三环胍衍生物用作钠－质子交换抑制剂的制作方法

专利名称：三环胍衍生物用作钠－质子交换抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为钠/质子(Na+/H+)交换(NHE)抑制剂的新型三环胍衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗和预防由钠-质子交换活性增强引起的疾病的药物中的用途。
背景技术：
钠-质子交换机制存在于大多数细胞的质膜中并且涉及调节细胞内pH、细胞体积和细胞生长。迄今为止，已知离子交换剂的NHE家族至少具有8种NHE同工型(NHE-1、NHE-2、NHE-3、NHE-4、NHE-5、NHE-6、NHE-7、NHE-8)。NHE-1是普遍表达的同工型并且被称为看家同工型，调节细胞内pH、细胞体积、细胞增殖，此外还用作基于肌动蛋白的细胞骨架的膜锚定(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.42，527-552，(2002))。在哺乳动物心肌中发现它是110-kDa的糖蛋白并且构成主要的同工型。其它的同工型具有更有限的组织分布。NHE-2和NHE-3局限于肾脏和胃肠道的膜内而NHE-4在胃肠道和肾中表达。NHE-5在脑和肾中表达并且可涉及调节细胞pH和体积，而NHE-6是线粒体同工型，调节线粒体内Na+、H+和Ca++水平(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.42，527-552，(2002))。NHE-6和NHE-7(与其它同工型分享仅仅约20％的氨基酸同源物)在细胞内器官的膜中表达(Clin.Invest.Med.，vol.25，no.6，229-232，(2002))。最近确定并克隆的同工型NHE-8在肾中表达并且有望参与调节近端小管的顶侧膜离子转运(Am.J.Physiol.Renal Physiol.284，F467-F473，(2003))。NHE-1同工型在细胞体积和细胞内pH调节中起到主要作用(Annu.Rev.Pharmacol.，42，527-552，(2002))并且这些细胞参数的任何变化激活NHE引起Na+和H+沿离子梯度跨膜流动以重新达到内稳定状态。缺血时，由于质子的累积，细胞内pH下降，随后的NHE活化调节质子流出与细胞内Na+累积有关。由于Na+/K+三磷酸腺苷(ATP)酶活性受到抑制和跨膜Na+梯度降低而使得细胞内过量的Na+不能被排出，这将导致以相反模式起作用的Na+/Ca+交换机制增加细胞内Ca++水平。细胞内Ca++超载最终杀死细胞。缺血时细胞内ATP损失还导致磷脂酶和蛋白酶活化引起细胞膜损伤导致坏死(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol，27，727-733，(2000))。
目前，存在对于能将心肌损伤最小化的药剂的未满足的医学需求，所述心肌损伤由溶栓治疗或冠脉介入前的缺血和其后的再灌注两者引起。NHE活化导致细胞内Ca++超载在病理生理学上与之后导致心律不齐、心肌梗塞和猝死的缺血性损伤相关联。由于I类和III类抗心律失常剂在治疗这样的心律失常中的局限性，通过NHE抑制的这种替代方法是非常有前景的。慢性治疗将NHE抑制剂给予患有急性心肌梗塞的患者，可益于将随后的缺血事件损害最小化。那些具有诱病因素例如肥胖、糖尿病和血压升高的患者更容易遭受急性心肌梗塞，采用NHE抑制剂的预防性治疗可将心肌存活时间延长至可以重新再灌注。NHE抑制还可延迟心绞痛渐进性发展为充血性心力衰竭(源于微梗塞的形成)以及改善再灌注后的心功能(Cardiovasc.Res.29，189-193，(1995))。
在临床前试验中，抑制心脏NHE显示显著性地将相关的损伤和心律不齐最小化。(Clin.Expt.Pharmacol.Physiol，27，727-733，(2000))。NHE抑制剂显示在许多缺血和再灌注损伤动物模型中提供心肌保护作用并且因此在例如心脏手术-冠状动脉旁路移植术(CABG)、经皮腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)、瓣膜手术、心脏移植AMI和心绞痛中具有良好的临床应用潜能。(Cardiovascular Res.，29，184-188，(1995))。它们在动物(Clin.Expt.Pharmacol.Physiol.，27，727-733，(2000))以及人(Circulation，102(suppl.III)III-319-III-325，(2000))中改善缺血/再灌注后的心功能以及降低心肌梗塞。已经发现当被添加到心麻痹液和器官保存液中时，这些化合物降低缺血/再灌注引起的Ca++超载以及改善手术后(例如CABG)或移植后的心功能(Circulation，102(suppl.Ill)III-319-III-325，(2000))。NHE抑制剂对缺血和再灌注损伤的保护作用对于例如脑、肺和骨骼肌的许多其它器官是明显的。希望手术前施用NHE抑制剂能降低心肌损伤的发生、程度和进展并且改善手术后和缺血/再灌注后的心肌功能。还希望这种治疗降低发病率和死亡率以及改善易于心功能不全的“高风险”类患者的生命质量。
保钾型利尿药阿米洛利是第一个用于研究缺血性离体大鼠心脏的NHE抑制剂(Circulation Res.661156-1159，(1990))。由于阿米洛利的效力和特异性较低，发现其抗心律失常活性与不期望的副作用相关(Journal of Cardiovasc.Pharmacology，17，879-888，(1991))。近来开发的效力、特异性以及NHE-1选择性更好的阿米洛利N-5取代衍生物，也不能满足最终的治疗进展。
如同阿米洛利一样，大多数已知的NHE抑制剂属于酰基胍类化合物，尽管近来还报道了非酰基胍NHE抑制剂(WO99/01435)。单环酰基胍NHE抑制剂描述在US-A-5 591 754(苯甲酰胍)和US-A-5 700 839(烷基-5-甲磺酰基苯甲酰胍)中。二环酰基胍NHE抑制剂描述在US-A-6 028 069(杂环稠合苯甲酰胍)和WO 00/64445中。三环酰基胍NHE抑制剂描述在WO 03/066620(二氢噻菲羰基胍)中。
酰基胍衍生物用作NHE抑制剂还被描述在文献中，见例如，Jpn.J.Pharmacol.，80295-302，(1999)；Eur.J.Pharm.，419，93-97，(2001)。
多种疾病的特征在于NHE活化后细胞内变化导致有害的/不期望的作用，所述NHE活化由多种刺激例如缺血、缺氧、张力亢进、激素、分裂素和生长促进剂引起(Cell Physiol，and Biochem.，11，1-18，(2001))。缺氧/缺血引起的NHE活化最终导致细胞内Ca++负载和细胞死亡(Circulation，.102(suppl III)III-319-III-325，(2000))。NHE表达与恶变的形成有关。神经元pHi和渗透调节(都被NHE精密地调节)已经显示在抑郁和癫痫性发作的非正常神经元活动期间被干扰。NHE-1活化引起细胞膨胀显示是免疫防御中多形核中性粒细胞定向迁移的前提。NHE-1可在正常肺功能必需的呼吸道表面液体层(ASL)渗透性中起到重要的内稳定作用(Cell Physiol Biochem.，11，1-8，(2001))。代谢性酸中毒、高钠吸收和胰岛素循环水平提高显示与NHE活化有关(Hypertension，26，649-655，(1995))。抗缺血/再灌注所引起损伤的心肌保护作用显示与抑制神经元活性有关(Am.J.Physiol.-Heart Circ.Physiol.2794，H1563-H1570，(2000))。在高血压和1型糖尿病中，多种细胞类型的NHE-1活性升高(Diab.Nutr.Metab.，14，225-233，(2001))。NHE-1抑制可在体内预防多因素心肌细胞肥大以及降低心力衰竭而不依赖于降低梗塞大小(Basic Res.Cardiol.，96，325-328，(2001))。
需要改进的和替代的药物来预防和治疗Na+/H+交换活性相关的疾病。

发明内容
本发明涉及抑制钠-质子交换机制的式1的新的三环胍衍生物(如下所述)，以及其前药、互变异构形式、立体异构体、药物可接受的盐或溶剂化物或多晶型物。式1的化合物可用作药物来治疗不正常钠-质子交换活性引起的所有原发性或继发性疾病，例如与缺血再灌注相关的高血压、心律不齐、心绞痛、心脏肥大和器官功能障碍。
本发明进一步涉及含有主题三环胍衍生物作为本文描述的医疗用途的活性成分的药物组合物。
本发明还进一步涉及生产所述主题式1的三环胍衍生物的方法。
具体实施例方式
本发明涉及结构上明显不同于现有技术描述的NHE抑制剂的钠-质子交换机制的抑制剂(NHE抑制剂)。下式1表示本发明的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8相互独立地选自氢、卤素、羟基、羟烷基、甲酰基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳氧羰基、烷氨基烷氨基羰基、氰基、硝基、脒基、磺酰氯、磺酰肼、烷磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰胺、烷基-NH-SO2-、环烷基-NH-SO2-、杂环基-NH-SO2-、杂芳基-NH-SO2-、杂芳基-烷基-NH-SO2-、芳烷基、杂环基、杂芳基、胍羰基、胍基、-NR’R”和N＝R”’；R’和R”相互独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、卤烷基、硫代烷基、羟烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、羧烷基、氨烷基、单-或二-烷基取代的氨烷基、环烷氨基烷基、芳烷氨基烷基、烷氧基芳烷基氨基烷基、杂环基烷基、杂环氨基烷基、杂环基烷基氨基烷基、杂环基烷基-N(烷基)-)烷基、杂芳基烷基、杂芳烷基氨基烷基、烷氧基芳烷基-N(烷基)-烷基、芳烷基-N(烷基)-烷基、烷氧羰基、环烷基羰基、环烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、杂环基羰基、CHO、烷基羰基(其中所述烷基是未取代的或被选自卤素、羟基、烷氧基、烷氨基、环烷基氨基、芳基和杂环基的一个、两个或三个相同或不同的基团取代)；R”’选自杂环基、环烷基和烷基；其中芳基是未取代的或被选自硝基、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、氨基、单-或二-烷氨基和杂环基烷基氨基烷基的一个或两个相同或不同的基团取代；杂芳基是未取代的或被选自卤素、硝基、氨基、烷氨基、烷基、烷氧基和烷羰基的一个或两个相同或不同的基团取代；杂环基是未取代的或被选自烷基、环烷基、羟基烷基、烷氨基烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳基羰基、芳烷基和氧的一个或两个相同或不同的基团取代；胍基和胍羰基是未取代的或被选自烷基和烷羰基的一个、两个或三个相同或不同的基团取代；前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个是胍基或胍羰基；U是C(O)、CRaRb、O、NRa或S(O)m；V是CRaRb或NRa；和W是S(O)m；其中Ra是H、烷基、环烷基、烯基或芳烷基；Rb是H、烷基、OH、ORa或OCORa，和m是整数0、1或2；为所有它的立体异构和互变异构形式及其所有比例的混合物，以及它的药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物和前药。
本发明化合物的特征是C环表示在任一侧与每个A环和B环稠合使得在三环形成中A环和B环各自具有与C环相同的两个碳原子的7元杂环。
下面列举的是应用于整个说明书和所附权利要求的术语的定义(除非在特殊情况下另外限定)，单独地或作为较大集合的一部分。这些广泛的或优选的定义适用于式1(上述)和式1a-1c(如下文提供)的终产物，相应地适用于每种制备情况中需要的原材料和中间体。由于这些定义不是一般性的定义并且仅仅与这个应用相关，因此不应当将它们解释为字面意义。
本文所用的术语“烷基”不管单独使用还是作为取代基的一部分，都是指饱和的脂肪族基团，包括直链或支链烷基和环烷基取代的烷基。而且，除非另外指出，术语“烷基”包括未取代的烷基以及被一个或多个不同取代基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基的骨架具有20或更少的碳原子(例如，对于直链C1-C20，对于支链C3-C20)，并且更优选15、10或更少的碳原子。含有1到20个碳原子的烷基残基的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基、所有这些残基的n-异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、2，3，4-三甲基己基、异癸基、仲丁基或叔丁基。烷基残基的优选实例含有1到4个碳原子并且是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基。
术语“环烷基”指含有特定数目的碳原子的饱和单、二或多环体系；优选的环烷基环结构中具有3到10个碳原子，更优选其环结构中具有3、4、5、6、7或8个碳原子。含有3、4、5、6或7个环碳原子的环烷基残基实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。术语“环烷基”包括未取代的环烷基和被选自烷基和烷基的下述任何取代基的一个或多个相同或不同的基团取代的环烷基。
除非另外指出，并且不考虑与式1(上述)和式1a-1c(下述)的化合物定义中指出的烷基相结合的任何特定取代基，一般而言烷基可以是未取代的或被一个或多个(例如1、2、3、4或5)相同或不同的取代基取代。如果取代基不导致不稳定的分子，那么存在于取代烷基残基中的任何取代基可存在于任何所希望的位置。取代烷基指其中一个或多个例如1、2、3、4或5个氢原子被例如卤素、羟基、羰基、烷氧基、酯、醚、氰基、氨基、酰胺基、亚氨基、胍羰基、胍基、巯基、烷硫基、硫代酯、磺酰基、硝基、叠氮基、酰氧基、杂环基、芳烷基或芳基或杂芳基的取代基取代的烷基残基。烷基的碳骨架可含有杂原子例如氧、硫或氮。取代非环状烷基的实例是羟甲基、羟乙基、2-羟乙基、氨乙基或吗啉基乙基。取代环烷基的实例是胍羰基环丙基等等。
本领域技术人员应当理解如果适当，在碳氢链上取代的部分本身可被取代。例如，取代烷基的取代基可包括取代或未取代形式的氨基、亚氨基、酰胺基、胍基、磺酰基(包括磺酸盐和磺酰胺)，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸盐和酯)、氟烷基例如-CF3、氰基等。环烷基可进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨烷基、羰基取代的烷基、氟烷基例如-CF3、氰基、氨基等取代。
术语“烯基”和“炔基”指长度和可能的取代方面类似于上述烷基的不饱和脂肪族基团，只是分别含有至少一个双键或三键，例如1、2或3个双键和/或三键，前提是所述双键不以导致芳香族体系的方式位于环烷基内。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基和3-甲基-2-丁烯基。炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
而且，除非另外指出，术语“烯基”和“炔基”包括未取代的烯基和炔基以及被一个或多个(例如1、2、3、4或5)相同或不同的上述对于烷基而言的基团取代的烯基或炔基，例如氨基烯基、氨基炔基、酰胺基烯基、酰胺基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基、烯氧基或炔氧基。
本文所用的术语“烷氧基”或“烷氧”指具有连接在其上的氧基团的烷基，其中烷基是如上所定义的。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
本文所用的术语“酰基”指连接至羰基的任何基或有机基(G)，例如烷基(其可进一步被烷基、烷氧基、环烷基氨基、羟基或卤素取代)、环烷基、芳基、杂芳基或胍，以形成-C(O)-G，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基如本文所定义。例如，未取代的胍酰基是胍羰基或-C(O)-N＝C(NH2)NH2基团。取代烷酰基的实例是-C(O)-CH2Cl。
本文所用的术语“芳基”指具有至多14个环碳原子的单环或多环烃基，优选至多10个环碳原子，其中至少一个碳环存在共轭π电子体系。(C6-C14)-芳基残基的适当实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基或蒽基，尤其是苯基和萘基。除非另外指出，并且不考虑与式1(上述)和式1a-1c(下述)的化合物定义中指出的芳基相结合的任何特定取代基，一般而言芳基残基例如苯基、萘基或芴基可任选地被一个或多个取代基取代，优选至多5个相同或不同的选自以下的取代基卤素、烷基、烯基、炔基、氟烷基例如CF3、羟基、芳氧基、氨基、取代氨基、氰基、硝基、硫代基、亚胺、酰胺或羰基(例如羧基、甲酸盐、碳酰胺、酯、酮或醛)、巯基、烷硫基、甲硅烷基醚、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸乙酯或硫代甲酸酯)、磺酰基、氨基酸酯、或饱和的、部分不饱和的或芳香的杂环基。芳基残基可以通过任何所希望的位置结合，并且在取代芳基残基中，所述取代基可位于任何所希望的位置。例如，在单取代苯基残基中所述取代基可位于2-位、3-位、4-位或5-位。如果苯基带有两个取代基，它们可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位、或3，5-位。
本文所用的术语“杂原子”指除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。应当指出，具有不足化合价的任何杂原子被假设为带有补足化合价的氢原子。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环......”指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的饱和、部分不饱和的或芳香族单环或多环杂环体系，其中1、2、3或4是选自氮、氧和硫的相同或不同的杂原子。杂环基可以例如环中具有1或2个氧原子和/或1或2个硫原子和/或1到4个氮原子。单环基团中，杂环基优选是3元、4元、5元、6元或7元环，更优选5元或6元环。这些杂环基的适当实例是哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基和吗啉基。在多环基团中，杂环基可包含其中两个或多个碳与两个相邻接的环相同的稠环，或其中环通过非邻原子相连接的桥环。在多环基团中，杂环基优选含有两个稠环(双环)，其中一个是5元或6元杂环并且另一个是5元或6元杂环。示例性双环和三环杂环基团包括苯并_唑基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、吲哚基、异吲哚基、吩_嗪基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并_二唑和苯并呋咱基。
如果所得的杂环体系是本领域公知的并且是稳定的以及适于用作药物物质的亚基，那么环杂原子可以任何所希望的数量存在并且可彼此相关联地存在于任何位置。优选的是杂环基团具有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。这些杂环基团的实例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、内酰胺、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基等。
杂环基团可通过任何环碳原子相结合，并且在氮杂环情况下通过任何适当的环氮原子相结合。因此，例如，吡咯基残基可以是1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基残基可以是1-吡咯烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基，并且咪唑基可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基。
如果所得体系是稳定的，那么杂环基包含环内不含有任何双键的饱和杂环体系，以及环内含有一个或多个，优选至多5个双键的不饱和杂环体系。不饱和环可以是非芳香族的或芳香族的。芳香族杂环基团还可以指常规术语“杂芳基”，其中可以运用所有上述和下述与杂环基相关的定义和解释。
除非另外指出，并且不考虑与式1(上述)和式1a-1c(下述)的化合物定义中指出的杂环基相结合的任何取代基，杂环基可以是未取代的或在环碳原子上被一个或多个取代基取代，优选至多5个相同或不同的取代基。杂环基中每个适当的环氮原子可彼此独立地未取代，即带有氢原子，或可以被取代。环碳原子和环氮原子取代基的适当实例是(C1-C8)-烷基，尤其是(C1-C4)-烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基例如羟甲基、1-羟乙基或2-羟乙基、烯基、炔基、氟烷基例如CF3、芳氧基、氨基、氰基、硝基、硫代基、亚胺、酰胺或羰基(例如羧基、甲酸酯、碳酰胺、酯、酮或醛)、甲硅烷基醚、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸乙酯或硫代甲酸酯)、磺酰基、氨基酸酯、杂环、芳基等。所述取代基可以存在于一个或多个位置，前提是得到稳定的分子。
本文所用的术语“芳烷基”指被芳基或杂芳基取代的烷基，其中术语烷基、芳基和杂芳基与上述定义相同。示例性芳烷基包括-(CH2)p-苯基、-(CH2)p-吡啶基、-(CH2)p-咪唑基、-(CH2)p-噻吩基和-(CH2)p-呋喃基，其中p是1到3的整数。
而且，除非另外指出，术语“胍”或“胍基”包括被一个或多个，优选一个、两个或三个独立地选自烷基和烷基羰基的取代基取代的胍，以及未取代的胍。
术语“卤素“指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
术语“S(O)m”指S、SO、SO2，其中m是0、1或2。
本文所用的术语“单或双取代氨基”指被一个或两个可以相同或不同的基团取代的氨基。例如，单取代氨基指仅仅一个氢原子被取代基取代的氨基。双取代氨基指两个氢原子被相同或不同的取代基取代的氨基。氨基上的取代基可独立地选自烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、酰基、卤酰基、杂环基烷基、杂芳基烷基、氨烷基和烷氧基芳烷基。本领域技术人员应当理解如果适当，氨基上的部分本身可被取代。
应当理解“取代”或“被取代”包括暗示性的前提条件，即这样的取代依据所允许的取代原子的化合价和取代基，以及代表不容易例如通过重排、环化或消除而进行转化的稳定化合物，本发明式1的优选实施方案中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、U、V、W相互独立地具有下述意义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8相互独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、胍基、胍羰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氨基、(C1-C10)烷氨基、硫代-(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基-取代的(C1-C4)烷氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、氯-(C1-C4)烷氨基、二-[氯-(C1-C4)烷基]氨基、羟基-(C1-C4)烷氨基、二-[羟基-(C1-C4)烷基]氨基、单-或二-(C1-C4-烷基)取代的-氨基(C1-C4)烷氨基、(C6-C10)芳氧基-(C1-C4)烷氨基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氨基、苄氨基、吗啉基-(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷基取代的-噻吩基-(C1-C4))烷氨基、吡咯烷基(C1-C4)烷氨基、吡啶基(C1-C4)烷氨基、哌啶基-(C1-C4)烷氨基、3H-咪唑基(C1-C4)烷氨基、哌嗪基(C1-C4)烷氨基、吗啉基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、吡咯烷基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、哌啶基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、呋喃基(C1-C4)烷氨基、苄氨基-(C1-C4)烷基氨基、吗啉氨基(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)环烷氨基-(C1-C4)烷氨基、呋喃基(C1-C4)烷基-N[(C1-C4)烷基]-CH2CH2-N[(C1-C4)烷基]-、噻吩基(C1-C4)烷基N(C1-C4)烷基]-CH2CH2-N[(C1-C4)烷基]-、苄基-N[(C1-C4)烷基]-CH2CH2-N[(C1-C4)烷基]-、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基羰基氨基、吗啉基乙酰氨基、吗啉基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH3]-、吗啉基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH2CH3]-、吗啉基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH2OCH3]-、吗啉基-(C1-C4)烷基-N[C(O)-异丁氧基]-、吗啉基(C1-C4)烷基-N[C(O)环丙基]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH3]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH2CH3]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)异丁氧基]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)环丙基]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH2Cl]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH3]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH2OCH3]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH2OH]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)C(CH3)3]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-异丁氧基]-、哌啶基-(C1-C4)烷基-N[C(O)-环丙基]-、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH3]-、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基-N[C(O)C(CH3)3]-、卤代-(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH2Cl]-、(C3-C6)环烷基-NH-乙酰氨基、(C1-C4)烷基-NH-乙酰氨基、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基乙酰氨基、吡咯烷基乙酰氨基、哌啶基乙酰氨基、哌嗪基乙酰氨基、苯基哌嗪基乙酰氨基、咪唑基乙酰氨基、1-羧烷基吡咯烷_-(C1-C4)烷氨基、1-羧基、4-(C1-C4-烷基)哌嗪_(C1-C4)烷氨基、磺酰氯、(C1-C4)烷基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰肼、磺酰胺、(C1-C4)烷基-NH-SO2-、(C3-C6)环烷基-NH-SO2-、杂环基-NH-SO2-、杂芳基-NH-SO2-和杂环基＝N-；其中每个吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、苄基和咪唑基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷羰基、(C3-C6)环烷基羰基、杂环基羰基、杂环基(C1-C4)烷基、苄基(其中苄基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、单或二-取代的氨基[其中氨基上的取代基可独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基烷基、酰基、卤酰基、杂环基(C1-C4)烷基、杂(C1-C4)芳烷基、氨基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基芳烷基]、硝基、卤素、卤代(C1-C4)烷基和杂环基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基)；烷基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤素、羟基、单-或二-取代的氨基[其中氨基上的取代基可独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基烷基、酰基、卤酰基、杂环基(C1-C4)烷基、杂(C6-C10)芳(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基(C6-C10)芳(C1-C4)烷基]、苄氨基、吡啶基、哌啶基、吡咯、呋喃、吗啉基、噻吩基、苯基、(C3-C6)环烷基、杂环基和杂芳基；并且芳基、杂芳基和杂环基相互独立地是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷基。
V选自CH2、CHCH3、C(CH3)2、NH和NCH3。
U选自O、C(O)、CHOH、CH2、NH和NCH3。
W是S(O)2。
在一个实施方案中，本发明提供下式1a的新的三环胍衍生物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、V和W如上述式1所定义，前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个是胍基或胍羰基；为所有它的立体异构和互变异构形式及其所有比例的混合物，以及它的药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物和前药。
在另一个实施方案中，本发明提供下式1b的新的三环胍衍生物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、V和W如上述式1所定义，前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个是胍基或胍羰基；为所有它的立体异构和互变异构形式及其所有比例的混合物，以及它的药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物和前药。
在式1b的一个实施方案中，Ra是H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或(C2-C4)烯基；以及V是CH2、CHCH3、C(CH3)2、NH或NCH3。
在进一步的实施方案中，本发明提供式1c的新的三环胍衍生物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8相互独立地选自氢、卤素、羟基、羟基-(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C6-C10)芳氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷羰基、羧基、(C1-C4)烷基羧酸酯、(C1-C12)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基羰基、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷氨基羰基、氰基、硝基、脒基、磺酰氯、磺酰肼、(C1-C4)烷基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰胺、(C1-C4)烷基-NH-SO2-、(C3-C6)环烷基-NH-SO2-、杂环基-NH-SO2-、杂芳基-NH-SO2-、杂芳基-(C1-C4)烷基-NH-SO2-、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、杂环基、杂芳基、胍基、-NR’R”和N＝R”’；R’和R”相互独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、硫代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、单-或二-(C1-C4)烷基-取代的氨基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基氨基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)烷基、杂环基氨基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)烷基-N[(C1-C4)烷基]-(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基-N[(C1-C4)烷基]-(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基-N[(C1-C4)烷基]-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C3-C6)环烷基羰基、(C3-C6)环烷氨基羰基、(C6-C10)芳基羰基、(C6-C10)芳氧基羰基、(C6-C10)芳烷氧基羰基、杂环基羰基、CHO、(C1-C4)烷基羰基(其中烷基是未取代的或被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的基团取代卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氨基、(C3-C6)环烷基氨基、(C6-C10)芳基和杂环基)；R”’选自杂环基、(C3-C6)环烷基和(C1-C4)烷基；其中芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、卤代(C1-C4)烷基、氨基、单-或二-(C1-C4)烷氨基和杂环基(C1-C4)烷氨基烷基；杂芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤素、硝基、氨基、(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷羰基；杂环基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基羰基、杂环基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳羰基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基和氧；胍基是是未取代的或被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的基团取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-羰基；U是C(O)、CRaRb、O、NRa、或S(O)m；和V是CRaRb或NRa；其中Ra是H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基；Rb是H、(C1-C4)烷基、OH、ORa或OCORa，和m是整数0、1或2；为所有它的立体异构和互变异构形式及其所有比例的混合物，以及它的药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物和前药。
在式1c的化合物中，V可选自CH2、CHCH3、C(CH3)2、NH和NCH3，尤其是CH2。
在式1c的化合物中，U可选自O、C(O)、CHOH、CH2、NH和N-CH3，尤其是O、NH和N-CH3。
在式1c的另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U和V中的任意一个或多个选自本发明式1、1a或1b的上述优选实施方案所定义的优选取代基。
在另一个实施方案中，本发明提供式1、1a、1b或1c的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8相互独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)羧基、苯基、5-或6-元杂环基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环基(C1-C4)亚烷基氨基、5-或6-元杂芳基氨基、和苯基(C1-C4)亚烷基氨基。
本发明的试验化合物中，很明显R2的结构可广泛变化。因此，具有本文描述的药理学活性的任意一种或多种，但是不同于由于R2基团结构落在所附权利要求文字以外而不同于本发明化合物的化合物被认为是在本发明的范围内。一般而言，R2可以是上述定义的式1或式1a～1c的R1到R8的任何基团。本发明的一个实施方案是式1、1a、1b或1c的化合物，其中R1、R3～R8、U、V和W如定义并且R2是氢、氨基或小于20个碳原子的含氮基团，优选小于14个碳原子。所述含氮基团可选自-NR’R”、-N＝R”’、和-N＝C(NH2)2，其中R’、R”和R”’如上定义。含氮基团的一些实例是氨基(C1-C4)亚烷基、2-咪唑-1-基-乙烯-氨基、4-苄基-哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基-乙烯-N(乙基)-，吡啶-3-基-亚甲基-NH-S(O)2-和4-环丙基-2-氧代-哌嗪-1-基。下表1提供R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8基团，尤其是R2基团的实例，包括碳原子少于14个的含氮基团的进一步实例。表1的右手列显示一个可能的落入左手列中定义的基团内的基团结构。
表1




在更进一步的优选实施方案中，本发明提供选自以下的三环胍衍生物N-(10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2，4-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(3-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；
N-(1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-异丙基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-4-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-甲磺酰基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-7-哌啶-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-7-吡咯烷-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-甲基-10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；
N-(7-氯-2-甲磺酰基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯4-异丙基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-苄氨基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，7-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-甲磺酰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-异丙基6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-异丙基-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；
N-(2-氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-碘-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-二甲氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-二甲氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-2-甲氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-[N-苄氧基羰基-胍基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-异丁基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氨基-4，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(6-氯4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氨基-6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-磺酰胺；N-(6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环戊烯-8-羰基)-胍；
4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-磺酸(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺；4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(哌嗪-1-磺酰基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(吗啉-4-磺酰基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-环丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-环戊基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-异丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[2-(4-苄基-2-氧代-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；1-羧甲基-1-[2-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氨基)-乙基]-4-甲基哌嗪-1-_；N-[4-氯-2-(2-咪唑-1-基-乙氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[2-(2-氨基-乙氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[乙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；
N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺；N-(4-氯-2-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并{a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(2-甲氨基-乙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[乙基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基甲酸异丁酯；1-羧甲基-1-[2-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氨基)-乙基]-吡咯烷_；环丙烷羧酸(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；N-{4-氯-6-甲基-2-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[2-(2-吗啉-4-基氨基)-乙氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(2-环丙基氨基-乙氨基)-6-甲基10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；
N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-乙氨基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(4-氯-2-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙氨基-}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-{乙基-[2-(乙基-呋喃-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨基-}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氨基}-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-{乙基-[2-(乙基-噻吩-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[2-(2-苄氨基-乙氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-(2-{[2-(苄基-乙基-氨基)-乙基]-乙基-氨基}-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-{4-氯-2-[2-(2-甲氧基-苄氨基)-乙氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(4-氯-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-乙氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-[乙基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-羟基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺；环丙烷羧酸(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2，2二甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-丙酰胺；
N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-甲氧基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺；N-[4-氯-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-2，2-二甲基-丙酰胺；N-[4-氯-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-2-(4-癸基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-戊基-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-2-[4-(2，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(1H-吡咯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4氯-6-甲基-2-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；
N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N{4-氯-2-[4-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(4-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-吗啉-4-基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{2-[4-(3-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；
N-[4-氯-2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[4-(2-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-(2，2，2-三氟-乙氨基)-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-羟基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-咪唑-1-基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环丙基氨基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环己基氨基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环戊基氨基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-异丙基氨基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-二甲氨基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环丁基氨基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-甲氨基-乙酰胺二甲磺酸酯；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺；N-{2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(2-氨基-4-氯-6，11，11-三甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环丙基氨基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环戊烯-2-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(2-氨基-4-氯-6-甲基-10-氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*4*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-11-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(1-甲基-吡咯烷-2次基(ylidine)氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基-亚甲基氨基胍；N-[4-氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[6-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；
N-{4-氯-6-甲基-2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(3-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(1-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(3-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-乙磺酰基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-叔丁基-7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；
N-(2，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-2-乙磺酰基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(1，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，7-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(1-氟-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-苄氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(5-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(5-烯丙基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；
N-(4-氯-5，6，11-三甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-2-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-1-羰基)-胍；N-{4-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(2-氨基甲基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-二乙氨基甲基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-吡咯-1-基甲基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；和N-[2-(苄氨基-甲基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍。
本发明的所有化合物还包括所有立体异构形式和所有比例的混合物以及它们的药物上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物。此外，本发明的所有化合物都是本发明主题的前药和其它衍生物形式，例如它们的酯和酰胺形式。
本发明进一步涉及式2的中间体及其盐 其中R7是C(＝O)Y，其中Y是氢、羟基、(C1-C10)烷氧基、环(C3-C10)烷基-O-、卤素、(C6-C10)芳氧基或氮杂环基，并且U、V、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上述式1、1a、1b或1c中任何之一所定义。
在式2的中间体的替代实施方案中，取代基R1到R8、U、V和W相互独立地具有下述意义R7是C(＝O)Y，其中Y是氢、卤素、或5-或6-元氮杂环基，例如咪唑基；U是C(O)、CRaRb或NRa，其中Ra是H、烷基、环烷基或烯基；Rb是H、OH、ORa或OCORa。
制备式1的化合物的方法 其中U、V和W如上定义并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个是-C(O)N＝C(NH2)2，并且剩余的R1到R8基团如上定义，所述方法包括使下述式3的化合物与胍反应形成式1的标题化合物，以及，任选地用酸或碱适当地处理以将式1的化合物转化成药物上可接受的盐， 其中U、V和W如上定义并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个是-C(O)Y，其中Y是离去基团，并且剩余的R1到R8基团如上定义。
适当的离去基团(Y)是技术人员公知的并且可以是卤化物、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C6-C10)芳氧基、氮杂环基，例如咪唑基等等。
在优选的方法中，式1和3中的U、V和W基团如下U是O或NH；V是CH2；W是SO2。
在一个实施方案中，制备式1的化合物的方法 其中U是O或NH；V是CH2；W是SO2，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个是-CON＝C(NH2)2，并且剩余的基团如上定义，所述方法包括将下面式A的适当取代的邻卤代巯基苯甲酸烷基化； 其中X是卤素，R5、R6、R7和R8中的至少一个是烷基羧酸酯并且剩余的基团如上定义，采用下面式B的适当取代的1-卤甲基-2-(被保护的)羟基苯或1-卤甲基-2-硝基苯
其中X是卤素，L或者是被保护的羟基或者是硝基并且R1、R2、R3和R4中的至少一个是烷基羧酸酯基团并且剩余的基团如上定义，以得到下式C的硫烷基化合物 其中X和L如上定义；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个是烷基羧酸酯基团并且剩余的基团如上定义；氧化式C的化合物得到式D的其磺酰基衍生物； 其中X和L如上定义；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个是烷基羧酸酯基团并且剩余的基团如上定义；和a)当L是硝基时，将所得的式D的磺酰基衍生物进行还原反应；或b)当L是被保护的羟基时，将所得的式D的磺酰基衍生物进行羟基脱保护作用，以得到式D的化合物，其中L是氨基或羟基；将所得的化合物D(其中L是氨基或羟基；并且X和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义)进行环化以得到下式E的环化的中间体
其中U是O或NH并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个是烷基羧酸酯基团并且剩余的基团如上定义；和或c)在适当反应条件下用胍处理式E的化合物，以得到式1的标题化合物，或d)在酸性或碱性条件下水解式E的化合物，随后在适当反应条件下将所得的式E的化合物(其中U是O或NH并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个是-COOH并且剩余的基团如上定义)转化成其酰氯或活性酯，并且在适当反应条件下用胍处理所得的化合物，以得到式1的标题化合物。
根据本发明的进一步特征，提供本发明式1化合物的合成方法，包括式1a、1b和1c的化合物。
可以采用技术人员熟知的方法以多种方式制备本发明的化合物。如下描述制备本发明化合物的方法实例并通过方案I和II举例说明。本领域技术人员应当理解在本文描述的某些方法内，可改变施用的合成步骤的顺序并且尤其取决于诸如特定基体中存在的官能团的性质和待采用的保护基策略(若有的话)的因素。显然，这些因素还将影响合成步骤中待使用试剂的选择。
下述方法中使用的试剂、反应物和中间体是市场上可购买的或可根据本领域公知的标准文献步骤制备。用于合成本发明化合物的起始化合物和中间体采用通用符号即A、A-i、A-ii、A-iii、A-iv、B、B-i、B-ii、C、D、E、E1、G-i、P、Q、Q1、Q2、S、T、Y和Z表示，其中命名为A、B、C、D、E、E1、P、Q、Q1、Q2、S、T、Y和Z的化合物是关键中间体。根据基团U、V和L的定义，所述关键中间体B、C、D、E和E1可代表多于一种类型的化合物。例如1.通式B、C和D的中间体中，所述取代基L可表示选自氨基、硝基或被保护羟基的基团，其中所述保护基可选自叔丁基-二甲基甲硅烷基(TBDMS)或乙酰基等。
2.通式E的中间体中，所述基团U可选自O、NH、CH(OH)、C(O)或CH2；3.通式E1的中间体中，所述基团U可选自O或NH；并且V可选自CH2或NH。
整个方法描述中，除非另外指出，代表起始化合物和中间体的多个式中相应的取代基与式1、1a、1b或1c的化合物的意义相同。
合成本发明化合物的一般途径包括采用适当取代的(2-卤甲基苯氧基)叔丁基二甲基甲硅烷(B)对适当取代的邻溴代巯基苯甲酸(A)进行烷基化，随后将所得的硫烷基衍生物(C)氧化成其磺酰基衍生物(D)。然后将因此得到的磺酰基衍生物(D)进行甲硅烷基醚基团的脱保护，随后通过原位环化和一系列反应步骤(本领域技术人员了解)对官能团进行适当改性，以得到本发明所希望的化合物，更具体而言是式1的化合物。作为替代，可将所述硫烷基衍生物(D)进行包括脱甲硅烷基和环化的一系列反应，随后硝化，这可将环硫原子部分氧化成其亚砜(Q1)，所述亚砜(Q1)可通过本领域技术人员公知的普通步骤转化成本发明所希望的化合物，更具体而言是转化成式1的化合物。
作为替代，可采用适当取代的1-卤甲基-2-硝基苯(B)对适当取代的邻溴代巯基苯甲酸(A)进行烷基化以得到硫烷基衍生物(C)，然后可将其氧化成其磺酰基衍生物(D)。可采用适当的将硝基转化成氨基的还原剂还原所得的磺酰基衍生物(D)(其中L是NO2)，随后通过环化和一系列反应步骤(本领域技术人员了解)对官能团进行适当改性，以得到本发明所希望的化合物，更具体而言是式1的化合物。
合成本发明化合物的另外一个常规途径可包括采用适当取代的邻氨基酚(T)缩合适当取代的邻溴-氯磺酰基-苯甲酸(S)并随后将所得的中间体环化。所得的环化中间体可通过将其进行一系列反应步骤(本领域技术人员了解)对官能团进行适当改性而被转化成本发明所希望的化合物，更具体而言是转化成式1的化合物。
如下描述并在方案I中举例说明制备本发明化合物的适当方法

方法1通式E和E1的关键中间体的制备步骤(i)通式C的化合物的制备通式A的硫醇化合物(其中R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；X代表卤素，优选Br)可与通式B的化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定义；X代表卤素，优选Br；并且L代表被保护的羟基，例如叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)进行亲核取代，更具体而言是S烷基化，即在非质子溶剂中碱的存在下，用0.5小时到10小时的时间，在0℃到室温的温度下，在存在或不存在采用诸如N2、Ar、He的气体的惰性气氛下，并以本领域技术人员公知的方式中进行处理，以得到硫烷基衍生物即通式C的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；X代表卤素，优选Br；并且L代表被保护的羟基，例如叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)。
当采用通式B的化合物(其中L代表NO2)对通式A的硫醇化合物进行烷基化时，得到式C的关键中间体(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；X代表卤素，优选Br；并且L代表NO2)。
上述取代反应中使用的碱可以是有机碱或无机碱。有机碱可选自三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等或其混合物。无机碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾、氨基钠、正丁基锂等。所用碱量的范围可以是通式A的起始化合物的1到5当量，优选1到3当量。
进行上述取代反应的非质子溶剂可选自烃例如己烷、苯、甲苯或二甲苯；卤代烃例如二氯乙烷或氯仿；或醚例如四氢呋喃(THF)、二_烷、二乙醚或甲基叔丁醚；或任何其它适于进行取代反应的溶剂例如DMF或DMSO。
步骤(ii)式C的化合物转化成式D的化合物可采用选自过氧化氢、间氯过苯甲酸(m-CPBA)、高氯酸钾或OXONETM，优选m-CPBA的氧化剂氧化上述步骤(i)中得到的通式C的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；L代表叔丁基-二甲基甲硅烷氧基或NO2；并且X代表卤素，优选Br)，即在选自以下的有机溶剂存在下卤代烃，例如二氯甲烷，或质子溶剂例如甲醇、乙醇等，在0℃到回流温度下，用1小时到8小时的时间，以本领域技术人员公知的方法进一步处理以得到相应的磺酰基衍生物即通式D的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；L代表叔丁基-二甲基甲硅烷氧基或NO2；并且X代表卤素，优选Br)。
式D的化合物(其中L代表NO2)可与适当还原剂进行还原以得到其相应的胺衍生物即式D的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；L代表NH2；并且X代表卤素，优选Br)。
可采用本领域技术人员公知的多种还原方法进行还原反应，例如，通过在催化剂例如阮内镍、披钯碳、披铂碳、披铑碳等。其它还原方法，例如包括使用硼氢化钠、氰基硼氢钠、锡-盐酸或铁-盐酸的那些，也可以用于进行所述还原反应。然而，包括使用阮内镍作为催化剂进行催化氢化的还原方法是优选的方法。
用于进行还原反应的有机溶剂可选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、苯、二乙醚和二_烷；DMF是优选的溶剂。
步骤(iii)式D的化合物转化成式E的化合物在无机碱例如氢化钠的存在下，可将上述步骤(ii)中得到的通式D的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；L代表NO2或NH2；并且X代表卤素，优选Br)进行环化反应。可在非质子溶剂例如DMF中，在存在或不存在惰性气氛下，在0℃到100℃的温度下，用2小时到24小时的时间，进行所述环化反应以得到环状中间体即通式E的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；并且U代表NH)。
