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是玉蜀黍淀粉。药物的配制可以做成干燥的或者是潮湿的粒剂。作为油质的载体物质或者作为溶剂可以考虑如植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药是将活性化合物在所要求的情况下与对此常用的物质如溶液介质，乳化剂或者其它辅助物质制成溶液，混悬液或者乳剂，作为溶剂可以考虑如水，生理盐水或者酒精，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖-或者甘露(糖)醇溶液，或者是由不同的已提到过的溶剂组成的一种混合物。
对于以气溶胶或喷雾的给药形式的制药配方是适合用式1有效物质的溶液，混悬液或者乳剂在一种制药上无疑虑的溶剂中，如特别是乙醇或者水，或者是这些溶剂的混合物，配方根据需要还可以含有其它的制药学的辅助材料如表面活性剂，乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。这种配制一般含有有效物质的浓度约为0.1至10，特别是约0.3至3重量％式1的有效物质的给药剂量和给药次数是与所应用的化合物的作用强度和作用持续时间有关；此外还与要治疗的疾病种类和程度以及与所治疗的哺乳类的性别，年龄，体重和个体敏感性有关。
在一个约75公斤重的病人式1化合物平均每天总剂量至少为0.001mg/kg体重，更可取的是至少为0.01mg/kg体重，至最高为10mg/kg体重，更可取的是至最高1mg/kg体重。在疾病的急性发作，比如在直接遭遇到心肌梗塞之后，也可以给更高的剂量，并且首先是多次的给药是必需的，例如每天给四次药。特别是在静脉用药时，比如在一个梗塞病人在监护病房可以至每天100mg是必需的。
缩写字表AIBN ∝，∝-偶氮二异丁腈Bn 苄基；苯甲基Brine饱和NaCl水溶液CH2Cl2二氯甲烷DCl 解吸-化学电离DIP 二异丙醚DMA 二甲基乙酰胺DME 二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺EE 乙酸乙酯(EtOAc)El 电子脉冲eq 当量Es 电子流-电离作用Et 乙基FAB 快原子轰击(照射)HEP 正庚烷HOAC 醋酸Me 甲基MeOH 甲醇mp 熔点MTB 甲基叔丁基醚NBS N-溴代丁二酰亚胺NMP N-甲基吡咯烷酮RT 室温THF 四氢呋喃TMU N，N，N′，N′-四甲基脲Tol 甲苯
ZNS中枢神经系统实验部分制备二芳基二羧酸-二胍的一般规程(1)由苯二羧酸-二烷基酯(11，L＝O-烷基)5mmol的式11的苯二羧酸-二烷基酯以及50mmol的胍(游离碱)溶解在5ml异丙醇中，在回流下蒸煮(根据羧酸衍生物的羰基活性典型反应时间5分钟至10小时)直至完全反应(薄层控制)。随后用150ml水稀释并将产物吸取。必要时在硅胶上用一种合适的洗脱剂，例如用EE/MeOH5∶1或者用丙酮/水10∶1进行色层分析。
实施例13-(4-胍基羰基)苯基-苯甲酰基胍
a.3-(4-甲酰基)苯基-苯甲酸乙酯3.4g 3-溴苯甲酸乙酯，170mg醋酸钯(II)，390mg三苯膦，2.5g 4-甲酰基苯基硼酸，15ml的2N的Na2CO3的水溶液，90ml甲苯和25ml乙醇在氩下在回流中蒸煮2小时。随后加入150mlNaH-CO3饱和水溶液并且用每次为150ml的EE提取3次。通过Na2SO4使之干燥并在真空中将溶剂除去，在硅胶用EE/HEP 1∶8进行色层分析提供2.4g白色结晶，mp81℃。Rf(DIP)＝0.55MIS(DCI)255(M+H)+b.3-(4-乙氧基羰基)苯基-苯甲酸乙酯2.4g 3-(4-甲酰基)苯基-苯甲酸乙酯溶解在190ml乙醇中并在室温下加入2.3g NaCN和1.1ml冰醋酸。15分钟之后得出一个透明的溶液，在室温下将18.9g MnO2加入到此溶液中。在室温下搅拌7小时，将沉淀物滤出，将滤出液注入到300ml饱和的Na2CO3水溶液中并且每次用300ml EE提取3次，通过Na2CO3使之干燥，将溶剂在真空中除去，在硅胶用EE/HEP 1∶4进行色层分析提供2.5g无色的油。Rf(DIP)＝0.59 MS(ES)299(M+H)+c.3-(4-胍基羰基)苯基-苯甲酰基胍1.1g 3-(4-乙氧羰基)苯基-苯甲酸乙酯根据制备二芳基二羧酸-二胍的一般规程进行反应得到760mg无色的结晶，mp113℃Rf(丙酮/水10∶1)＝0.21 MS(FAB)325(M+H)+实施例2的标题化合物是用与实施例1类似的方法合成实施例22-(4-胍基羰基)苯基-苯甲酰基胍
mp283℃Rf(丙酮/水10∶1)＝0.25 MS(FAB)325(M+H)+实施例34-(4-胍基羰基)苯氨基磺酰-苯甲酰基胍
a.4-氨磺酰-苯甲酸乙酯20g 4-氨磺酰-苯甲酸溶解在500ml乙醇中，滴入36ml SOCl2并在回流上蒸煮5小时。随后挥发部分在真空中除去，用饱和的Na2CO3水溶液将pH调至9并每次用200ml EE提取3次。通过Na2SO4使之干燥，溶剂在真空中除去可以得到21g无色的结晶，mp108℃。Rf(DIP)＝0.24 MS(DCl)230(M+H)+b.4-(4-乙氧羰基)苯氨基磺酰-苯甲酸乙酯1.1g 4-氨磺酰-苯甲酸乙酯，840mg 4-氟苯甲酸乙酯和4.9gCs2CO3在10ml NMP中在130℃搅拌10小时，然后使之在室温下冷却，加入200ml EE和每次用100ml水洗涤3次。通过Na2SO4使之干燥并将溶剂在真空中除去。在硅胶用EE/HEP 1∶1进行色层分析提供2.6g无色的油。Rf(EE/HEP 1∶1)＝0.38 MS(DCI)378(M+H)+c.4-(4-胍基羰基)苯氨基磺酰-苯甲酰基胍2.5g(4-(4-乙氧羰基)苯氨基磺酰-苯甲酸乙酯根据制备二芳基二羧酸-二胍的一般规程进行反应(反应时间10小时)，可以得到560mg无定形的白色固体。Rf(丙酮/水10∶1)＝0.16 MS(FAB)446(M+H)+实施例4的标题化合物是根据制备二芳基二羧酸-二胍的一般规程由联苯-4，4′-二羧酸-二甲酯合成。
