一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法
【专利摘要】一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法，包括以下步骤：1)4-取代苯酚经氯甲基化或溴甲基化反应生成2-卤代甲基-4-取代苯酚；2)2-卤代甲基-4-取代苯酚与三苯基膦发生反应生成2-羟基-5-取代卤化苄基三苯基鏻；3)2-羟基-5-取代卤化苄基三苯基鏻与三氯乙酰氯在碱性条件下发生关环反应得到2-三氯甲基-5-取代苯丙呋喃；4)2-三氯甲基-5-取代苯丙呋喃在酸性条件下醇解得到5-取代苯丙呋喃-2-羧酸酯，再经官能团转换可得到一系列衍生物。该发明提供的合成方法采用价廉易得的原料，降低了生产成本，且工艺简便，易于放大，具有较大的实施价值。
【专利说明】ー种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及合成苯丙呋喃类化合物的【技术领域】，具体为5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的一种新的合成方法。
【背景技术】
[0002]苯并呋喃类化合物是自然界中普遍存在的一类物质，大量研究表明，多数苯并呋喃类化合物具有较强的生物活性和重要的生物功能，主要包括抗菌、细胞毒性，杀虫、昆虫拒食及抑制组蛋白去こ酰化酶等作用，它们在治疗阿尔茨海默病、骨质疏松症、心律失常、帕金森病以及肿瘤等方面能发挥重要作用，在医药、农药等领域具有广阔的应用前景。
[0003]在苯丙呋喃类化合物中，5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物是ー个重要的分支，它们是重要的医药中间体。如2，3-ニ氢苯丙呋喃-5-甲醛是合成催眠药物雷美替胺的中间体，2，3_ ニ氢苯并呋喃-5-こ酸是合成治疗膀胱过动症的药物达非那新的中间体，5-溴苯丙呋喃-2-羧酸こ酯和5-硝基苯丙呋喃-2-羧酸こ酯是合成抗抑郁症新药维拉佐酮的重要中间体，等等。
[0004]关于5取代苯丙呋喃-2-羧酸酯的合成，目前报道主要有以下几种方法:
[0005](I) 5-取代水杨醛与溴/氯こ酸こ酯在碱性条件下醚化关环，如文献Bull ChemSoc Jpn,1983,56(9),2762-2767 ；Synlett,2001(5),670-672 ；Bioorg Med Chem Lett,2008,18(20),5591-5593 和专利 W02005/30704A1 ；US2009/325956A1 ；W02009/151299A2 ；W02008/110793A1 等报道的:
[0006]
【权利要求】
1.ー种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法，包括以下步骤: 步骤ー:4_取代苯酚经氯甲基化或溴甲基化反应生成2-卤代甲基-4-取代苯酚； 步骤二:2-卤代甲基-4-取代苯酚与三苯基膦反应生成2-羟基-5-取代卤化苄基三苯基鱗； 步骤三:2_羟基-5-取代齒化苄基三苯基鱗与三氯こ酰氯在碱性条件下发生关环反应得到2-三氯甲基-5-取代苯丙呋喃； 步骤四:2_三氯甲基-5-取代苯丙呋喃在酸性条件下醇解得到5-取代苯丙呋喃-2-羧酸酷，再经官能团转换反应可得到衍生物，所述衍生物的结构式如式I所示:
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的4-取代苯酚结构如式II所示:
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述氯甲基化的试剂为三聚甲醛、多聚甲醛、甲醛溶液和甲醛缩二甲醇中的一种与氯化氢和盐酸中的一种的组合，或氯甲基醚；所述的溴甲基化的试剂为三聚甲醛、多聚甲醛、甲醛溶液和甲醛缩二甲醇中的ー种与溴化氢和氢溴酸中的一种的组合；所述的催化剂为质子酸或路易斯酸；反应在浓盐酸、氢溴酸、冰醋酸、浓硫酸或水中进行，反应温度20-80°C，反应时间2-8小吋。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的步骤二反应溶剂为二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、こ腈或二氧六环，反应温度为40-80°C，反应时间2-20小时；反应完反应液直接用于步骤三。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的关环反应所用的碱为三こ胺、二こ胺、二异丙基乙基胺或吡啶，反应温度0-80°C，反应时间2-18小吋。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的醇解反应在相应的醇中进行，以浓硫酸、氯化氢等质子强酸作催化剂，反应温度为回流，反应时间为4-16小吋。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的官能团转换反应包括水解反应、脱羧反应、还原反应、伯醇氧化成醛的反应、酰胺化反应和酰胺脱水成腈的反应。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的R2为羧基、酷基、H、酰胺基、羟甲基、醛基或氰基。
【文档编号】C07D307/85GK103450125SQ201310311591
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年7月18日 优先权日:2013年7月18日
【发明者】李佶辉, 蓝玉明, 孙科炎, 徐晨, 申屠宝卿, 常东亮 申请人:嘉兴中科化学有限公司