作为替代，可采用适当的脱保护试剂例如四烷基氟化铵，将通式D的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；L代表叔丁基-二甲基甲硅烷氧基；并且X代表卤素，优选Br)进行甲硅烷基醚基团脱保护作用，以得到相应的羟基化合物，所述相应羟基化合物还可进行原位环化反应以得到环状中间体即通式E的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；并且U代表O)。
步骤(iv)式E的化合物转化成式E1的化合物
在碱[选自方法1-步骤(i)提及的集合]存在下，在非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)或N-甲基吡咯烷(NMP)中，或在质子和/或非质子溶剂的溶剂混合物中，在相转移催化剂(例如选自四丁基硫酸氢铵和四丁基氯化铵的季铵盐)存在或不存在下，在室温下，用2小时到10小时的时间，并用本领域技术人员公知的方法处理，采用烷基卤例如甲基碘将上述步骤(iii)中得到的通式E的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；U代表O或NH；并且V代表CH2)进行烷基化反应，得到通式E1的二甲基化化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；U代表O或NH；并且V代表C(CH3)2)。
在碱例如氢氧化钠存在下，在水和苯的溶剂混合物中和在相转移催化剂例如四丁基硫酸氢铵存在下，在室温下用2小时到24小时的时间，采用烷基化剂例如甲基碘或烯丙基溴，将通式E的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；并且U和V分别代表CH2或NH)进行烷基化反应，得到单甲基衍生物、通式E1的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；并且U和V分别代表CHCH3、N-CH3或N-烯丙基)。
方法2通式P、Q、Q1和Q2的关键中间体的制备步骤(i)通式P的关键中间体的制备在适当有机溶剂中，在存在或不存在采用例如氮的惰性气氛下，在0℃到回流温度范围内，用0.5小时到3小时的时间(如Tetrahedron，41，3257，(1985)中报导)，采用适当的脱保护试剂处理方法1-步骤(i)中得到的通式C的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；L代表叔丁基-二甲基甲硅烷氧基；并且X代表卤素，优选Br)，使该化合物进行甲硅烷基醚基团的脱保护，得到羟基中间体即通式P的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；并且X代表卤素，优选Br)。
上述步骤中使用的脱保护试剂可选自化学选择性试剂(例如四烷基卤化铝，优选四丁基氟化铝)和任何其它适当的脱保护试剂例如氟化氢(HF)、HF-吡啶、乙酸、三氟乙酸(TFA)或盐酸。
在可选自以下的有机溶剂中进行脱保护(去甲硅烷基化)反应四氢呋喃(THF)、甲醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯和任何其它公知的适当有机溶剂。
步骤(ii)式P的化合物转化成式Q的化合物在碱例如碳酸钾的存在下，上述步骤(i)中得到的通式P的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；并且X代表卤素，优选Br)可以进行环化反应。所述环化反应可在质子溶剂例如DMF中，在存在或不存在惰性气氛下，在0℃到100℃的温度范围内，用2小时到24小时的时间进行，以得到环状中间体即通式Q的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯)。
步骤(iii)式Q的化合物转化成式Q1的化合物采用硝酸-硫酸根据本领域公知的每个任何标准硝化步骤，可以使上述步骤(ii)中得到的通式P的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯)进行硝化反应。例如所述硝化反应可在0℃到40℃的温度范围内，用1小时到20小时的时间进行以得到相应的硝基衍生物即通式Q1的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NO2；并且R7代表烷基羧酸酯)。该反应还可引起环硫原子部分氧化成其亚砜。
步骤(iv)式Q1的化合物转化成式Q2的化合物可以采用适当的还原剂在有机溶剂中，在室温下，并且以本领域技术人员公知的方法进行，将上述步骤(iii)中得到的式Q1的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NO2；并且R7代表烷基羧酸酯)进行还原反应，以得到相应的氨基衍生物即通式Q2的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NH2；并且R7代表烷基羧酸酯)。
可采用本领域技术人员公知的多种还原方法进行所述还原反应，例如，通过在催化剂例如阮内镍、披钯碳、披铂碳、披铑碳等存在下进行催化加氢。其它的还原方法，例如包括使用硼氢化钠、氰基硼氢钠、锡-盐酸(Sn-HCl)或铁-盐酸(Fe-HCl)的那些方法，也可用于进行所述还原反应。然而，涉及采用阮内镍作为催化剂的催化加氢反应的还原方法是优选的方法。
用于进行所述还原反应的有机溶剂可选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、苯、二乙醚和二_烷以及任何其它公知的适当有机溶剂；DMF是优选的溶剂。
方法3通式Y和Z的关键中间体的制备步骤(i)通式Y的化合物的制备在碱的存在下，在0℃到80℃的温度范围内，用2小时到24小时的时间，采用有机溶剂，可将通式S的化合物(其中R5、R6、R7和R8如上定义；并且X代表卤素，优选Br)与邻羟基苯胺衍生物即通式T的化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定义)进行缩合以得到氨磺酰基衍生物即通式Y的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；X代表卤素，优选Br)。
步骤(ii)式Y的化合物转化成式Z的化合物按照类似用于将通式D和P的化合物环化成各自环化的中间体即通式E的化合物(方法1-步骤(iii))和Q(方法2-步骤(ii))的步骤，可将上述步骤(i)中得到的通式Y的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；X代表卤素，优选Br)转化成相应的环化中间体即通式Z的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义)。
可根据下述方法4和5制备上述方法1-步骤(i)所用的通式A的硫醇化合物和通式B的化合物。
方法4通式A的硫醇化合物的制备步骤(i)通式A-i和A-ii的化合物的制备可按照标准步骤采用氯磺酸在40℃到140℃的温度范围内，用4小时到24小时的时间，处理通式A-i(其中R5、R6和R8如上定义；R7代表COOH；并且X代表卤素，优选Br)的适当取代的芳基卤，优选适当取代的4-卤-苯甲酸，以得到相应的氯磺酰基衍生物即通式A-ii的化合物(其中R5、R6和R8如上定义；R7代表COOH；并且X代表卤素，优选Br)。
式A-i的化合物可以是从市场上购买的或通过将适当取代的4-硝基-苯甲酸进行一系列反应即还原、重氮化和Sandmeyer反应得到。例如，采用甲酸铵在催化剂例如Pd、Pt、Pd-C或阮内镍存在下，在有机溶剂例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF或其混合物中，通过催化加氢或转移加氢，可将4-硝基苯甲酸中的硝基还原成相应的胺。还可通过本领域公知的任何常规方法例如包括使用Zn和HCl或CoCl2(Ind.J.Chem.，33B，758，(1994))或NaBH4的那些方法进行该还原反应。然后可按照Sandmeyer反应将所得的氨基化合物进行重氮化，以得到通式A-i的所希望的化合物(其中R5、R6和R8如上定义；R7代表COOH；并且X代表卤素，优选Br)。
步骤(ii)式A-ii的化合物转化成式A-iii的化合物在酸性条件下，可将上述步骤(i)中得到的通式A-ii的化合物(其中R5、R6和R8如上定义；R7代表COOH；并且X代表卤素，优选Br)进行还原反应，更具体而言可采用HCl-H2O中的冰醋酸-氯化亚锡(4∶1v/v)在搅拌下和80℃温度下，用1小时的时间，进行所述还原反应以得到通式A-iii的硫醇化合物(其中R5、R6和R8如上定义；R7代表COOH；并且X代表卤素，优选Br)。在该反应过程中，还得到作为主要副产物的二硫化物，可如报导(Synthesis，59，(1974))或通过本领域技术人员公知的步骤采用甲醇水溶液中的三苯基膦将所述二硫化物进行还原裂解，而将其转化成其通式A-iii的硫醇化合物。
步骤(iii)式A-iii的化合物(及其二硫化物)转化成式A的化合物(以及式A-iv的化合物)通过采用适当的醇例如甲醇，在无机酸例如硫酸或盐酸存在下回流，或通过本领域公知的任何其它标准方法，例如用亚硫酰氯和适当的醇例如甲醇处理式A-iii的化合物，可将上述步骤(ii)中得到的式A-iii的硫醇化合物(其中R5、R6和R8如上定义；R7代表COOH；并且X代表卤素，优选Br)及其二硫化物酯化，以得到通式A的相应酯(其中R5、R6和R8如上定义；R7代表烷基羧酸酯；并且X代表卤素，优选Br)以及通式A-iv的二聚物酯。最优选的方法可包括在例如甲醇的溶剂中，在6小时到24小时的回流和搅拌下，逐滴加入15％MeOH-浓H2SO4混合物处理通式A-iii化合物及其二聚物。
采用报导的步骤(Synthesis，59，(1974))可将通式A-iv的芳基二硫化物酯转化成通式A的化合物。更具体而言，所述步骤包括在室温下采用三苯基膦、硼氢化钠、氰基硼氢钠等，在质子溶剂混合物例如甲醇水(4∶1v/v)中搅拌15小时，来还原式A-iv的化合物，并且可以本领域技术人员公知的方法进一步处理所述化合物。
方法5-1通式B的化合物的制备步骤(i)式B-i的化合物的制备可采用本领域公知的任何标准步骤保护通式B-i(其中R1、R2、R3和R4如上定义)的适当取代的邻甲酚中的羟基。因此，可采用适当的羟基保护试剂处理通式B-i的化合物，以得到相应的通式B-ii(其中R1、R2、R3和R4如上定义)羟基被保护的衍生物。
羟基保护试剂的适当实例是乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯、六甲基二硅氮烷、三甲基氯甲硅烷(trimethyllsilylchloride)和叔丁基二甲基氯甲硅烷。
根据本发明，优选的保护基团是乙酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基，更优选是叔丁基二甲基甲硅烷基。因此，根据本领域公知的方法，可用叔丁基二甲基氯甲硅烷处理式B-i的化合物，以得到通式B-ii(其中R1、R2、R3和R4如上定义)的叔丁基二甲基甲硅烷氧基衍生物。
步骤(ii)式B-ii的化合物转化成式B的化合物可采用本领域公知的常规卤化试剂处理上述步骤(i)中得到的式B-ii的化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定义)使得式B-ii化合物中的甲基转化成卤代甲基。因此，根据本领域公知的方法将式B-ii的化合物进行卤化反应。一种这样的方法包括采用适当的卤化试剂例如N-溴丁二酰亚胺(NBS)，在氧化剂例如过氧化苯甲酰或2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)的存在下，在溶剂例如CCl4中，用2小时到24小时，处理所述化合物，以得到通式B的化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定义；X代表卤素，优选Br；并且L代表叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)。方法5-2由式G-i的化合物制备式B的化合物还可根据类似于方法5-1-步骤(ii)中所描述的方法将通式G-i的适当取代的化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定义)进行卤化反应来合成通式B的化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定义；X代表卤素，优选Br；并且L代表NO2)。
方法6式E、E1、Q2和Z的关键中间体转化成式1的三环酰胍化合物可以采用酸性或碱性条件，更优选采用碱例如氢氧化钠在溶剂或溶剂混合物例如THF-水中，在0℃到60℃的温度范围内，用0.5小时到10小时的时间，并用本领域技术人员公知的方法操作，将根据上述方法得到的所述关键中间体即通式E、E1、Q2和Z的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U、V和W如上定义；R7代表羧酸酯基团，例如烷基羧酸酯、环烷基羧酸酯或取代的环烷基羧酸酯基团，优选甲基羧酸酯基团)进行水解，以得到通式E、E1、Q2和Z代表的相应羧酸(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U、V和W如上定义；R7代表-COOH)。然后可采用活化剂例如1，1-羰基二咪唑、亚硫酰氯、草酰氯、甲苯磺酰氯等，将羧酸转化成活化的羧酸衍生物(-C(＝O)Y，其中Y是离去基团)，例如酰氯或活性酯，并且用胍处理。离去基团Y可以是咪唑基、卤化物、烷氧基或芳氧基。活化的羧酸衍生物与胍的反应可在惰性气氛或其它气氛中进行。可在有机溶剂例如甲醇、异丙醇、THF、DMF、二_烷、二甲氧基乙烷中，或水与例如NaOH的碱的组合中，或其它溶剂中，在0℃到80℃的温度范围内，用2小时到18小时的时间，采用本领域技术人员公知的任何标准步骤进行所述反应，以得到式1的酰胍(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U、V和W如上定义；R7代表-CON＝C(NH2)2)。
作为替代，可在存在或不存在惰性气氛例如氮的情况下，在室温下采用本领域技术人员公知的标准步骤用胍处理羧酸甲酯基团，以得到酰基胍即式1的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U、V和W如上定义；R7代表-CON＝C(NH2)2)。
随后可将这些酰胍基衍生物转化成它们的有机或无机盐。例如可在无水溶剂例如乙酸乙酯、二_烷、二乙醚、甲醇、乙醇等中并以本领域技术人员公知的方法用甲磺酸盐处理酰胍基衍生物来制备甲磺酸盐。
方案II方案II进一步举例说明式1的三环化合物(包括式1a、1b和1c的化合物)的官能化，并且方法步骤如下所述。
可采用本领域中公知的任何标准步骤例如上述方法2-步骤(iii)描述的步骤将方案II中式I代表的化合物(对应于包括式1a、1b和1c的式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表羧酸或烷基羧酸酯；R2代表氢)进行硝化以得到通式II的硝基衍生物(对应于本发明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NO2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
可采用本领域技术人员公知的任何常规还原方法例如方法2-步骤(iv)中描述的方法还原所得的通式II的硝基衍生物，以得到通式III的氨基衍生物(对应于本发明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NH2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
通过将其进行一系列反应，可将通式III的氨基衍生物的伯胺基团(R2)，和/或位于化合物任何其它位置的氨基进一步官能化/衍生，以得到多种衍生物，其也包含在式1中。
例如在2-氯吡啶盐酸盐或4-氯吡啶盐酸盐存在下，在有机溶剂例如二_烷中，在文献(J.Med.Chem，2017，(1997))中报导的回流温度下，可将通式III的化合物中的伯胺基(对应于本发明式1的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NH2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应，以得到方案II中举例说明的吡咯1-基衍生物即通式XIX代表的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表吡咯-1-基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
在回流温度下采用烃溶剂例如甲苯，用6小时的时间，按照类似于文献(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，800-801，(1982))中报导的步骤，用丙酮基丙酮/乙酸处理，通式III的化合物的伯胺基团(对应于本发明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NH2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)还可被转化成2，5-二甲基-吡咯-1-基衍生物即通式XVIII代表的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表2，5-二甲基-吡咯基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
如文献(J.Med.Chem.44，2004-2014，(2001))中报导，通式III的化合物(对应于本发明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NH2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)的伯胺基团还可在POCl3存在下和在溶剂例如乙腈中，在室温下，用1小时的时间与非环状或环状羰基化合物例如N-甲基-吡咯烷酮反应。所得的化合物是1-甲基-吡咯烷-2-次基氨基衍生物即通式XXIX代表的脒(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表1-甲基-吡咯烷-2-次基氨基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯基团)。
通式III的化合物(对应于本发明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NH2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)的伯胺基团还可进行还原性单烷基化反应，例如在采用质子溶剂例如甲醇(原位形成)的强碱例如甲醇钠的存在下，采用低聚甲醛进行单甲基化反应。如此形成的中间体可反过来与本领域公知的还原剂例如硼氢化钠进行原位还原以得到单甲基氨基衍生物即通式XVII代表的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NHR”，其中R”是CH3；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯基团)。
通式III的化合物(对应于本发明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NH2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)的伯胺基团还可在溶剂例如甲醇中，在TFA存在下，与醛例如甲醛、乙醛、异丙醛、丁醛或异丁醛，更具体而言是异丁醛反应，并随后按照类似于文献(Tet.Letters，38，5831，(1997))中报导的步骤，采用氰基硼氢钠进行还原。所得的化合物是烷氨基衍生物，更具体而言是通式XVII代表的异丁氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NHR”，其中R”是CH2CH(CH3)2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
可采用其中使用含水的HCHO-HCOOH的Eschweiler-Clarke方法实现通式III的化合物(对应于本发明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NH2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)的氨基的二烷基化反应，以得到N，N-二甲氨基衍生物即通式XVI代表的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表N(CH3)2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。所述反应可在室温到110℃温度范围内，用3小时到20小时的时间，以及用本领域技术人员公知的方式进行。
同样，还可采用卤代羰基化合物例如氯乙酸或氯丙酸和还原剂例如硼氢化钠或氰基硼氢钠，在例如THF/苯的溶剂混合物中或任何等量溶剂混合物或选自烃(例如苯、甲苯)、醚(例如THF、二乙醚)和质子溶剂(例如甲醇)的溶剂中，在0℃到回流温度范围内，用0.5小时到18小时的时间，将通式III的化合物(对应于本发明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NH2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)的伯胺基团进行本领域熟知的还原性N-烷基化。所得的化合物是单-氯烷氨基衍生物，更具体而言是通式IV代表的氯乙氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NH(CH2CH2Cl))或通式IV’代表的氯丙氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NH(CH2CH2CH2Cl))。然而，如果卤代羰基化合物的比例提高，可得到双-氯烷氨基衍生物，更具体而言是通式V代表的叔双-氯烷氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表N(CH2CH2Cl)2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
同样，还可采用杂环基羰基化合物和本文描述的任何常规还原性N-烷基化条件，将通式III的化合物(对应于式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NH2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯基团)的伯胺基团进行还原性N-烷基化，以得到相应的N-烷基杂环基氨基衍生物即通式XV代表的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NHCH2-杂环基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
上述反应中使用的杂环基羰基化合物的适当实例包括2-咪唑醛、5-甲基-2-噻吩醛、吡啶-3-醛、四氢糠醛、取代的糠醛、嘧啶醛、取代的吡嗪醛和取代的吡咯-3-醛。
可采用不同的胺，使用或不使用相转移催化剂例如四烷基卤化铵，更具体而言是四正丁基碘化铵，在选自甲醇和DMF的溶剂存在下，在50℃到110℃温度范围内，用1小时到7小时的时间，使用或不使用压力反应容器以及在存在或不存在惰性气氛(可采用例如N2、Ar和He的气体维持)下，将仲卤烷氨基衍生物，更具体而言是通式IV的氯乙氨基衍生物进行亲核取代反应。所得的化合物是仲胺衍生物，其可以是通式VI(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表羧酸或烷基羧酸酯；并且R2代表NHCH2CH2R’，其中R’代表胺)代表的氨基烷氨基、杂环基烷基氨基烷氨基、环烷基氨基烷氨基、芳烷基氨基烷基-氨基等衍生物。本文所用的胺(R’)的适当实例包括1-甲基哌嗪、咪唑、2-甲氨基-N-甲基咪唑、三氟甲基苄胺、氨水、吗啉、2-哌嗪-1-基-乙醇、甲胺、吡咯烷、2-吗啉-4-基-乙胺、吗啉-4-基胺、环丙胺、2-(2-氨乙基)吡啶、糠胺、2-氨甲基噻吩、苄胺、邻甲氧基苄胺、哌啶和二甲胺。
相似地，可采用吗啉将通式IV’的氯丙氨基衍生物进行亲核取代反应以得到通式VI代表的吗啉乙氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表NHCH2CH2-R’，其中R’代表吗啉基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
通式VI的这些仲氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表羧酸或烷基羧酸酯；并且R2代表NHCH2CH2R’，其中R’代表胺，优选吗啉-乙氨基、吡咯烷-1-基乙氨基或哌啶-1-基乙氨基)中的一些可进一步与适当的酰氯进行N-酰化反应，即在存在或不存在有机碱或无机碱例如三乙胺或吡啶的情况下，在55℃到80℃的温度范围内，用0.5小时到48小时的时间，在存在或不存在溶剂例如CH2Cl2的情况下，并且以本领域技术人员公知的方式处理，以得到叔酰氨基衍生物，即通式IX代表的N-卤代酰基N-杂环基烷氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R7代表羧酸或烷基羧酸酯；并且R2代表N(COR”)CH2CH2-杂环基，其中R”代表卤烷基，优选氯甲基)。
酰氯的适当实例是乙酰氯、甲氧基酰氯、氯乙酰氯、环丙烷羰基氯、新戊酰氯(pivolyl chloride)和氯甲酸异丁酯。
由氯乙酰氯得到的通式IX的N-氯酰基N-杂环基烷氨基衍生物可进行原位水解以得到通式IX的N-羟基-酰基、N-杂环基烷氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表N(COR”)CH2CH2-杂环基，其中R”代表羟烷基，优选羟甲基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
由氯乙酰氯得到的通式IX的N-氯酰基N-杂环基烷氨基衍生物，更具体而言是N-氯乙酰基、N-吡咯烷-1-基-乙氨基衍生物(其中R”代表氯甲基并且杂环基代表吡咯烷基)还可与胺例如环丙胺进行亲核取代反应，并且用本领域公知的方法处理以得到通式X代表的N-环丙基氨基乙酰基、N-吡咯烷-1-基-乙氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表N(COR”)CH2CH2-杂环基，其中R”代表环丙基氨甲基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
上述的这些仲氨基衍生物中的一些，例如通式VI的2-(2-吗啉-4-基-乙氨基衍生物可与醛例如乙醛进行还原性烷基化反应，即在TFA存在下，在溶剂例如THF、甲醇或乙醇中，在0℃到回流温度范围内，用2小时到24小时的时间，在还原剂例如NaBH3CN存在下，按照类似于文献(Tet.Letters，38，5831，(1997))中报导的方法，得到通式VII的2-[N-乙基-(2-吗啉-4-基-]乙氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表-N(CH2CH3)CH2CH2-杂环基，其中所述杂环基是吗啉；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
相似地，通过通式VI的二还原烷基化得到通式VIII的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表-N(CH2CH3)CH2CH2N(CH2CH3)CH2-杂环基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
仲单卤代烷氨基衍生物，更具体而言是通式IV的氯乙氨基衍生物可与适当的酰氯例如氯乙酰氯进行N-酰化反应，即在存在或不存在惰性气氛下，在0℃到100℃的温度范围内，用1小时到7小时的时间，并且以本领域公知的方式处理，以得到N-氯乙酰基衍生物，更具体而言是通式XI的N-氯乙酰基、N-氯乙氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表-N(COCH2Cl)CH2CH2Cl；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。该衍生物可与不同的胺例如环丙胺、环戊胺、异丙胺、苄胺和取代的苄胺进行环化反应，即在有机溶剂例如DMF、CH2Cl2、THF和任何其它适当的公知溶剂中，在50℃到80℃的温度范围内，用1.5小时到6小时的时间，并且以本领域公知的方式处理，以得到通式XXIII代表的2-氧代-杂环基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表N-取代的2-氧代-杂环基，优选N-取代的2-氧代-哌嗪基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯基团)。
在存在或不存在惰性气体气氛例如N2、Ar或He下，在60℃到80℃的温度范围内，用1.5小时到8小时的时间，采用或不采用相转移催化剂例如四烷基卤化铵、硫酸铵或KI，优选四丁基碘化铵，还可将通式V的叔双-(氯乙基)氨基衍生物与胺进行环化反应。可任选地在压力反应容器中进行该反应，以得到通式XII代表的取代或未取代的杂环基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表取代或未取代的杂环基，优选取代或未取代的哌嗪基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
上述反应中使用的胺的适当实例是氨水、乙胺、苄胺、N，N-二甲氨基乙醇、异丙胺、1-(2-氨乙基)-吗啉、1-(2-氨乙基)吡咯烷、环丙基甲胺、N-氨乙基-哌嗪、环丙胺、3-氨甲基-吡啶、环丁胺、环己胺、噻吩甲胺、2-甲氧基苄胺、四氢糠胺和乙醇胺。
此外，采用不同的酰氯，例如环丙基羰基氯和吡咯-2-羰基氯，在碱例如吡啶、TEA、二甲基吡啶和二异丙胺，优选吡啶的存在下，在10℃到25℃的温度范围内持续0.5小时到48小时，在有机溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，将未取代的杂环基衍生物例如通式XII的哌嗪衍生物进行N-酰化反应。用通式XIII代表所得的哌嗪羰基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表取代的杂环基，优选4-COR”’-哌嗪-1-基，其中R”’代表烷基、环烷基、芳基或杂芳基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
在适度有效的Lewis酸催化剂例如四异丙氧基钛存在下，采用醛或酮和还原剂例如氰基硼氢钠(如J.Org.Chem.，55，2552-2554，(1990))中报导，在有机溶剂例如甲醇中，在10℃到25℃的温度下(添加氰基硼氢钠之前)然后升到室温到回流温度范围内，可将未取代的杂环基衍生物例如通式XII的哌嗪衍生物进行还原性N-烷基化反应。用通式XIV代表所得的N-烷基哌嗪基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表取代的杂环基，优选4-CH2R”’-哌嗪-1-基，其中R”’代表烷基、芳基或杂芳基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
上述反应中所用的醛的实例包括癸醛、戊醛、二甲氨基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、糠醛、甲苯甲醛、5-甲基-噻吩-2-醛、藜芦醛、对-(三氟甲基)苯甲醛和间-硝基苯甲醛。
此外，未取代的杂环基衍生物例如通式XII代表的哌嗪衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表未取代的杂环基，优选未取代的哌嗪基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)可与BF3-THF复合物以报导的方式(Tetrahedron，Vol.47，3089-3094，(1991))进行反应，由此R7上的羧酸基转化成相应的羟基官能团。采用二甲基亚砜(DMSO)和草酰氯按照本领域公知的方法，还可进一步将得到的羟基化合物氧化成羰基，更具体而言是醛基，以得到通式XXII代表的醛衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定义；R2代表未取代的杂环基，优选未取代的哌嗪基；并且R7代表CHO)。
可将通式III的化合物(对应于式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表NH2)中的伯氨基进行重氮化反应、随后采用卤化钾按照本领域公知的方法进行Sandmeyer反应，以得到通式XX代表的环上卤代衍生物，更具体而言是碘代衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表卤素，优选I)。
在溶剂例如DMF中，在室温到120℃的温度范围内，用2小时到24小时的时间，以报导中的方法(J.Org.Chem.，62，1540-1542，(1997))，采用双保护的S-甲基异硫脲处理通式III的化合物(对应于式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表NH2)中的伯氨基，以得到通式XXI代表的N-苯甲酰基-胍基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表NHC(＝NH)NHCO2CH2Ph)。
在稀醋酸中，在0℃到5℃的温度范围内，用12小时到18小时的时间，采用报导中的步骤(Tetrahedron，55，3265-3276，(1999))，通式III的化合物(对应于式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表NH2)中的伯氨基可与环氧乙烷反应，以得到通式XXVII代表的双-(2-羟乙基)氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表N(CH2CH2OH)2)。在催化剂例如对甲苯磺酸(PTSA)存在下，在有机溶剂例如甲苯中，用6小时到18小时的时间，在回流温度下，并以本领域技术人员公知的方法处理，可将该衍生物进行环化反应，以得到通式XXVIII代表的吗啉基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表吗啉基)。还可采用脱水剂例如PPA、P2O5或H2SO4实现式XXVII的化合物的环化。
在有机碱例如吡啶存在下，采用卤化溶剂例如二氯甲烷，在0℃到80℃的温度范围内，用1小时到10小时的时间，可将通式III的化合物(对应于式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表NH2)中的伯氨基与氯乙酰氯进行酰化即Schotten-Baumann型反应，以得到通式XXX代表的2-氯-乙酰氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表NHCOCH2Cl)。在有机溶剂例如DMF中和无机碱例如碳酸钾存在下(如果使用胺盐酸盐)，在50℃到120℃的温度范围内，用1小时到24小时的时间，可将该衍生物和胺或胺盐酸盐进行亲核取代反应，以得到通式XXXI代表的相应取代或未取代的氨基-乙酰氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表NHCOCH2NR”’，其中R”’代表烷基、环烷基、芳基或杂芳基)。
上述亲核取代反应中所用的胺的实例包括哌啶、2，2，2-三氟乙胺盐酸盐、咪唑、环丙胺、环己胺、环戊胺、异丙胺、二甲胺盐酸盐、环丁胺、吗啉、1-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪、甲胺盐酸盐、吡咯烷和N-甲基哌嗪。
当2，2，2-三氟乙胺盐酸盐用于上述亲核取代反应时，还可一起得到副产物即2-羟基-乙酰氨基衍生物和相应的通式XXXI的(2，2，2-三氟乙氨基)-乙酰氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表NHCOCH2NR”’，其中R”’代表2，2，2-三氟乙基)。
可将通式III的化合物(对应于式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表NH2)中的伯氨基进行重氮化反应，随后采用氰化钾和氰化亚铜在本领域公知的标准反应条件下进行Sandmeyer反应，以得到通式XXXII代表的环上氰基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表CN)。还可根据方法4-步骤(i)中所述或采用氧化铂在有机溶剂例如冰醋酸、DMF、或乙醇中将该衍生物进行还原反应，以得到通式XXXIII代表的氨甲基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表-CH2NH2)。
采用芳醛例如苯甲醛，在盐例如NaOAc存在下，以及采用还原剂例如硼氢化钠，可将通式XXXIII代表的氨甲基衍生物进行还原性烷基化反应，以得到通式XXXIV代表的芳烷基氨烷基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表-CH2NHCH2苯基)。
还可根据上述的采用2，5-二甲氧基四氢呋喃的步骤将通式XXXIII代表的氨甲基衍生物转化成通式XXXV代表的2-吡咯-1基甲基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表-CH2吡咯基)。
采用醛例如乙醛在上述还原性烷基化过程中，在有机溶剂例如甲醇中，在TFA和还原剂例如氰基硼氢钠存在下，根据本领域公知的步骤，将通式XXXIII代表的氨甲基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表-CH2NH2)进行双烷基化，以得到通式XXXVI代表的二乙氨基甲基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；R2代表-CH2N(CH2CH3)2)。
根据本领域公知的步骤采用冷凝氯磺酸在0℃下将通式I的化合物(对应于式1的化合物；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个代表氢，优选R2代表氢；并且剩余的取代基如上定义)进行氯磺化反应。之后可将反应温度提高到室温并经历12小时。可以用本领域技术人员公知的方法处理所述反应混合物，以得到通式XXIV代表的磺酰氯(氯磺酰基)衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；并且R2代表SO2Cl)。
上述得到的通式XXIV代表的氯磺酰基衍生物可与水合肼反应并用本领域技术人员公知的方法处理，以得到磺酰肼衍生物。如报导(J.Med.Chemistry，42，1982-1990，(1999))中所述，所述磺酰肼衍生物反过来可在无水条件下采用有机溶剂例如无水乙醇，在醋酸钠存在下，在回流条件下，与甲基碘反应以得到通式XXV代表的甲磺酰基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；并且R2代表SO2CH3)。
可在存在或不存在碱的情况下，更具体而言采用有机碱例如吡啶，在有机溶剂例如乙酸乙酯中，在室温下，用1小时到15小时的时间，用本领域技术人员公知的方法，用胺处理上述得到的通式XXIV代表的氯磺酰基衍生物，以得到通式XXVI代表的磺酰胺衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义；并且R2代表-SO2R’其中R’代表氨基部分)。
上述反应中使用的胺的实例包括氨水、2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑、3-(氨甲基)吡啶、N-甲基-哌嗪和吗啉。
按照类似于方法2-步骤(iv)中使用的步骤或通过本领域公知的任何其它常规还原方法，可还原式I的化合物(对应于式1的化合物；其中R1、R2、R3、R5、R6和R8如上定义；R4代表NO2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)得到其相应的通式III’的氨基衍生物(其中R1、R2、R3、R5、R6和R8如上定义；R4代表NH2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。如上所述，采用卤羰基化合物例如氯-乙酸和还原剂例如硼氢化钠，在适当的有机溶剂或溶剂混合物例如THF-苯中，可进一步将所得的通式III’的氨基衍生物进行还原性N-烷基化，以得到通式XXXVII的氯乙氨基衍生物(其中R1、R2、R3、R5、R6和R8如上定义；R4代表NHCH2CH2Cl；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。采用仲胺例如吗啉，并用本领域公知的方法，可将该衍生物进行亲核取代反应，以得到通式XXXVIII的吗啉-1-基乙氨基衍生物(其中R1、R2、R3、R5、R6和R8如上定义；R4代表NHCH2CH2-吗啉-1-基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
采用芳烷基胺例如苄基胺或杂环基胺例如哌啶或吡咯烷而不使用溶剂，将式1的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上定义；R6代表卤素，优选是Cl；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)进行简单的氯基亲核置换，以得到相应的通式XXXIX代表的胺衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上定义；R6代表NHCH2苯基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)或通式XXXX代表的杂环基胺衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上定义；R6代表NH-杂环基，其中所述杂环基可以是吡咯烷基或哌啶基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
采用10％Pd/C和质子溶剂例如甲醇，并且通过本领域公知的方法，可将上述得到的通式XXXIX的苄氨基衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上定义；R6代表NHCH2苯基；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)进行氢解反应，以得到通式XXXXI代表的伯氨基衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上定义；R6代表NH2；并且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)本领域技术人员还应当理解本发明的化合物还可以其药物上可接受的盐或其溶剂化物形式使用。本发明化合物的药物上可接受的盐尤其是无毒的盐或生理上可使用的盐。
因此，当式1，更具体而言是式1a、1b和1c代表的本发明的化合物含有一个或多个碱基团即可被质子化的基团时，它们可与无毒的无机或有机酸形成加成盐。适当的无机酸实例包括硼酸、高氯酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本领域技术人员公知的其它有机酸。适当的有机酸实例包括乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、pamoic acid、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、酮戊二酸、甘油磷酸、天冬氨酸、苦味酸、月桂酸、棕榈酸、胆酸、泛酸、藻酸、萘甲酸、苦杏仁酸、鞣酸、樟脑酸和本领域技术人员公知的其它有机酸。式1化合物的优选盐包括甲磺酸盐、盐酸和对甲苯磺酸盐。
因此，当式1，更具体而言是式1a、1b和1c代表的本发明的化合物含有酸基团时，它们可与适当的碱形成加成盐。例如，本发明化合物的这些盐可包括其碱金属盐，例如Li盐、Na盐和K盐、或碱土金属盐，比如Ca和Mg盐，或铝盐、或氨盐或有机碱的盐，例如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱和氨基丁三醇。
可通过常规化学方法由含有碱或酸部分的主题化合物合成本发明的药物上可接受的盐。通常，通过在适当溶剂或分散剂中将游离碱或酸与化学计量量的或过量的所希望的盐形成无机或有机酸或碱相接触来制备所述盐，或通过阳离子或阴离子交换由另外一种盐制备所述盐。适当的溶剂是，例如，乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF、二_烷或这些溶剂的混合物。
而且本发明还包括式1，更具体而言是式1a、1b和1c的化合物的所有溶剂化物，例如水合物和通过与其它结晶溶剂形成的溶剂化物，所述结晶溶剂例如醇、醚、乙酸乙酯、二_烷、DMF或低级烷基酮例如丙酮，或其混合物。
本发明还包括式1，更具体而言是式1a、1b和1c的化合物的前药形式，例如酸的烷基酯或本领域技术人员公知的胍的任何前药。因此，本发明包括施用不同化合物(或化合物前药)后体内产生的那些化合物。本文描述的化合物的体内作用可以不由那些化合物本身产生，而是由一种或多种降解产物产生。
可在不同条件下通过式1，更具体而言是式1a、1b和1c的化合物的结晶来制备构成本发明一部分的化合物的多种多晶型物。不同条件的实例是采用不同的常规使用的溶剂或其混合物进行结晶；在不同温度下结晶；以及结晶期间冷却从非常快到非常慢的多种冷却方式。还可通过加热或熔化化合物随后通过逐步或快速冷却得到多晶型物。可通过IR光谱、固体探针NMR谱、差示扫描量热法、X射线粉末衍射等技术测定多晶型物的存在。
本发明的化合物可在任何碳原子包括任何一个R取代基上具有不对称中心。因此，式1，更具体而言是式1a、1b和1c的化合物可以以纯的或基本上纯的或以其所有比例混合物的对映体或非对映体形式存在。当制备非对映体或对映体产物时，可通过常规的方法例如色谱法或分步结晶法分离它们。如果存在流动氢原子，本发明还包含通式1，更具体而言是通式1a、1b和1c的化合物的所有互变异构形式。
本发明的化合物是钠质子交换机制，更具体而言是NHE-1的抑制剂，并且发现用于预防性/保护性/减轻性治疗特征在于组织缺血或/和再灌注的疾病(例如心脏和脑梗塞)、细胞过度生长例如癌症，肥大，增殖性病症、心血管失常、肺和肾内科病症、纤维化疾病、免疫病症和再狭窄。
术语“减轻”，除了基本上全部阻止外，还包括部分阻止或小于100％但是大于不服用化合物或服用安慰剂引起的那些的阻止。
本文所用的术语“缺血”指直接与例如由于向主题组织供血的血管阻塞引起组织血流降低并且本质上降低向这种组织运输氧、引起组织功能损害、组织功能障碍和/或坏死相关的状态。作为替代，在器官灌注的量足够的地方，可降低灌注介质或血液携带氧的能力，例如在缺氧环境中，使得向组织供应的氧减少，并且发生组织功能削弱、组织功能障碍和/或组织坏死。
术语“再灌注”指缺血状态消除后重新向各组织流动/供应血液。
本文所用的术语“治疗”包括阻止(例如预防性的)和减轻的治疗。
“药物上可接受的”指必须与制剂中其它成分相兼容的载体、稀释剂、赋形剂和/或盐，并且对其受体无毒。
表述“前药”指施用后，通过化学或生理过程在体内释放药物的药物前体化合物，例如，将产生生理pH或通过酶作用的前药转变成所希望的药物形式。
本发明的化合物可用于抑制钠质子交换机制(优选NHE-1)活性并且是有助于治疗由过度或不正常的NHE活化引起的多种疾病的药物化合物。本发明的上下文中，治疗包括各疾病的疗法以及预防。
本发明的化合物可对较多种过度或不正常NHE活化的病理状态提供治疗益处。这些病理状态的实例包括a.如下发生(但不限于以下)的缺血和/或再灌注引起的组织损伤i.心血管疾病，例如心绞痛、急性冠脉综合征、心肌梗塞、心肌顿停、心律失常、心脏功能障碍、梗塞后再造、高血压、休克、动脉硬化、血管再狭窄；ii.心血管手术步骤，例如冠状动脉旁路移植术(CABG)、经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)或任何经皮冠状动脉腔内介入术(PTCI)、器官移植或其它非心脏/血管手术；iii.脑血管病症，例如脑缺血性中风和水肿；脑血管手术；b.肺病症，例如肺纤维化；c.肾病症，例如肾小球硬化；d.代谢病症，例如糖尿病及其并发症；e.纤维化疾病；f.组织/器官肥大和增生；g.细胞增殖性疾病，例如癌症；和
h.血栓症。
除了上述病症外，本发明的化合物可用于治疗涉及细胞内pH、细胞形态、细胞体积、细胞粘附和迁移变化的生理功能障碍(例如涉及细胞增殖的病症、血栓症和免疫反应)。
除了上述治疗应用(例如人用和兽用)外，本发明的化合物可用作组织保存介质的添加剂，所述组织保存介质例如心脏停搏溶液(Circulation 102[suppl III]III-319-325，(2000))和用于移植前保存器官的溶液(Transplant proc.33841-842，(2001))。这些化合物还用于保护同种异体心脏移植物免于缺血/再灌注损伤并且延长其存活。
本领域公知的示差筛选分析可用于选择本发明那些对非人NHE抑制具有特异性的化合物。因此，可从式1的主题化合物中挑选特异性作用于真核病原体的化合物(例如抗寄生虫剂)。
当用于除了人之外的生物体时，抑制剂的配方可提供抑制非人病原体NHE的IC50至少小于抑制人NHE IC50的数量级的那些抑制剂，可是更优选至少小两个或三个数量级。
以相似的方法，可根据昆虫或植物NHE相对于哺乳动物交换机制在示差筛选中的抑制特异性选择本发明的化合物。发现本发明的这些昆虫或植物NHE抑制剂可分别用在杀虫剂和农业应用中。
本发明的主要方面是通过向哺乳动物施用治疗有效量的式1、1a、1b或1c的化合物、或其前药、或所述化合物或前药的药物上可接受的盐来治疗患有潜在NHE-1问题疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法。
因此，本发明涉及式1、1a、1b或1c的化合物、或其前药、或所述化合物或前药的药物上可接受的盐用于生产来治疗患有潜在NHE-1问题疾病或病症的哺乳动物(例如人)的药物。
本发明的另一个方面涉及通过向感染的哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式1、1a、1b或1c的化合物、或其前药、或其药物上可接受的盐来预防和/或最小化缺血引起的组织损伤。
优选的缺血组织被单独考虑或作为一类并且包括例如心脏、脑、肝、肾、肺、胃肠、骨骼肌、脾、胰腺、神经、脊髓、视网膜、脉管或肠组织的组织来考虑。优选的缺血组织是心脏组织，尤其是在预防性地施用化合物来预防手术期前后心肌缺血损伤时。在器官移植或所捐助器官的保存过程中会发生缺血损伤。优选地，在心脏手术或非心脏手术之前、期间或之后立即施用本发明的化合物。
本发明的另一个方面涉及手术期间降低心肌组织损伤和/或保护心脏组织免于损伤的治疗方法(例如，冠状动脉旁路移植术(CABG)、血管手术、经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)或经皮冠状动脉腔内介入术(PTCI)或其它非心脏手术)，其包括向哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的本发明的化合物、其前药，或所述化合物或前药的药物上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及通过降低/预防患有进行性心脏缺血事件(急性冠脉综合征例如心肌梗塞或不稳定性心绞痛)或脑缺血事件(例如中风)的患者中的心肌组织损伤来提供保护的治疗方法，其包括向哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式1、1a、1b或1c的化合物、其前药，或所述化合物或前药的药物上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及通过防止或保护被诊断患有冠心病的患者(例如先天性心肌梗塞或不稳定性心绞痛)或易于心肌梗塞的高风险患者(65岁以上并且具有两种或多种冠心病风险因子)的组织免于损伤来最小化或延迟心脏损伤的长期方法，其包括向哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式1、1a、1b或1c的化合物、其前药，或所述化合物或前药的药物上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及向需要这种治疗的哺乳动物预防性长期口服施用治疗有效量的式1、1a、1b或1c的化合物、所述化合物的前药，或所述化合物或前药的药物上可接受的盐来预防或降低缺血损伤的方法。
本发明的另一个方面涉及治疗下列疾病中的任何一种或组合的方法心血管疾病、动脉硬化症、高血压、心律失常、心绞痛、心脏肥大、肾病、糖尿病并发症、血管再狭窄、细胞增殖病、癌症、纤维化疾病、肾小球硬化、器官肥大或增生、肺纤维化、脑缺血病症、心肌顿抑、心肌功能障碍和脑血管病，其包括向哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式1、1a、1b或1c的化合物、其前药，或所述化合物或前药的药物上可接受盐。
本发明还涉及式1、1a、1b或1c的化合物、和/或它们的药物上可接受盐和/或它们的前药在制备药物(或药剂)用于预防或治疗上述或下述提及的疾病中的用途。
本发明的化合物和药物可用于抑制细胞增殖，例如治疗和预防癌症、预防和治疗炎症和关节炎、银屑病、骨病、真菌或病毒感染、心血管病症和阿尔茨海默病。
本发明还设想式1、1a、1b或1c的化合物、其前药，或所述化合物或前药的药物上可接受盐与一种或多种其它药学活性化合物相组合使用。例如，包含式1、1a、1b或1c的化合物、或其药物上可接受的盐或前药和心血管剂的药物组合物可用于降低哺乳动物(例如男人或女人)中组织缺血引起的组织损伤。
描述的组合产品是本发明的化合物，或其前药，或所述化合物或前药的药物上可接受盐，和至少一种其它药学活性化合物，顺序施用或同时施用。
因此，本发明的另一个方面是减少可由缺血引起的组织损伤(例如基本上预防组织损伤，包括组织保护)的方法，其包括向哺乳动物(例如男人或女人)施用以下药物a.第一化合物，所述的第一化合物是式1、1a、1b或1c的化合物、其前药，或所述化合物或前药的药物上可接受盐；和b.第二化合物，所述的第二化合物是心血管剂，其中所述第一和第二化合物的量产生治疗作用。
上述组合产品和组合方法中，优选的心血管剂是，例如，β-阻滞剂(例如，醋丁洛尔、阿替洛尔、波吲洛尔、拉贝洛尔、甲吲洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔)、钙通道阻滞剂(例如氨氯地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米)、钾通道开放剂、腺苷激动剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、依那普利)、硝酸盐(例如硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯、三硝酸甘油酯)、利尿剂(例如氢氯噻嗪、吲达帕胺、吡咯他尼、希帕胺)、糖苷(例如地高辛、甲基地高辛)、溶栓剂(例如tPA)、血小板抑制剂(例如Reopro_)、阿司匹林、双嘧达莫、氯化钾、氯压定、哌唑嗪或腺苷A3受体激动剂、醛糖还原酶抑制剂(例如唑泊司他)和糖原磷酸化酶抑制剂。
本发明的化合物还可与抗癌剂、利尿剂、抗糖尿病剂或抗高脂血剂联合使用。
在上述组合产品和组合方法中，优选的式1、1a、1b或1c化合物包括本发明优选实施方案中描述的优选的化合物基团。
一般而言，如果以固定剂量配制，本发明的组合产品采用在下述剂量范围内的本发明化合物和在其被认可的剂量范围内的其它药学活性剂。
在施用本发明的化合物、组合物和组合的治疗方法中，下述方面是优选的-缺血组织，单独或作为一类，是心脏、脑、肝、肾、肺、胃肠、骨骼肌、脾、胰腺、神经、脊髓、视网膜、脉管系统或肠。特别优选的缺血组织是心脏组织；-施用化合物、组合物和组合(a)预防手术期前后心肌缺血损伤，(b)器官移植期间预防缺血损伤的发生，(c)心脏手术或非心脏手术之前、期间、或之后立即，(d)局部，(e)手术期间降低心肌组织损伤，和(f)减少表现出正在发生心脏或脑缺血事件的患者中心肌组织损伤。
而且本发明涉及药物组合物，其除了常规的药物上可接受的载体外，还包含治疗有效量的至少一种式1、1a、1b或1c的化合物、和/或其生理上可耐受的盐和/或前药，并且涉及生产药物的方法，其包括采用药学适当和生理可耐受的赋形剂以及如果适当的话采用一种或多种其它适当的活性化合物、添加剂或辅剂将式1、1a、1b或1c的至少一种化合物引入到适当的施用形式中。
药物制剂包含以足够抑制真核细胞增殖的量存在的式1、1a、1b或1c的化合物，其中所述真核细胞可以是哺乳动物细胞、人病原体、非人病原体、昆虫细胞或植物细胞。
本发明还涉及治疗或预防细胞过度增殖相关病症之药物的制备方法，其特征在于式1、1a、1b或1c的至少一种化合物用作药物活性物质。
可以例如以丸剂、片剂、包衣剂、胶囊、颗粒或酏剂形式口服施用药物。而且，还可例如以栓剂形式进行直肠施用，或以注射用无菌溶液或悬液形式胃肠外(parentally)例如静脉内、肌肉内或皮下施用，或例如以溶液或透皮贴剂形式局部施用，或例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式进行其它方式施用。
以本身公知的和本领域技术人员熟悉的方法制备本发明的药物制剂。除了式1、1a、1b或1c的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或前药外，还可使用药物上可接受的惰性无机和/或有机载体和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片和硬胶囊的生产，可使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、阿拉伯胶、氧化镁或葡萄糖等。软胶囊和栓剂的载体是例如脂肪、蜡、天然或硬化油等。生产溶液剂例如注射剂或乳剂或糖浆剂的适当载体是例如水、生理氯化钠溶液或醇例如乙醇，丙醇或甘油、糖溶液例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液或所提及的多种溶剂的混合物。
药物制剂通常含有式1、1a、1b或1c的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前药重量的约1～99％，优选约5～70％，最优选约10～约30％。药物制剂中活性成分式1、1a、1b或1c的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前药的量通常约5～500mg。待施用的本发明化合物的剂量可覆盖宽的范围。根据适合所需作用来选择每日待施用的剂量。每名患者每日优选施用约20～1000mg。如果需要，还可施用更高或更低的日剂量。优选的剂量是约0.001～100mg/kg/天的通式1、1a、1b或1c的化合物或其前药。特别优选的剂量是约0.01～50mg/kg/天的通式1、1a、1b或1c的化合物、其前药、或化合物或前药的药物上可接受的盐。还可改变本发明药物组合物中活性成分的确切剂量水平，使得得到有效实现特定患者的所希望的治疗反应的活性成分量、组合物和施用方式，而对患者无毒。
所选的剂量水平将取决于多种因素，包括本发明施用的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径、施用时间、正在施用的特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与施用的特定化合物联合使用的其它药物、化合物和/或物质、正在治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和之前的治疗历史，以及医学领域中熟知的类似因素。
除了式1、1a、1b或1c的活性成分和/或其生理学可耐受的盐和/或前药以及载体物质外，所述药物制剂可包含添加剂例如填充剂、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、稳定剂或着色剂。其还可包含两种或多种式1、1a、1b或1c的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前药。而且，除了至少一种式1、1a、1b或1c的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或前药外，所述药物制剂还可包含一种或多种其它治疗或预防活性成分。
应当理解基本上不影响本发明多种实施方案的活性的改变也包括在本文公开的发明范围内。因此，下面的实施例用于举例说明但不是限制本发明。
下面的实施例详细解释了本发明并且不应理解为限制本发明的范围本文使用下述缩写RT室温AcOH乙酸Ac2O乙酸酐AIBN2，2’-偶氮二-(2-甲基丙腈)/2，2’-偶氮二异丁腈DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇m-CPBA间氯过苯甲酸MeOH甲醇NBSN-溴代琥珀酰亚胺NMPN-甲基吡咯烷PPh3三苯基膦PTSA4-甲苯磺酸TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃Z苄氧羰基NaBH4硼氢化钠NaBH3CN氰基硼氢钠POCl3氯氧化磷
NaH氢化钠HOBT1-羟基苯并三唑DCC1，3-二环己基碳二酰亚胺HMPA六甲基磷酰胺PE石油醚实施例1N-(10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐将1，1-羰基二咪唑(0.2g，1.2mmol)在N2气氛中加入到实施例1i(0.25g，0.86mmol)的干燥DMF(5mL)溶液中。反应混合物搅拌1h，然后在搅拌下滴加到胍(按如下方法从其盐酸盐产生)的甲醇(10mL)溶液中。反应混合物搅拌反应1h，浓缩，用水处理，乙酸乙酯萃取，盐水冲洗，干燥，并用快速层析法进行纯化(硅胶，CHCl3/MeOH)，获得酰基胍(0.28g，98％)。将其在干燥的乙酸乙酯中用甲磺酸(1.1当量)处理获得标题化合物。产率0.150g，(58％)；mp202-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3HCH3SO3H)，5.30(s，2H，CH2)，7.35-7.50(m，3H，Ar-H)，7.65(d，1H，Ar-H)，7.80(d，1H，Ar-H)，8.20(d，1H，Ar-H)，8.40(s，1H，Ar-H)8.30-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(EI+)331(M+1，游离碱)；IR cm-13400-3200，1725，1610，1395，1150，1050，750。
胍(游离碱)的制备将盐酸胍(0.411g，4.3mmol)用钠(0.094g，4.3mmol)的干燥甲醇(10mL)溶液进行处理。在N2气氛中将所获得的胍过滤去除NaCl，并浓缩如上述方法使用。
实施例1a4-溴-3-氯磺酰基-苯甲酸将冷却至0℃的氯磺酸(70mL，1.05mol)在搅拌下滴加到4-溴-苯甲酸(50g，0.29mol)中。将反应混合物在110℃加热10h，然后冷却至室温，并在搅拌下缓慢倾入碎冰中。将所获得的标题化合物过滤，用水洗并干燥。产率51g，(84％)；mp198-199℃；MSm/e(EI+)299(M+)。
实施例1b
4-溴-3-巯基-苯甲酸将氯化亚锡二水合物(21g，93.1mmol)的盐酸和水(25mL，4∶1，v/v)悬浮液在80℃搅拌下滴加到实施例1a(5.0g，16.7mmol)的冰乙酸(57mL)溶液中。将反应混合物在80℃加热1h，然后用冰水处理获得白色固体形式的标题化合物及其二聚体的混合物，将其用水洗并干燥。产率3.2g，(82％)；mp315-317℃；MSm/e(EI+)233(M+)。
实施例1c4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯将浓硫酸(6.25mL)滴加到实施例1b及其二聚体(3g)的干燥甲醇(60mL)回流溶液中。将该反应混合物回流15h，浓缩，用冰处理，获得期望的酯及其二聚体酯的混合物，将其过滤、水洗并干燥。用快速层析法(硅胶，EtOAc/PE60-80℃)进行纯化，获得标题化合物及其二聚体酯(2.8g)，并以如下方法将其二聚体酯转化为标题化合物将三苯基膦(1.5g，5.71mmol)加到二聚体酯的MeOH/H2O(15mL 4∶1，v/v)溶液中，室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用水处理，用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层，所获得的粗品以如上的快速层析法进行纯化获得更多的标题化合物。产率2.0g，(72％)；mp81℃；1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H，OCH3)，4.0(s，1H，SH)，7.05-7.25(m，3H，Ar)；MSm/e(EI+)247(M+)。
实施例1d叔丁基-二甲基-邻甲苯氧基-硅烷将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(83.6g，0.55mol)和咪唑(78.69g，1.15mol)加到邻甲酚(50g，0.46mol)的干燥DMF(200mL)溶液中。将反应混合物搅拌3h，用5％NaHCO3水溶液处理，用石油醚萃取，浓缩获得油状的标题化合物。产率102g，(100％)；1H NMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，2CH3)，1.0(s，9H，3CH3)，2.2(s，3H，CH3)，6.75(d，1H，Ar)，6.85(q，1H，Ar)，7.18(q，1H，Ar)，7.25(d，1H，Ar)。
实施例1e(2-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷将催化量的过氧化苯甲酰(0.5g)加到实施例1d(30g，0.134mol)和N-溴代丁二酰胺(24g，0.134mol)等摩尔混合物在干燥CCl4(175mL)中回流1.5h后的溶液中。将反应混合物过滤，浓缩，并用快速层析法(硅胶，PE60-80℃)进行纯化，获得油状标题化合物。产率36g，(90％)；1H NMR(CDCl3)δ0.30(s，6H，2CH3)，1.10(s，9H，3CH3)，4.5(s，2H，CH2)，6.8-7.5(m，4H，Ar)。