实施例4联苯-4，4′-二羧酸-二胍
Rf(丙酮/水10∶1)＝0.09 MS(FAB)325(M+H)+实施例54[3-(胍基羰基)苯基氨基羰基氨基磺酰]-苯甲酰基胍
a)4-乙氧羰基氨基磺酰-苯甲酸甲酯6.0g 4-氨基磺酰-苯甲酸甲酯和7.7g K2CO3在100ml无水的DME中在回流下蒸煮5分钟，然后注入5.3ml氯甲酸甲酯，并继续在回流下蒸煮2小时，使之冷却，吸取固体，并用100ml的NaH-SO4饱和水溶液和200ml水通过搅拌分出产品，吸取产品并在真空中在50℃进行干燥，7.1g无色结晶mp146℃Rf(EE)0.41MS(DCl)288(M+H)+b)4-乙氧羰基氨基磺酰-苯甲酸6g 4-乙氧羰基氨基磺酰-苯甲酸甲酯和42ml 1n的NaOH水溶液在50ml的MeOH中在室温下搅拌24小时。溶剂在真空中除去，吸收在100ml水中，用稀释的HCl水溶液调整pH至1-2并吸取产物。在真空中干燥，得到5.5g无色结晶mp189℃Rf(DIP/2％HOAc)＝0.28MS(Es)274(M+H)+c)4-[3-(羟基羰基)苯氨基羰基氨基磺酰]-苯甲酸2g 4-乙氧羰基氨基磺酰-苯甲酸和1g 3-氨基苯甲酸在50ml无水甲苯中在回流下蒸煮10小时，溶剂在真空中除去，得到2.8g粗制品，然后将其直接进一步应用。
d)4-[3-(胍基羰基)苯氨基羰基氨基磺酰]-苯甲酰基胍1.4g 4-[3-(羟基羰基)苯氨基羰基氨基磺酰]-苯甲酸和1.4g羰基二咪唑溶解在一个60ml的无水THF和无水DMF的混合物中并在室温下搅拌24小时，然后加入2.5g胍，并在室温下继续搅拌24小时，溶剂在真空中除去，产物悬浮在100ml水中，然后用稀释的HCl水溶液将pH调至7，并在室温下搅拌1小时，将产物吸出并在真空中干燥，得到820mg无色结晶。mp207℃Rf(CH2Cl2/MeOH/水/HOAc 8∶4∶1∶1)＝0.56 MS(Es)447(M+H)+药理学数据家兔红细胞的Na+/H+交换剂的抑制剂白色新西兰兔子(Ivanovas)得到一种含有2％胆固醇的标准饮食6周时间，以激活Na+/H+-交换并且这样可以用火焰光谱分析法来测定通过Na+/H+交换Na+进入红细胞的流入量，血液由耳动脉采取并且通过251E钾-肝素来抗凝，每一个样品的一部分用来通过离心测定两次血细胞比容，每次为100μl的等分试样用于测量红细胞Na+的起始含量为了测量氨氯-敏感的钠-流入量，将每个血样100μl在每个为5ml的一种高渗透压的盐-蔗糖-介质中(mmol/l140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三-羟甲基氨基甲烷)在pH为7.4和37℃下孵育。然后将红细胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/l112MgCl2，0.1哇巴因)洗涤3次并在2.0ml蒸馏水中使之溶血。用火焰光谱分析来测量红细胞内的钠含量。
Na+-净流入量由红细胞的钠-起始含量和孵育后的红细胞钠含量之差来计算。氨氯抑制的钠-流入量是由红细胞在加入和不加入氨氯3×104mol/l孵育后的红细胞钠含量之差得出。按照本发明的化合物也是以这种方法处理。
权利要求
1.化学式1的二芳基二羧酸-二胍以及其制药学上适合的盐
其中基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(1)和R(5)是相互独立的氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，F，Cl，-OR(32)，-NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)是相互独立的氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的氢，F，Cl，Br，I，OH，-CN，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基，具有2，3，4，5，6，7或8个C-原子的链烯基或-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C8)环烷基或苯基，它不被取代或者被由F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和-NR(15)R(16)组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(15)和R(16)是氢或CH3；或其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C8)-烷酰氧基，(C2-C8)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3甲基，甲氧基组成的组中选出的1-4个取代基所取代；或其它的基团R(2)和R(4)是R(22)-SO2-，R(23)R(24)N-CO-，R(28)-CO-或R(29)R(30)-N-SO2；R(22)和R(28)是相互独立的甲基或-CF3；R(23)，R(24)，R(29)和R(30)是相