实施例1f4-溴-3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苄基硫烷基]-苯甲酸甲酯将三乙胺(0.727mL，7.2mmol)在0℃搅拌下滴加到实施例1c(1g，4.04mmol)和实施例1e(1.46g，4.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌1h，用水处理，以二氯甲烷萃取。有机层用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，EtOAc/PE60-80℃)进行纯化，获得标题化合物。产率1.2g，(66％)；1H NMR(CDCl3)δ0.30(s，6H，2CH3)，1.05(s，9H，3CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.20(s，2H，CH2)，6.80(m，2H，Ar)，7.20(t，1H，Ar)，730(d，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)411(M-叔丁基)。
实施例1g4-溴-3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基甲磺酰基]-苯甲酸甲酯将间氯过苯甲酸(0.7g，4.05mmol)以多个小部分加入实施例1f(0.5g，1.07mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中。将反应混合物搅拌2h，浓缩，用5％NaHCO3溶液处理，搅拌20min，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，干燥，浓缩，获得标题化合物。产率0.55g，(95％)；1H NMR(CDCl3)δ0.25(s，6H，2CH3)，1.0(s，9H，3CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.70(s，2H，CH2)，6.80(t，2H，Ar)，7.10(d，1H，Ar)，7.15(t，1H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)443(M-叔丁基)。
实施例1h10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将四正丁基氟化铵(0.693g，2.2mol)的THF(15mL)溶液在0℃滴加到实施例1g(0.55g，1.1mmol)的干燥THF(5mL)溶液中。将反应混合物搅拌1h，并用碎冰处理获得固体标题化合物。将其过滤，用水洗，并干燥。产率0.25g，(75％)；1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H，OCH3)，4.60(s，2H，CH2)，7.30-7.40(m，5H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.60(d，1H，Ar)；MSm/e(EI+)304(M+)。
实施例1i10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将实施例1h(0.450g，1.48mmol)的甲醇(10mL)溶液用NaOH(0.118g，2.95mmol，5mL)水溶液进行处理，在45℃搅拌2h。浓缩反应混合物，并用10％HCl进行酸化，获得固体标题化合物。将其过滤，用水洗并干燥。产率0.28g，(65％)；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.70(s，2H，CH2)，7.10-7.30(m，5H，Ar)，8.00(dd，1H，Ar)，8.45(d，1H，Ar)。
实施例2N-(2，4-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例2i合成标题化合物。产率58％；mp270-271℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.40(s，2H，CH2)，7.80(s，1H，Ar)，7.85-9.0(m，1H，Ar)，8.20-8.30(m，2H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.45-8.55(与D2O可交换的NH)；IR cm-13350，3100，1700，1600，1450，1300，1250，1175，1050；分析C16H15Cl2N3O3S2计算值C，38.06；H，3.03；N，7.76；Cl，14.15；S，12.14；测定值C，38.72；H，3.05；N，8.47Cl，14.29；S，12.92％。
实施例2i2，4-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从甲基4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-4，6-二氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率5％；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.50(s，2H，CH2)，6.90-7.20(m，3H，Ar)，7.30(d，1H，Ar)，8(d，1H，Ar)；MSm/e(EI+)359(M+)。
按照实施例1e的合成中描述的方法从2，4-二氯-6-甲基苯酚合成(2-溴甲基-4，6-二氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷)。
实施例3N-(2-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例3i合成标题化合物。产率31％；mp280-282℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.35(s，2H，CH2)，7.50(s，2H，Ar)，7.65(s，1H，Ar)，7.70(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.30-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)366(M+1，游离碱)；IR cm-13400-3300，1700，1600，1470，1300，1260-1220，1150，1050，790。
实施例3i2-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率31％；mp280-282℃；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.40(s，2H，CH2)，6.90-7.20(m，2H Ar)，7.50(d，1H，Ar)，7.60(s，1H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)324(M+，游离碱)。
按照实施例1e的合成中描述的方法从4-氯-2-甲基-苯酚合成(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷。
实施例4N-(4-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例4i合成标题化合物。产率31％；mp233-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.40(s，2H，CH2)，7.45(t，1H，Ar)，7.75(t，2H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.30(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.45-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)365(M+，游离碱)；IR cm-13500-3300，1710，1600，1450，1310，1250，1190，1050，930，860，790。
实施例4i4-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率8.7％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.40(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，7.70(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)324(M+)。
按照实施例1e的合成中描述的方法从2-氯-6-甲基-苯酚合成(2-溴甲基-6-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷。
实施例5N-(3-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例5i合成标题化合物。产率34.64％；mp214-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.25(s，2H，CH2)，7.20-7.50，(m，3H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)349(M+，游离碱)；IR cm-13400，3150，1725，1610，1500，1250-1150，1050，800。
实施例5i3-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-5-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷来合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ5.30(s，2H，CH2)，7.30(t，1H，Ar)，7.50-7.60(m，4H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)。
按照实施例1e的合成中描述的方法从5-氟-2-甲基硫代苯酚合成(2-溴甲基-5-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷。
实施例6N-(1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例6i合成标题化合物。产率69.44％；mp231-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.30(s，2H，CH2)，7.35-7.60(m，3H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.25(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)8.50-8.60(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)349(M+，游离碱)；IR cm-13200，2950，2360，1525，1390，1050，905，858。
实施例6i1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-3-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷来合成标题化合物。产率40.93％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.20(s，2H，CH2)，7.30-7.60(m，3H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.25(t，1H，Ar)8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)308(M+)。
按照实施例1e的合成中描述的方法从3-氟-2-甲基-苯酚合成(2-溴甲基-3-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷。
实施例7N-(2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例7i合成标题化合物。产率56.55％；mp264-266℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.30(s，2H，CH2)，7.30(t，1H，Ar)，7.50-7.60(m，2H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.4(s，1H，Ar)，8.45-8.55(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)349(M+，游离碱)；IR cm-13300，3100，1705，1600，1500，1480，1300，1050。
实施例7i2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-4-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率59.27％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.30(s，2H，CH2)，7.30(t，1H，Ar)，7.55(m，2H，Ar)，7.70(d，1H，Ar-H)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)308(M+)。
按照实施例1e的合成中描述的方法从4-氟-2-甲基-苯酚合成(2-溴甲基-4-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷。
实施例8N-(4-异丙基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例8i合成标题化合物。产率52.13％；mp220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.2(d，6H，2CH3)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，3.55(m，1H，CH)，5.30(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.45-7.50(m，2H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(与D2O可交换的NH2)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)374(M+1，游离碱)；IR cm-13400，3150，1750，1600，1450，1350，1250，1150，1050，700。
实施例8i4-异丙基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-异丙基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物，产率21.64％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d，6H，2CH3)，3.60(m，1H，CH)，5.20(s，2H，CH2)，7.30-7.50(m，3H，Ar)，7.70(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(s ，1H，Ar)；MSm/e(ES+)333(M+1)。
按照实施例1e的合成中描述的方法从2-异丙基-6-甲基-苯酚合成(2-溴甲基-6-异丙基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷。
实施例9N-(4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例9i合成标题化合物。产率70％；mp260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.40(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.30(m，2H，Ar)，7.50(d，1H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.30-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)345(M+，游离碱)；IR cm-13380，3300-3200，1700，1600，1580，1460，1320，1230-1180，1050，920，790。
实施例9i4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率42％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)5.70(s，2H，CH2)，7.40(m，2H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)。
按照实施例1e的合成中描述的方法从2，6-二甲基-苯酚合成(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷。
实施例10N-(4-氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例10k合成标题化合物。产率27.64％；mp290-292℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.00(s，2H，CH2)，6.70(d，1H，Ar)，6.80(d，1H，Ar)，7.00(t，1H，Ar)，8.05(d，1H，Ar)，8.15(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)346(M+，游离碱)；IR cm-13450-3400，1700，1600，1500，1300，1280，1250-1200，1050，920，780。
实施例10k4-氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1i的合成中描述的方法，通过实施例10j(0.99g，2.57mmol)的催化氢化(阮内镍，20-30磅/平方英寸，2h)以及随后所获产物的水解合成标题化合物。产率0.7g，(85％)。
实施例10j4-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯按照实施例1f-1h的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-硝基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率23.89％；1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H，OCH3)，4.80(s，2H，CH2)，7.50(t，1H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，7.75(d，1H，Ar)，7.95(d，1H，Ar)，8.30(d，1H，Ar)，8.60(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)349(M+，游离碱)。
按照实施例1e的合成中描述的方法从2-甲基-6-硝基-苯酚合成(2-溴甲基-6-硝基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷。
实施例11N-(10，10-二氧代-4-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例11j制备标题化合物。产率72.20％；mp282-284℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.40(s，2H，CH2)，6.40(s，2H，吡咯基)，6.90(d，1H，Ar)，7.10(s，2H，吡咯基)，7.50(m，2H，Ar)，7.65(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.30-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(EI+)396(M+，游离碱)；IRcm-1400-3370，3100，1700，1600，1500，1300，1280，1200-1150，1040，730。
实施例11j10，10-二氧代-4-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.053g，0.40mmol)和盐酸4-氯吡啶(0.0047g，0.03mmol)加入实施例10k(0.1g，0.31mmol)的甲酯的干燥二恶烷(15mL)溶液中。将反应混合物搅拌回流1h，浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥并浓缩，随后按照实施例1i的合成中描述的方法对获得的产品进行水解，获得标题化合物。产率73.7％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.40(s，2H，CH2)，6.40(s，2H，吡咯基)，6.80(d，1H，Ar)，7.10(s，2H，吡咯基)7.50-7.70(m，3H，Ar)，8.05(d，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)355(M+)。
实施例12N-(2-甲磺酰基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例12j合成标题化合物。产率43％；mp248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，3.30(s，3H，SO2CH3)，5.50(s，2H，CH2)，7.80(d，1H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.00(dd，1H，Ar)，8.25(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)410(M+1，游离碱)；IR cm-13500-3300，1690，1610，1490，1300，1250，1200，1130，1050，930，780。
实施例12j2-甲磺酰基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将冷的氯磺酸(0.39mL，0.59mmol)在0℃搅拌下加入到实施例1i(0.430g，1.48mmol)中。将该反应混合物室温下搅拌过夜，然后用碎冰处理，获得固体状的2-氯磺酰基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯，将其过滤，用水洗并干燥。将水合肼(0.112mL，0.231mmol)在0℃下加到该固体的THF(5mL)溶液中，搅拌0.5h，获得磺酰基肼衍生物。随后用无水NaOAC(0.410g，0.5mmol)和甲基碘(0.260mL，0.41mmol)的纯乙醇(5mL)溶液在回流条件下对其进行处理(J.Med.Chem.，42，1982-1990，(1999))，获得固体2-甲磺酰基酯衍生物，将其过滤并干燥。按照实施例1i的合成中描述的方法对其进行水解，获得标题化合物。产率21.7％；1H NMR(DMSO-d6)δ3.30(s，3H，SO2CH3)，5.50(s，2H，CH2)，7.25(m，2H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.20(d，2H，Ar)，8.35(d，1H，Ar)。
实施例13N-(7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例13i合成标题化合物。产率83％；mp268-269℃；1H NMR(DMSO-d6) 2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.30(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.45-7.55(m，2H，Ar)，7.65(d，1H，Ar)，8.00(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)366(M+，游离碱)；IR cm-13400，3150，1750，1650，1510，1350，1300，1250-1200，1050，800。
实施例13i7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率27.77％；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.65(s，1H，CH2)，7.25-7.35(m，5H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)。
按照实施例1a-1c的合成中描述的方法从2-4-二氯-苯甲酸合成2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯。
实施例14N-(10，10-二氧代-7-哌啶-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例14j合成标题化合物。产率27.10％；mp224-225℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，6H，哌啶基)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，3.10(s，4H，哌啶基)，5.15(s，2H，CH2)，7.20(s，1H，Ar)，7.25-7.60(m，4H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.40-8.30(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)415(M+，游离碱)；IR cm-13350，3300，1700，1590，1300，1200，1050。
实施例14j10，10-二氧代-7-哌啶-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将实施例13i(0.250g，0.77mmol)用哌啶(10mL，100mmol)处理，在80℃加热2h，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗并干燥，获得标题化合物。产率69.68％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，6H，哌啶基)，3.20(s，4H，哌啶基)，5.15(s，2H，CH2)，7.25(m，5H，Ar)，8(s，1H，Ar)。
实施例15N-(10，10-二氧代-7-吡咯烷-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例15i合成标题化合物。产率24.69％；mp255-257℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90(s，4H，吡咯烷基)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，3.30(s，4H，吡咯烷基)，5.10(s，2H，CH2)，6.90(s，1H，Ar)，7.35(t，1H，Ar)，7.40-7.50(m，2H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.20-8.30(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)401(M+，游离碱)；IR cm-13400，3350，1700，1600，1300，1210，1050。
实施例15i10，10-二氧代-7-吡咯烷-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例14的合成中描述的方法将实施例13i用吡咯烷处理，获得标题化合物。产率66.10％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，4H，吡咯烷基)，3.30(s，4H，吡咯烷基)，5.10(s，2H，CH2)，6.80(s，1H，Ar)，7.30-7.65(m，4H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)。
实施例16N-(7-氯-1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例16i合成标题化合物。产率22％；mp240-241℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.20(s，2H，CH2)，7.30-7.60(m，3H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)，8.50-8.60(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(EI+)383(M+，游离碱)；IR cm-13400，3150，1725，1625，1500，1200-1150，1050，825，750。
实施例16i7-氯-1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-3-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率36.5％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.20(s，2H，CH2)，7.30(t，1H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，7.50(t，1H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)341(M+)。
实施例17N-(7-氯-2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例17i合成标题化合物。产率56.55％；mp278-279℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.25(s，2H，CH2)，7.30-7.60(m，3H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30-8.40(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(EI+)383(M+，游离碱)；IR cm-13350，3200，3150，1725，1625，1500，1200，1050，825，850。
实施例17i7-氯-2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-4-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率59.27％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.30(s，2H，CH2)，7.40-7.50(m，3H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)341(M+)。
实施例18N-(10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例18i合成标题化合物。产率54％；mp286-288℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.30(s，2H，CH2)，6.35(s，2H，吡咯基)，7.15(s，2H，吡咯基)，7.45-7.70(m，4H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)396(M+，游离碱)；IR cm-13350，3100，1700，1600，1475，1300，1200-1150，1050，750。
实施例18i10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸采用已知方法合成标题化合物(J.Med.Chem.，40，2017-2034，(1997))。
将实施例13i(0.887g，2.73mmol)与苄胺(3.21mL，30mmol)在110℃加热5h，用冷水稀释，用10％HCl水溶液调节pH至6，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，干燥并浓缩，获得7-氨基苄基衍生物(实施例18x)，随后将其溶解于MeOH，用10％Pd-C(5mg)和甲酸铵(0.279g，4.40mmol)处理，在70℃加热5h。将催化剂过滤，并用甲醇洗。然后将滤液浓缩，并用快速层析法(硅胶，MeOH-CHCl3)进行纯化，获得7-氨基-10，10-二氧代-10，11-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸(实施例18y)。按照实施例1c的合成中描述的方法将该羧酸衍生物进行酯化，并以2，5-二甲氧基-四氢呋喃(0.084g，0.622mmol)、2-氯盐酸吡啶(0.0074g，0.03mmol)和二_烷(12mL)进行处理，在110℃搅拌2h。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯/PE60-80℃)纯化，并按照实施例1i中描述的方法进行碱水解，获得标题化合物。产率34.75％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.30(s，2H，CH2)，6.30(s，2H，吡咯基)，7.10(s，2H，吡咯基)，7.30-7.55(m，4H，Ar)，7.30(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)354(M+)。
实施例19N-(7-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例19i合成标题化合物。产率62％；mp260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3SO3H)，2.40(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，7.3(m，2H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，8.25-8.5(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)380(M+，游离碱)；IR cm-13300，3200-3100，2910，1720，1600，1470，1310，1280，1200-1140，1040，890，790。
实施例19i7-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率29.72％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.30-7.45(s，3H，Ar)，7.30(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)。
实施例20N-(4-甲基-10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例20i合成标题化合物。产率37％；mp210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.45(s，3H，CH3)，5.52(s，2H，CH2)，6.30(s，2H，吡咯基)，7.10(s，2H，吡咯基)，7.30-7.50(m，3H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)411(M+1，游离碱)；IR cm-13140，320，2362，1700，1605，1468，1058，988，840。
实施例20i4-甲基-10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例18i的合成中描述的方法从实施例19i合成标题化合物。产率78％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.30(s，2H，吡咯基)；7.10(s，2H，吡咯基)，7.30-7.50(m，3H，Ar)，7.65(s，1H，Ar)；8.10(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)369(M+)。
实施例21N-(7-氯-2-甲磺酰基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例21j合成标题化合物。产率68.62％；mp190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3SO3H)，2.5(s，3H，CH3)，3.25(s，3H，SO2CH3)，5.50(s，2H，CH2)，8.00(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.45-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)457(M+，游离碱)；IR cm-13400，3150，1725，1610，1475，1250，1050，800。
实施例21j7-氯-2-甲磺酰基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例12j的合成中描述的方法从实施例19i合成标题化合物。产率24.43％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H，CH3)，3.25(s，3H，SO2CH3)，5.45(s，2H，CH2)，7.60-8.20(m，4H，Ar)；MSm/e(EI+)416(M+)。
实施例22N-(7-氯-4-异丙基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例22i合成标题化合物。产率72.81％；mp258-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d，6H，2CH3)，2.30(s，3H，CH3SO3H)，3.60(m，1H，CH)，5.20(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.42-7.50(m，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES-)408(M+1，游离碱)；IR cm-13400，3350，3100，1750，1600，1450，1350，1150，1050，750。
实施例22i7-氯-4-异丙基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-异丙基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率20.13％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(s，6H，CH(CH3)2)，3.60(m，1H，CH)，5.25(s，2H，CH2)，7.30-7.45(m，3H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)366(M+)。
实施例23N-(2，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例23i合成标题化合物。产率19.32％；mp198-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，3H，CH3SO3H)，5.35(s，2H，CH2)，7.60(s，1H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)，7.78(s，1H，Ar)，8(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)401(M+1，游离碱)；IR cm-1350-3400，1750，1625，1475，1350，1225，1050，800。
实施例23i2，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率57.14％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.30(s，2H，CH2)，7.55(s，2H，Ar)，7.75(s，2H.Ar)，8.05(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)359(M+)。
实施例24N-(7-苄氨基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例24j合成标题化合物。产率62％；mp220-221℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.00(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3SO3H)，4.60(s，2H，CH2)，4.95(s，2H，CH2)，6.60(s，1H，Ar)，7.15-7.40(m，8H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20-8.40(与D2O可交换的NH2).MSm/e(EI+)450(M+，游离碱)；IR cm-13350，3308，2360，1575，1250-1150，1050，750。
实施例24j7-苄氨基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例18x的合成中描述的方法从实施例19i合成标题化合物。产率47％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.00(s，3H，CH3)，4.60(d，2H，CH2)，5.00(s，2H，CH2)，6.50(s，1H，Ar)，7.20-7.30(m，3H，Ar)，7.35(s，5H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)409(M+)。
实施例25N-(4-氯-7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例25i合成标题化合物。产率46.42％；mp284-286℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.50(s，3H，CH3)，5.25(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.60(t，2H，Ar)，7.65(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(EI+)380(M+，游离碱)；IR cm-13380，3100，1710，1600，1450，1310，1210-1150，1050，790。
实施例25i4-氯-7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-li的合成中描述的方法从4-溴-5-巯基-2-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率45.51％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，7.60(s，2H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)338(M+)。
按照实施例1a-1c的合成中描述的方法从4-溴-2-甲基-苯甲酸合成4-溴-5-巯基-2-甲基苯甲酸甲酯。
实施例26N-(4，7-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例26i合成标题化合物。产率76.92％；mp292-294℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.50(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.30(m，2H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(EI+)359(M+，游离碱)；IR cm-13450，1720，1600，1510，1410，1350-1300，1250-1200，1160，1090，1010，830。
实施例26i4，7-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从4-溴-5-巯基-2-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率38.40％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)5.20(s，2H，CH2)，7.30(m，2H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，7.60(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)318(M+)。
实施例27N-(7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例27i合成标题化合物。产率68.96％；mp272-274℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.50(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.40(m，1H，Ar)，7.45(s，2H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.30-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES-)344(M-1，游离碱)；IR cm-13350，3110-3080，1700，1600，1490，1310，1290，1200-1180，1120，1050，780。
实施例27i7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-li的合成中描述的方法从4-溴-5-巯基-2-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率65.37％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.40(m，3H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，7.65(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)304(M+)。
实施例28N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例28i合成标题化合物。产率75％；mp280-282℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.70(s，3H，CH3)，5.40(s，2H，CH2)，7.45(t，1H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，7.65(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.35-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(EI+)379(M+，游离碱)；IR cm-13500，2970，1700，1600，1450，1430，1310，1210，1160，1050，930，790。
实施例28i4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-5-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率24.62％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H，CH3)，5.35(s，2H，CH2)7.40(t，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，H，Ar)；MSm/e(EI+)338(M+)。
按照实施例1a-1c的合成中描述的方法从4-溴-3-甲基-苯甲酸合成4-溴-5-巯基-2-甲基苯甲酸甲酯。
实施例29N-(2-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例29i合成标题化合物。产率84％；mp260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.60(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，7.60(m，2H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(EI+)379(M+，游离碱)；IR cm-13400-3300，3200-3100，1720，1610，1500，1470，1430，11330，1240，1210-1150，1050，900，750。
实施例29i2-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-5-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率27.53％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，5.70(s，2H，CH2)7.60(s，2H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)，8.20(d，2H，Ar)；MSm/e(EI+)338(M+)。
实施例30N-(4-氯-2-甲磺酰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐从实施例1的合成中描述的方法从实施例30j合成标题化合物。产率61.32％；mp294-296℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.70(s，3H，CH3)，3.30(s，3H，SO2CH3)，5.60(s，2H，CH2)，8.20-8.40(m，4H，Ar)；MSm/e(ES+)458(M+1，游离碱)；IR cm-13500-3300，1720，1610，1460，1320，1200，1150，1050，980，810。
实施例30j4-氯-2-甲磺酰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例12j的合成中描述的方法从实施例28i合成标题化合物。产率14.4％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，3.30(s，3H，SO2CH3)，5.40(s，2H，CH2)，8.10-8.20(m，4H，Ar)；MSm/e(EI+)416(M+)。
实施例31N-(4-异丙基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例31i合成标题化合物。产率81.0％；mp252-253℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d，6H，2CH3)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.6(s，3H，CH3)，3.50(q，1H，CH)，5.25(s，2H，CH2)，7.40(m，3H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.4(与D2O可交换的NH)；MSm/e(EI+)387(M+，游离碱)；IR cm-13400，3300-3310，3000，1710，1630，1500-1430，13330，1240，1200-1150，1080，910，790。
实施例3li4-异丙基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-5-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-异丙基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率44.33％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d，6H，2CH3)，2.60(s，3H，CH3)，3.45(m，1H，CH)，5.20(s，2H，CH2)，7.40(m，3H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)346(M+)。
实施例32N-(4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例32j合成标题化合物。产率94.11％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.40(s，3H，CH3)，4.95(s，2H，CH2)，7.05(与D2O可交换的NH2)，8.15(d，1H，Ar)，8.16(d，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.70(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)425(M+1，游离碱)。
实施例32j4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将冷的浓HNO3(2mL)加入到实施例28i的甲酯(0.250g，0.7mmol)中。在0℃将反应混合物搅拌0.5h。加入冷的浓H2SO4(0.4mL)，在0℃搅拌反应混合物3h。然后室温下搅拌过夜，倾倒在碎冰上，获得固体。将所述固体过滤，用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯-PE60-80℃)进行纯化。按照实施例1i中描述的方法对获得的产物进行水解，获得标题化合物。产率73％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(s，3H，CH3)，4.80(s，2H，CH2)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)。
实施例33N-(4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例33i合成标题化合物。产率92％；mp280-281℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.60(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.30(m，2H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.35-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(EI+)359(M+，游离碱)；IR cm-13500-3300，3100，3000，1740，1630，1480，1440，1330-1300，1240，1180，1080，920，800。
实施例33i4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-1i的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-5-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率48.34％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)，2.80(s，3H，CH3)5.10(s，2H，CH2)，7.30(t，2H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.17(d，1H，Ar)。
实施例34N-(4-异丙基-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例34j合成标题化合物。产率81％；mp278-279℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(d，6H，CH(CH3)2)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.60(s，3H，CH3)，3.50(m，1H，CH)，5.40(s，2H，CH2)，8.20(dd，2H，Ar)，8.35(d，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)，8.30-8.40(与D2O可交换的NH；MSm/e(ES-)431(M-1，游离碱)。
实施例34j4-异丙基-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例32的合成中描述的方法从实施例31i的甲酯合成标题化合物。产率44.33％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(d，6H，2CH3)，2.60(s，3H，CH3)，3.50(m，1H，CH)，5.40(s，2H，CH2)，8.10-8.20( 3H，Ar)，8.50( 1H，Ar)；MSm/e(EI+)391(M+)。
实施例35N-(2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例35j合成标题化合物。产率33.97％；mp190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.70(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.70-6.75(m，2H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.25(d，1H，Ar)，8.30-8.60(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)395(M+1，游离碱)；IR cm-13400，1700，1600，1550-1400，1300，1200，1050，790。
实施例35j2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸向实施例32j的甲酯(0.280g，0.7mmol)的DMF(10mL)溶液中加入活化的阮内镍(100mg)，并在Parr氢化器(20磅/平方英寸，2h)中对反应混合物进行还原。反应混合物过滤(硅藻土床)，将滤液倾倒在碎冰上，获得固体，并按照实施例1i的合成中描述的方法对所述固体进行水解，获得标题化合物。产率76％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，5.10(s，2H，CH2)，5.40(s，2H，NH2)，6.80(d，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)354(M+1)。
实施例36N-(2-氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例36j合成标题化合物。产率25％；mp218-219℃；1H NMR(DMSO-d6) 2.25(s，3H，CH3SO3H)，2.50(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，4.90(s，2H，CH2)，6.50(s，1H，Ar)，6.60(s，1H，Ar)，8.00(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.40-8.60(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)375(M+1，游离碱)；IR cm-13450，3400，1700，1600，1300，1225，1175，1050。
实施例36j2-氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例32j的合成中描述的方法将实施例33i的甲酯进行硝化。按照实施例35j中描述的方法对硝基化合物进行还原，然后按照实施例1i的合成中描述的方法进行水解，获得标题化合物。产率88.35％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，4.90(s，2H，CH2)，6.40(s，1H，Ar)，6.50(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)333(M+)。
实施例37N-(4-氯-2-碘-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例37j合成标题化合物。产率64％；mp229-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，5.34(s，2H，CH2)，8.00(s，1H，Ar)，8.07(s，1H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)，8.23(s，1H，Ar)，8.20-8.50(m，4H，胍基)；MSm/e(EI+)505(M+，游离碱)。
实施例37j4-氯-2-碘-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将实施例35j的甲酯(0.5g，1.36mmol)进行重氮化反应，然后采用KI(0.246g，1.49mmol)进行Sandmeyer反应(Organic Syntheses，vol.5，1120)，随后按照实施例1i的合成中描述的方法进行水解，获得标题化合物。产率19.03％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.65(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，8.10(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)464(M+)。
实施例38N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例38j合成标题化合物。产率66.67％；mp204-206℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.80(s，3H，CH3)，5.35(s，2H，CH2)，6.50(t，2H，吡咯基)，7.15(s，2H，吡咯基)，7.50(t，2H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.00(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(d，1H，Ar)，8.40(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)445(M+，游离碱)；IR cm-13500-3300，1700，1600，1500，1300，1180，1050，730。
实施例38j4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例11j的合成中描述的方法从实施例35j合成标题化合物。产率88.23％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，6.35(s，2H，吡咯基)，7.45(s，2H，吡咯基)，7.80(s，1H，Ar)，8.00(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)403(M+)。
实施例39N-[2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例39j合成标题化合物。产率78.7％；mp265-266℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.0(s，6H，2CH3)，2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.50(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，5.80(s，2H，吡咯基)，7.35(s，1H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.40(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)452(M+，游离碱)。
实施例39j2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将丙酮基丙酮(0.040g，0.35mmol))和乙酸(0.1mL，1.7mmol)加入实施例36j甲酯的甲苯(10mL)溶液中。反应混合物回流6h，浓缩，并用PE60-80℃磨碎。将有机萃取物浓缩，采用快速层析法(硅胶，EtOAc/PE60-80℃)对获得粗品进行纯化。然后按照实施例1i中描述的方法进行水解，获得标题化合物(J.Chem.Soc.，Chem.commun.，800-801，(1982))。产率51％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.0(s，6H，2CH3)，2.40(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，5.70(s，2H，吡咯基)，7.30(s，1H，Ar)，7.35(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)411(M+)。
实施例40N-(2-二甲基氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例40j合成标题化合物。产率67.70％；mp245-247℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.40(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.90(s，6H，N(CH3)2)，5.10(s，2H，CH2)，7.70(s，1H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)402(M+，游离碱)；IR cm-13400-3350，2600，1700，1600，1550，1310，1200，1050，750。
实施例40j2-二甲基氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将37％的甲醛水溶液(1.5mL，20.43mmol)在0℃滴加到实施例36j的甲酯(0.250g，0.68mmol)的过量无水甲酸(4mL)溶液中。将反应混合物在70℃加热10分钟，然后回流4h，用水稀释，用浓HCl(0.4mL)和粉末状KOH(600mg)处理使pH为10。所获得的固体过滤，干燥，并用快速层析法(硅胶，EtOAc/PE60-80℃)进行纯化。然后按照实施例li中描述的方法对其进行水解，获得标题化合物。产率16.20％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，2.90(s，6H，N(CH3)2)5.10(s，2H，CH2)，6.60( 1H，Ar)，6.75(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)和8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)361(M+)。
实施例41N-(4-氯-2-二甲基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例41j合成标题化合物。产率5952％；mp196-198℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.70(s，3H，CH3)，3.00(s，6H，2CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.80(d，1H，Ar)，6.90(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)423(M+1，游离碱)；IR cm-13320，1700，1600，1500，1300，1150，1050，910，780。
实施例41j4-氯-2-二甲基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例40的合成中描述的方法从实施例35j合成标题化合物。产率32.50％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，2.95(s，6H，N(CH3)2)，5.19(s，2H，CH2)，6.75(d，1H，Ar)，6.95(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)381(M+)。
实施例42N-(4-氯-6-甲基-2-甲基氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例42j合成标题化合物。产率49.66％；mp174-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.70(s，6H，2CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.65(s，1H，Ar)，6.70(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)408(M+，游离碱)。
实施例42j4-氯-6-甲基-2-甲基氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将实施例35j的甲酯(0.5g，1.36mmol)加到甲醇钠[Na(0.156g，6.78mmol)在甲醇(6mL)中]溶液中，再将其加入到多聚甲醛(0.057g，1.90mmol)的MeOH(5mL)溶液中。室温下将反应混合物搅拌5h，用硼氢化钠(0.051g，1.36mmol)处理，回流1h，冷却，再用1M KOH(1.5mL)水溶液处理，搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取，水相部分用10％HCl水溶液中和至pH为5，获得标题化合物(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1334，(1984))。产率38.46％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，N-CH3)，2.70(s，3H，CH3)，5.10(s，2H，CH2)，6.30(d，1H，NH)，6.65(d，1H，Ar)，7.50(d，1H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)367(M+)。
实施例43N-(2-[N-苄氧羰基-胍基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例43j合成标题化合物。产率68％；mp236-238℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.75(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，7.30-7.80(m，7H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES-)569(M-1)；IR cm-13350，3150，1700，1600，1550，1475，1300，1225，1050，925。
实施例43j2-(N-苄氧羰基-胍基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将Z2-S-甲基异硫脲(0.097g，0.27mmol)加入到实施例35j的甲酯(0.1g，0.27mmol)的干燥DMF(8mL)溶液中，在110℃将反应混合物加热2h。用水处理，用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层，所获得的固体用快速层析法(硅胶，EtOAc/PE60-80℃)进行纯化。按照实施例1i中描述的方法对所获得的产物进行水解，获得标题化合物。产率26.22％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，5.30(s，2H，SO2-CH2)，7.35(m，5H，Ar)，7.70(s，2H，Ar)，8.10(d，2H，Ar)；MSm/e(EI+)529(M+)。
实施例44N-(4-氯-2-异丁基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例44j合成标题化合物。产率48.12％；mp255-256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(s，6H，2CH3)，1.90(m，1H，CH)2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.80(s，3H，CH3)，2.90(d，2H，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.70(s，1H，Ar)，6.75(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)451(M+)；IR cm-13400，3250，2950，1700，1600，1450，1350，1050，925，750。
实施例44j4-氯-2-异丁基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸在0-5℃下，向实施例35j的甲酯(0.1g，0.27mmol)、异丁醛(0.098g，1.35mmol)、三氟乙酸(0.27mmol)和氰基硼氢钠(0.67mmol)的混合物中加入MeOH(15mL)。室温下将反应混合物搅拌过夜，加冷水处理，用10％NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取，浓缩，并按照实施例1i中描述的方法进行水解，获得标题化合物(Tet.Lett.38，5831-5834，(1997))。产率64.74％；1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(d，6H，2CH3)，1.80(m，1H，CH)，2.60(s，3H，CH3)，2.90(d，2H，N-CH2)，5.10(s，2H，CH2)，6.70(s，2H，Ar)，8.10(d，2H，Ar)；MSm/e(EI+)409(M+)。
实施例454，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例45i合成标题化合物。产率62.29％；mp270-271℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3SO3H)，5.50(s，2H，CH2)，7.50(t，1H，Ar)，7.70(dd，2H，Ar)，8.3(d，2H，Ar)，8.35-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)402(M+)；IR cm-13500-3300，1710，1630，1470，1330，1270，1250-1150，1080，900，800。
实施例45i4，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-li的合成中描述的方法从3，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率33.14％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.50(s，2H，CH2)，7.45(t，1H，Ar)，7.70(m，2H，Ar)，8.30(d，2H，Ar)；MSm/e(EI+)359(M+)。
按照实施例1a-1c的合成中描述的方法从3，4-二氯-苯甲酸合成3，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯。
实施例46N-(2-氨基-4，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例46j合成标题化合物。产率80％；mp210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.30(s，2H，CH2)，6.70(d，2H，Ar)，8.30(s，2H，Ar)，8.35-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)416(M+)；IR cm-13550-3400，1740，1500，1470，1350，1230，1190，1080，800，770。
实施例46j2-氨基-4，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例36的合成中描述的方法从实施例45i合成标题化合物。产率18.28％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.30(s，2H，CH2)，6.70(d，2H，Ar)，8.30(s，2H，Ar)，8.40(s，2H，NH2)；MSm/e(EI+)374(M+)。
实施例476-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例47i合成标题化合物。产率80％；mp283-284℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3SO3H)，2.45(s，3H，CH3)，5.35(s，2H，CH2)，7.30(m，2H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，8.30(s，2H，Ar)，8.35-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)379(M+，游离碱)；IR cm-13380，3300-3000，1700，1600，1450，1310，1260，1230-1150，1050，900，790。
实施例47AN-(6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，盐酸按照实施例1的合成中描述的方法采用甲醇-HCl从实施例47i合成标题化合物。产率84.21％；mp238-239℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)，5.35(s，2H，CH2)，7.30(m，2H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)，8.60(与D2O可交换的NH)，8.70(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)380(M+1，游离碱)；IR cm-13500-3300，1730，1610，1480，1310，1280，1190，980，750。
实施例47BN-(6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，对甲苯磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法采用对-甲苯磺酸从实施例47i合成标题化合物。产率81.39％；mp270-271℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，5.35(s，2H，CH2)，7.15(d，2H，Ar)，7.30(m，2H，Ar)，7.50(t，3H，Ar)，8.30(s，2H，Ar)，8.20-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES-)380(M+1，游离碱)；IR cm-13400，3300-3000，1700，1610，1460，1350-1300，1270，1220-1180，1050，1030，960，830，700。
实施例47i6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1f-li的合成中描述的方法从3，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷合成标题化合物。产率61.88％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(S，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，7.45(m，3H，Ar)，8.30(d，2H，Ar)。
实施例48N-(2-氨基-6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例48j合成标题化合物。产率81.08％；mp279-280℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，6H，2CH3SO3H)，2.35(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，6.80(d，2H，Ar)，8.30(s，2H，Ar)，8.30-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)375(M+1)；IRcm-13520-3400，2900，2650，1740，1460，1350，1280，1220，1190，1080，780。
实施例48j2-氨基-6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例36的合成中描述的方法从实施例47i合成标题化合物。产率46.44％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3)，5.10(s，2H，CH2)，6.40(s，1H，Ar)，6.55(s，1H，Ar)，8.20(d，2H，Ar)；MSm/e(EI+)353(M+)。
实施例494-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-磺酰胺，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例49k合成标题化合物。产率48.52％；mp260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，6H，2CH3SO3H)，2.70(s，3H，CH3)，5.50(s，2H，CH2)，8.10(s，2H，Ar)，8.15(s，2H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.30-8.50(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)460(M+1)。
实施例49k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-氨磺酰基10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将氨水溶液滴加到实施例49j(0.125g，0.28mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中，直至pH为9。室温下搅拌反应混合物4h，浓缩，用10％HCl中和，获得标题化合物，然后过滤，用水洗并干燥。产率58.82％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，5.40(s，2H，CH2)，7.50(s，2H，NH2)，8.05(s，3H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)。
实施例49j4-氯-2-氯磺酰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸按照实施例12的合成中描述的方法从实施例28i(0.5g，1.47mmol)合成标题化合物。产率97％。
实施例50N-(6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-羰基)-胍甲磺酸盐按照如下方法从实施例50h合成标题化合物在室温和惰性气氛中，将胍(按照实施例1中描述的方法由盐酸胍132mg，1.4mmol产生)加入到实施例50h(0.05g，0.14mmol)的DMF(10mL)溶液中，反应混合物搅拌0.5h。然后浓缩，用稀HCl水溶液调节pH值至中性，将分离的固体过滤，用水洗并干燥。按照实施例1中描述的方法将该固体转化为甲磺酸盐。产率0.038g，(76％)；mp261℃；1H NMR(DMSO-d6.)δ.2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.60(s，3H，CH3)，5.10(s，2H，CH2)，7.50(t，1H，Ar)，7.90-8.10(m，4H，Ar)，8.30-8.50(m，4H，胍基).MSm/e(ES+)381(M+1)。
实施例50h6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-羧酸甲酯按照实施例1f-1h的合成中描述的方法从2，3-二氯-苯硫醇(0.450g，3.14mmol)和3-溴甲基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-甲基-苯甲酸甲酯(1g，3.14mmol)合成标题化合物。产率10％；1H NMR(CDCl3.)δ2.70(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，5.42(s，2H，CH2)，7.43(s，1H，Ar)，7.90(m，3H，Ar)，8.20(s，1H，Ar).MS(EI+)m/e 352(M+)。
实施例514-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-磺酸(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例51k合成标题化合物。产率0.017g，(42％)；mp221-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.8(m，2H，CH2)，0.95(m，2H，CH2)，1.85(m，1H，CH)，2.37(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，4.7(s，2H，CH2)，7.7(d，2H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，8.59(s，2H，NH2)；MSm/e(ES+)583(M+1)(游离碱)；分析C22H23ClN6O9S4计算值C，38.91；H，3.41；N，12.37；Cl，5.22；S，18.88；测量值C，39.45；H，3.62；N，12.87；Cl，5.43；S，18.79％。
实施例51k4-氯-2-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑(0.236g，0.126mmol)加到实施例49j(0.3g，0.68mmol)和吡啶(8mL)混合物的乙酸乙酯(10mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物15h，浓缩，用水处理，用正丁醇萃取。有机萃取物用水洗，干燥浓缩，并用快速层析法(硅胶，4％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.03g，(8％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(m，2H，CH2)，1.12(d，2H，CH2)，2.3(m，1H，CH)，2.7(s，3H，CH3)，5.46(s，2H，CH2)，7.95(d，1H，Ar)，8.06(s，1H，Ar)，8.14(s，1H，Ar)，8.16(s，1H，Ar)。
实施例524-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺二甲磺酸酯按照实施例1的合成中描述的方法从实施例52k合成标题化合物。产率0.060g，(6％)；mp271-273℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(s，6H，2CH3)，2.8(s，3H，CH3)，4.3(s，2H，CH2)，5.5(s，2H，CH2)，7.9(t，1H，Ar)，8.0(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，8.35(s，2H，NH2)，8.6(s，2H，NH2)，8.8(m，3H，Ar)；MSm/e(ES+)645(M+1)(单盐)；分析C24H28ClN5O12S4·H2O；计算值C，37.92；H，3.98；N，9.21；测量值C，37.58；H，3.04；N，8.71％。
实施例52k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[(吡啶-3-甲基)-氨磺酰基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将3-(氨甲基)吡啶(0.22mL，2.1mmol)加到实施例49j(0.8g，1.8mmol)的乙酸乙酯(40mL)悬浮液中。室温下搅拌反应混合物15h，用水处理，用丁醇萃取。有机层用水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.2g，(20％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.69(s，3H，CH3)，4.18(d，2H，CH2)，5.45(s，2H，CH2)，7.26(d，1H，Ar)，7.6(d，1H，Ar)，7.9(s，1H，Ar)，8.09(s，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)，8.24(s，1H，Ar)，8.41(d，1H，Ar)，8.47(s，1H，Ar)，8.6(s，1H，OH)。
实施例53N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(哌嗪-1-磺酰基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例53k合成标题化合物。产率0.084g，(12％)；mp281-282℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.3(s，9H，3CH3)，2.6(s，3H，CH3)，3.2(s，4H，2CH2)；3.5(bs，4H，2CH2)，5.5(s，2H，CH2)，8.2(d，2H，Ar)，8.4(d，2H，Ar)，8.45(s，2H，NH2)，8.5(s，2H，NH2)；MSm/e(ES+)624(M+1)(单盐)。
实施例53k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(哌嗪-1-磺酰基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯室温下将实施例49j(0.5g，1.14mmol)的乙酸乙酯(20mL)悬浮液用哌嗪(0.147g，1.7mmol)进行处理，搅拌过夜。将其浓缩，用甲醇-HCl(50mL)处理，并回流过夜。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液处理，并用正丁醇萃取。有机层用水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化获得标题化合物。产率0.2g，(35％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.8(s，3H，CH3)，2.9(s，4H，2CH2)，3.2(s，4H，2CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，5.51(s，2H，CH2)，8.10(s，1H，Ar)，8.21(s，1H，Ar)，8.30(s，2H，Ar)；MSm/e(ES-)499(M-1)。
实施例54N-[4-氯-6-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例1的合成中描述的方法从实施例54k合成标题化合物。产率0.055g，(57.89％)；mp187-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，6H，2CH3)，2.75(s，3H，CH3)，2.8(s，3H，CH3)，3.15-3.25(m，4H，2CH2)，3.85-3.95(m，4H，2CH2)，5.60(s，2H，CH2)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.35-8.55(m，4H，胍基).MSm/e(ES+)542(M+1)；分析C22H28ClN5O9S32·H2O；计算值C，35.87；H，4.70；N，8.78，Cl，4.60；测量值C，35.62；H，4.11；N，8.78，Cl；4.99％实施例54k4-氯-6-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸在25℃将实施例49j(0.2g，0.45mmol)和1-甲基哌嗪(0.08mL，0.9mmol)混合物的干燥乙酸乙酯溶液搅拌过夜，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用稀HCl水溶液(10％，50mL)、水、盐水洗，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化获得标题化合物。产率0.180g，(80％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.20(s，3H，CH3)，2.30(s，4H，CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.00(s，4H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，8.00(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，2H，Ar).MSm/e(ES+)501(M+)。
实施例55N-[4-氯-6-甲基-2-(吗啉-4-磺酰基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例55k合成标题化合物。产率0.06g，(55％)，mp292-293℃；1H NMR(DMSO-d6.)δ2.4(s，3H，CH3)，2.8(s，3H，CH3)，3.0(s，4H，2CH2)，3.8(s，4H，2CH2)，5.6(s，2H，CH2)，8.0(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，8.4(s，1H，Ar)，8.5-8.6(4H，m，胍基)；MSm/e(ES+)529(M+1)；分析C21H25ClN4O10S3·H2O；计算值C，39.22；H，4.23；N，8.71；测量值C，39.91；H，3.66；N，8.10％。
实施例55k4-氯-6-甲基-2-(吗啉-4-磺酰基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将实施例49j(0.2g，0.45mm)和吗啉(0.08mL，0.9mmol)混合物的干燥乙酸乙酯(25mL)溶液室温搅拌过夜，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用10％HCl水溶液(50mL)、水、盐水洗，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.19g，(86％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(s，3H，CH3)，3.0(t，4H，2CH2)，3.7(s，4H，2CH2)，5.5(s，2H，CH2)，8.0(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.2(s，2H，Ar).MSm/e(EI+)487(M+)。
实施例56k4-氯-2-(2-氯-乙基氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛下，在15℃，将硼氢化钠(1.77g，46.78mmol)分份加到搅拌的氯乙酸(7.71g，81.59mmol)的苯(270mL)和干燥四氢呋喃(30mL)溶液中。反应混合物搅拌1h，用实施例35j的甲酯(5g，13.61mmol)处理，回流0.5h。反应混合物用10％碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并结晶纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物白色固体。产率5.25g，(90％)；mp224-225℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.71(s，3H，CH3)，3.45(t，2H，CH2)，3.75(t，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，6.53(t，1H，NH)，6.65-6.79(m，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar).MSm/e(ES+)431(M+1)。
实施例57k4-氯-2-[(2-氯-乙酰基)-(2-氯-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下，将氯-乙酰氯(3mL，37.7mmol)加到实施例56k(0.95g，2.20mmol)中，并在90℃加热1h。冷却反应混合物，用水、碳酸氢钠水溶液处理，调节pH值为7.5，获得标题化合物固体。将其过滤，用水洗，干燥，并用乙酸乙酯/石油醚结晶。产率0.85g，(76％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.52(s，3H，CH3)，3.72(t，2H，CH2)，3.91(s，3H，OCH3)，4.0(t，2H，CH2)，4.15(s，2H，CH2)，5.34(s，2H，CH2)，7.69(s，1H，Ar)，7.85(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.21(d，1H，Ar)；MSm/e(ES+)506(M+)。
实施例58N-[4-氯-2-(4-环丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例58k合成标题化合物。产率0.70g，(40％)；mp195-196℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(配合物，4H，2CH2)，2.41(s，6H，2CH3)，2.50(m，1H，CH)，2.72(s，3H，CH3)，3.92(s，2H，CH2)，4.02(s，2H，CH2)，5.41(s，2H，CH2)，7.65(s，1H，Ar)，7.76(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，8.29(s，1H，Ar)，8.56(d，4H，2NH2)，11.48(s，1H，OH)；MSm/e(ES+)518(M+)(游离碱)；分析C25H32ClN5O11S33H2O；计算值C，39.2；H，5.01；N，9.16；Cl，4.64；S，12.59；测量值C，38.31；H，5.01；N，8.86；Cl，4.56；S，12.33％。
实施例58k4-氯-2-(4-环丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将环丙胺(0.082mL，1.18mmol)加到实施例57k(0.2g，0.39mmol)的DMF(5mL)溶液中，在50℃搅拌1.5h。浓缩反应混合物获得标题化合物，并用快速层析法(硅胶，1.5％甲醇/氯仿)进行纯化。产率0.135g(71％)；1HNMR(CDCl3)δ0.49(m，2H，CH2)，0.56(m，2H，CH2)，1.77(m，1H，CH)，2.70(s，3H，CH3)，3.01(t，2H，CH2)，3.82(s，2H，CH2)，3.67(t，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，4.70(s，2H，CH2)，7.36(s，1H，Ar)，7.44(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.46(d，1H，Ar)；MSm/e(ES+)491(M+1)。
实施例59N-[4-氯-2-(4-环戊基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例59k合成标题化合物。产率(0.101g，50％)；mp214-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.58(m，1H，CH)，1.74(m，6H，3CH2)，2.08(m，2H，CH2)，2.37(s，6H，2CH3)，2.5(s，3H，CH3)，3.86(s，2H，CH2)，4.10(m，6H，3CH2)，5.43(s，2H，CH2)，7.65(s，1H，Ar)，7.75(s，1H，Ar)，8.19(s，1H，Ar)，8.28(s，1H，Ar)，8.35(s，2H，NH2)，8.52(s，2H，NH2)，10.48(s，1H，OH)，11.46(s，H，SO3OH)；MSm/e(ES-)736(M-1)；分析C27H36ClN5O11S3·2H2O；计算值C，41.88；H，5.21；N，9.05；Cl，4.58；S，12.42；测量值C，41.47；H，5.15；N，9.01；Cl，4.62；S，12.91％。
实施例59k4-氯-2-(4-环戊基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯按照实施例95的合成中描述的方法从实施例57k(0.2g，0.4mmol)和环戊胺(0.08mL，0.8mmol)合成标题化合物。产率0.165g，(80％).1H NMR(CDCl3)δ1.6(m，8H，4CH2)，2.65(m，1H，CH)，2.70(s，3H，CH3)，2.86(t，2H，CH2)，3.28(s，2H，CH2)，3.72(t，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，4.71(s，2H，CH2)，7.38(d，1H，Ar)，7.46(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.45(d，1H，Ar)；MSm/e(ES+)519(M+)。
实施例60N-[4-氯-2-(4-异丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例60k合成标题化合物。产率0.093g，(47％)；mp196-198℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(d，6H，2CH3)，2.38(s，6H，2CH3)，2.73(s，3H，CH3)，3.47(m，1H，CH)，3.7-4.0(m，6H，3CH2)，5.45(s，2H，CH2)，7.64(s，1H，Ar)，7.74(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，8.29(s，1H，Ar)，8.3-8.5(bs，4H，2NH2)，10.16(bs，1H，NH)，11.47(s，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)520(M+1)；分析C25H34ClN5O11S3.，；计算值C，42.16；H，4.81；N，9.83；Cl，4.98；S，13.5；测量值C，41.21；H，5.18；N，9.62；Cl，4.63；S，13.08％。
实施例60k4-氯-2-(4-异丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将异丙胺(2mL，48.72mmol)加到实施例57k(0.3g，0.59mmol)的DMF(5mL)溶液中，在80℃搅拌3h。浓缩反应混合物，用水处理，并用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，浓缩获得标题化合物，并用快速层析法(硅胶，2％甲醇/氯仿)进行纯化。产率0.16g，(55.17％)；1H NMR(CDCl3，)δ1.10(d，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，2.8(q，1H，CH)，2.86(t，2H，CH2)，3.41(s，2H，CH2)，3.7(t，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，4.71(s，2H，CH2)，7.38(d，1H，Ar)，7.46(d，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.46(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)493(M+1)。
实施例61N-[2-(4-苄基-2-氧代-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例61k合成标题化合物。产率0.068g，(65％)；mp234-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.9(bs，4H，2CH2)，4.41(bs，2H，CH2)，5.4(s，2H，CH2)，7.5-7.7(m，5H，Ar)，7.6(s，1H，Ar)，7.63(s，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)，8.27(s，1H，Ar)，8.27-8.53(bs，4H，2NH2)，11.45(bs，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)568(m+1)；分析C29H34ClN5O11S3，计算值C，45.82；H，4.51；N，9.21；Cl，4.66；S，12.65；测量值C，45.27；H，4.74；N，9.01；Cl，4.38；S，12.23％。
实施例61k2-(4-苄基-2-氧代-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将苄胺(0.17mL，1.581mmol)加到实施例57k(0.4g，0.79mmol)的DMF(5mL)溶液中，在80℃搅拌5h。浓缩反应混合物，用水处理，并用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，获得标题化合物的粗品，再用快速层析法(硅胶，1％甲醇/氯仿)进行纯化。产率125g，(29.2％)；1H NMR(DMSO-d6，)δ2.68(s，3H，CH3)，2.8(t，2H，CH2)，3.2(s，2H，CH2)，3.63(s，2H，CH2)，3.7(t，2H，CH2)，3.88(s，3H，OCH3)，5.31(s，2H，CH2)，7.29-7.38(m，5H，Ar)，7.66(s，1H，Ar)，7.73(s，1H，Ar)，8.16(s，1H，Ar)，8.19(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)541(M+1)。
实施例62N-{4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例62k合成标题化合物。产率0.152g，(49.03％)；mp184-186℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(s，9H，3CH3)，2.60(m，4H，2CH2)，2.7(s，3H，CH3)，2.8-2.9(m，4H，2CH2)，3-3.2(m，6H，3CH2)，5.2(s，2H，CH2)，6.7(s，2H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)521(M+1)；分析C26H41ClN6O13S4.H2O；计算值C，37.75；H，5.24；N，10.16；Cl，4.38；测量值C，37.63；H，4.77；N，9.91；Cl，4.74％。
实施例62k4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将1-甲基哌嗪(0.191g，1.91mol)加到实施例56k(0.5g，1.16mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中，并在110℃搅拌2h。反应混合物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.350g，(60.97％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.2(s，3H，CH3)，2.5-2.60(m，10H，5CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.10(d，2H，CH2)，3.90(s，3H，CH3)，5.10(s，2H，CH2)，6.7(s，2H，Ar)，8.01(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)495(M+1)。
实施例631-羧甲基-1-[2-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氨基)-乙基]-4-甲基哌嗪-1-_三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例63k合成标题化合物。产率0.44g，(83％)；mp228-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.41(s，9H，3CH3)，2.68(s，3H，CH3)，2.89(s，3H，CH3)，3.65(m，8H，4CH2)，3.70(s，3H，OCH3)，4.00(m，4H，2CH2)，5.21(s，2H，CH2)，6.5(s，1H，NH)，6.81(s，2H，Ar)，8.27(s，1H，Ar)，8.32(s，1H，Ar)，8.52-8.63(m，4H，胍基)MSm/e(ES+)579(M+1)；分析C28H44ClN6O15S4·1.5H2O；计算值C，37.94；H，5.23；N，9.48；Cl，4.0；S，14.47；测量值C，37.38；H，5.62；N，10.02；Cl，4.26；S，13.68％。
实施例63k1-羧甲基-1-[2-(4-氯-8-甲氧羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氨基)-乙基]-4-甲基-哌嗪-1-_在氮气氛和搅拌下，将氯-乙酰氯(2.09mL，26.3mmol)加到实施例56k(1.3g，2.63mmol)中。将反应混合物在70℃加热2h，用水、饱和NaHCO3水溶液处理，调节pH至中性，并用CHCl3萃取。有机层用水、盐水洗，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.5g，(34％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H，N-CH3)，2.69(s，3H，CH3)，2.77(s，2H，CH2N)，3.4(s，2H，N-CH2)，3.75(s，2H，N-CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，4.1(s，2H，CH2)，4.54(s，2H，N-CH2)，7.74(s，1H，Ar)，7.91(s，1H，Ar)，8.19(s，2H，Ar).MSm/e(ES+)552(M+1)。
实施例64N-[4-氯-2-(2-咪唑-1-基-乙基氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例64k合成标题化合物。产率0.11g，(68.69％)；mp243-244℃；1H NMR(DMSO-d6，)δ2.4(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，3.50-3.55(m，2H，CH2)，4.4(t，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，6.8(s，2H，Ar)，7.7(s，1H，Ar)，7.8(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，9.1(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)489(M+1)；分析C23H29ClN6O10S3；计算值C，40.56；H，4.29；N，12.34；Cl，5.20；S，14.12；测量值C，39.71；H，4.33；N，11.74；Cl，5.37；S，14.48％。
实施例64k4-氯-2-(2-咪唑-1-基-乙基氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛和搅拌下，将咪唑(0.118g，1.73mmol)加到实施例56k(1.3g，2.63mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中。然后将反应混合物维持在110℃18h。冷却，浓缩，将所获得的固体过滤，用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.120g，(22.38％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.7(s，3H，CH3)，3.2(t，2H，CH2)，3.9(s，3H，OCH3)，4.1(t，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，6.4(s，1H，NH)，6.6(s，1H，Ar)，6.75(s，1H，Ar)，6.9(s，1H，Ar)，7.2(s，1H，Ar)，7.6(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)462(M+)。
实施例65N-[2-(2-氨基-乙基氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例65k合成标题化合物。产率0.110g，(34.84％)；mp205-207℃，1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，9H，3CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.0-3.10(m，2H，CH2)，3.25-3.30(m，2H，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.70(s，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)436(M+1)；分析C21H32ClN5O13S4；计算值C，34.73；H，4.45；N，9.64；测量值C，35.50；H，4.22；N，10.10％。
实施例65k2-(2-氨基-乙基氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将氨水溶液(2.5mL，30％)加到实施例56k(0.4g，0.93mmol)的甲醇(1mL)溶液中。将反应混合物在氩气下密封于反应容器中，保持反应器温度120℃2h。将其浓缩，将所获得的固体用甲醇充分洗涤以除去过量的氨，真空干燥。用甲醇HCl溶液处理，在70℃搅拌3h。浓缩反应混合物，加10％碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，10％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.340g，(89.23％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H，CH3)，3.00(t，2H，CH2)，3.35(t，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.40(t，1H，NH)，6.80(s，2H，Ar)，7.80(t，2H，NH2)，8.15(s，1H，Ar)和8.30(s，1H，Ar)。MSm/e(CI+)411(M+)。
实施例66N-[4-氯-6-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例66k合成标题化合物。产率0.158g，(56％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，6H，2CH3)，2.80(s，3H，CH3)，3.1-3.20(m，4H，2CH2)，3.25-3.30(m，4H，2CH2)，3.80(t，2H，CH2)，4.00(t，2H，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.40(t，1H，NH)，6.80(s，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.30-8.40(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)508M+1)；分析C24H34ClN5O11S3；计算值C，41.17；H，4.89；N，10.00；Cl，5.06；S，13.74；测量值C，40.68；H，4.32；N，9.56；Cl，5.40；S，13.87％。
实施例66k4-氯-6-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛和搅拌下，将吗啉(1.20g，13.77mmol)加到实施例56k(4.56g，10.59mmol)的干燥DMF(20mL)中。反应混合物在110℃搅拌5h，浓缩，用冷水处理。所获得的固体过滤，用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，PE60-80℃/EtOAc)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率3.80g，(74.56％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(t，2H，CH2)，2.60(t，2H，CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.20(t，4H，CH2-CH2)，3.70(t，4H，CH2-CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.10(t，1H，NH)，6.80(s，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)481(M+)。
实施例67N-{4-氯-2-[乙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例67k合成标题化合物。产率0.325g，(76.47％)；mp248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，3H，CH3)，2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.10-3.50(m，8H，4CH2)，3.65-3.75(m，4H，2CH2)，4.10-4.15(m，2H，CH2)，5.25(s，2H，CH2)，6.90(s，1H，Ar)，7.05(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.30-8.45(m，3H，胍基)；MSm/e(ES+)536(M+1)；分析C26H38ClN5O11S3H2O；计算值C，41.85；H，5.40；N，9.38，Cl；4.75，S；12.89；测量值C，42.06；H，5.29；N，9.34，Cl；4.68，S；13.26％。
实施例67k4-氯-2-[乙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将乙醛(0.21mL，3.80mmol)加到实施例66k(0.370gm，0.76mmol)的干燥甲醇(15mL)溶液中，然后再加入三氟乙酸(0.06mL，0.76mmol)。反应混合物在0℃搅拌2h，使之回复到室温，加氰基硼氢钠(0.119g，1.9mmol)处理，搅拌过夜。将其浓缩，用10％碳酸氢钠水溶液、水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.3g，(76.72％)；1H NMR(CDCl3)δ2.15(t，3H，CH3)，2.45-2.55(m，6H，3CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.40(q，2H，CH2)，3.50(t，2H，CH2)，3.70-3.80(m，4H，CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，4.70(s，2H，CH2)，6.55(s，1H，Ar)，6.70(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)511(M-CH3)。
实施例68N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例68k合成标题化合物。产率0.080g，(35％)；mp198-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H，CH3)，2.38(s，6H，2CH3)，2.72(s，3H，CH3)，3.16(bs，2H，CH2)，3.3(bs，2H，CH2)，3.53(t，2H，CH2)，3.67(t，2H，CH2)，3.98(bs，4H，2CH2)，5.38(s，2H，CH2)，7.7(s，1H，Ar)，7.87(s，1H，Ar)，8.22(s，1H，Ar)，8.29(s，1H，Ar)，8.3-8.6(bs，4H，2NH2)，9.58(bs，1H，NH)，11.5(s，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)550(M+1)；分析C26H36ClN5O12S3；计算值C，42.07；H，4.89；N，9.44；Cl，4.78；S，12.96；测量值C，41.52；H，4.29；N，8.61；Cl，4.36；S，12.15％。
实施例68k2-[乙酰基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下，将乙酰氯(1mL，14.1mmol)加到实施例66k(0.2g，0.4165mol)中，然后回流2h。反应混合物冷却，用水、碳酸氢钠水溶液处理，调节pH为7.5，并用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，2.5％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.195g(90％)；1H NMR(CDCl3)δ1.9(s，3H，CH3)，2.44(m，6H，3CH2)，2.72(s，3H，CH3)，3.66(t，4H，2CH2)，3.81(t，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，4，72(s，2H，CH2)，7.3(d，1H，Ar)，7.52(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.45(d，1H，Ar)；MSm/e(ES+)523(M+1)。
实施例69
N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例69k合成标题化合物。产率0.140g，(60％)；mp168-169℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.396(s，6H，2CH3)，2.73(s，3H，CH3)，3.2(m，6H，2CH3)，3.5-3.62(m，8H，4CH2)，3.72(s，2H，CH2)，3.84(b，4H，2CH2)，5.38(s，2H，CH2)，7.74(s，1H，Ar)，7.89(s，1H，Ar)，8.23(s，1H，Ar)，8.31(s，1H，Ar)，8.37-8.62(b，4H，2NH2)，9.65(b，1H，NH)，11.52(s，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)580(M+1)；分析C27H38ClN5O13S3(吸湿的)，计算值C，41.99；H，4.96；N，9.07；Cl，4.59；S，12.45；测量值C，41.37；H，5.17；N，8.60％。
实施例69k4-氯-2-[(2-甲氧基-乙酰基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下，将甲氧基-乙酰氯(1mL，10.92mmol)加到实施例66k(0.2g，0.416mmol)中，然后在80℃加热2h。反应混合物冷却，用甲醇(1mL)、水处理，并用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，浓缩，并用(硅胶，3％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.2g，(87％)；1H NMR(CDCl3)δ2.47(m，6H，3CH2)，2.72(s，3H，CH3)，3.34(s，3H，OCH3)，3.65(t，4H，2CH2)，3.82(bs，2H，CH2)，3.84(t，4H，2CH2)，3.93(s，3H，OCH3)，4.72(s，2H，CH2)，7.33(s，H，Ar)，7.54(s，1H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)，8.46(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)553(M+1)。
实施例70N-(4-氯-2-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并{a，d]环庚烯-8-羰基)-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例70k合成标题化合物。产率0.153g，(71％)；mp218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，9H，3CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.30(m，8H，4CH2)，3.70(m，8H，4CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.80(s，2H，2Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.30-8.60(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)551(M+1)；分析C27H43ClN6O14S4；计算值C，38.62；H，5.12；N，10.01；Cl，4.22；S，15.28；测量值C，38.69；H，5.63；N，9.71；Cl，4.71；S，15.28％。
实施例70k4-氯-2-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛和搅拌下，将2-哌嗪-1-基-乙醇(0.227g，1.74mmol)加到实施例56k(0.5g，1.16mmol)的DMF(10mL)溶液中。反应混合物在110℃搅拌6h，将其浓缩，加冷水处理，并用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物类白色固体。产率0.521g，(85.69％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H，CH3)，3.10(t，4H，2CH2)，3.70(t，10H，5CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，4.40(s，2H，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.10(s，1H，Ar)，6.80-6.85(m，2H，Ar)，8.10(m，2H，Ar)；MSm/e(ES+)551(M+)。
实施例71N-[4-氯-6-甲基-2-(2-甲基氨基-乙基氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例71k合成标题化合物。产率0.180g，(63％)；mp250-251℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，6H，2CH3)，2.60(d，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.10(m，2H，CH2)，3.40(m，2H，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.8(s，2H，2Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.30-8.50(m，4H，胍基)，8.60(bs，1H，NH)；MSm/e(ES+)452(M+1)；分析C21H30ClN5O10S3·2H2O；计算值C，37.08；H，5.04；N，10.30；Cl，5.21；S，14.14；测量值C，37.08；H，4.55；N，10.10；Cl，5.56；S，14.66％。
实施例71k4-氯-6-甲基-2-(2-甲基氨基-乙基氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛下的压力反应器中，将30％甲醇甲胺溶液(4mL)加到实施例56k的羧酸(0.5g，1.16mmol)的甲醇溶液中，并在110℃保持4h。反应混合物冷却，部分浓缩，将沉淀的固体过滤，用甲醇洗，干燥，用甲醇HCl溶液(10mL)处理，在70℃搅拌1.5h。反应混合物冷却，沉淀的固体过滤，用甲醇洗，获得标题化合物类白色固体。产率0.325g，(65.92％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(d，3H，CH3)，2.80(s，3H，CH3)，3.10(t，2H，CH2)，3.30(t，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.10(s，2H，CH2)，6.85-6.90(m，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，9.0(t，1H，NH)；MSm/e(ES+)425(M+)。