互独立的氢或甲基；或其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)R(36)是相互独立的氢或具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基；或R(35)和R(36)是共同的4-7个亚甲基团，其中的一个CH2-基可以通过氧，-S-，-NH-，-NCH3或-N-苯甲基置换；其它的基团(3)是氢，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基所组成的组中选出的1-3个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(26)和R(27)是相互独立的如R(25)所解释的或者是氢或者是具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基；基团R(6)，R(7)，R(8)，R(9)和R(10)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(6)和R(10)是相互独立的氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，F，Cl，-OR(132)，-NR(133)R(134)或CF3；R(132)，R(133)和R(134)是相互独立的氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的氢，F，Cl，Br，I，OH，-CN，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基，具有2，3，4，5，6，7或8个C-原子的链烯基或-(CH2)mmR(114)；mm是零，1或2；R(114)是-(C3-C8)-环烷基或苯基，它不被取代或者被由F和Cl，CF3，甲基，甲氧基和-NR(115)R(116)组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(115)和R(116)是氢或-CH3；或其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C8)-烷酰氧基，(C2-C8)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-4个取代基所取代；或其它的基团R(7)和R(9)是R(122)-SO2-，R(123)R(124)N-CO-，R(128)-CO-或R(129)R(130)-N-SO2；R(122)和R(128)是相互独立的甲基或-CF3；R(123)，R(124)，R(129)和R(130)是相互独立的氢或甲基；或其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的-OR(135)或-NR(135)R(136)；R(135)和R(136)是相互独立的氢或具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基；或R(135)和R(136)是共同的4-7个亚甲基团，其中一个CH2-基可以通过氧，-S-，-NH-，-NCH3或-N-苯甲基置换；其它的基团R(8)是氢，-SR(125)，-OR(125)，-NR(125)R(126)-CR(125)R(126)R(127)；R(125)是氢，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基所组成的组中选出的1-3个取代基所取代；或R(125)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(126)和R(127)是相互独立的如R(125)所解释的或者是氢或者是具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基；A为不存在，-NR(11)-CO-，-NR(12)-CO-NR(13)-，-NR(17)-CO-NR(18)-SO2-，-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-CO-，-O-CO-NR(19)-SO2-或-CR(20)＝CR(21)-；R(11)，R(12)，R(13)，R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)是相互独立的氢或具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基。2.按权利要求1的式1化合物，其特征在于，其中基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(1)和R(5)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl-OR(32)，-NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)是相互独立的氢或甲基；其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的氢，F，Cl，Br，I，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基；具有2，3或4个C-原子的链烯基或-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C6)-环烷