实施例72N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例72k合成标题化合物。产率0.320g，(65.84％)；mp235-236℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-1.90(m，2H，CH2)，1.95-2.0(m，2H，CH2)，2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.05-3.10(m，4H，2CH2)，3.30-3.35(m，2H，CH2)，3.60-3.65(m，2H，CH2)，5.25(s，2H，CH2)，6.50(t，1H，NH)，6.85(s，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)492(M+1)；分析C24H34ClN5O10S3；计算值C，42.04；H，5.07；N，10.58；Cl，5.55，S；14.25；测量值C，42.13；H，5.01；N，10.24，Cl；5.18，S；14.06％。
实施例72k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中，将吡咯烷(0.14mL，1.74mmol)加到实施例56k(0.5g，1.16mmol)的干燥DMF(5mL)溶液中。在100℃搅拌5h。浓缩反应混合物，加冷水处理，获得固体。过滤，用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，2％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.375g，(69.44％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.75(m，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，2.85(m，2H，CH2)，3.20(m，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.25(t，1H，NH)，6.7(s，2H，2Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)463(M+)。
实施例73N-{4-氯-2-[乙基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例73k合成标题化合物。产率0.099g，(42.85％)；mp258-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，3H，CH3)，1.90-2.15(m，4H，2CH2)，2.40(s，6H，2CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.10-3.15(m，2H，CH2)，3.50-3.70(m，8H，4CH2)，5.25(s，2H，CH2)，6.90(s，1H，Ar)，7.05(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30-8.50(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)520(M+1)；分析C26H38ClN5O10S3；计算值C，43.85；H，5.38；N，9.83；Cl，4.98；S，13.50；测量值C，44.23；H，5.95；N，10.28，Cl，4.65；S，13.20％。
实施例73k4-氯-2-[乙基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将蒸馏乙醛(0.11mL，1.90mmol)加到实施例72k(0.180g，0.38mmol)的干燥甲醇(15mL)溶液中，然后再加入三氟乙酸(0.03mL，0.38mmol)。反应混合物在0℃搅拌2h。加入氰基硼氢钠，反应混合物回复到室温，然后搅拌过夜。将其浓缩，用10％碳酸氢钠水溶液、水处理，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.118g(62％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，3H，CH3)，1.90-2.00(m，4H，2CH2)，2.60-2-69(m，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.45(q，2H，CH2)，3.55(t，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，4.70(s，2H，CH2)，6.65(s，1H，Ar)，6.75(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.55(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)493(M+1)。
实施例74(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基甲酸异丁酯二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例74k合成标题化合物。产率0.170g，(48.85％)；mp198-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(m，6H，2CH3)，1.1(t，1H，CH)，1.90-2.05(m，4H，2CH2)，2.7(s，3H，CH3)，3.05-3.15(m，2H，CH2)，3.3-3.35(m，2H，CH2)，3.55-3.6(m，2H，CH2)，3.80-3.85(m，2H，CH2)，4.05-4.10(m，2H，CH2)，5.35(s，2H，CH2)，7.65(s，1H，Ar)，7.85(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.50(m，3H，胍基)；MSm/e(ES+)592(M+1)；分析C29H42ClN5O12S3·2H2O；计算值C，42.46；H，5.65；N，8.54；测量值C，42.39；H，5.78；N，8.75％。
实施例74k4-氯-2-[异丁氧基羰基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将异丁基氯甲酸盐(0.17mL，1.33mmol)加到实施例72k(0.40g，0.88mmol)的干燥CH2Cl2(15mL)溶液中。加入三乙胺(0.23ml，1.67mmol)，反应混合物在0℃搅拌1h。回复到室温，用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用乙酸乙酯结晶，获得标题化合物白色固体。产率0.280g，(58％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(d，6H，2CH3)，1.70-1.80(m，5H，2CH2，CH)，2.50-2.89(m，11H，4CH2，CH3)，3.90(d，2H，CH2)，5.19(s，2H，CH2)，7.55(s，1H，Ar)，7.75(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar).MSm/e(EI+)565(M+)。
实施例751-羧甲基-1-[2-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氨基)-乙基]-吡咯烷_二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例75k合成标题化合物。产率0.180g，(25.38％)；mp300-301℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.15-2.25(m，4H，2CH2)，2.52(s，6H，2CH3)，2.66(s，3H，CH3)，3.50-3.55(m，4H，2CH2)，3.65-3.74(m，4H，2CH2)，4.42(s，2H，CH2)，5.14(s，2H，CH2)，6.78(s，2H，Ar)，8.09(s，1H，Ar)，8.27(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)550(M+1)。分析C26H36ClN5O12S3；计算值C，42.07；H，4.90；N，9.44，测量值C，42.34；H，5.59；N，9.75％。
实施例75k1-羧甲基-1-[2-(4-氯-8-甲氧羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氨基)-乙基]-吡咯烷_将氯-乙酰氯(2.30mL，29mmol)加到实施例72k(1.35gm，2.90mmol)中，反应混合物在90℃搅拌2h。冷却，用碳酸氢钠水溶液处理。将沉淀的固体过滤，用水洗，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.960g，(64.17％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.19(m，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.80-3.90(m，4H，2CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，4-4.20(m，4H，2CH2)，4.40(s，2H，CH2)，5.38(s，2H，CH2)，7.73(s，1H，Ar)，7.78(s，1H，Ar)，8.19(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)506(M+1)。
实施例76环丙烷羧酸(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例76k合成标题化合物。产率0.280g，(55％)，mp178-179℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.65-0.75(m，2H，CH2)，0.85-0.95(m，2H，CH2)，1.30-1.35(m，1H，CH)，1.90-2.0(m，4H，2CH2)，2.41(s，6H，2CH3)，2.72(s，1H，CH3)，3.05-3.15(m，2H，CH2)，3.30-3.35(m，2H，CH2)，3.60-3.70(m，2H，CH2)，4.00-4.10(m，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，7.80(s，1H，Ar)，8.0(s，1H，Ar)，8.40(s，2H，Ar)，8.50-8.70(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)560(M+1)；分析C28H38ClN5O11S3·2mol·H2O；计算值C，42.66；H，5.37；N，8.88；测量值C，42.23；H，5.46；N，8.46％。
实施例76k4-氯-2-[环丙烷羰基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将环丙烷羰基氯(0.44mL，4.8mmol)加到实施例72k(0.3g，0.64mmol)的溶液中，反应混合物在55℃搅拌2h。用甲醇(1mL)、水处理，用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.280g，(81.63％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.71(bs，2H，CH2)，0.88(bs，2H，CH2)，1.87(bs，2H，CH2)，2.01(bs，2H，CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.00(bs，2H，CH2)，3.18(bs，2H，CH2)，3.57(bs，2H，CH2)，3.70(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.04(bs，2H，CH2)，5.38(s，2H，CH2)，7.78(s，1H，Ar)，7.98(s，1H，Ar)，8.19(s，1H，Ar).8.22(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)533(M+1)。
实施例77N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例77k合成标题化合物。产率0.160g，(45.19％)；mp204-206℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m，4H，2CH2)，2.41(s，6H，2CH3)，2.72(s，3H，CH3)，3.08-3.10(m，2H，CH2)，3.20-3.30(m，2H，CH2)，3.60-3.65(m，2H，CH2)，3.80-3.85(m，2H，CH2)，3.90-3.99(m，2H，CH2)，5.37(s，2H，CH2)，7.75(s，1H，Ar)，7.89(s，1H，Ar)，8.23(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.39-8.63(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)564(M+1)；分析C27H38ClN5O12S3·2H2O；计算值C，41.88；H，5.21；N，9.05；测量值C，41.96；H，5.63；N，9.35％。
实施例77k4-氯-2-[(2-甲氧基-乙酰基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下，将甲氧基-乙酰氯(0.6mL，6.4mmol)加到实施例72k(0.3g，0.64mmol)中。升温至80℃，继续搅拌2h。反应混合物用甲醇(1mL)、水处理，并用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.260g(75.14％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.71(bs，4H，2CH2)，2.60(bs，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.20(s，3H，OCH3)，3.70(s，3H，CH3)，3.80(bs，4H，2CH2)，，4.00(s，3H，OCH3)，5.40(s，2H，CH2)，7.65(s，1H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，8.19(s，1H，Ar).8.22(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)533(M+1)。
实施例78N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例78k合成标题化合物。产率0.110g，(54.45％)；mp198-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H，CH3)，1.90-2.10(m，4H，2CH2)，2.40(s，9H，3CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.05-3.15(m，4H，2CH2)，3.30-3.35(m，2H，CH2)，3.60-3.65(m，2H，CH2)，4.95-4(m，2H，CH2)，5.36(s，2H，CH2)，7.05(s，1H，OH)，7.75(s，1H，Ar)，7.93(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.39(s，1H，Ar)，8.50-8.63(m，4H，胍基).MSm/e(ES+)535(M+1)；分析C28H44ClN5O17S4；计算值C，36.62；H，4.83；N，7.63；测量值C，36.56；H，4.53；N，7.65％。
实施例78k2-[乙酰基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下将乙酰氯(0.46mL，6.4mmol)加到实施例72k(0.3g，0.64mmol)中。然后反应混合物在70℃搅拌2h，用甲醇(1mL)、水处理，用氯仿干燥。有机层用水、盐水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.140g(42.81％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.95(m，4H，2CH2)，2.60(s，3H，CH3)，2.90-3.10(m，4H，2CH2)，3.30-3.35(m，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，3.95(t，2H，CH2)，4.70(s，2H，CH2)，7.45(s，2H，Ar)，8.05(s，1H，Ar).8.35(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)506(M+1)。
实施例79
N-{4-氯-6-甲基-2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例79k合成标题化合物。产率0.120g，(60.09％)；mp255-256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.85-2.90(m，4H，2CH2)，3.20-3.25(m，4H，2CH2)，3.35-3.55(m，8H，4CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.85(s，2H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)551(M+1)；分析C26H39ClN6O11S32H2O；计算值C，40.07；H，5.50；N，10.78；Cl，4.55，S；12.34；测量值C，39.49；H，4.90；N，10.99，Cl；4.98，S；11.98％。
实施例79k4-氯-6-甲基-2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下，将2-吗啉-4-基-乙胺(0.18mL，1.44mmol)和四丁基碘化铵(0.075g，0.2mmol)按顺序加入实施例56k的羧酸(0.5g，1.2mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中。然后在氮气氛中，将反应混合物在120℃搅拌3h。加冷水处理，过滤沉淀的固体，用水洗，并干燥。固体用甲醇HCl溶液(10mL)处理，在70℃回流3h。浓缩反应混合物，并用碳酸氢钠水溶液处理。沉淀的固体过滤，用水洗，干燥并用快速层析法(硅胶，2％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.150g，(24.19％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(t，4H，2CH2)，2.50-2.60(m，4H，2CH2)，3.10(m，4H，2CH2)，3.15-3.20(m，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，4.50(t，1H，NH)，5.15(s，2H，CH2)，6.10(t，1H，NH)，6.7(s，2H，2Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)524(M+)。
实施例80N-{4-氯-6-甲基-2-[2-(2-吗啉-4-基氨基)-乙基氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例80k合成标题化合物。产率0.08g，(62.5％)，mp178-180℃，1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，9H，3CH3)，2.65(s，3H，CH3)，3.00-3.10(m，4H，2CH2)，3.20-3.50(m，6H，3CH2)，3.65-3.75(m，2H，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.80(s，1H，Ar)，6.85(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，MSm/e(ES+)523(M+1)；分析C25H39ClN6O14S42·H2O；计算值C，35.44；H，5.11；N，9.92；Cl，4.18，S；15.13；测量值C，35.27；H，4.53；N，9.39，Cl；4.45，S；15.04％。
实施例80k4-氯-6-甲基-2-[2-(吗啉-4-基氨基)-乙基氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下，将吗啉-4-基胺(0.11mL，1.16mmol)和四丁基碘化铵(0.075g，0.2mmol)按顺序加到实施例56k的羧酸(0.250g，0.59mmol)的干燥DMF(4mL)溶液中。然后在氮气氛中，将反应混合物在120℃搅拌5.5h。加冷水处理，沉淀的固体过滤，用水洗，并干燥。固体用甲醇HCl溶液处理，在70℃回流3h。浓缩溶液，用碳酸氢钠水溶液处理。沉淀的固体过滤，用水洗，并用快速层析法(硅胶，2％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.105g，(36.45％).1H NMR(DMSO-d6)δ2.50-2.60(m，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，2.80(t，2H，CH2)，2.80(t，2H，CH2)，3.62-3.70(m，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.20(t，1H，NH)，6.85(s，2H，2Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)496(M+)。
实施例81N-[4-氯-2-(2-环丙基氨基-乙基氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例81k合成标题化合物。产率0.056g，(55％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.72-0.83(m，4H，2CH2)，2.10(m，1H，CH)，2.5(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，2.92(m，2H，CH2)，3.2(m，2H，CH2)，5.22(s，2H，CH2)，6.4(bs，1H，NH)，6.9(s，2H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.22(s，1H，Ar)；8.3-8.55(bs，4H，2NH2)；MSm/e(ES+)(游离碱)478(M+1)。
实施例81k4-氯-2-(2-环丙基氨基-乙基氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下，将环丙胺(0.819g，1.4mmol)和四丁基碘化铵(0.010g，0.027mmol)按顺序加到实施例56k羧酸(0.59g，1.2mmol)的干燥甲醇(10mL)溶液中。在氮气氛中将反应混合物在110℃搅拌5h。将其浓缩，用甲醇HCl溶液(15mL)处理，回流2h。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液、水处理，调节pH至7，并用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.120g，(22％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.20(d，2H，CH2)，0.40(d，2H，CH2)，2.10(m，1H，CH)，2.60(s，3H，CH3)，2.80(t，2H，CH2)，3.10(d，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，6.10(t，1H，NH)，6.70(s，1H，Ar)，6.72(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)451(M+1)。
实施例82N-[4-氯-6-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例82k合成标题化合物。产率0.074g，(58％)；mp223-224℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(bs，2H，CH2)，2.38(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，3.0-3.3(bs，8H，4CH2)，3.65(bs，2H，CH2)，4.0(bs，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，6.35(s，1H，NH)，6.7(s，H，Ar)，6.72(s，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.28(s，1H，Ar)，8.3-8.6(bs，4H，2NH2)，9.8(b，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)523(M+1)；分析C25H36ClN5O11S3；计算值C，42.04；H，5.08；N，9.81；Cl，4.96；S，13.47；测量值C，41.39；H，5.5；N，10.03；Cl，4.83；S，13.55％。
实施例82k4-氯-6-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下将吗啉(0.058g，0.67mmol)和四丁基碘化铵(0.010g，0.027mmol)按顺序加到实施例153(0.2g，0.45mmol)的干燥甲醇(10mL)溶液中。在氮气氛中将反应混合物在110℃搅拌3h。用水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.110g，(49.20％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.70(s，2H，CH2)，2.30(m，8H，4CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.05(q，2H，CH2)，3.60(t，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.10(s，2H，CH2)，6.25(t，1H，NH)，6.69(s，1H，Ar)，6.70(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)494(M+1)。
实施例83N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-乙基氨基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例83k合成标题化合物。产率0.2g，(62.11％)，mp196-198℃，1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，9H，3CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.15-3.2(m，2H，CH2)，3.25-3.3(m，2H，CH2)，3.40-3.55(m，4H，2CH2)，5.25(s，2H，CH2)，6.80(s，1H，Ar)，7.05(s，1H，Ar)，7.70(m，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.50-8.55(m，1H，Ar)，8.75-8.80(m，2H，Ar)；MSm/e(ES+)543(M+1)。
实施例83k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-乙基氨基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下，将2-(2-氨基乙基)吡啶(8.13mmol)和四丁基碘化铵(0.010g，0.027mmol)按顺序加到实施例56k羧酸(0.7g，1.62mmol)的干燥甲醇(10mL)溶液中。在氮气氛中将反应混合物在110℃搅拌7h。浓缩并用甲醇HCl溶液(10mL)处理，回流过夜，浓缩，用水、10％碳酸氢钠水溶液处理，调节pH至7。过滤沉淀的固体，用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.225g，(26.81％).1HNMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H，CH3)，3.0-3.10(m，6H，3CH2)，3.40-3.55(m，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.45(t，1H，NH)，6.80(s，1H，Ar)，6.83(s，1H，Ar)，7.30-7.50(m，3H，Ar)，7.80(t，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MS(CI+)m/e 516(M+1)。
实施例84N-(4-氯-2-{2-[(呋喃-2-甲基)-氨基]-乙基氨基-}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例84k合成标题化合物。产率0.2g，(53.33％)；mp220-221℃，1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，9H，3CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.10-3.15(m，2H，CH2)，3.55-3.6(m，2H，CH2)，4.40(s，2H，CH2)，5.25(s，2H，CH2)，6.65(s，1H，Ar)，6.75(s，1H，Ar)，6.80(s，2H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)518(M+1)；分析C25H32ClN5O11S3·H2O；计算值C，41.24；H，4.71；N，9.62，Cl；4.87，S；13.21；测量值C，40.94；H，4.23；N，9.98，Cl；4.56，S；13.13％。
实施例84k4-氯-2-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下将新蒸馏的糠胺(0.58g，0.60mmol)和四丁基碘化铵(0.010g，0.027mmol)按顺序加到实施例56k(0.5g，1.20mmol)的干燥甲醇(10mL)溶液中。在氮气氛中将反应混合物在110℃搅拌5h。将其浓缩，用甲醇HCl溶液(15mL)处理，回流过夜，浓缩，用水处理，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.438g，(84.88％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.70(s，2H，CH2)，2.30(m，6H，3CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.05(q，2H，CH2)，3.60(t，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.10(s，2H，CH2)，6.25(t，1H，NH)，6.70(s，1H，Ar)，6.70(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MS(CI+)m/e(ES+)490(M+1)。
实施例85N-(4-氯-2-{乙基-[2-(乙基-呋喃-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨基-}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例85k合成标题化合物。产率0.15g，(58.73％)；mp188-189℃，1H NMR(DMSO-d6.)δ1.10(t，6H，2CH3)，2.40(s，6H，2CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.15-3.25(m，4H，2CH2)，3.45-3.50(m，4H，2CH2)，4.65(s，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，6.60(s，1H，Ar)，6.80(s，1H，Ar)，6.85(s，1H，Ar)，7.0(s，1H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.35-8.55(m，4H，胍基)；.MSm/e(ES+)574(M+1)；分析C30H44ClN5O14S4；计算值C，41.78；H，5.14；N，8.12；测量值C，41.78；H，4.70；N，7.84％。
实施例85k4-氯-2-{乙基-[2-(乙基-呋喃-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯.
在0℃，将三氟乙酸(0.03mL，0.4mmol)加到实施例84k(0.2g，0.40mmol)和乙醛(0.115mL，2mmol)混合物的干燥甲醇(10mL)溶液中。在氮气氛中将反应混合物在室温下搅拌1.5h。用氰基硼氢钠(0.064g，1mmol)处理，搅拌1.5h，加冷水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥并用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.285g，(68.69％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.1(t，6H，2CH3)，2.60-2.69(m，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.30-3.40(m，4H，2CH2)，3.70(s，2H，CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，4.65(s，2H，CH2)，6.25-6.85(m，3H，Ar)，6.65(s，1H，Ar)，7.45(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)547(M+1)。
实施例86N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基氨基}-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例86k合成标题化合物。产率0.12g，(50％)；mp243-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(s，6H，2CH3)，2.65(s，3H，CH3)，3.11(bs，2H，CH2)，4.5(s，2H，CH2)，5.21(s，2H，CH2)，6.4(s，1H，NH)，6.77(s，2H，Ar)，7.11(t，1H，Ar)，7.3(d，1H，Ar)，7.66(d，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.3-8.65(bs，4H，2NH2)，8.95(bs，1H，NH)，11.4(bs，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)534(M+1)；分析C25H32ClN5O10S4；计算值C，41.35；H，4.44；N，9.64；Cl，4.88；S，17.66；测量值C，40.87；H，4.52；N，9.51；Cl，4.46；S，17.13％。
实施例86k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基氨基}-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中将2-氨基甲基噻吩(0.38g，3.363mmol)和四丁基碘化铵(0.02g，0.054mmol)加到压力反应器中的实施例56k的羧酸(0.4g，0.96mmol)的甲醇(5mL)悬浮液中，并在110℃加热4h。浓缩反应混合物(油状残留物)，用甲醇HCl(15mL)处理，并回流3.5h。将其浓缩，用碳酸氢钠水溶液处理，调节pH为8，用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，0.5％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.21g，(43.5％).1H NMR(CDCl3)δ2.68(s，3H，CH3)，2.98(t，2H，CH2)，3.18(t，2H，CH2)，3.9(s，3H，CH3)，4.6(s，2H，CH2)，4.67(s，1H，NH)，5.21(s，2H，CH2)，6.50(s，1H，Ar)，6.55(s，1H，Ar)，6.95(s，2H，Ar)，7.2(m，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)505(M+1)。
实施例87N-(4-氯-2-{乙基-[2-(乙基-噻吩-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例87k合成标题化合物。产率0.09g，(65％)；mp156-158℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.1(q，6H，2CH3)，2.4(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，3.2(bs，4H，2CH2)，3.7(t，4H，2CH2)，4.72(s，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，6.83(s，1H，NH)，6.95(s，1H，Ar)，7.15(t，1H，Ar)，7.42(d，1H，Ar)，7.77(d，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，8.3-8.6(bs，4H，2NH2)，9.7(bs，1H，NH)，11.43(bs，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)590(M+1)；实施例87k4-氯-2-{乙基-[2-(乙基-噻吩-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在0℃将三氟乙酸(0.05mL，0.67mmol)加到实施例86k(0.17g，0.335mmol)的甲醇(10mL)溶液中。加入乙醛(1mL，19.5mmol)，反应混合物在0-10℃搅拌2h。反应混合物回复至室温，加氰基硼氢钠(0.092g，1.34mmol)处理，搅拌过夜。加碳酸氢钠水溶液处理，将其浓缩，用水处理，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，浓缩，并用快速层析法(硅胶，20％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，获得标题化合物。产率0.11g，(58.3％)；1H NMR(CDCl3)δ1.1(q，6H，2CH3)，2.62(t，4H，2CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.32(m，4H，2CH2)，3.83(s，2H，CH2)，3.92(s，3H，CH3)，5.2(s，2H，CH2)，6.32(s，1H，CH2)，6.52(s，1H，Ar)，7.00(m，2H，Ar)，7.32(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)563(M+1)。
实施例88N-[2-(2-苄氨基-乙基氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例88k合成标题化合物。产率0.160g，(59％)；mp232-233℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，3.12(bs，2H，CH2)，3.4(t，2H，CH2)，4.25(s，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，6.4(h，1H，NH)，6.78(s，2H，Ar)，7.4-7.6(m，5H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，8.3-8.6(bs，4H，2NH2)，8.9(bs，2H，NH2)，11.4(bs，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)528(M+1)；分析C27H34ClN5O10S3；计算值C，45.03；H，4.76；N，9.72；Cl，4.92；S，13.35；测量值C，45.57；H，4.74；N，10.02；Cl，4.69；S，13.57％。
实施例88k
2-(2-苄氨基-乙基氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中将苄胺(1.08g，10.08mmol)和四丁基碘化铵(0.02g，0.054mmol)加到压力反应器中的实施例56k的羧酸(0.86g，2.0677mmol)的甲醇(8mL)溶液中，并在110℃加热4h。浓缩反应混合物(油状残留物)，用甲醇HCl(25mL)溶液处理，回流过夜。将其浓缩，用碳酸氢钠水溶液处理，调节pH为8，并用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩并用快速层析法(硅胶，1％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.56g，(54％)；1H NMR(CDCl3)δ2.62(s，3H，CH3)，2.95(t，2H CH2)，3.2(m，2H，CH2)，3.83(s，2H，CH2)，3.9(s，2H，CH2)，4.95(s，1H，NH)，6.5(s，1H，Ar)，6.53(s，1H，Ar)，7.4(m，5H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.47(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)501(M+1)。
实施例89N-(2-{[2-(苄基-乙基-氨基)-乙基]-乙基-氨基}-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例89k合成标题化合物。产率0.160g，(61％)；mp150-152℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.03(t，3H，CH3)，1.3(t，3H，CH3)，2.35(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，3.2(h，4H，2CH2)，3.6(t，4H，2CH2)，4.43(bs，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，6.8(s，1H，Ar)，6.93(s，1H，Ar)，7.5-7.7(m，5H，Ar)，8.14(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，8.3-8.6(h，4H，2NH2)，9.55(h，1H，NH)，11.43(h，1H，OH)；MSm/e(ES-)774(M-1)；分析C31H42ClN5O10S3；计算值C，47.96；H，5.45；N，9.02；测量值C，50.89；H，6.56；N，9.96％。
实施例89k2-{[2-(苄基-乙基-氨基)-乙基]-乙基-氨基}-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在0℃将三氟乙酸(0.1mL，1.32mmol)加到实施例88k(0.28g，0.56mmol)的甲醇(15mL)溶液中。再加入乙醛(2mL)，继续搅拌2h。反应混合物回复至室温，用氰基硼氢钠(0.203g，2.96mmol)处理，搅拌过夜。然后用碳酸氢钠水溶液处理，冷却至0℃。沉淀的固体过滤，用甲醇洗，干燥并用快速层析法(硅胶，0.5％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.21g，(67.5％)；1H NMR(CDCl3)δ1.1(m，6H，2CH3)，2.6(m，4H，2CH2)，2.6(s，3H，CH3)，3.22(t，2H，CH2)，3.25(t，2H，CH2)，3.65(s，2H，CH2)，3.9(s，3H，OCH3)，4.53(s，2H，CH2)，6.22(s，1H，Ar)，6.52(s，1H，Ar)，7.35(m，5H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)556(M+1)。
实施例90N-{4-氯-2-[2-(2-甲氧基-苄氨基)-乙基氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例90k合成标题化合物。产率0.017g，(42％)；mp224-225℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，6H，2CH3)，2.69(s，3H，CH3)，3.1(s，2H，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，4.18(s，2H，CH2)，4.18(s，2H，CH2)，5.21(s，2H，CH2)，6.4(s，1H，NH)，6.79(s，2H，Ar)，7.03(t，1H，Ar)，7.1(d，1H，Ar)，7.44(t，1H，Ar)，8.16(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.34(s，2H，NH2)，8.56(s，1H，Ar)，8.68(s，2H，NH2)；MSm/e(ES+)558(M+1)；分析C28H36ClN5O11S3；计算值C，44.83；H，4.84；N，9.33；Cl，4.73；S，12.82；测量值C，44.01；H，4.48；N，8.59；Cl，4.66；S，13.31％。
实施例90k氯-2-[2-(2-甲氧基-苄氨基)-乙基氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氩气氛中，将邻甲氧基苄胺(0.99mL，7.68mmol)和四丁基碘化铵(10mg)加到压力反应器中的实施例56k的羧酸(0.8g，1.92mmol)的甲醇(5mL)溶液中，并在120℃加热4h。浓缩反应混合物(油状物质)，用甲醇HCl(25mL)处理，回流4h。然后浓缩，用水、碳酸氢钠水溶液处理，调节pH为7.5，并用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，1.5％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.41g(40％)；1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H，CH3)，2.6(t，2H，CH2)，2.92(q，2H，CH2)，3.56(s，3H，OCH3)，3.6(s，3H，CH3)，4.39(s，2H，CH2)，5.04(t，1H，NH)，5.21(s，2H，CH2)，6.22(d，1H，Ar)，6.3(d，1H，Ar)，6.6(q，2H，Ar)，6.94(t，2H，Ar)，7.71(s，1H，Ar)，8.04(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)530(M+)。
实施例91N-(4-氯-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-乙基氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例91k合成标题化合物。产率0.070g，(10％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(t，3H，CH3)，2.4(s，6H，2CH3)，2.68(s，3H，CH3)，2.77(s，2H，CH2)，3.21(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，4.34(d，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，6.78(d，2H，Ar)，7.03(t，1H，Ar)，7.1(d，1H，Ar)，7.46(m，2H，Ar)，8.17(s，1H，Ar)，8.28(s，2H，Ar)，8.36(s，2H，NH2)，8.56(s，2H，NH2)，8.9(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)586(M+)；分析C30H40ClN5O11S32H2O；计算值C，44.25；H，5.45；N，8.60；测量值C，44.01；H，5.11；N，8.89％。
实施例91k4-氯-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-乙基氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在-5℃将三氟乙酸(0.11mL，1.4mmol)加到实施例90k(0.37g，0.71mmol)的甲醇(20mL)溶液中。再加入乙醛(2mL)，继续搅拌4h。反应混合物回复至室温，用氰基硼氢钠(0.181g，2.8mmol)处理，搅拌15h。用碳酸氢钠水溶液处理，浓缩，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，2％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.21g，(52％)；1H NMR(CDCl3)δ1.08(t，3H，CH3)，2.62(s，2H，CH2)，2.68(s，3H，CH3)2.77(s，2H，CH2)，3.1(s，2H，CH2)，3.63(s，2H，CH2)，3.77(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.6(s，2H，CH2)，6.4(d，1H，Ar)，6.51(d，1H，Ar)，6.9(m，2H，Ar)，7.25(m，H，Ar)，8.05(d，1H，Ar)，8.43(d，1H，Ar)；MSm/e(ES+)558(M+)。
实施例92N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例92k合成标题化合物。产率0.230g，(65％)；mp250-251C；1H NMR(DMSO-d6)δ1.40(m，2H，CH2)，1.80(m，4H，2CH2)，2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.0(t，2H，CH2)，3.20(t，2H CH2)，3.40-3.70(m，4H，2CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.80(s，1H，Ar)，7.10(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.50(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)478(M+1)；分析C25H36ClN5O10S3·2H2O；计算值C，40.90；H，5.49；N，9.59；Cl，4.83；S，13.10；测量值C，40.35；H，5.72；N，10.13；CL，4.69；S，12.73％。
实施例92k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在惰性气氛和搅拌下，将哌啶(0.184g，2.16mmol)加到实施例56k(0.6g，1.4mmol)的DMF(1mL)溶液中，在90℃加热4h。浓缩反应混合物，用水处理，沉淀的固体过滤，用水洗，并用快速层析法(硅胶，2％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.330g，(48％)；1H NMR(CDCl3，)δ1.18(bs，2H，CH2)，1.32(t，4H，2CH2)，2.21(s，3H，CH3)，2.3(t，2H，CH2)，2.4(t，2H，CH2)，2.8(m，4H，2CH2)，3.41(s，3H，OCH3)，4.28(s，2H，CH2)，5.39(bs，1H，NH)，6.15(s，2H，Ar)，7.6(s，1H，Ar).7.82(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)478(M+1)。
实施例93N-(4-氯-2-[乙基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例93k合成标题化合物。产率0.06g，(49％)，1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，3H，CH3)，1.40(t，2H，CH2)，1.70(t，4H，2CH2)，1.90(d，2H，CH2)，2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.0(q，2H，CH2)，3.20(t，2H，CH2)3.70(t，2H，CH2)，3.80(t，2H，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.9(s，1H，Ar)，7(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，8.3-8.7(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)506(M+1)；分析C27H40ClN5O10S3；计算值C，44.65；H，5.55；N，9.64；Cl，4.88；S，13.24；测量值C，45.13；H，5.44；N，9.24；Cl，4.96；S，13.72％。
实施例93k4-氯-2-[乙基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在0℃将乙醛(0.151g，3.4mmol)加到实施例92k(0.330g，0.68mmol)的MeOH(10mL)溶液中。然后加入TFA(0.08g，0.68mmol)，继续搅拌2h。反应混合物回复至室温，用氰基硼氢钠(0.108g，1.7mmol)处理，搅拌4h。将其浓缩，用碳酸氢钠水溶液、水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩并用快速层析法进行纯化，获得标题化合物。产率0.80g，(51％)；1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，2H，CH2)，1.70(t，2H，CH2)，1.80(t，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，2.80(s，2H，CH2)，2.90(m，2H，CH2)，3.40(q，2H，CH2)，3.80(t，2H，CH2)，3.9(s，3H，OCH3)，4.8(s，2H，CH2)，6.8(s，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.4(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)506(M-1)。
实施例94N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-羟基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例94k合成标题化合物。产率(0.026g，12％)；mp191-193℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(s，2H，CH2)，1.89(s，4H，2CH2)，2.38(s，6H，2CH3)，2.72(s，3H，CH3)，3.62(s，4H，2CH2)，4.06(d，4H，2CH2)，4.4(s，2H，CH2)，5.42(s，2H，Ar)，7.74(s，1H，Ar)，7.91(s，1H，Ar)，8.23(s，1H，Ar)，8.29(s，1H，Ar)，8.36(s，2H，NH2)，8.57(s，2H，NH2)，11.52(s，1H，OH)；MSm/e(ES+)548(M+)(游离碱-OH)；分析C27H38ClN5O12S3；计算值C，42.88；H，5.06；N，9.26；Cl，4.69；S，12.72；测量值C，42.93；H，4.97；N，9.10；Cl，5.09；S，13.22％。
实施例94k4-氯-2-[(2-羟基-乙酰基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将氯乙酰氯(0.83mL，40mmol)加到实施例92k(0.5g，1.04mmol)中，在90℃搅拌反应混合物1h。冷却，用水、碳酸氢钠水溶液处理，调节pH至7.5。沉淀的固体用水洗，干燥，获得标题化合物。产率0.260g，(50％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(m，2H，CH2)，1.89(m，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.57(bs，4H，2CH2)，3.9(s，3H，OCH3)，4.6(s，2H，CH2)，4.44(s，2H，CH2)，5.36(s，2H，CH2)，7.73(s，1H，Ar)，7.9(s，1H，Ar)，8.19(d，2H，Ar)。
实施例95环丙烷羧酸(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例95k合成标题化合物。产率0.2g，(76％)；mp276℃.1H NMR(DMSO-d6)δ0.8(s，2H，CH2)，1.00(s，2H，CH2)，1.40(m，2H，CH2)，1.70(m，2H，CH2)，1.90(m，2H，CH2)，2.4(s，9H，3CH3)，2.8(s，3H，CH3)，3.00(t，2H，CH2)，3.3(m，2H，CH2)，3.60(s，2H，CH2)，4.07(m，3H，CH2&CH)，5.50(s，2H，CH2)，7.75(s，1H，Ar)，7.91(s，1H，Ar)，8.24(s，1H，Ar)，8.30(s，1H Ar)，8.40-8.60(m，4H，胍-H).MSm/e(ES+)574(M+1).analysisC30H44ClN5O14S4；计算值C，41.78；H，5.14；N，8.12；测量值C，41.94；H，5.60；N，8.66％。
实施例95k4-氯-2-[环丙烷羰基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将环丙基乙酰氯(1mL)加到实施例92k(0.4g，0.83mmol)中，在70-75℃加热2h。冷却，用甲醇处理，浓缩，并用CHCl3萃取，有机层用NaHCO3水溶液、水、盐水洗，浓缩，并用快速层析法(硅胶，2-3％MeOH/CHCl3)进行纯化，获得标题化合物。产率0.230g，(88％)；1H NMR(CDCl3)δ0.8(s，2H，CH2)，1.0(s，2H，CH2)，1.5(m，6H，3CH2)，2.4(m，6H，3CH2)，2.8(s，3H，CH3)，3.9(t，2H，CH2)4.0(s，3H，OCH3)，5.21(s，2H，CH2)，7.4(s，1H，Ar)，7.7(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.3(s，1H Ar.)；MSm/e(ES+)549(M+1)。
实施例96N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2，2-二甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-丙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例96k合成标题化合物。产率0.22g，(62％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(s，9H，3CH3)，1.45(m，2H，CH2)，1.65(m，6H，3CH2)，2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.90(m，2H，CH2)，3.24(m，2H，CH2)，5.42(s，2H，CH2)，7.0(s，2H，2Ar)，7.40(s，1H，Ar)，8.21(s，1H，Ar)，8.57(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)591(M+1)。
实施例96k4-氯-2-[(2，2-二甲基-丙酰基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将新戊酰氯(0.157g，0.941mmol)加到实施例92k(0.3g，0.627mmol)中，在70℃搅拌1h。加MeOH处理，浓缩，并用CHCl3萃取。有机层用NaHCO3水溶液、水、盐水洗，浓缩，并用快速层析法(硅胶，MeOH/CHCl3)进行纯化，获得标题化合物。产率0.220g，(62％)；1H NMR(CDCl3)δ1.0(s，9H，3CH3)，1.5(m，2H，CH2)，1.6(m，4H，2CH2)，2.4(m，6H，3CH2)，2.9(s，3H，CH3)，4.0(s，3H，OCH3)，4.8(s，2H，CH2)，7.3(s，1H，Ar)，7.5(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，8.5(s，1H Ar)；MSm/e(ES+)566(M+1)。
实施例97N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例1的合成中描述的方法从实施例97k合成标题化合物。产率0.070g，(15％)；mp160-162℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.6(m，2H，CH2)，1.78(m，4H，2CH2)，1.81(m，3H，CH3)，2.37(s，6H，2CH3)，2.72(s，3H，CH3)，2.91(q，2H，CH2)，3.22(s，2H，CH2)，3.54(m，2H，Ar)，3.99(s，2H，CH2)，5.38(s，2H，CH2)，7.69(s，1H，Ar)，7.87(s，1H，Ar)，8.22(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.37(s，2H，NH2)，8.55(s，2H，NH2)，8.98(s，1H，OH)，11.51(s，1H，OH)；MSm/e(ES-)738(M-1)；分析C27H38ClN5O13S3；计算值C，43.81；H，5.17；N，9.46；测量值C，43.90；H，5.69；N，8.99％。
实施例97k2-[乙酰基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯按照实施例78k的合成中描述的方法，将乙酰氯(1mL，过量)与实施例92k(0.5g，1.04mmol)反应，获得标题化合物。产率0.186g(85％)；1HNMR(CDCl3)δ1.42(m，2H，CH2)，1.55(m，4H，2CH2)，1.89(s，3H，CH3)，2.4(m，4H，2CH2)，2.48(m，2H，CH2)，2.72(s，3H，CH3)，3.81(t，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，4.72(s，2H，CH2)，7.33(s，1H，Ar)，7.54(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.44(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)521(M+1)。
实施例98N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-甲氧基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例98k合成标题化合物。产率0.055g，(30％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.79(m，6H，3CH2)，2.37(s，6H，2CH3)，2.72(s，3H，CH3)，2.96(s，2H，CH2)，3.2(s，3H，OCH3)，3.62(m，4H，2CH2)，3.83(s，2H，CH2)，5.38(s，2H，CH2)，7.71(s，1H，Ar)，7.78(s，1H，Ar)，8.23(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.35(s，2H，NH2)，8.53(s，2H，NH2).9.0(s，1H，OH)，11.52(s，1H，OH)；MSm/e(ES+)578(M+)(游离碱)；分析C28H40ClN5O12S3；计算值C，43.66；H，5.23；N，9.09；测量值C，44.09；H，5.9；N，8.35％。
实施例98k4-氯-2-[(2-甲氧基-乙酰基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯按照实施例97k的合成中描述的方法将甲氧基-乙酰氯(1mL)与实施例92k(0.2g)合成标题化合物。产率0.110g，(50％)；1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，2H，CH2)，1.57(m，4H，2CH2)，2.4(m，4H，2CH2)，2.44(m，2H，CH2)，2.72(s，3H，CH3)，3.83(m，4H，2CH2)，3.93(s，3H，OCH3)，4.72(s，2H，CH2)，7.37(s，1H，Ar)，7.58(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.47(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)551(M+)。
实施例99N-[4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例99k合成标题化合物。产率0.035g，(47.29％)，1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，6H，2CH3)，2.75(s，3H，CH3)，2.85(s，6H，2CH3)，3.24(t，2H，CH2)，3.41(t，2H，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.40(t，1H，NH)，6.80(s，1H，Ar)，7.0(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)465(M+1)；分析C22H32ClN5O10S3·2H2O；计算值C，38.07；H，5.23；N，10.00，Cl；5.11，S；13.86；测量值C，38.08；H，4.79；N，9.13，Cl；5.09，S；13.43％。
实施例99k4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯，盐酸盐在氮气氛中，将甲醇二甲胺溶液(2mL，40％)加到实施例56k的羧酸(0.9g，2.16mmol)的甲醇溶液中，密封于压力反应器中，在110℃持续4h。冷却反应混合物，部分浓缩，沉淀的固体过滤，用甲醇洗，干燥，用甲醇HCl溶液处理，在70℃搅拌1.5h。反应混合物冷却，将沉淀的固体过滤，用甲醇洗，获得标题化合物。产率1.56g，(89％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.66(d，3H，CH3)，2.80(s，6H，2CH3)，3.24(t，2H，CH2)，3.41(t，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.18(s，2H，CH2)，6.6(bs，1H，NH)，6.81(s，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.17(s，1H，Ar)，10.5(s，1H，HCl).MSm/e(ES+)438(M+1)。
实施例100N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺三甲磺酸盐按照实施例50的合成中描述的方法从实施例100k合成标题化合物。产率0.206g，(63％)；mp128-130℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.83(s，3H，CH3)，2.40(s，9H，3CH3)，2.73(s，3H，CH3)，2.86(s，6H，2CH3)，3.21(t，2H，CH2)，3.99(t，2H，CH2)，5.38(s，2H，CH2)，7.70(s，1H，Ar)，7.86(s，1H，Ar)，8.22(s，1H，Ar)，8.29(s，1H，Ar)，8.30-8.70(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)508(M+1)；分析C25H38ClN5O14S4·H2O；计算值C，36.88；H，4.95；N，8.60；测量值C，36.98；H，5.16；N，8.49％。
实施例100k2-[乙酰基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中将实施例99k(0.27g，0.615mmol)用乙酰氯(1.5mL，18mmol)处理。将反应混合物在65℃加热1.5h，然后在冰浴中冷却，用甲醇处理，用CHCl3萃取。有机层用饱和Na2CO3水溶液、水洗涤，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，MeOH/CHCl3)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.240g，(81％).1H NMR(CDCl3)δ1.9(s，3H，COCH3)，2.23(s，6H，2N-CH3)，2.39(t，2H，CH2)，2.72(s，3H，CH3)，3.80(t，2H，CH2)，3.93(s，3H，OCH3)，4.73(s，2H，CH2)，7.33(s，1H，Ar)，7.44(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.47(s，1H，Ar)，MSm/e(EI+)480(M+1)。
实施例101N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-2，2-二甲基-丙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例101k合成标题化合物。产率0.161g，(81％)；mp171-173℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(s，9H，3CH3)，2.38(s，6H，2CH3)，2.73(s，3H，CH3)，2.85(s，6H，2CH3)，3.25(s，2H，CH2)，3.87(s，2H，CH2)，5.42(s，2H，CH2)，7.71(s，1H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.22(s，1H，Ar)，8.29(s，1H，Ar)，8.37-8.58(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)550(M+1)；分析C27H40ClN5O11S3；计算值C，43.69；H，5.43；N，9.44；Cl，4.78；S，12.96；测定值C，42.38；H，5.52；N，8.70；Cl，4.38；S，12.24％。
实施例101k4-氯-2-[(2-二甲氨基-乙基)-(2，2-二甲基-丙酰基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8--羧酸甲酯在氮气氛中将实施例99k(0.3g，0.68mmol)用蒸馏的新戊酰氯(1.0mL，12.2mmol)处理，在100℃加热10h。反应混合物在冰浴中冷却，用甲醇、CHCl3处理，用饱和Na2CO3水溶液、水洗涤，浓缩，并用快速层析法(硅胶，MeOH/CHCl3)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.230g，(64％)；1H NMR(CDCl3)δ (s，9H，3CH3)，2.27(s，6H，2N-CH3)，2.48(t，2H，CH2)，2.72(s，3H，CH3)，3.74(t，2H，CH2)，3.93(s，3H，OCH3)，4.72(s，2H，CH2)，7.32(s，1H，Ar)，7.42(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.46(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)523(M+1)。
实施例1022-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛和搅拌下，15℃时，将硼氢化钠(1.23g，32.51mmol)分份加到氯乙酸(6.23g，65.93mmol)的苯(120mL)和干燥四氢呋喃(10mL)溶液中。反应混合物搅拌1h，然后用实施例35j的酯(2g，5.44mmol)处理，回流3h。加入10％碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用乙酸乙酯/己烷进行结晶获得标题化合物白色固体.产率2.30g，(86％)；mp190-191℃；1H NMR(CDCl3)δ2.70(s，3H，CH3)，3.62(t，4H，2CH2)，3.79(t，4H，2CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，4.69(s，2H，CH2)，6.59(d，1H，Ar)，6.70(d，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar).MSm/e(EI+)493(M+1)。
实施例102j2-[双-(2-氯乙基)氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸将氢氧化钠水溶液(0.78g，19.6mmol，在45mL水中)加到实施例102(3.21g，6.53mmol)的四氢呋喃(45mL)溶液中。搅拌3h，部分浓缩，用稀盐酸处理调节pH为7，过滤，用水洗并干燥获得标题化合物白色固体。产率3.01g(97％).1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)，3.4(t，4H，2CH2)，3.5(t，4H，2CH2)，4.5(s，2H，CH2)，6.4(d，1H，Ar)，6.5(d，1H，Ar)，7.7(d，1H，Ar)，8.1(d，1H，Ar)；MSm/e(CI+)478(M+)。
实施例103N[4-氯-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例1的合成中描述的方法从实施例103k合成标题化合物。产率0.102g，(72.85％)；mp214-215℃，1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.72-2.75(m，4H，2CH2)，2.90(s，3H，CH3)，3.05-3.15(m，4H，2CH2)，5.25(s，2H，CH2)，7.25(s，2H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)，MSm/e(ES+)478(M+1).分析C23H32ClN5O11S3·H2O；计算值C，40.14；H，4.98；N，10.18；Cl，5.15；S，13.98；测定值C，40.42；H，5.02；N，10.18；Cl，5.74；S；13.89％。
实施例103k4-氯-6-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸在氮气氛中将甲醇甲胺溶液(20％v/v，6mL)加到实施例102(0.330g，0.69mmol)的甲醇(2mL)溶液中，并密封于压力反应器中在100℃持续6h。回复至室温，用N2气冲洗，用冷水、稀盐酸处理，调节pH为中性。沉淀的固体过滤，用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，MeOH/CHCl3)进行纯化，获得标题化合物类白色固体。产率0.260g(86.37％).1H NMR(DMSO-d6) 2.40(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.72-2.75(m，4H，2CH2)，3.30-3.35(m，4H，2CH2)，5.10(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)and 8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)436(M+1)。
实施例104N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例104k合成标题化合物。产率0.100g，(61.72％)；mp203-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，9H，3CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.00-3.15(m，4H，2CH2)，3.20-3.30(m，4H，2CH2)，5.20(s，2H，CH2)，7.15(s，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，8.70(s，1H，Ar)，8.75(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)464(M+1)；分析C23H34ClN5O13S4.H2O计算值C，35.87；H，4.71；N，9.09；测定值C，35.82；H，4.82；N，8.91％。
实施例104k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中将氨水溶液(30％，4mL)加到实施例102j(0.5g，1.04mmol)的甲醇(1mL)溶液中，密封于压力反应器中，在110℃加热6h。反应混合物回复至室温，浓缩，用冷水、稀盐酸处理至pH为中性。沉淀的固体过滤，用水洗，并干燥。用甲醇HCl溶液进行处理，并在70℃搅拌2.5h。反应混合物冷却，分离的固体过滤，用甲醇洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，MeOH/CHCl3)进行纯化，获得标题化合物类白色固体。产率0.220g(48.24％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(m，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.10(m，4H，2CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，5.10(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)8.20(s，1H，Ar)MSm/e(ES+)422(M+1)。
实施例105N-[4-氯-2-(4-癸基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例105k合成标题化合物。产率0.060g，(61％)；mp184-185℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(s，3H，CH3)，1.30(s，16H，8CH2)，1.70(s，2H，CH2)，2.30(m，4H，2CH2)，2.40(s，9H，3CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.20(m，4H，2CH2)，3.90(s，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，7.00(s，1H，Ar)，7.30(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)604(M+1)。
实施例105k4-氯-2-(4-癸基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下将癸醛(0.071g，0.45mmol)加到实施例104k(0.2g，0.45mmol)的干燥甲醇(5mL)溶液中。加入异丙氧基钛(0.12g，0.45mmol)，并将反应混合物冷却到10℃。加入氰基硼氢钠(0.057g，0.9mmol)，反应混合物回流2h。浓缩，用水处理，并用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，浓缩，并用快速层析法(硅胶，MeOH/CHCl3)进行纯化，获得标题化合物。产率0.120g(46％)；1H NMR(CDCl3)δ0.90(s，5H，CH3CH2)，1.20(m，12H，6CH2)，2.28(s，4H，2CH2)，2.30(t，2H，CH2)，2.70(t，3H，CH3)，3.20(t，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，4.80(s，2H，CH2)，6.80(s，1H，Ar)，7.00(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.4(s 1H Ar)；MSM/e(EI+)577(M+1)。
实施例106N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-戊基-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例106k合成标题化合物。产率0.170g，(76％)；mp250-251℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.9(t，3H，CH3)，1.30(t，4H，2CH2)，1.80(t，2H，CH2)，2.40(s，6H，2CH3)，2.80(s，3H，CH3)，3.10(t，6H，3CH2)，3.95(d，4H，2CH2)，5.30(s，2H，CH2)，7.30(s，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.50(s，4H，胍基)；MSm/e(ES+)534(M+1)；分析C27H40ClN5O10S3；计算值C，44.65；H，5.55；N，9.64；Cl，4.88；S，13.24；测定值C，44.29；H，5.29；N，9.63；Cl，4.52；S，12.69％。
实施例106k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-戊基-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下将戊醛(0.042gm，0.5mmol)加到实施例104k(0.180g，0.4mmol)的干燥甲醇(10mL)溶液中。加入异丙氧基钛(0.117g，0.4mmol)，将反应混合物冷却到10℃。加入氰基硼氢钠(51mg，0.8mmol)，将反应混合物在60℃加热过夜。将其浓缩，用水处理，用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，浓缩，并用快速层析法(硅胶，1-3％MeOH/CHCl3)进行纯化，获得标题化合物。产率0.2g(99％)，1H NMR(CDCl3)δ0.90(s，3H，CH3)，1.3(t，4H，2CH2)，1.7(t，2H，CH2)，2.40(t，2H，CH2)，2.8(t，4H，2CH2)，2.90(s，3H，CH3)，3.20(t，4H，2CH2)，3.90(s，3H，CH3)，4.8(s，2H，CH2)，6.70(s，1H，Ar)，6.90(s，1H，Ar).8.1(s 1H Ar)，8.4(s 1H Ar)；MSm/e(EI+)507(M+1)。
实施例107N-[4-氯-2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例107k合成标题化合物。产率0.1g，(32％)；mp267-268℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.7(s，4H，2CH2)；2.1(m，1H，CH)；2.4(s，3H，CH3)；2.7(s，3H，CH3)；3.2-3.9(4s，8H，4CH2)；5.3(s，2H，CH2)；7.2(d，2H，Ar)；8.1(s，1H，Ar)；8.25(s，1H，Ar)；8.4-8.5(d，4H，2NH2)；MSm/e(ES+)628(M+)；分析C25H30ClN5O8S2计算值C，47.01；H，4.81；N，11.15；Cl，5.64；S，10.2；测定值C，46.87；H，4.46；N，10.81；Cl，5.48；S，10.03％。
实施例107k4-氯-2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸在10℃将环丙基羰基氯(0.22mL，2.4mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加到实施例104k(0.35g，0.8mmol)的吡啶(3mL)/二氯甲烷(1mL)的悬浮液中。将反应混合物搅拌45分钟，浓缩，用冷水处理，并用稀HCl调节pH为6。沉淀的固体过滤，并干燥，获得标题化合物。产率0.372g，(91.5％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.76(m，4H，2CH2)；2.06(m，1H，CH)；2.68(s，3H，CH3)；3.24(s，2H，CH2)；3.32(s，2H，CH2)；3.64(S，2H，CH2)；3.84(s，2H，CH2)；5.15(s，2H，CH2)；7.12(d，1H，Ar)；7.2(d，1H，Ar)；8.1(s，1H，Ar)；8.2(s，1H，Ar)；8.38(s，1H，OH).MSm/e(ES+)532(M+1)。
实施例108N-{4-氯-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例108k合成标题化合物。产率0.255g，(65.72％)；mp195-197℃，1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，9H，3CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.90(s，6H，2CH3)，3.10-3.20(m，4H，2CH2)，3.40-3.45(m，2H，CH2)，3.95-4.00(m，2H，CH2)，4.35(s，2H，CH2)，5.25(s，2H，CH2)，6.85-6.90(m，1H，Ar)，7.25-35(m，4H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)，MSm/e(ES+)598(M+1)；.分析C32H45ClN6O13S4计算值C，43.41；H，5.12；N，9.49；测定值C，43.96；H，5.76；N，9.17％.
实施例108k4-氯-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将异丙氧基钛(0.33mL.1.09mmol)加到实施例104k(0.4g，0.91mmol)和二甲氨基苯甲醛(0.136g，0.91mmol)的干燥甲醇(10mL)溶液中。在氮气氛中将反应混合物在50℃搅拌1.5h。冷却，用氰基硼氢钠(0.054g，0.86mmol)处理，搅拌1.5h。然后加冷水处理，并用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，MeOH/CHCl3)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.275g，(52.78％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.7(s，3H，CH3)，3.00(s，6H，2CH3)，3.20-3.25(m，4H，2CH2)，3.55(s，4H，2CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，4.75(s，2H，CH2)，6.7-6.9(m，4H，Ar)，7.25(s，1H，Ar)，7.3(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)570(M+1)。
实施例109N-{4-氯-2-[4-(2，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例109k合成标题化合物。产率0.180g，(53.73％)，mp185-187℃，1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.05-3.25(m，4H，2CH2)，3.80-4(m，4H，2CH2)，4.60(s，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，7.30(s，2H，Ar)，7.70(d，1H，Ar)，7.85(d，1H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，MSm/e(ES+)623(M+1)；分析C29H34ClN5O10S3.H2O计算值C，41.81；H，4.36；N，8.41，Cl；12.77，S；11.54；测定值C，41.58；H，4.47；N，9.05，Cl；12.61，S；11.56％。
实施例109k4-氯-2-[4-(2，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将异丙氧基钛(0.25mL，0.82mmol)加到实施例104k(0.3g，0.68mmol)和2，4-二氯苯甲醛(0.120g，0.68mmol)的干燥甲醇(10mL)溶液中。按照实施例108k的合成中描述的方法，采用氰基硼氢钠(0.041g，0.65mmol)对反应混合物进行处理，获得标题化合物白色固体。产率0.285g，(68.69％)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.60-2.80(m，7H，2CH2，CH3)，3.20-3.35(m，4H，2CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，4.65(s，2H，CH2)，6.80(d，1H，Ar)，6.90(d，1H，Ar)，7.25-7.45(m，3H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)596(M+1)。
实施例110
N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(1H-吡咯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例110k合成标题化合物。产率0.280g，(79.77％)；mp306-307℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.40-3.45(m，4H，2CH2)，3.85-3.95(m，4H，2CH2)，5.30(s，2H，CH2)，6.10(s，1H，Ar)，6.55(s，1H，Ar)，6.95(s，1H，Ar)，7.15(s，1H，Ar)，7.25(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)，8.40-8.50(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)557(M+1)；分析C26H29ClN6O8S2·2H2O计算值C，45.31；H，4.83；N，12.19；测定值C，44.80；H，4.56；N，12.57％。
实施例110k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[(4-(1H-吡咯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将吡咯-2-羰基氯(0.195mL，3.09mmol)加到实施例104k(0.4g，1.03mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)溶液中，加入吡啶(3mL，37.92mmol)，将反应混合物在室温下搅拌48h。用水处理，并用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，MeOH/CHCl3)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.487g，(94.22％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.20(s，3H，CH3)，2.75-2.80(m，4H，2CH2)，3.45(s，3H，OCH3)，3.45-3.55(m，4H，2CH2)，4.35(s，2H，CH2)，5.60(s，1H，Ar)，6.00(s，1H，Ar)，6.35(s，1H，Ar)，6.45(s，1H，Ar)，6.50(s，1H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)529(M+1)。
实施例111N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例111k合成标题化合物。产率0.06g，(53％)；mp259℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.3(s，3H，CH3)，2.35(s，6H，2CH3)，2.8(s，3H，CH3)，3.2-3.9(m，8H，4CH2)，4.5(s，2H，CH2)，5.3(s，2H，CH2)，6.2(s，1H，Ar)，6.7(s，1H，Ar)，7.2(d，2H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，8.3(s，2H，NH2)，8.4(s，2H，NH2)，10.1(s 1H，OH)，11.4(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)559(M+1)(游离碱)；分析C29H38ClN5O10S3H2O计算值C，43.78；H，4.99；N，9.12；Cl，4.61；S，12.85；测定值C，43.27；H，4.39；N，8.38；Cl，4.39；S，12.50％。
实施例111k4-氯-6-甲基-2-[4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将异丙氧基钛(0.085mL，0.28mmol)加到实施例104k(0.1g，0.22mmol)和5-甲基糠醛(0.115mL，1.14mmol)的干燥甲醇(10mL)溶液中。按照实施例108k的合成中描述的方法采用氰基硼氢钠(0.013g，0.21mmol)对反应混合物进行处理，获得标题化合物。产率0.085g，(70％)；1H NMR(CDCl3)δ2.3(s，3H，CH3)，2.6(t，4H，2CH2)，2.7(s，3H，CH3)，3.24(t，4H，2CH2)，3.55(s，2H，CH2)，3.91(s，3H，OCH3)，4.63(s，2H，CH2)，5.9(d，1H，Ar)，6.1(d，1H，Ar)，6.76(d，1H，Ar)，6.88(s，1H，Ar)，8.06(s，1H，Ar)，8.44(d，1H，Ar)；MSm/e(EI+)532(M+1)。
实施例112N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例112k合成标题化合物。产率0.040g，(50％)；mp267-268℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.3(s，6H，2CH3)，2.4(s，3H，CH3)，3.2(d，4H，2CH2)，4.0(d，4H，2CH2)，4.4(s，2H，CH2)，5.3(s，2H，CH2)，7.2(s，2H，Ar)，7.3(m，3H，Ar)，7.5(d，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，8.4(d，4H，2NH2)；MSm/e(ES-)759(M-1)；分析C30H38ClN5O10S3·2H2O计算值C，45.25；H，5.32；N，8.89；Cl，4.45；S，12.02；测定值C，45.40；H，5.01；N，8.80；Cl，4.21；S，12.02％。
实施例112k4-氯-6-甲基-2-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将邻甲苯甲醛(0.041mL，0.35mmol)和异丙氧基钛(0.136mL，0.45mmol)加到实施例104k(0.16g，0.36mmol)的甲醇(7mL)悬浮液中。反应混合物在70℃搅拌1.5h，冷却到室温，加氰基硼氢钠(0.022g，0.34mmol)处理，然后在70℃搅拌1h，并室温下搅拌过夜。用水处理，用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，获得标题化合物。产率0.060g，(30％)；1H NMR(CDCl3)δ2.4(s，3H，CH3)，2.6(t，4H，2CH2)，2.71(s，3H，CH3)，3.21(t，4H，2CH2)，3.53(s，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，4.67(s，2H，CH2)，6.74(d，1H，Ar)，6.88(d，1H，Ar)，7.13(t，1H，Ar)，8.07(d，1H，Ar)，8.43(d，1H，Ar)；MSm/e(ES+)542(M+1)。
实施例113N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例113k合成标题化合物。产率0.108g，(55％)；mp234-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(s，3H，CH3)，2.6(s，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.1(m，4H，2CH2)，4.0(m，4H，2CH2)，4.6(s，2H，CH2)，5.3(s，2H，CH2)，6.9(d，1H，Ar)，7.2(d，1H，Ar)，7.3(s，2H，Ar)，8.1(s 1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，8.4(s，2H，NH2)，8.5(s，2H，NH2)；MSm/e(ES-)559(M-1)(游离碱)；分析C28H36ClN5O10S4H2O计算值C，42.88；H，4.88；N，8.93；Cl，4.52；S，16.35；测定值C，42.35；H，4.71；N，9.38；Cl，4.36；S，16.69％。
实施例113k4-氯-6-甲基-2-[4-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将5-甲基-噻吩-2-醛(0.50mL，0.45mmol)和异丙氧基钛(0.17mL，0.57mmol)加到实施例104k(0.2g，0.45mmol)的甲醇(30mL)悬浮液中。反应混合物回流2h，冷却至室温，加氰基硼氢钠(0.028g，0.45mmol)处理，搅拌15h。浓缩，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物.产率0.15g，(60％)；1H NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H，CH3)，2.6(t，4H，2CH2)，2.68(s，3H，CH3)，3.24(t，4H，2CH2)，3.7(s，2H，CH2)，3.9(s，3H，OCH3)，4.66(s，2H，CH2)，6.6(d，1H，Ar)，6.71(d，1H，Ar)，6.76(d，1H，Ar)，6.89(d，1H，Ar)，8.06(s，1H，Ar)，8.43(d，1H，Ar)；MSm/e(ES+)548(M+1)。
实施例114N-{4-氯-2-[4-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例114k合成标题化合物。产率0.2g，(66％)；mp166-168℃，1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(s，6H，2CH3)，2.67(s，3H，CH3)，3.11(m，4H，2CH2)，3.78(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，3.95(m，4H，2CH2)，4.32(m，2H，CH2)，5.22(s，2H，CH2)，7.03(s，2H，Ar)，7.2(s，1H，Ar)，7.25(s，3H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.26(s，1H，Ar)，8.3-8.6(bs，4H，2NH2)，9.9(bs，1H，NH)，11.42(s，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)615(M+1)；分析C31H40ClN5O12S3，计算值C，46.18；H，5.0；N，8.69；Cl，4.4；S，11.98；测定值C，43.91；H，5.73；N，8.67；Cl，4.54；S，11.56％。
实施例114k4-氯-2-[4-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将藜芦醛(0.114g，0.687mmol)和异丙氧基钛(0.26mL，0.858mmol)加到实施例104k(0.3g，0.687mmol)的甲醇(30mL)悬浮液中。反应混合物回流1.5h，冷却至室温，用氰基硼氢钠(0.042g，0.66mmol)处理，搅拌3h。浓缩，用水处理，并用1-丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，1％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.335g，(58.3％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.65(s，3H，CH3)，3.2(h，4H，2CH2)，3.4(m，4H，2CH2)，3.5(s，2H，CH2)，3.75(s，6H，2OCH3)，3.9(s，3H，OCH3)，5.2(s，2H，CH2)，6.85-7.0(m，3H，Ar)，7.1(s，1H，Ar)，7.15(d，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.24(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)588(M+1)。
实施例115N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(4-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例115k合成标题化合物。产率0.080g，(48％)；mp156-160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(s，9H，3CH3)，2.7(s，3H，CH3)，3.1-3.32(h，6H，3CH2)，3.9(m，2H，CH2)，4.5(m，2H，CH2)，5.25(s，2H，CH2)，7.2(bs，2H，Ar)，7.8(d，2H，Ar)，8.0(d，2H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，8.3-8.5(h，4H，2NH2)，10.04(h，1H，NH)，11.4(b，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)623(M+1)；分析C31H39ClF3N5O13S4.，计算值C，40.90；H，4.32；N，7.69；Cl，3.89；S，14.09；测定值C，40.20；H，3.96；N，7.04；Cl，3.88；S，14.25％。
实施例115k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(4-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将对-(三氟甲基)苯甲醛(0.119g，0.687mmol)和异丙氧基钛(0.26mL，0.858mmol)加到实施例104k(0.3g，0.687mmol)的甲醇(30mL)悬浮液中。反应混合物回流1.5h，冷却至室温，用氰基硼氢钠(0.042g，0.66mmol)处理，搅拌3h。浓缩，用水处理，并用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，20％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，获得标题化合物。产率0.12g，(28.7％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.6(h，4H，2CH2)，2.7(s，3H，CH3)，3.2(h，4H，2CH2)，3.6(s，2H，CH2)，3.9(s，3H，OCH3)，4.6(s，2H，CH2)，6.7(s，H，Ar)，6.9(s，1H，Ar)，7.5(d，2H，Ar)，7.6(d，2H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)596(M+1)。
实施例116N-[4-氯-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例116j合成标题化合物。Yield(0.131g，48％)；mp255-257℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，3H，CH3)，2.32(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，3.07(h，4H，2CH2)，3.21(h，2H，CH2)，3.60(h，2H，CH2)，3.9(d，2H，CH2)，5.21(s，2H，CH2)，7.22(s，2H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.28(s，1H，Ar)，8.3-8.5(bs，4H，2NH2)，9.47(h，1H，NH+)，11.42(h，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)492(M+1)；分析C24H34ClN5O10S3·H2O，计算值C，41.01；H，5.13；N，10.68；Cl，5.06；S，13.67；测定值C，40.99；H，5.27；N，9.56；Cl，5.31；S，14.52％。
实施例116j4-氯-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸在氮气氛中将乙胺水溶液(3mL，70％，48.8mmol)加到实施例102j(0.4g，0.83mmol)的甲醇(3mL)溶液中，并将其密封于压力反应器中，在120℃持续8h。反应混合物冷却，浓缩，并用快速层析法(硅胶，10％甲醇氯仿)进行纯化，获得标题化合物类白色固体。产率0.3g(79.78％).1HNMR(DMSO-d6)δ1.20.(t，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，3.05(m，2H，CH2)，3.15(q，4H，2CH2)，3.55(d，2H，CH2)，3.85(d，2H，CH2)，5.10(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，Ar)，7.13(d，2H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)451(M+1)。
实施例117
N-[4-氯-6-甲基-2-吗啉-4-基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例117k合成标题化合物。产率0.045g，(75％)；MSm/e(ES+)465(M+1)；分析C22H29ClN4O11S3·2H2O计算值C，38.12；H，4.80；N，8.08；测定值C，38.50；H，4.60；N，7.55％。
实施例117k4-氯-6-甲基-2-吗啉-4-基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将对甲苯磺酸(0.090g.，0.51mmol)加到实施例148(0.3g，0.65mmol)的甲苯(200mL)溶液中，采用Dean Stark装置，用6小时的时间将水共沸去除。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯处理，并用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，获得标题化合物类白色固体。产率0.061g，(21.18％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(s，3H，CH3)，3.20(t，4H，2CH2)，3.80(t，4H，2CH2)，4.00(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)437(M+1)。
实施例118N-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例118k合成标题化合物。产率3.10g，(77.88％)，mp280-285℃，1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.10-3.25(m，6H，3CH2)，3.90-4.00(m，2H，CH2)，4.50(s，2H，CH2)，5.25(s，2H，CH2)，7.25(s，2H，Ar)，7.50-7.55(m，5H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30-8.50(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)555(M+1)；分析C29H36ClN5O10S3·2H2O，计算值C，44.53；H，5.15；N，8.95；Cl，4.53；S，12.29；测定值C，44.76；H，5.22；N，9.89，Cl，5.19；S，12.86％。
实施例118k2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将苄胺(25mL)加到实施例102j(11g，22.32mmol)和四丁基碘化铵(75mg，0.20mmol)的混合物中。在氮气氛中将反应混合物在110℃加热过夜，冷却，浓缩，用甲醇HCl(100mL)处理，在70℃搅拌5h。反应混合物冷却，浓缩，用水、碳酸氢钠水溶液处理至pH为7，并用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇氯仿)进行纯化，获得标题化合物类白色固体。产率4.70g，(39％)，1H NMR(DMSO-d6) 2.60(s，3H，CH3)，3.20-3.25(m，6H，3CH2)，3.40-3.45(m，4H，2CH2)，3.60(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.05(s，1H，Ar)，7.15(s，1H，Ar)，7.35(s，1H，Ar)，7.40-7.45(m，5H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)527(M+1)。
实施例119N-{4-氯-2-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例119k合成标题化合物。产率0.101g，(50％)；mp243-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(s，9H，3CH3)，2.7(s，3H，CH3)，2.87(m，6H，3CH2)，3.05-3.32(m，4H，2CH2)，3.40(d，2H，CH2)，5.21(s，2H，CH2)，7.25(s，2H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.22(s，1H，Ar)，8.3-8.7(bs，4H，2NH2)；MSm/e(ES+)(游离碱)535(M+1)；分析C27H43ClN6O13S4，计算值C，39.39；H，5.26；N，10.21；Cl，4.31；S，15.58；测定值C，38.25；H，4.49；N，8.40；Cl，4.39；S，15.34％。
实施例119k4-氯-2-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中将N，N-二甲氨基乙醇(0.35mL，3.2mmol)加到102j(0.4g，0.89mmol)的甲醇(5mL)溶液中，并密封于压力反应器中在110℃持续5h。回复至室温，用冷水处理，并用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，用甲醇HCl溶液处理，在70℃回流2h。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液处理调节pH为中性，并用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，5％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.195g，(46％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，6H，2CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.75(s，4H，2CH2)，3.20-3.25(m，4H，2CH2)，3.40-3.45(m，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，Ar)，7.15(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)508(M+1)。
实施例120N-[4-氯-2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例1的合成中描述的方法从实施例120j合成标题化合物。产率0.140g，(44％)；mp242-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，6H，2CH3)，2.37(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，3.11(m，4H，2CH2)，3.57(m，4H，2CH2)，4.0(m，H，CH)，5.22(s，2H，CH2)，7.25(s，2H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)，8.27(s，1H，Ar)，8.3-8.6(bs，4H，2NH2)，9.42(h，1H，NH)，11.4(h，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)601(M-1)；分析C25H36ClN5O10S3·H2O，计算值C，41.92；H，5.35；N，9.78；测定值C，41.45；H，4.77；N，9.44％。
实施例120j4-氯-2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸在氮气氛中将异丙胺(2mL，23.48mmol)加到压力反应器中的实施例102j(0.5g，1.04mmol)的甲醇(5mL)中，并在110℃加热5h。反应混合物冷却，浓缩，用稀HCl处理至pH为中性，用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用结晶法(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)进行纯化，获得标题化合物.产率0.225g，(46％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.05(s，6H，2CH3)，1.20-1.25(m，1H，CH)，2.65(s，3H，CH3)，2.75-2.80(m，4H，2CH2)，3.20-3.25(m，4H，2CH2)，5.10(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，Ar)，7.15(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)465(M+1)。
实施例121N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例121k合成标题化合物。产率0.2g，(42.33％)；mp185-187℃；1H NMR(DMSO-d6+D2O)δ2.4(s，9H，3CH3)，2.7(s，3H，CH3)，2.8(t，4H，2CH2)，3.22(b，4H，2CH2)，3.32(b，4H，2CH2)，3.5(b，8H，4CH2)，5.21(s，2H，CH2)，7.2(b，2H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.22(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)(游离碱)577(M+1)。
实施例121k4-氯-6-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中，将1-(2-氨基乙基)-吗啉(0.68mL，5.2mmol)加到压力反应器中的实施例102j(0.5g，1.04mmol)的甲醇(5mL)溶液中，然后加入正四丁基碘化铵(0.010g，0.02mmol)，并在110℃加热5h。回复至室温，用冷水处理，并用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，用甲醇HCl溶液处理，并在70℃回流3h。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液处理调节pH为中性，并用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，5％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.350g，(48.3％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.37-2.50(s，8H，4CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.20-3.25(m，4H，2CH2)，3.50-3.65(m，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.05(s，1H，Ar)，7.10(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)551(M+1)。
实施例122N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例122k合成标题化合物。产率0.250g，(60％)；mp250-252℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.0(bs，4H，2CH2)，2.4(s，9H，3CH3)，2.7(s，3H，CH3)，3.6(h，6H，3CH2)，4.0(m，12H，6CH2)，5.21(s，2H，CH2)，7.25(s，2H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.3-8.6(bs，4H，2NH2)；MSm/e(ES+)(游离碱)518(M+1)；分析C29H45ClN6O13S4，计算值C，41.01；H，5.34；N，9.89；Cl，4.17；S，15.10；测定值C，40.74；H，5.70；N，10.12；Cl，4.60；S，15.70％。
实施例122k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中将1-(2-氨基乙基)吡咯烷(1.60mL，12.6mmol)加到实施例102j(0.75g，1.50mmol)的甲醇(5mL)溶液中，并密封于压力反应器中在110℃持续5h。反应混合物回复至室温，浓缩，用甲醇HCl溶液处理，在70℃回流2h。反应混合物浓缩，用碳酸氢钠水溶液处理至中性pH，并用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，5％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.320g，(30.5％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-1.95(m，4H，2CH2)，2.62(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.10-3.15(m，8H，4CH2)，3.20-3.25(m，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)534(M+)。
实施例123N-[4-氯-2-(4-环丙甲基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例1的合成中描述的方法从实施例123k合成标题化合物。产率0.023g，(52％)；mp282-287℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.4(d，2H，CH2)，0.65(d，2H，CH2)，1.11(m，1H，CH)，2.32(s，6H，2CH3)，2.65(s，3H，CH3)，3.1-3.13(h，6H，3CH2)，3.65(h，2H，CH2)，3.9(m，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，7.25(s，2H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，8.35-8.6(bs，4H，2NH2)，9.5(bs，1H，NH)，11.35(h，1H，OH)；MSm/e(ES+)(游离碱)518(M+1)；分析C26H36ClN5O10S3，计算值C，43.97；H，5.11；N，9.86；测定值C，43.64；H，4.99；N，10.16％。
实施例123k4-氯-2-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸在氮气氛中，将环丙甲胺(0.30mL，3.34mmol)加到实施例102j(0.2g，0.42mmol)的甲醇(5mL)溶液中，然后加入正四丁基碘化铵(0.01g，0.020mmol)，并密封于压力反应器中在110℃持续10h。反应混合物回复至室温，浓缩，用水处理，用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用结晶法(乙酸乙酯-石油醚)进行纯化。产率0.114g，(53.7％).1HNMR(DMSO-d6)δ0.1(d，2H，CH2)，0.50(d，2H，CH2)，0.90(m，1H，CH)，2.30(d，2H，CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.20-3.25(m，4H，2CH2)，5.15(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，Ar)，7.15(s，1H，Ar)，8.0(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)。
实施例124N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍四甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例124j合成标题化合物。产率0.040g，(40％)，mp182-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，12H，4CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.75-2.90(m，4H，2CH2)，3.25-3.35(m，2H，CH2)，3.40-3.80(m，14H，7CH2)，5.25(s，2H，CH2)，7.35(s，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)576(M+1)；分析C30H50ClN7O16S52·H2O计算值C，36.16；H，5.46；N，9.84；Cl，3.56，S；16.09；测定值C，36.05；H，5.24；N，9.32，Cl；4.09，S；16.47％。
实施例124j4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在压力反应器中，在氮气氛中将N-氨基乙基哌嗪(0.6mL，5.2mmol)加到实施例102.j(0.5g，1.04mmol)的甲醇(5mL)溶液中，然后加入正-四丁基碘化铵(0.075g，0.20mmol)，在120℃持续5h。反应混合物回复至室温，浓缩，用水处理。分离的固体用水洗，干燥，用甲醇HCl溶液处理，在70℃回流2h。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液处理至中性pH，并用正丁醇萃取。有机层用水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，20％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.075g，(13％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.50-2.60(m，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.00-3.40(m，14H，7CH2)，3.70(s，1H，OH)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)459(M+1)。
实施例125N-[4-氯-2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例125k合成标题化合物。产率0.110g，(58％)；mp245-248℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(m，2H，CH2)，1.03(m，2H，CH2)，1.1(m，1H，CH)，2.38(s，6H，2CH3)，2.68(s，3H，CH3)，3.1(m，4H，2CH2)，3.6(m，2H，CH2)，3.92(m，2H，CH2)，5.22(s，2H，CH2)，7.25(s，2H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，8.3-8.6(bs，4H，2NH2)，9.22(bs，1H，NH+)；MSm/e(ES+)(游离碱)504.67(m+1)；分析C25H34ClN5O10S3·2H2O.计算值C，41.01；H，5.23；N，9.56；Cl，4.84；S，13.14；测定值C，41.61；H，5.65；N，9.45；Cl，4.52；S，13.19％。
实施例125k
4-氯-2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中将环丙胺(0.819g，14.34mmol)加入到压力反应器中的实施例102j(0.5g，1.04mmol)的甲醇(5mL)溶液中，然后加入正-四丁基碘化铵(0.010g，0.027mmol)，并在110℃加热10h。回复至室温，浓缩，用甲醇HCl溶液处理，并在70℃回流2h。反应混合物浓缩，用碳酸氢钠水溶液处理至中性pH，用正丁醇萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，5％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.220g，(45％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.4(m，4H，2CH2)，1.65(m，1H，CH)，2.7(s，3H，CH3)，2.80(d，4H，2CH2)，3.10(m，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.2(s，2H，CH2)，7.05(s，1H，Ar)，7.1(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)447(M+)。
实施例126k4-氯-6-甲基-2-[4-(3-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将邻硝基苯甲醛(0.456g，3.02mmol)和异丙氧基钛(1.23mL，4.12mmol)加到实施例125k(1.2g，2.75mmol)的甲醇(75mL)溶液中，回流1.5h。然后在30℃将氰基硼氢钠(0.188g，2.75mmol)加到该反应混合物中回流3h。将其冷却，用水处理并过滤。滤液用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，5％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.74g(48％)；1H NMR(CDCl3)δ2.6(t，4H，2CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.22(t，4H，2CH2)，3.63(s，2H，CH2)，3.9(s，3H，OCH3)，5.2(s，2H，CH2)，6.73(s，1H，Ar)，6.9(s，1H，Ar)，7.5(t，1H，Ar)，7.7(d，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.15(d，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)573(M+1)。
实施例127N-{2-[4-(3-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例127k合成标题化合物。产率0.060g，(38％)；mp214-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(s，9H，3CH3)，2.5(t，4H，2CH2)，2.7(s，3H，CH3)，3.22(t，4H，2CH2)，4.4(s，2H，CH2)，5.25(s，2H，CH2)，7.08(d，1H，Ar)，7.1(s，1H，Ar)，7.12(d，1H，Ar)，7.2(bs，2H，2Ar)，7.4(t，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.22(s，1H，Ar)，8.23-8.6(bd，4H，2NH2)；MS/e(ES+)569(M+1，游离碱)；分析C30H41ClN6O13S3，计算值C，42.03；H，4.82；N，9.8；Cl，4.14；S，14.96；测定值C，41.90；H，5.17；N，10.34；Cl，4.67；S，14.41％。