基或苯基，它不被取代或者被由F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的R(22)-SO2-，R(28)-CO-或R(29)R(30)N-SO2-；R(22)和R(28)是相互独立的甲基和-CF3；R(29)和R(30)是相互独立的氢或甲基；或其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)是相互独立的氢，甲基或乙基；或R(35)和R(36)是共同的4-5个亚甲基团，其中的一个CH2-基可以通过氧，-S-，-NH-或-NCH3置换；其它的基团R(3)是氢，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；R(26)和R(27)是相互独立的氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；基团R(6)，R(7)，R(8)，R(9)和R(10)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(6)和R(10)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，-OR(132)，-NR(133)R(134)或CF3；R(132)，R(133)和R(134)是相互独立的氢或甲基；其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的氢，F，Cl，Br，I，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有2，3或4个C-原子的链烯基或-(CH2)mmR(114)；mm是零，1或2；R(114)是-(C3-C6)环烷基或苯基，它不被取代或者被由F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的，R(122)-SO2，R(128)-CO-或(129)R(130)N-SO2-；R(122)和R(128)是相互独立的甲基或-CF3；R(129)和R(130)是相互独立的氢或甲基；或其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的-OR(135)或-NR(135)R(136)；R(135)和R(136)是相互独立的氢，甲基或乙基；或R(135)和R(136)是共同的4-5个亚甲基团，其中的一个CH2-基可以通过氧，-S-，-NH-或-NCH3置换；其它的基团R(8)是氢，-SR(125)，-OR(125)，-NR(125)R(126)或-CR(125)R(126)R(127)；R(125)是氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或R(125)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；R(126)和R(127)是相互独立的氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；A为不存在，-NR(11)-CO-，-NR(12)-CO-NR(13)-，-NR(17)-CO-NR(18)-SO2-，-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-CO-，-O-CO-NR(19)-SO2-或-CR(20)＝CR(21)-；R(11)，R(12)，R(13)，R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)是相互独立的氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基。
3.按权利要求1或2的式1化合物，其中基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(1)和R(5)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基F，Cl，-OR(32)，-NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)是相互独立的氢或甲基；其它的基团R(2)和R(4)是相互独立的氢，F，Cl，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或其它的基团R(2)和R(4)是R(22)-SO2-；R(22)是甲基或-CF3；或其它的基团R(2)和R(4)是是相互独立的-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)是相互独立的氢，甲基或乙基；其它的基团R(3)是氢，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；R(26)和R(27)是相互独立的氢或甲基；基团R(6)，R(7)，R(8)，R(9)和R(10)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(6)和R(10)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，-OR(132)，-NR(133)R(134)或CF3；R(132)，R(133)和R(134)是相互独立的氢或甲基；其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