实施例127k2-[4-(3-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将活化的阮内镍(0.54g)的DMF(10mL)溶液加到实施例126k(0.73g，1.276mmol)的DMF(25mL)溶液中，在30磅/平方英寸使反应混合物进行氢化作用2h。将其通过硅藻土过滤，浓缩，并用快速层析法(硅胶，1.5％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.54g，(75.5％)；1H NMR(CDCl3)δ2.5(t，4H，2CH2)，2.7(s，3H，CH3)，3.22(t，4H，2CH2)，3.5(s，2H，CH2)，3.7(bs，2H，NH2)，3.9(s，3H，OCH3)，4.65(s，2H，CH2)，6.6(d，1H，Ar)，6.7(s，1H，Ar)，6.72(d，1H，Ar)，6.77(s，1H，Ar)，6.9(s，1H，Ar)，7.1(t，1H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.5(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)542(M+1)。
实施例128N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例128k合成标题化合物。产率0.166g，(71.24％)；mp190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，9H，3CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.10-3.50(m，8H，4CH2)，4.55(s，2H，CH2)，5.25(s，2H，CH2)，7.25(s，2H，Ar)，7.80(t，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.35(d，1H，Ar)，8.90(d，1H，Ar)，8.95(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)555(M+1)；分析C29H39ClN6O13S4·2H2O，计算值C，39.61；H，4.93；N，9.56；Cl，4.03；S，14.58；测定值C，39.42；H，4.51；N，10.05；Cl，4.07；S，14.91％。
实施例128k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中将3-氨基甲基-吡啶(0.66mL，6.25mmol)加到实施例102j(0.6g，1.25mmol)的甲醇(10mL)溶液中，然后加入正-四丁基碘化铵(0.010g，0.027mmol)，并密封于压力反应器中在110℃持续6h。将反应混合物回复至室温，浓缩，用甲醇HCl溶液处理，在70℃回流6h。将其浓缩，用水、碳酸氢钠水溶液处理至中性pH，分离的固体用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.160g，(25％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H，CH3)，3.20-3.60(m，8H，4CH2)，3.65(s，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.10(s，2H，CH2)，7.05(s，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，7.40(t，1H，Ar)，7.75(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.50(d，1H，Ar)，8.55(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)528(M+1)。
实施例129N-[4-氯-2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例129k合成标题化合物。产率0.390g，(65.76％)，mp275-277℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.85(m，2H，CH2)，2.20-2.35(m，4H，2CH2)，2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.95-3.15(m，4H，2CH2)，3.40-3.45(m，2H，CH2)，3.80(m，1H，CH)，3.95-4.00(m，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，7.30(s，2H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)518(M+1)；分析C26H36ClN5O10S3·H2O，计算值C，42.88；H，5.26；N，9.62；Cl，4.87；S，13.21；测定值C，42.35；H，4.82；N，9.41；Cl，4.65；S；13.47％。
实施例129k4-氯-2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中将环丁胺(1mL，过量)加到实施例102j(0.6g，1.25mmol)的甲醇(10mL)溶液中，然后加入正-四丁基碘化铵(0.01g，0.027mmol)，并密封于压力反应器中在110℃持续6h。使其回复至室温，浓缩，用甲醇HCl溶液处理，并在70℃回流6h。浓缩反应混合物，用水、碳酸氢钠水溶液处理至中性pH，分离的固体用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.410g，(25％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.60-2.10(m，6H，3CH2)，2.40-2.50(m，4H，2CH2)，2.80(m，1H，CH)，3.20-3.30(m，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，4.70(s，2H，CH2)，6.80(s，1H，Ar)，6.90(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)491(M+1)。
实施例130N-[4-氯-2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例130k合成标题化合物。产率0.205g，(54.23％)，mp248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.3-2.0(m，11H，环己基)，2.68(s，3H，CH3)，2.70(m，4H，2CH2)，3.25(m，4H，2CH2)，3.98(s，3H，OCH3)，4.68(s，2H，CH2S)，5.25(s，2H，CH2)，6.78(s，1H，Ar)，6.9(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)547(M+1)；分析C28H40ClN5O10S3·H2O，计算值C，44.47；H，5.60；N，9.26；Cl，4.69；S，12.72；测定值C，44.79；H，5.45；N，9.21，Cl，4.36；S，12.74％。
实施例130k4-氯-2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中将环己胺(0.7mL 6.25mmol)加到实施例102j(0.6g，1.25mmol)的甲醇(10mL)溶液中，然后加入正-四丁基碘化铵(0.010g，0.027mmol)，并密封于压力反应器中在110℃持续6h。按照实施例129k的合成中描述的方法进行处理，获得标题化合物白色固体。产率0.290g，(45.95％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-2.00(m，11H，环己基)，2.70(s，3H，CH3)，3.20-3.30(m，4H，2CH2)，3.75-3.8(m，4H，2CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，4.75(s，2H，CH2)，6.70(s，1H，Ar)，6.90(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)519(M+1)。
实施例131N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例131k合成标题化合物。产率0.180g，(66.66％)；mp265-266℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，9H，3CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.10-3.20(m，4H，2CH2)，3.50-3.55(m，2H，CH2)，3.95-4.05(m，2H，CH2)，4.70(s，2H，CH2)，5.25(s，2H，CH2)，7.20(t，1H，Ar)，7.25(s，2H，Ar)，7.40(s，1H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)561(M+1)；分析C28H38ClN5O13S5，计算值C，39.64；H，4.51；N，8.25；Cl，4.18；S，18.89；测定值C，39.98；H，3.98；N，8.28；Cl，4.36；S，18.58％。
实施例131k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中将噻吩甲胺(0.5g 4.41mmol)加到实施例102j(0.6g，1.25mmol)的甲醇(10mL)溶液中，然后加入正-四丁基碘化铵(0.010g，0.027mmol)，并密封于压力反应器中在110℃持续6h。按照实施例129k的合成中描述的方法进行处理，获得标题化合物白色固体。产率0.370g，(55.38％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.55-2.60(m，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.20-3.55(m，4H，2CH2)，3.75(s，3H，CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.65(s，2H，CH2)，6.75(s，1H，Ar)，6.90(s，1H，Ar)，6.95-7.05(m，2H，Ar)，7.30(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)533(M+1)。
实施例132N-{4-氯-2-[4-(2-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例132k合成标题化合物。产率0.245g，(71.63％)；mp254-255℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，6H，2CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.15-3.25(m，4H，2CH2)，3.45-3.55(m，4H，2CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，4.40(s，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，7.15(t，1H，Ar)，7.20(d，1H，Ar)，7.25(s，2H，Ar)，7.50-7.55(m，2H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)585(M+1)；分析C30H38ClN5O11S3·H2O计算值C，45.36；H，5.08；N，8.82；Cl，4.46；S，12.11；测定值C，45.85；H，4.91；N，8.65；Cl，4.69；S，11.93％。
实施例132k4-氯-2-[4-(2-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中将2-甲氧基苄胺(1mL，2.28mmol)加到实施例102j(0.6g，1.25mmol)的甲醇(10mL)溶液中，然后加入正-四丁基碘化铵(0.010g，0.02mmol)，并密封于压力反应器中在110℃持续6h。按照实施例129k的合成中描述的方法进行处理，获得标题化合物白色固体。产率0.250g，(35.81％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60-2.70(m，4H，2CH2)，2.72(s，3H，CH3)，3.20-3.30(m，4H，2CH2)，3.70(s，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，3.95(s，3H，CH3)，4.70(s，2H，CH2)，6.80(s，1H，Ar)，6.90(s，1H，Ar)，6.95-7.00(m，2H，Ar)，7.30(t，1H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)557(M+1)。
实施例1334-氯-2-(2-氯-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在15℃搅拌下将氯-乙酰氯(3.3mL，40.8mmol)加到实施例35j的甲酯(5g，13.6mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中，然后加入吡啶(6.6mL，81.6mmol)。将反应混合物搅拌2h，浓缩，用水处理，将沉淀的固体过滤，并在搅拌下用乙酸乙酯回流纯化0.5h。将固体过滤，干燥，获得标题化合物。产率5.5g，(90.9％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.7(s，3H，CH3)，3.9(s，3H，OCH3)，4.31(s，2H，CH2)，5.4(s，2H，CH2)，7.71(s，1H，Ar)，7.98(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，10.77(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)442(M-1)。
实施例134N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例134k合成标题化合物。产率0.225g，(76.01％)；mp178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.85(m，6H，哌啶基)，2.45(s，6H，N-CH2，哌啶基)，2.70(s，3H，CH3)，5.50(s，2H，CH2)，7.00(s，1H，NH)，7.70(s，1H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.35-8.45(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)520(M+1)；分析C25H34ClN5O11S3·H2O，计算值C，41.12；H，4.97；N，9.59；测定值C，41.57；H，5.33；N，9.43％。
实施例134k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙酰氨基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将哌啶(0.2mL，1.80mmol)加到实施例133(0.4g，0.90mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中。将反应混合物在110℃搅拌5h，浓缩，用水处理，过滤沉淀的固体，用水洗，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.250g，(56.30％)；1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.70(m，6H，哌啶基)，2.45-2.50(m，4H，哌啶基)，2.70(s，3H，CH3)，3.10(s，2H，CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，4.70(s，2H，CH2)，7.55(s，1H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)，9.50(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)493(M+1)。
实施例135N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰胺甲磺酸盐按照实施例50的合成中描述的方法从实施例134k合成标题化合物。产率0.240g，(77.41％)；mp163-165℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.40-3.45(m，2H，CH2)，4.05(s，2H，CH2)，5.36(s，2H，CH2)，8.00(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，8.28(s，2H，Ar)，8.35-8.45(m，4H，胍基)，10.17(s，1H，NH)；MS(ES+)m/e 533(M+1)；分析C21H23ClF3N5O8S2，计算值C，40.04；H，3.68；N，11.12；S，10.18；测定值C，39.98；H，3.60；N，10.74；S，10.67％。
实施例135k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰氨基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下将无水碳酸钾加到2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(0.256g，1.88mmol)和实施例133(0.7g，1.57mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌过夜，浓缩，用水处理，将沉淀的固体过滤，用水洗，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.280g，(35％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.67(s，3H，CH3)，3.83-3.87(m，2H，CH2)，3.88(s，3H，OCH3)，4.66(s，2H，CH2)，5.38(s，2H，CH2)，7.70(s，1H，Ar)，7.88(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)，8.28(t，1H，NH)，10.26(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)506(M+1)。
实施例136N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-羟基-乙酰胺甲磺酸盐按照实施例50的合成中描述的方法从实施例136k合成标题化合物。产率0.086g，(67.18％)；mp180-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(s，3H，CH3)，2.68(s，3H，CH3)，4.04(s，2H，CH2)，5.31(s，2H，CH2)，5.77(s，1H，OH)，7.95(s，1H，Ar)，7.99(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.34(s，1H，Ar)；MS(ES+)m/e 453(M+1)；分析C19H21ClF3N4O9S2，计算值C，41.57；H，3.86；N，10.21；S，11.68；测定值C，41.25；H，3.90；N，10.25；S，12.04％。
实施例136k4-氯-2-(2-羟基-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在实施例135k的合成中作为副产物分离白色固体形式的标题化合物。产率0.1g，(15％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.68(s，3H，CH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.02(s，2H，CH2)，5.33(s，2H，CH2)，5.77(t，1H，OH)，7.95(s，1H，Ar)，7.99(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，10.13(s，1H，NH).MSm/e(EI+)425(M+1)。
实施例137N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-咪唑-1-基-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例137k合成标题化合物。产率0.3g，(54％)；mp252-254℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，5.28(s，2H，CH2)，5.42(s，2H，CH2)，7.72(m，2H，Ar)，7.76(s，1H，Ar)，7.91(s，1H，Ar)，8.21(s，1H，Ar)，8.26(s，1H，Ar)，8.26-8.32(bd，4H，2NH2)，9.12(s，1H，Ar)，11.0(s，1H，OH)；MSm/e(ES+)503(M+1，游离碱)；分析C23H27ClN6O11S3，计算值C，39.74；H，3.91；N，12.09；Cl，5.10；S，13.84；测定值C，39.30；H，4.05；N，12.68；Cl，5.65；S，13.21％。
实施例137k4-氯-2-(2-咪唑-1-基-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将咪唑(0.215g，3.16mmol)加到实施例133(0.7g，1.58mmol)的DMF(15mL)溶液中，反应混合物在120℃搅拌2.5h。将其浓缩，用水处理，将沉淀的固体过滤，用水洗，并用快速层析法(硅胶，4％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.4g，(53.33％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.66(s，3H，CH3)，3.9(s，3H，OCH3)，4.97(s，2H，CH2)，5.4(s，2H，CH2)，6.9(s，1H，Ar)，7.2(s，1H，Ar)，7.64(s，1H，Ar)，7.7(d，1H，Ar)，7.9(d，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，10.72(bs，1H，NH)；MSm/e(ES+)476(M+1)。
实施例138N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环丙氨基-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例138k合成标题化合物。产率0.375g，(50％)；mp188-190℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.78(d，2H，CH2)，0.87(bs，2H，CH2)，2.38(m，6H，2CH3)，2.71(s，3H，CH3)，2.82(m，1H，CH)，4.1(s，2H，CH2)，5.45(s，2H，CH2)，7.7(s，1H，Ar)，7.9(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.27(s，1H，Ar)，8.34-8.57(b，4H，2NH2)，9.1(b，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)，11.47(bs，1H，OH)；MSm/e(ES+)492(M+1，游离碱)；分析C23H30ClN5O11S3，计算值C，40.38；H，4.42；N，10.24；Cl，5.18；S，14.06；测定值C，40.26；H，5.01；N，10.76；Cl，4.91；S，13.76％。
实施例138k4-氯-2-(2-环丙氨基-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将环丙胺(0.285ml，4.067mmol)加到实施例133(0.6g，1.35mmol)的DMF(15mL)溶液中，反应混合物在80℃搅拌2h。将其浓缩，用水处理，将沉淀的固体过滤，用水洗，并用快速层析法(硅胶，2％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.58g(92％)；1H NMR(CDCl3)δ0.6(s，4H，2CH2)，2.4(m，1H，CH)，2.67(s，3H，CH3)，3.6(s，2H，CH2)，3.9(s，3H，OCH3)，4.7(s，2H，CH2)，7.6(s，1H，Ar)，7.65(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)，9.35(bs，1H，NH)；MSm/e(ES+)465(M+1)。
实施例139N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环己氨基-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例139k合成标题化合物。产率0.33g，(68％)；mp194-196℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.44(m，1H，CH)，1.31(m，4H，2CH2)，1.6(d，2H，CH2)，1.76(d，2H，CH2)，2.01(d，2H，CH2)，2.38(s，6H，2CH3)，2.71(s，3H，CH3)，4.02(s，2H，CH2)，5.45(s，2H，CH2)，7.7(s，1H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)，8.27(s，1H，Ar)，8.3-8.5(b，4H，2NH2)，10.98(s，1H，OH)，11.45(bs，1H，NH)；MSm/e(ES+)534(M+1，游离碱)；分析C26H36ClN5O11S3·H2O，计算值C，43.0；H，5.0；N，9.64；Cl，4.88；S，13.24；测定值C，41.78；H，5.0；N，9.40；Cl，5.21；S，12.83％。
实施例139k4-氯-2-(2-环己氨基-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将环己胺(0.3ml，2.7mmol)加到实施例133(0.4g，0.9mmol)的DMF(10mL)溶液中。反应混合物在80℃搅拌3h。将其浓缩，用水处理，将沉淀的固体过滤，用水洗，并用快速层析法(硅胶，2％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.365g(80％)；1H NMR(CDCl3)δ1.21(q，2H，CH2)，1.25(q，2H，CH2)，1.63(bs，2H，CH2)，1.73(bs，2H，CH2)，1.88(bs，2H，CH2)，2.44(m，1H，CH)，2.77(s，3H，CH3)，3.4(s，2H，CH2)，3.9(s.，3H，OCH3)，4.7(s，2H，CH2)，7.57(d，1H，Ar)，7.83(d，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.4(s，1H，Ar)，9.72(s，1H，NH)；MS m/e(ES+)507(M+1)。
实施例140N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环戊基氨基-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例140k合成标题化合物。产率0.260g，(53％)；mp190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.7(m，6H，3CH2)，1.96(m，2H，CH2)，2.39(s，6H，2CH3)，2.69(s，3H，CH3)，3.46(m，1H，CH)，4.0(s，2H，CH2)，5.45(s，2H，CH2)，7.7(s，1H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)，8.27(s，1H，Ar)，8.35-8.45(bs，4H，2NH2)，10.98(s，1H，OH)，11.47(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)520(M+1，游离碱)；分析C25H34ClN5O11S3.H2O，计算值C，42.16；H，4.81；N，9.83；Cl，4.98；S，13.50；测定值C，40.54；H，5.01；N，9.55；Cl，4.61；S，12.83％。
实施例140k4-氯-2-(2-环戊基氨基-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将环戊胺(0.27ml，2.7mmol)加到实施例133(0.4g，0.9mmol)的DMF(10mL)中。按照实施例139k的合成中描述的方法对反应混合物进行处理。获得标题化合物。产率0.37g，(83％)；1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，2H，CH2)，1.72(m，4H，2CH2)，1.87(m，2H，CH2)，2.7(s，3H，CH3)，2.96(s，1H，NH)，3.15(m，1H，CH)，3.38(s，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，4.7(s，2H，CH2)，7.57(s，1H，Ar)，7.83(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)，9.64(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)493(M+1)。
实施例141N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-异丙基氨基-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例141k合成标题化合物。产率0.160g，(77％)；mp192-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，3H，CH3)，1.27(s，3H，CH3)，1.79(m，1H，CH)，2.37(s，6H，2CH3)，2.71(s，3H，CH3)，4.0(t，2H，CH2)，5.45(s，2H，CH2)，7.7(s，1H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，8.17(s，1H，Ar)，8.27(s，1H，Ar)，8.28-8.5(b，2H，NH2)，8.87(b，2H，NH2)，10.98(s，1H，OH)，11.45(b，1H，NH)；MSm/e(ES+)494(M+1，游离碱).分析C23H32ClN5O11S3，计算值C，40.26；H，4.70；N，10.21；Cl，5.17；S，14.02；测定值C，40.97；H，5.28；N，10.09；Cl，5.46；S，13.62％。
实施例141k4-氯-2-(2-异丙基氨基-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将异丙胺(0.77ml，9mmol)加到实施例133(0.4g，0.9mmol)的DMF(10mL)溶液中。将该反应混合物在80℃搅拌2h，浓缩，用水处理，将沉淀的固体过滤，用水洗，并用快速层析法(硅胶，2％甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.172g，(40％)；1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，2.87(七重，1H，CH)，3.38(s，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，4.71(s，2H，CH2)，7.57(s，1H，Ar)，7.82(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)，9.68(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)467(M+1)。
实施例142N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-二甲基氨基-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例142k合成标题化合物。产率0.140g，(42％)；mp190-191℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，2.97(s，6H，2CH3)，4.19(s，2H，CH2)，5.45(s，2H，CH2)，7.71(s，1H，Ar)，7.94(s，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)，8.27(s，1H，Ar)，8.3-8.5(b，4H，2NH2)，9.83(b，1H，NH)，11.03(s，1H，OH)，11.46(bs，1H，NH)；MS m/e(ES+)480(M+1，游离碱)；分析C22H30ClN5O11S3·0.5H2O，计算值C，39.31；H，4.50；N，10.42；Cl，5.27；S，14.31；测定值C，38.73；H，5.10；N，10.77；Cl，5.85；S，13.59％。
实施例142k4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将实施例133(0.4g，0.9mmol)、二甲胺盐酸盐(0.44g，5.4mmol)和碳酸钾(0.75g，5.0mmol)的10mL干燥DMF的混合物在80℃搅拌2h。将该反应混合物过滤，并将所获得的固体用水洗。将滤液浓缩，用水处理，并用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，浓缩，并用快速层析法(硅胶，1％甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物。产率0.26g，(63.73％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96(s，6H，2CH3)，2.17(s，2H，CH2)，2.3(s，3H，CH3)，3.51(s，3H，OCH3)，4.45(s，2H，CH2)，7.29(s，1H，Ar)，7.55(s，1H，Ar)，7.67(s，1H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，9.26(s，1H，NH)；MSm/e(EI+)451(M+1)。
实施例143N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环丁基氨基-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例143k合成标题化合物。产率0.0131g，(72％)；mp190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.80(m，6H，3CH2)，2.20(m，1H，CH)，2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.88(t，2H，CH2)，3.89(s，1H，NH)，5.45(s，2H，CH2)，7.69(s，1H，Ar)，7.93(s，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)，8.27(s，1H，Ar)，8.30-8.50(s，4H，胍基)；MSm/e(ES+)506(M+1)；分析C24H32ClN5O11S3·2H2O计算值C，39.26；H，4.94；N，9.54；Cl，4.83；S，13.10；测定值C，38.62；H，4.38；N，9.69；Cl，5.53；S，13.95％。
实施例143k4-氯-2-(2-环丁基氨基-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将环丁胺(0.192g，2.7mmol)加到实施例133(0.600g，1.3mmol)的DMF(1mL)溶液中。将该反应混合物在120℃搅拌4h，浓缩，用水处理，并将沉淀的固体过滤，用水洗，并用快速层析法(硅胶，3-4％甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物。产率0.450g，(66.6％)；1H NMR(CDCl3-d6)δ1.80(m，6H，3CH2)，1.94(t，3H，CH3)，2.2(t，1H，CH)，2.9(s，3H，CH3)，3.3(s，2H，CH2)，3.9(s，3H，CH3)，4.7(s，2H，CH2)，7.5(s，1H，Ar)，7.8(s，1H，Ar).8.4(s，1H，Ar)，9.5(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)423(M+1)。
实施例144N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例144k合成标题化合物。产率0.06g，(21％)；mp188-190℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(s，6H，2CH3)，2.72(s，3H，CH3)，3.7(t，4H，2CH2)，3.9(d，4H，2CH2)，4.28(s，2H，CH2)，5.42(s，2H，CH2)，7.7(d，1H，Ar)，7.91(d，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)，8.28(s，1H，Ar)，8.35(s，2H，NH2)，8.55(s，1H，Ar)，11.06(s，1H，OH)，11.45(s，1H，OH)；MSm/e(ES+)714(M+)；分析C24H32ClN5O12S3计算值C，40.36；H，4.52；N，9.81；Cl，4.96；S，13.47；测定值C，39.98；H，4.79；N，10.09；Cl，4.99；S，13.64％。
实施例144k4-氯-6-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙酰氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将吗啉(0.235mL，2.7mmol)加到实施例133(0.6g，1.3mmol)的DMF(8mL)溶液中。将该反应混合物在120℃搅拌4h，浓缩，用水处理，并将沉淀的固体过滤，用水洗，和用快速层析法(硅胶，1％甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物。产率0.57g，(85％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.7(s，3H，CH3)，3.2(s，2H，CH2)，3.7(t，4H，2CH2)，3.9(s，2H，CH2)，4.28(s，2H，CH2)，5.35(s，2H，CH2)，7.82(d，1H，Ar)，8.0(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)495(M+1)。
实施例145N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例145k合成标题化合物。产率0.225g，(43％)；mp222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.6(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，3.25-3.31(bs，4H，2CH2)，3.61(s，2H，CH2)，3.96(s，2H，CH2)，4.3(s，2H，CH2)，5.45(s，2H，CH2)，7.17(d，1H，Ar)，7.29(s，1H，Ar)，7.32(s，1H，Ar)，7.47(t，1H，Ar)，7.72(s，1H，Ar)，7.96(s，1H，Ar)，8.17(s，1H，Ar)，8.26(s，1H，Ar)，8.25(s，2H，NH2)，8.55(s，2H，NH2)，10.3(s，1H，NH)，11.07(s，1H，OH)，11.45(s，1H，OH)；MSm/e(ES+)665(M+)；分析C31H40ClF3N6O11S3·H2O计算值C，42.54；H，4.38；N，9.60；Cl，4.05；S，10.99；测定值C，42.37；H，3.73；N，9.75；Cl，4.31；S，11.03％。
实施例145k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰氨基}-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯按照实施例134的合成中描述的方法将1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪(0.518mL，2.72mmol)与实施例133(0.4g，0.99mmol)进行反应获得标题化合物。产率0.401g，(70％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.87(s，7H，CH3，2CH2)，3.25-3.31(bs，4H，2CH2)，3.88(s，2H，CH2)，5.34(s，2H，CH2)，7.08(d，1H，Ar)，7.85(s，1H，Ar)，7.98(s，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)，8.33(s，1H，Ar)，10.2(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)638(M+)。
实施例146N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例146k合成标题化合物。产率0.02g，(32％)；mp188-190℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，6H，2CH3)，2.58(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.97(s，2H，CH2)，5.39(s，2H，CH2)，7.69(s，1H，Ar)，7.91(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.26(s，1H，Ar)，8.3(complex，4H，2NH2)，10.91(s，1H，OH)，11.38(s，1H，OH)；MSm/e(ES+)466(M+，游离碱)；分析C21H32ClN5O13S3计算值C，36.34；H，4.65；N，10.09；测定值C，36.86；H，4.07；N，9.84％。
实施例146k4-氯-6-甲基-2-(2-甲基氨基-乙酰氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯按照实施例134的合成中描述的方法将盐酸甲胺(0.235g，3.51mmol)与实施例133(0.26g，0.58mmol)反应获得标题化合物。产率0.04g，(20％)；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.21(s，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，3.12(s，2H，CH2)，3.64(s，3H，CH3)，4.52(s，2H，CH2)，7.38(d，1H，Ar)，7.66(d，1H，Ar)，7.79(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)438(M+)。
实施例147N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例147k合成标题化合物。产率0.055g，(81％)；mp190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.00(m，4H，2CH2)，2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.20(m，4H，2CH2)，4.30(s，2H，CH2)，5.5(s，2H，CH2)，7.70(s，1H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.50(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)506(M+1)；分析C24H32ClN5O11S3·H2O，计算值C，40.23；H，4.78；N，9.78；Cl，4.78；S，13.43；测定值C，40.13；H，4.62；N，9.50；Cl，5.75；S，12.82％。
实施例147k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙酰氨基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中90℃将在干燥DMF(20mL)中的实施例133(1g，2.25mmol)与吡咯烷(pyrollidine)(0.4mL，4.5mmol)反应1h。将该反应混合物浓缩，用冰冷水处理，产生棕色固体沉淀。将其过滤，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.890g，(98％)；1H NMR(CDCl3)δ1.93(t，4H，2CH2)，2.69(s，3H，CH3)，2.87(t，4H，2CH2)，3.50(s，2H，CH2)，3.91(s，3H，OCH3)，4.71(s，2H，CH2)，7.60(s，1H，Ar)，7.84(s，1H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)，9.69(bs，1H，NH)；MSm/e(ES+)478(M+1)。
实施例148N-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍，甲磺酸盐按照实施例50的合成中描述的方法从实施例148k合成标题化合物。产率0.140g，(67％)；mp263-265℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.40(t，4H，2CH2)，3.60(t，4H，2CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.80(s，1H，Ar)，6.90(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.60(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)483(M+1)；分析C21H27ClN4O9S2，计算值C，43.53；H，4.70；N，9.68；Cl，6.12；S，11.07；测定值C，44.26；H，4.37；N，7.37；Cl，6.54；S，11-30％。
实施例148k2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在0-5℃将环氧乙烷(40mL)加到实施例35j甲酯(1g，2.72mmol)、乙酸(15mL)和水(15mL)的混合物中。加入THF(2mL)，并将该反应混合物在0-5℃搅拌4h，然后室温下过夜。用水、Na2CO3水溶液将其处理至中性pH，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶)纯化，获得标题化合物。产率0.9g，(73％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.8(s，3H，CH3)，3.6(t，4H，2CH2)，3.7，(t，4H，2CH2)，3.9，(s，3H，OCH3)，5.2，(s，2H，CH2)6.9，(s，2H，Ar)，8.2(s，2H，Ar)；MSm/e(CI+)455(M+1)。
实施例149N-(2-氨基-4-氯-6，11，11-三甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例149k合成标题化合物。产率0.140g，(45.16％)；mp205-206℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，6H，2CH3)，2.38(s，6H，2CH3)，2.68(s，3H，CH3)，6.73(s，2H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)，8.32(s，1H，Ar)，8.45-8.50(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)422(M+1)；分析C21H23ClF3N5O8S20.5H2O，计算值C，39.04；H，4.42；N，9.11；测定值C，38.26；H，4.41；N，9.01％。
实施例149k2-氨基-4-氯-6，11，11-三甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将氢氧化钠分成小部分加入实施例28i的酯(0.5g，1.41mmol)的干燥DMF(10mL)的冷溶液中。将该反应混合物搅拌15分钟，用甲基碘处理，并搅拌2.5h。随后将其用甲醇(1mL)处理，浓缩，用水处理，并将沉淀的固体过滤，用水洗，干燥。按照实施例32j的合成中描述的方法，将该固体用浓硝酸(15mL)和浓硫酸(1.5mL)进行硝基化。按照实施例35j的合成中描述的方法将该硝基化合物的DMF溶液进行还原。所获得的粗品采用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.228g，(43.93％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.85(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.65(s，2H，CH2)，6.70(s，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar).MSm/e(EI+)395(M+1)。
实施例150N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环丙基氨基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺三甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例150k合成标题化合物。产率0.055g，(39.28％)；mp150-152℃，1H NMR(DMSO-d6)δ0.67-0.70(m，2H，CH2)，0.80-0.82(m，2H，CH2)，2.03-2.10(m，4H，2CH2)，2.41(s，9H，3CH3)，2.63-2.65(m，1H，CH)，2.72(s，3H，CH3)，3.11-3.18(m，2H，CH2)，3.33-3.36(m，2H，CH2)，3.70(m，2H，CH2)，4.08(s，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，7.02(s，1H，NH)，7.86(s，1H，Ar)，7.97(s，1H，Ar)，8.24(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.35-8.50(m，4H，NH)；MSm/e(ES+)589(M+1)；分析C30H45ClN6O14S4，计算值C，41.07；H，5.17；N，9.58；测定值C，41.21；H，5.51；N，9.23％。
实施例150k4-氯-2-[(2-环丙基氨基-乙酰基)-(吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯将环丙胺(0.38mL，5.54mmol)加到实施例162(0.3g，0.55mmol原位制备的)的溶液中，并将该反应混合物在50搅拌1.5h。将其用水处理，并用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.105g，(35％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.70(s，4H，2CH2)，1.90-2(m，4H，2CH2)，2.55(m，1H，CH)，2.70(s，3H，CH3)，3.20-3.30(m，4H，2CH2)，3.70(s，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，4.08(s，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，7.95(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30(s，2H，Ar)；MSm/e(ES+)562(M+1)。
实施例151N-(4-氯-8-胍基羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例151k合成标题化合物。产率0.150g，(60％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.90(s，3H，CH3)，3.10(t，4H，2CH2)，3.20(s，2H，CH2)，(3.30(t，4H，2CH2)，5.40(s，2H，CH2)，7.80(s，1H，Ar)，8.0(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.70(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)535(M+1)；分析C25H35ClN6O11S3，计算值C，40.29；H，5.00；N，11.28；Cl，4.76；S，12.91；测定值C，39.59；H，5.06；N，11.28；Cl，4.65；S，13.06％。
实施例151k4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氨基]10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将N-甲基哌嗪(0.140g，0.675mmol)加到实施例133(0.3g，1mmol)的DMF(1mL)溶液中，并回流1.5h。将该反应混合物浓缩，用水处理，过滤，获得标题化合物的粗品，采用快速层析法(硅胶)纯化。产率0.237g，(70％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.2(s，3H，CH3)，2.4(s，4H，2CH2)，2.8(s，4H，2CH2)，3.2(s，2H，CH2)，3.9(s，3H，CH3)，5.2(s，2H，CH2).7.8(s 1H Ar)，7.9(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)508(M+1)。
实施例152N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(四氢呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例152k合成标题化合物。产率0.190g，(45％)；mp257-258℃；1H NMR(DMSO-D6)δ1.6(m，2H，CH2)，1.9(m，2H，CH2)，2.1(m，1H，CH)，2.35(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，3.2(m，6H，3CH2)，3.7(m，2H，CH2)，3.9(m，2H，CH2)，4.3(m，1H，CH2)，5.3(s 2H，CH2)，7.3(d，2H，Ar)，8.15(s 1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.4(d，4H，NH2)；MSm/e(ES+)549(M+1)；分析C30H38ClN5O10S3·H2O，计算值C，42.77；H，5.32；N，9.24；Cl，4.68；S，12.68；测定值C，42.71；H，5.65；N，9.57；Cl，4.36；S，12.74％。
实施例152k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氩气氛中将四氢糠胺(0.776mL，7.5mmol)加到压力反应器中的实施例102j(0.6g，1.25mmol)和四丁基碘化铵(0.004g)的混合物的甲醇(5mL)溶液中，在110℃加热5h。将该反应混合物冷却，浓缩，用甲醇HCl(15mL)处理，并回流4h。将该反应混合物冷却，浓缩，用正丁醇萃取。将该有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物类白色固体。产率0.332g，(51％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5(m，2H，CH2)，1.78(m，2H，CH2)，1.92(m，2H，CH2)，2.67(s，3H，CH3)，3.19(t，4H，2CH2)，3.63(q，1H，CH2)，3.78(q，1H，CH2)，3.9(s，3H，OCH3)，3.99(m，2H，CH2)，5.17(s，2H，CH2)，7.6(d，1H，Ar)，7.15(d，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.16(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)522(M+1)。
实施例1534-氯-2-(3-氯-丙基氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中在15℃，将硼氢化钠(0.31g，8.15mmol)分小部分加到氯丙酸(1.77g，16.3mmol)的苯(100mL)/干燥四氢呋喃(15mL)的溶液中，并搅拌1h。然后用实施例35j的酯(1.0g，2.7mmol)处理，并将反应混合物回流3h。用10％碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用乙酸乙酯/己烷结晶获得标题化合物白色固体。产率0.7g，(59％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.01(s，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.15(q，2H，CH2)，3.75(t，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，6.3(t，1H，NH)，6.65&6.79(s，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)445(M+1)。
实施例154N-(2-氨基-4-氯-6-甲基-10-氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*4*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍甲磺酸盐按照实施例50的合成中描述的方法从实施例154d合成标题化合物。产率0.106g，(32％)；mp178-179C；1H NMR(DMSO-d6)δ2.3(s，3H，CH3)，2.7(s，3H，CH3)，4.8(s，2H，CH2)，6.8(d，2H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，8.35(s，2H，NH2)，8.4(s，2H，NH2)；MSm/e(ES+)569(游离碱)；分析C17H19ClN4O6S2·2H2O，计算值C，39.96；H，4.54；N，10.96；Cl，6.94；S，12.55；测定值C，39.41；H，4.14；N，10.61；Cl，7.17；S，13.76％。
实施例154a4-溴-3-(3-氯-2-羟基-苄基硫烷基)-5-甲基-苯甲酸甲酯在氮气氛中在5℃将四正丁基氟化铵(6.12g，19mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液滴加到4-溴-3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氯-苄基硫烷基]-5-甲基-苯甲酸甲酯(5g，96.9mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，并继续搅拌0.5h。将其浓缩，用冷水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)纯化，获得标题化合物白色固体。产率3.0g，(95％)；1H NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H，CH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.34(s，2H，CH2)，6.81(t，1H，Ar)，7.29(t，2H，Ar)，7.7(s，2H，Ar)；MSm/e(EI+)401(M+)。
实施例154b4-氯-6-甲基-11H-5-氧杂-10-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将无水碳酸钾(6.71g，48mmol)加到实施例154a(3.9g，9.7mmol)的DMF(200ml)溶液中，并将该反应混合物在80℃搅拌4.5h。将其浓缩，用乙酸乙酯处理，然后用10％HCl水溶液、水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)纯化，获得标题化合物白色固体。产率1.2g(40％)；1H NMR(CDCl3)δ2.64(s，3H，CH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.2(s，2H，CH2)，7.08(m，2H，Ar)，7.32(q，1H，Ar)，7.6(s，1H，Ar)，7.65(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)320(M+)。
实施例154c4-氯-6-甲基-2-硝基-10-氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*4*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在0℃将实施例154b(0.5g，1.5mmol)加到硝酸(8ml，124mmol)和硫酸(8mL，144mmol)溶液中，将该反应混合物搅拌1h。将其缓慢倾入冰水中，并将沉淀的固体过滤，用水彻底洗，获得标题化合物。产率0.59g(98％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.8(s，3H，CH3)，3.9(s，3H，OCH3)，4.7(s，2H，CH2)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.3(d，2H，Ar)；MSm/e(EI+)381(M+)。
实施例154d2-氨基-4-氯-6-甲基-10-氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*4*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯采用活化的阮内镍(0.3g)，在50磅/平方英寸下将实施例154c(0.59g，1.54mmol)的DMF(60ml)溶液进行氢化3h。将其通过硅藻土层过滤，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物。产率0.39g，(71％)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.6(s，3H，CH3)，3.88(s，3H，CH3)，4.65(q，2H，CH2)，5.6(s，2H，NH2)，6.65(s，2H，Ar)，8.0(s，1H，Ar)，8.16(s，1H，Ar)；MSm/e EI+)351(M+)。
实施例155N-(6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-11-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例50的合成中描述的方法从实施例155b合成标题化合物。产率0.101g，(59％)；mp128-133℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(s，3H，CH3)，2.6(s，3H，CH3)，7.1(m，1H，Ar)，7.2-7.3(m，2H，Ar)，7.5(m，1H，Ar)，8.2(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.3-8.5(bs，4H，2NH2)；MSm/e(ES+)347(M+1，游离碱)；分析C16H18N4O7S2·H2O，计算值C，43.43；H，4.10；N，12.66；S，14.49；测定值C，41.32；H，3.83；N，11.59；S，14.06％。