的氢，F，Cl，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；或其它的基团R(7)和R(9)是R(122)-SO2-；R(122)是甲基或-CF3；或其它的基团R(7)和R(9)是相互独立的-OR(135)或-NR(135)R(136)；R(135)R(136)是相互独立的氢，甲基或乙基；其它的基团R(8)是氢，-SR(125)，-OR(125)，-NR(125)R(126)或-CR(125)R(126)R(127)；R(125)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；或R(125)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；R(126)和R(127)是相互独立的氢或甲基；A为不存在，-NR(11)-CO-，-NR(12)-CO-NR(13)-，-NR(17)-CO-NR(18)-SO2-，-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-CO-，-O-CO-NR(19)-SO2-或-CR(20)＝CR(21)-；R(11)，R(12)，R(13)，R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)是相互独立的氢，甲基或乙基。
4.按权利要求1至3中至少一项的式1化合物，其中基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(1)和R(5)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl或CF3；其它的基团R(2)和R(4)是氢，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；其它的基团(3)是氢，-OR(25)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；R(26)和R(27)是相互独立的氢或甲基；基团R(6)，R(7)，R(8)，R(9)和R(10)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(6)和R(10)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，或CF3；其它的基团R(7)和R(9)是氢，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；其它的基团(8)是氢，-OR(125)或-CR(125)R(126)R(127)；R(125)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；或R(125)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；R(126)和R(127)是相互独立的氢或甲基；A为不存在，-NR(11)-CO-，-NR(12)-CO-NR(13)-，-NR(17)-CO-NR(18)-SO2-，-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-CO-，-O-CO-NR(19)-SO2-或-CR(20)＝CR(21)-；R(11)，R(12)，R(13)，R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)是相互独立的氢或甲基。
5.按权利要求1至4中至少一项的式1化合物，其中基团R(1)，R(3)和R(5)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(1)和R(5)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl或CF3；R(2)和R(4)是氢，OH，CF3，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基，甲氧基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；其它的基团R(3)是氢，-OR(25)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基；它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；R(26)和R(27)是相互独立的氢或甲基；基团R(6)，R(8)和R(9)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(6)和R(10)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，或CF3；R(7)和R(9)是氢，OH，CF3，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；其它的基团(8)是氢，-OR(125)或-CR(125)R(126)R(127)；R(125)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；或R(125)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；R(126)和R(127)是相互独立的氢或甲基；A为不存在，-NR(11)-CO-，-NR(12)-CO-NR(13)-，-NR(17)-CO-NR(18)-SO2-，-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-CO-，-O-CO-NR(19)-SO2-或-CR(20)＝CR(21)-；R(11)，R(12)，R(13)，R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)是相互独立的氢或甲基。
6.按权利要求1至4中至少一项的式1化合物，其中基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(1)和R(5)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，或CF3；其它的基团R(2)和R(4)是氢，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；其它的基团(3)是氢，-OR(25)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；R(26)和R(27)是相互独立的氢或甲基；基团R(6)，R(7)，R(8)，R(9)和R(10)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；其它的基团R(6)和R(10)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，或CF3；其它的基团R(7)和R(9)是氢，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或吡咯-1-基，它不被取代或者被由F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-烷酰氧基，(C2-C5)-烷氧基羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基组成的组中选出的1-2个取代基所取代；其它的基团(8)是氢，-OR(125)或-CR(125)R(126)R(127)；R(125)是氢，具有1，2或3个C-原子的烷基或苯基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；或R(125)是-(C1-C9)-杂芳基，它不被取代或者被由F，Cl，CF3和CH3组成的组中选出的1个取代基所取代；R(126)和R(127)是相互独立的氢或甲基；A为不存在，-NR(11)-CO-，-NR(12)-CO-NR(13)-，-NR(17)-CO-NR(18)-SO2-，-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-SO2-，-SO2-NR(19)-CO-，-O-CO-NR(19)-SO2-或-CR(20)＝CR(21)-；R(11)，R(12)，R(13)，R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)是相互独立的氢或甲基。
7.按权利要求1的式1化合物的制备方法，其特征在于，将式11化合物与胍反应，
其中R(1′)至R(10′)具有在权利要求1中对于R(1)至R(10)所说明的意义，可是其中在取代基R(1′)至R(5′)中至少有一个和在取代基R(6′)至R(10′)中至少有一个是所描述的COL-基，其中L是一个容易亲核取代的离去基团。
8.按权利要求1的化合物1用于制造一种治疗由于局部缺血状态引起的疾病的药物。
9.按权利要求1的化合物1用于造一种治疗心律失常的药物。
10.治疗心律失常的方法，其特征在于，将按权利要求1的化合物1的一个有效剂量加入常用的辅助剂并以一种适合的给药形式给药。
11.按权利要求1的化合物1用于制造一种治疗或预防心肌梗塞的药物。
12.按权利要求1的化合物1用于制造一种治疗或预防心绞痛的药物。
13.按权利要求1的化合物1用于制造一种治疗或预防心脏局部缺血状态的药物。
14.按权利要求1的化合物1用于制造一种治疗或预防周围和中枢神经系统局部缺血状态和中风的药物。
15.按权利要求1的化合物1用于制造一种治疗或预防外周器官和四肢局部缺血状态的药物。
16.按权利要求1的化合物1用于制造一种治疗休克状态的药物。
17.按权利要求1的化合物1用于制造一种在外科手术和器官移植时使用的药物。
18.按权利要求1的化合物1用于制造一种为外科手术保存和贮藏移植物的药物。
19.按权利要求1的化合物1用于制造一种药物来治疗一些疾病，在这些疾病中由于原发或继发的原因产生细胞增生，因此这种药物可以用来作为抗粥样动脉硬化，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化，前列腺肥大的药物。
20.药物，其特征是它含有按权利要求1至6的一项或多项的式1化合物的一个有效含量。
全文摘要
化学式1的二芳基二羧酸-二胍，基中R(1)至R(10)具有在权利要求中所说明的意义，由于它作为抗心律失常的药物具有心脏保护成分，所以对于心肌梗塞预防和心肌梗塞治疗以及心绞痛治疗是适合的。它抑制和防止局部缺血引起的损伤的发生，特别是由于局部缺血引起的心律失常的发生的病理生理过程。
文档编号C07C279/22GK1163263SQ97102088
公开日1997年10月29日 申请日期1997年1月28日 优先权日1997年1月28日
发明者H·W·克里曼, J·布伦德尔, J·R·施瓦尔克, A·威彻特, H·J·兰格, U·阿尔布斯, W·舒尔茨 申请人:赫彻斯特股份公司