实施例155a4-溴-3-(2-羟基-苯基氨磺酰基)-5-甲基-苯甲酸甲酯将2-氨基苯酚(2.5g，22.9mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)溶液加到4-溴-3-氯磺酰基-5-甲基-苯甲酸甲酯(7.18g，22.9mmol)和干燥吡啶(10mL，124.7mmol)混合物的二氯甲烷(40mL)溶液中。将该反应混合物在10℃搅拌1h，在室温搅拌过夜。将其浓缩，用10％HCl(100mL)处理，并用1-丁醇萃取。将有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，用甲醇HCl(60ml)处理，并回流3h。将该反应混合物浓缩，用10％碳酸氢钠水溶液处理至碱性pH，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，获得标题化合物。产率2.2g，(24％)；1H NMR(CDCl3)δ2.4(s，3H，CH3)，3.9(s，3H，OCH3)，6.6(t，1H，Ar)，6.72(t，1H，Ar)，6.74(d，1H，Ar)，7.2(d，1H，Ar)，7.94(s，1H，OH)，7.96(s，1H，Ar)，8.5(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)400(M+1)。
实施例155b6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-11-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将实施例155a(2.0g，4.99mmol)和无水碳酸钾(1.38g，9.99mmol)混合物的干燥DMF(25mL)溶液在95℃加热20h。浓缩该反应混合物，并用水、10％HCl水溶液处理，用1-丁醇萃取。将有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，2.5％甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物。产率0.9g，(56.4％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(s，3H，CH3)，3.9(s，3H，OCH3)，7.1(m，1H，Ar)，7.2(m，2H，Ar)，7.48(m，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，11.1(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)320(M+1)。
实施例156N-[4-氯-6-甲基-2-(1-甲基-吡咯烷-2次基氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例156k合成标题化合物。产率0.250g，(65.44％)；mp210-211℃，1H NMR(DMSO-d6)2.05-2.15(m，2H，CH2)，2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.90-3.00(m，2H，CH2)，3.20(s，3H，CH3)，3.35-3.40(m，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，7.55(s，1H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)MSm/e(ES+)535(M+1)；分析C23H30ClN5O10S3·H2O，计算值C，40.26；H，4.70；N，10.20；Cl，5.17；S，14.02；测定值C，40.18；H，4.79；N，9.81；Cl，4.76；S，14.51％。
实施例156k4-氯-6-甲基-2-(1-甲基-吡咯烷-2次基氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将氯氧化磷(0.205mL，13.5mmol)滴加至N-甲基吡咯烷酮(0.335mL，33.5mmol)的干燥乙腈(8mL)冷溶液中，并将该反应混合物搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1h。加入实施例35j的酯(0.5g，1.35mmol)，并将该反应混合物搅拌2.5h。用水，用NaHCO3水溶液调节pH至8。将沉淀的固体过滤，用水洗，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.550g，(81.96％).1H NMR(DMSO-d6)δ1.90(m，2H，CH2)，2.40(t，2H，CH2)，2.70(s，3H，CH3)，2.90(s，3H，CH3)，3.40(t，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.95(s，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)449(M+1)。
实施例1572-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基-亚甲基氨基胍二甲磺酸酯将浓HCl(0.1mL)加到实施例157k(0.2g，0.4mmol)和氨基胍(0.065g，0.48mmol)在干燥乙醇(10mL)/H2O(0.1mL)的混合物中，并将该反应混合物回流1.2h。将其浓缩，用水、10％碳酸氢钠水溶液处理至pH为7.8。将获得的固体标题化合物过滤，用水洗，并干燥。产率0.540g，(57.69％)；mp198-199℃，1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，6H，2CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.10-3.25(m，4H，2CH2)，3.55-3.60(m，2H，CH2)，3.90-4.00(m，2H，CH2)，4.50(s，2H，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，7.25(s，2H，Ar)，7.60-7.65(m，5H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)553(M+1)；分析C29H37ClN6O9S3·2H2O，计算值C，44.58；H，5.29；N，10.76；Cl，4.54；S，12.31；测定值C，44.76；H，5.38；N，11.21；Cl，5.34；S；12.48％。
实施例157k2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-醛将硼烷-THF配合物(5.88mL，0.9M，5.11mmol)加到实施例118k(1.75g，3.41mmol)的干燥四氢呋喃(50mL)冷溶液中，在氮气氛中将该反应混合物在0℃搅拌3h。然后将其在45℃搅拌15h，用甲醇(10mL)处理，将其浓缩，用水处理，用乙酸乙酯萃取，获得醇。将乙二酰氯(1.1当量，0.9mL)的CH2Cl2溶液用DMSO(0.15mL，2.2当量)处理，并冷却到-60℃。将其用上述产生的醇处理，并搅拌15分钟。加入TEA(0.64mL，5当量)，使该反应混合物回复至室温，并搅拌0.5h。用水，采用CHCl3进行萃取。将有机萃取物浓缩，获得标题化合物白色固体。产率0.510g，(30.17％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60-2.65(m，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.30-3.35(m，4H，2CH2)，3.70(s，3H，OCH3)，4.70(s，2H，CH2)，6.75(s，1H，Ar)，6.90(s，1H，Ar)，7.40-7.45(m，5H，Ar)，8.00(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，9.90(s，1H，CHO)；MSm/e(CI+)497(M+1)。
实施例158h6-甲基-4-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯按照实施例1f-li的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-5-甲基苯甲酸甲酯(2.8g，10.72mmol)和2-溴甲基-6-硝基-苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(4.08g，11.79mmol)合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.5(s，2H，CH2)，7.6(s，1H，Ar)，7.95(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)363(M+1)。
实施例159
N-[4-氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例159k合成标题化合物。产率0.240g，(89.21％)；mp255-257℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，.CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.95(d，1H，Ar)，7.10(d，1H，Ar)，7.20(t，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.35-8.55(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)361(M+1)；分析C18H24ClN4O10S3；计算值C，39.12；H，4.38；N，10.14；测定值C，38.92；H，3.82；N，9.74％。
实施例159k4-氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将阮内镍(0.5g)加到实施例158(1.2g，3.30mmol)的溶液中，在35磅/平方英寸下进行氢化1h。过滤催化剂，将滤液部分浓缩，用冷水处理。将分离的固体过滤，用水洗，并用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.780g，(71％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.65(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.00(s，2H，CH2)，5.20(s，2H，NH2)，6.70(d，1H，Ar)，6.90(d，1H，Ar)，7.10(t，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)333(M+1)。
实施例1604-(2-氯-乙基氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中在15℃，在搅拌下将硼氢化钠(0.17g，4.49mmol)分份加到氯乙酸(0.853g，8.99mmol)的苯(35mL)和干燥四氢呋喃(2mL)溶液中。将该反应混合物搅拌1h，用实施例159(0.5g，1.49mmol)处理，回流1h。然后用10％碳酸氢钠水溶液(15mL)处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.518g，(95％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.7(s，3H，CH3)，3.6(m，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，6.80-6.90(m，2H，Ar)，7.26(t，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)395(M+1)。
实施例161
N-[6-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例161k合成标题化合物。产率(0.190g，67.11％)；mp162-164℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，6H，2CH3)，2.60(t，2H，CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.10-3.20(m，4H，2CH2)，3.55-3.65(m，4H，2CH2)，4.00-4.10(m，2H，CH2)，5.15(s，2H，CH2)，6.80(d，1H，Ar)，6.95(d，1H，Ar)，7.30(t，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.35-8.55(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)553(M+1)；分析C29H35ClN5O11S3·2H2O.计算值C，41.08；H，5.60；N，9.98；S，13.71；测定值C，41.17；H，5.66；N，9.74；S，13.83％。
实施例161k6-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将吗啉(0.2mL，2.52mmol)加到实施例160(0.5g，1.26mmol)的干燥二甲基甲酰胺(10mL)中，将该反应混合物在110℃搅拌3h。将其浓缩，用水处理，将沉淀的固体过滤，用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.5g，(88.80％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35-2.45(m，4H，2CH2)，2.60-2.70(m，4H，2CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.10-3.20(m，2H，CH2)，3.55-3.60(m，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.10(s，2H，CH2)，6.70-6.85(m，2H，Ar)，7.20(t，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)446(M+1)。
实施例1624-氯-2-(2-氯乙酰基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将氯-乙酰氯(1mL)加到实施例72k(0.74g，1.59mmol)中，将反应混合物在90℃搅拌1h。将其冷却，用甲醇、氯仿处理，用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.7g，(81％)；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.90-2.10(m，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，2.70-2.80(m，4H，2CH2)，3.10-3.15(m，2H，CH2)，3.75(s，3H，OCH3)，3，88(m，2H，CH2)，4.69(s，2H，CH2)，7.48(s，1H，Ar)，7.66(s，1H，Ar)，7.91(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)541(M+)。
实施例163
N-{4-氯-2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例163k合成标题化合物。产率0.040g，(34％)；mp292-294℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(s，6H，2CH3)，2.7(s，3H，CH3)，4.7(d，2H，CH2)，5.3(s，2H，CH2)，6.8(s，2H，Ar)，7.1(t，1H，Ar)，7.7(s，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，8.4(s，2H，NH2)，8.5(s，2H，NH2)；MSm/e(ES-)570(M+，单盐)；分析C22H27ClN6O10S3·H2O计算值C，38.57；H，4.27；N，12.27；测定值C，38.80；H，4.17；N，12.71％。
实施例163k4-氯-2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将2-咪唑醛(0.07g，0.73mmol)和异丙氧基钛(0.27mL，0.91mmol)加到实施例35j(0.27g，0.73mmol)的甲醇(30mL)悬浮液中，回流2h。将该反应混合物冷却至25℃，用氰基硼氢钠(0.092g，1.46mmol)处理，搅拌15h。将其浓缩，用水处理，用碳酸氢钠溶液碱化至pH为7.5，用正丁醇萃取。将有机层浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物。产率0.087g，(26％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.26(d，2H，CH2)，5.12(s，2H，CH2)，6.73(t，1H，Ar)，6.8(d，2H，Ar)，8.09(s，1H，Ar)，8.16(d，2H，Ar)；MSm/e(ES+)449(M+1)。
实施例164N-{4-氯-6-甲基-2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍三甲磺酸基按照实施例50的合成中描述的方法从实施例164k合成标题化合物。产率0.018g，30％)；mp230-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.3(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，2.7(s，3H，CH3)，4.4(s，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，6.6(s，1H，Ar)，6.7(s，1H，Ar)，6.8(d，1H，Ar)，6.9(d，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，8.45(d，4H，2NH2)；MSm/e(ES-)503(M-1，游离碱)；分析C24H29ClN4O10S4，计算值C，41.35；H，4.35；N，8.04；Cl，5.09；S，18.29；测定值C，41.87；H，3.80；N，8.449；Cl，5.34；S，17.84％。
实施例164k
4-氯-6-甲基-2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将5-甲基-2-噻吩醛(0.18g，0.6mmol)和异丙氧基钛(0.3mL，0.16mmol)加到实施例35j(0.3g，0.81mmol)的甲醇(30mL)悬浮液中，回流3h。将该反应混合物冷却至25℃，用氰基硼氢钠(0.06g，0.81mmol)处理，回流3h。将其浓缩，用水、碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取，有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物。产率0.03g，(8％)；1H NMR(DMSOd6)δ2.40(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.94(d，2H，CH2)，5.21(s，2H，CH2)，6.6(d，1H，Ar)，6.71(d，1H，Ar)，6.82(m，2H，Ar)，8.06(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)478(M+1)。
实施例165N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例165k合成标题化合物。产率0.125g，(41％)；mp238℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，6H，2CH3)，2.65(s，3H，CH3)，4.5(s，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，6.8(d，2H，Ar)，8.0(t，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.3(s，2H，NH2)，8.4(d，1H，Ar)，8.5(s，2H，NH2)，8.8(d，1H，Ar)，8.9(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)486.61(M+1，游离碱)；分析C24H28ClN5O10S3；计算值C，42.51；H，4.16；N，10.33；测定值C，42.28；H，4.53；N，10.96％。
实施例165k4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将吡啶-3-醛(0.1mL，1.08mmol)和对甲苯磺酸(催化量)加到实施例35j(0.4g，1.08mmol)的苯(40mL)悬浮液中。采用Dean-Stark装置将反应混合物回流4h。将其浓缩，用甲醇处理，回流4h，并在25℃搅拌过夜。加入氰基硼氢钠(0.076g，1.2mmol)，将反应混合物搅拌3h。用碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物。产率0.127g，(25％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H，CH3)，3.9(s，3H，CH3)，4.33(d，2H，CH2)，5.18(s，2H，CH2)，6.69(d，1H，Ar)，6.8(d，1H，Ar)，6.9(t，1H，NH)，7.38(q，1H，Ar)，7.75(d，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.17(s，1H，Ar)，8.48(d，1H，Ar)，8.6(s，1H，Ar)。
实施例166N-(10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例166f合成标题化合物。产率(50％)；mp308-310℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，4.90(s，2H，CH2)，7.15(t，1H，Ar)，7.30-7.50(m，4H，Ar)，8.00(d，1H，Ar)，8.30(与D2O可交换的NH2)，8.50(s，1H，Ar)，10.0(s，与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES-)329(M+)；IR cm-13350-3300，1700，1630-1580，1500，1360，1310-1280，1230，1130，1050，760。
实施例166a1-溴甲基-2-硝基-苯按照实施例1e的合成中描述的方法，将1-甲基-2-硝基-苯与N-溴琥珀酰胺反应获得标题化合物。
实施例166b4-溴-3-(2-硝基-苄基硫烷基)-苯甲酸甲酯按照实施例1f的合成中描述的方法将4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯与1-溴甲基-2-硝基-苯反应获得标题化合物。产率(64％)；1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H，OCH3)，4.55(s，2H，CH2)，7.40-7.55(m，3H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，7.70(d，1H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)。
实施例166c4-溴-3-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-苯甲酸甲酯按照实施例1g的合成中描述的方法，用间氯过苯甲酸处理实施例166b获得标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H，OCH3)，5.30(s，2H，CH2)，7.60(m，2H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.00-8.10(m，3H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)。
实施例166d3-(2-氨基-苄基硫烷基)-4-溴-苯甲酸甲酯按照实施例35的合成中描述的方法，将实施例166c(0.650g，1.7mmol)进行催化还原，获得标题化合物，其用快速层析法(硅胶，EtOAc-PE60-80℃)纯化。产率73.33％；1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H，OCH3)，4.70(s，2H，CH2)，6.65(t，1H，Ar)，6.70(d，1H，Ar)，6.85(d，1H，Ar)，7.10(t，1H，Ar)7.80(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.60(s，1H，Ar)。
实施例166e10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中在0℃，将NaH(0.599g，24.95mmol，50％分散于油中)加到实施例166d(0.320g，0.83mmol)的DMF(10mL)溶液中，将反应混合物搅拌45分钟。将其用碎冰处理，获得固体形式的标题化合物，将其过滤，用水洗并干燥。产率48％；1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(s，3H，OCH3)，4.80(s，2H，CH2)，7.10(t，1H，Ar)，7.35(m，4H，Ar)，8.00(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，9.90(s，1H，NH)。
实施例166f10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例1i的合成中描述的方法采用NaOH(3当量)将实施例166d水解。产率93％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.80(s，2H，CH2)，7.10(t，1H，Ar)，7.30(d，1H，Ar)，7.35(m，4H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)，9.80(s，1H，NH)；MSm/e(EI+)289(M+)。
实施例167N-(2-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例167f合成标题化合物。产率(66％)；mp264-266℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，4.95(s，2H，CH2)，7.30(d，2H，Ar)，7.40(m，2H，Ar)，7.60(s，1H，Ar)，8.00(d，1H，Ar)，8.30-8.40(与D2O可交换的NH2)，8.50(s，1H，Ar)，10.10(s，与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES-)363(M+)；IR cm-13350-3300，1700，1600，1520，1480，1310，1250-1150，1050，820。
实施例167f2-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和2-溴甲基-4-氯-1-硝基-苯合成标题化合物。产率58.23％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.90(s，2H，CH2)，7.25(d，1H，Ar)，7.40(d，2H，Ar)，7.60(s，1H，Ar)，7.95(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，10.0(s，1H，NH)，13.0(s，1H，COOH)；MSm/e(EI+)323(M+)。
按照实施例166a的合成中描述的方法从4-氯-2-甲基-1-硝基-苯合成2-溴甲基-4-氯-1-硝基-苯。
实施例168N-(4-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例168f合成标题化合物。产率55％；mp266-268℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，4.90(s，2H，CH2)，7.25(t，1H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，7.55(d，1H，Ar)，7.65(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.25-8.40(与D2O可交换的NH2)，8.50(s，1H，Ar)，9.20(s，与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)365(M+)；IR cm-13350-3300，3200-3100，1700，1600，1460，1300，1250-1150，1050，920，830，750。
实施例168f4-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-3-氯-2-硝基-苯合成标题化合物。产率16.10％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.90(s，2H，CH2)，7.25(t，1H，Ar)，7.50(d，1H，Ar)，7.55(d，1H，Ar)，7.70(d，1H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，9.0(s，1H，NH)；MSm/e(ES-)323(M+)。
按照实施例166a的合成中描述的方法从1-氯-3-甲基-2-硝基-苯合成1-溴甲基-3-氯-2-硝基-苯。
实施例169N-(3-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例169f合成标题化合物。产率57.82％；mp286-288℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，4.90(s，2H，CH2)，7.20(d，1H，Ar)，7.35(s，1H，Ar)，7.50(m，2H，Ar)，8.05(d，1H，Ar)，8.20-8.40(与D2O可交换的NH2)，8.50(s，1H，Ar)，10.10(s，与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)365(M+)；IR cm-13300，3050，1710，1690，1620，1580，1480，1400，1300，1250-1150，1050，950，750。
实施例169f3-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-4-氯-2-硝基-苯合成标题化合物。产率8.97％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.90(s，2H，CH2)，7.15(d，1H，Ar)，7.40(m，3H，Ar)，8.00(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，9.55(s，1H，Ar)，12.80(s，1H，COOH)；MSm/e(EI+)323(M+)。
按照实施例166a的合成中描述的方法从4-氯-1-甲基-2-硝基-苯合成1-溴甲基-4-氯-2-硝基-苯。
实施例170N(1-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例170f合成标题化合物。产率61.16％；mp328-330℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.00(s，2H，CH2)，7.35(m，3H，Ar)，7.55(d，1H，Ar)，8.05(d，1H，Ar)，8.20-8.40(与D2O可交换的NH2)，8.50(s，1H，Ar)，10.20(s，与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)364(M+)；IR cm-13300，3100-3050，1720，1610，1590，1470，1370，1280，1250-1150，1050，960，800，780。
实施例170f1-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和2-溴甲基-1-氯-3-硝基-苯合成标题化合物。产率11.73％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.90(s，2H，CH2)，7.40(m，3H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，8.00(d，1H，Ar-H)，8.40(s1H，Ar-)，10.00(s，1H，Ar)，13.0(s，1H，COOH)；MSm/e(EI+)323(M+)。
按照实施例166a的合成中描述的方法从1-氯-2-甲基-3-硝基-苯合成2-溴甲基-1-氯-3-硝基-苯。
实施例171N-(3-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例171f合成标题化合物。产率58.33％；mp300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，4.90(s，2H，CH2)，7.00(t，1H，Ar)，7.10(d，1H，Ar)，7.40-7.50(m，2H，Ar)，8.05(d，1H，Ar)，8.30-8.45(与D2O可交换的NH2)，8.50(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)348(M+)；IR cm-13350，3400，1710，1600，1500，1250，1050，750。
实施例171f3-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-4-氟-2-硝基-苯合成标题化合物。产率6.99％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.90(s，2H，CH2)，6.90(m，1H，Ar)，7.08(m，1H，Ar)，7.38(d，1H，Ar)，7.48(t，1H，Ar)，8.00(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，9.90(s，1H，NH)，13.00(s，1H，COOH)；MSm/e(EI+)307(M+)。
按照实施例166a的合成中描述的方法从4-氟-1-甲基-2-硝基-苯合成1-溴甲基-4-氟-2-硝基-苯。
实施例172N-(2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例172f合成标题化合物。产率(23.14％)；mp174-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，4.90(s，2H，CH2)，6.80-7.10(m，3H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.25(d，1H，Ar)，8.30-8.35(与D2O可交换的NH2)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)348(M+)；IR cm-13350，3200，1700，1595，1500，1500，1200，1050，775。
实施例172f2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和2-溴甲基-4-氟-1-硝基-苯合成标题化合物。产率19.39％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.70(s，2H，CH2)，6.70(m，2H，Ar)，7.40(m，1H，Ar)，8.10(s，2H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)307(M+)。
按照实施例166a的合成中描述的方法从4-氟-2-甲基-1-硝基-苯合成2-溴甲基-4-氟-1-硝基-苯。
实施例173N-(2-乙磺酰基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例173f合成标题化合物。产率82％；mp240-241℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.55(s，3H，CH3)，3.3(q，2H，CH2)，5.10(s，2H，CH2)，7.80(d，1H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)，8.55(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)434(M+)；IR cm-13375，3150，1750，1600，1550，1275，1150，825，750。
实施例173f2-乙磺酰基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-5-乙磺酰基-3-甲基-2-硝基-苯合成标题化合物。产率12.75％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H，CH3)，3.30(q，2H，CH2)，5.10(s，2H，SO2CH2)，7.70(d，1H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，7.90(s 1H，Ar)，8.05(d 1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.90(s，1H，NH)；MSm/e(EI+)393(M+)。
按照实施例166a的合成中描述的方法从5-乙磺酰基-1，3-二甲基-2-硝基-苯合成1-溴甲基-5-乙磺酰基-3-甲基-2-硝基-苯。
实施例174
N-(7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例174f合成标题化合物。产率66％；mp212-213℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，4.90(s，2H，CH2)，7.15(t，1H，Ar)，7.25(d，1H，Ar)，7.40-7.50(m，2H，Ar)，7.55(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)，9.15(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)364(M+)；IR cm-13350，3150，1650，1575，1475，1250-1150，1050，990，750。
实施例174f7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-2-硝基-苯合成标题化合物。产率25.9％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.90(s，2H，CH2)，7.10(t，1H，Ar)，7.25(s，1H，Ar)，7.30-7.40(m，2H，Ar)，7.55(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，9.90(s，1H，NH)；MSm/e(EI+)323(M+)。
实施例175N-(4，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例175f合成标题化合物。产率57.24％；mp205-206℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.00(s，2H，CH2)，7.30(t，1H，Ar)，7.50(d，1H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)，9.15(与D2O可交换的NH)；MSm/e(EI+)398(M+)；IR cm-13350，3150，1725，1605，1525，1475，1275，1175，1050，790。
实施例175f4，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-3-氯-2-硝基-苯合成标题化合物。产率(24.31％)；1HNMR(DMSO-d6)δ5.00(s，2H，CH2)，7.25(t，1H，Ar)，7.46(d，1H，Ar)，7.55(d，1H，Ar)，7.85(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar-H)，9.10(s，1H，NH)；MSm/e(EI+)357(M+)。
实施例176N-(4-叔丁基-7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例176f合成标题化合物。产率48.29％；mp258-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H，3CH3)，2.40(s，3H，CH3SO3H)，4.80(s，2H，CH2)，7.55(d，1H，Ar)，7.65(t，1H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.45-8.5(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES-)419(M+)；IR cm-13400，1725，1350，1250-1150，1050，850。
实施例176f4-叔丁基-7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-3-叔丁基-2-硝基-苯合成标题化合物。产率6.91％；1HNMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H，3CH3)，4.70(s，2H，CH2)，7.50(d，1H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，7.25(d，1H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)379(M+)。
按照实施例50a的合成中描述的方法从1-甲基-3-叔丁基-2-硝基-苯合成1-溴甲基-3-叔丁基-2-硝基-苯。
实施例177N-(7-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基-)胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例177f合成标题化合物。产率57.14％；mp284-285℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.40(s，3H，CH3)，4.90(s，2H，CH2)，7.15(t，1H，Ar)，7.25-7.35(m，2H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，8.80(s，1H，Ar)，8.30-8.40(与D2O可交换的NH2)，10.20(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)378(M+)；IR cm-13350，3200，1725，1600，1310，1200，1050，800。
实施例177f
7-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-3-甲基-2-硝基-苯合成标题化合物。产率9.96％；1HNMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3)，4.90(s，2H，CH2)，7.10(t，1H，Ar)，7.30(m，2H，Ar)，7.75(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)，8.70(s，1H，NH)；MSm/e(EI+)337(M+)。
按照实施例166a的合成中描述的方法从1，3-二甲基-2-硝基-苯合成1-溴甲基-3-甲基-2-硝基-苯。
实施例178N-(7-氯-1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例178f合成标题化合物。产率64.2％；mp218-219℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，4.85(s，2H，CH2)，7.00-7.15(m，2H，Ar)，7.40(m，1H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.30-8.40(与D2O可交换的NH2)，10.20(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)382(M+)；IR cm-13350，3200，1725，1625，1500，1200，1050，850。
实施例178f7-氯-1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和2-溴甲基-1-氟-3-硝基-苯合成标题化合物。产率31％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.80(s，2H，CH2)，7.00-7.10(m，2H，Ar)，7.40(q，1H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)341(M+)。
按照实施例166a的合成中描述的方法从2-甲基-1-氟-3-硝基-苯合成2-溴甲基-1-氟-3-硝基-苯。
实施例179N-(2，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例179f合成标题化合物。产率62％；mp288-289℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，4.95(s，2H，CH2)，7.30(d，1H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，7.55(s，1H，Ar)，7.60(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)，9.15(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)399(M+).IR cm-13350，3150，1725，1600，1500，1325，1250-1150，1050，750。
实施例179f2，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和2-溴甲基-4-氯-1-硝基-苯合成标题化合物。产率9.9％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.80(s，2H，CH2)，7.25(d，1H，Ar)，7.50(m，3H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，9.50(s，1H，NH)；MSm/e(EI+)358(M+)。
按照实施例166a的合成中描述的方法从2-甲基-4-氯-1-硝基-苯合成2-溴甲基-4-氯-1-硝基-苯。
实施例180N(7-氯-2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例180f合成标题化合物。产率56.55％；mp278-279C；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，4.90(s，2H，CH2)，7.25-7.30(m，2H，Ar)，7.35(d，1H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(EI+)383(M+)；IR cm-13350，3200，1700，1600，1300，1250-1150，1050。
实施例180f7-氯-2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和2-溴甲基-4-氟-1-硝基-苯合成标题化合物。产率59.27％；1HNMR(DMSO-d6)δ4.10(s，2H，CH2)，7.25(d，2H，Ar)，7.35(d，1H，Ar)，7.45(s，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，9.90(s，1H，NH)；MSm/e(EI+)342(M+)。
实施例181
N-(7-氯-2-乙磺酰基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例181f合成标题化合物。产率60.12％；mp302-303℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，3.30(q，2H，CH2)，5.10(s，2H，CH2)，7.80(s，1H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)，9.00(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)471(M+)；IR cm-13375，3155，1750，1600，1550，1275，1150，1050，825，750。
实施例181f7-氯-2-乙磺酰基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-5-乙磺酰基-3-甲基-2-硝基-苯合成标题化合物。产率9.74％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，3H，CH3)，3.30(q，2H，CH2)，5.10(s，2H，SO2CH2)，7.80(s，1H，Ar)，7.85(s，1H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.40(s 1H，Ar)，8.90(s，1H，NH)，12.8(s，1H，COOH)；MSm/e(EI+)429(M+)。
按照实施例166a的合成中描述的方法从5-乙磺酰基-1，3-二甲基-2-硝基-苯合成1-溴甲基-5-乙磺酰基-3-甲基-2-硝基-苯。
实施例182N-(1，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例182f合成标题化合物。产率42％；mp261-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.00(s，2H，CH2)，7.30(d，1H，Ar)，7.35-7.45(m，2H，Ar)，7.60(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(EI+)399(M+，游离碱)；IR cm-13300，3150，3100，1725，1600，1525，1450，1200，1050，800。
实施例182f1，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从2，4-二氯-5-巯基-苯甲酸甲酯和2-溴甲基-1-氯-3-硝基-苯合成标题化合物。产率6.66％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.90(s，2H，CH2)，7.30(d，1H，Ar)，7.40(m，2H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，8.40( 1H，Ar)，10.10(s，1H，NH)；MSm/e(EI+)358(M+)。
实施例183N-(7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例183f合成标题化合物。产率42.13％；mp292-294℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.40(s，3H，CH3)，4.80(s，2H，CH2)，7.10(t，1H，Ar)，7.25(m，2H，Ar)，7.40(dd，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)345(M+，游离碱)；IR cm-13300，3200-3100，3000，1720，1600，1530，1500，1320，1260，1210-1150，1050，880，750。
实施例183f7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-氯-5-巯基-2-甲基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-2-硝基-苯合成标题化合物。产率5％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，4.80(s，2H，CH2)，7.10(t，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，7.25-7.40(m，3H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，9.45(s，1H，NH)；MSm/e(EI+)303(M+)。
实施例184N-(4，7-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例184f合成标题化合物。产率71.12％；mp284-286℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.40(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，4.80(s，2H，CH2)，7.10(t，1H，Ar)，7.30(m，2H，Ar)，7.45(s，1H，Ar)，8.10(s，与D2O可交换的NH)，8.60(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)359(M+，游离碱)；IR cm-13350，3150，1710，1600，1530，1480，1260，1200，1150，950，890 780。
实施例184f4，7-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-5-巯基-2-甲基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-3-甲基-2-硝基-苯合成标题化合物。产率23.07％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s，3H，CH3)，4.80(s，2H，CH2)，7.10(t，1H，Ar)，7.34(m，2H，Ar)，7.40(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，NH)，12.70(s，1H，OH)；MSm/e(EI+)317(M+)。
实施例185N-(4-氯-7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例185f合成标题化合物。产率58.54％；mp278-280℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.50(s，3H，CH3)，4.95(s，2H，CH2)，7.25(t，1H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，7.50(s，与D2O可交换的NH)，7.60(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.25-8.50(与D2O可交换的NH2)，8.90(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)378(M+，游离碱)；IR cm-13400-3350，3150，1700，1610，1520，1480，1330，1260，1210-1180，1050 800。
实施例185f4-氯-7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-5-巯基-2-甲基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-3-氯-2-硝基-苯合成标题化合物。产率27.98％；1HNMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H，CH3)，4.90(s，2H，CH2)，7.20(t，1H，Ar)，7.40(s，2H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar-H)；MSm/e(EI+)337(M+)。
实施例186N-(4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例186f合成标题化合物。产率77％；mp268-269℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3SO3H)，2.45(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，4.90(s，2H，CH2)，7.20(t，1H，Ar)，7.30(m，2H，Ar)，7.60(s，1H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.30(NH2，与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)359(M+，游离碱)；IR cm-13480，3400-3300，3100-3000，1700，1650-1600，1480，1310-1280，1250，1200-1180，1070，920，800，750。
实施例186f4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-5-甲基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-3-甲基-2-硝基-苯合成标题化合物。产率25.16％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，4.80(s，2H，CH2)，7.25(t，1H，Ar)，7.30(d，1H，Ar)，7.40(s，2H，Ar，NH)，7.90(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)317(M+)。
实施例187N-(1-氟-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例187f合成标题化合物。
产率79％；MSm/e(ES-)361(M+)；实施例187f1-氟-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-5-甲基-苯甲酸甲酯和2-溴甲基-1-氟-2-硝基-苯合成标题化合物。产率43.80％；1HNMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.80(s，2H，CH2)，7.10(t，1H，Ar)，7.35(m，2H，Ar)，8.00(s，1H，NH)，8.20(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)。
实施例188N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例188f合成标题化合物。产率62％；mp271-272℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.70(s，3H，CH3)，5.10(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.50(d，1H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，8.00(d，1H，Ar)，7.80(s，与D2O可交换的NH)8.30(与D2O可交换的NH2)，8.40(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)379(M+，游离碱)；IR cm-13400-3300，1700，1600，1520，1470，1280，1220，1160，1050，930，800，750。
实施例188f4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-5-甲基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-3-氯-2-硝基-苯合成标题化合物。产率22.45％；1HNMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，5.00(s，2H，CH2)，7.25(t，1H，Ar)，7.50(d，1H，Ar-H)，7.60(d，1H，Ar)，7.70(s，1H，NH)，8.00(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)337(M+)。
实施例189N-(6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例189f合成标题化合物。产率72％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.60(s，3H，CH3)，5.40(s，2H，CH2)，7.20(t，1H，Ar)，7.40-7.50(m，2H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.30(与D2O可交换的NH)8.40(s，1H，Ar-H)；MSm/e(ES+)345(M+，游离碱)；IR cm-13400-3300，2900，1710，1620-1580，1500，1280，1200，1180，1050，910，780。
实施例189f6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从4-溴-3-巯基-5-甲基-苯甲酸甲酯和1-溴甲基-2-硝基-苯合成标题化合物。产率19.46％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)，4.90(s，2H CH2)，7.20(t，1H，Ar)，7.30-7.45(m，3H，Ar)，7.95(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，9.50(s，1H，NH)。
实施例190N-(10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例190f合成标题化合物。产率47.1％；mp204-206℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，4.90(s，2H，CH2)，6.30(s，2H，吡咯基)，7.00(s，2H，吡咯基-H)，7.10-7.45(m，4H，Ar)，7.45(s，1H，Ar-H)，8.2(s，1H，Ar)，8.40-8.50(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)395(M+，游离碱)；IR cm-13350，3250-3100，1700，1595，1300，1250，1095，775。
实施例190f10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例18i的合成中描述的方法从实施例174f合成标题化合物。产率9％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.90(s，2H，CH2)，6.25(s，2H，吡咯基)，6.95(s，2H，吡咯基)，7.10(t，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，9.20(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)353(M+，游离碱)。
实施例191N-(7-苄基氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例191f合成标题化合物。产率31％；mp203-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3SO3H)，4.50(s，2H，CH2)，4.80(s，2H，CH2)，6.60(s，1H，Ar)，7.10(t，1H，Ar)，7.20(d，1H，Ar)，7.30-7.40(m，2H，Ar)，7.42(m，5H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，9.65(s，1H，Ar)，11.00(与D2O可交换的NH2)；MSm/e(ES+)435(M+，游离碱)；IRcm-13350，3150，1700，1650，1590，1490，1275，1200，1050，750。
实施例191f7-苄基氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例18x的合成中描述的方法从实施例174f合成标题化合物。产率18.66％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.40(d，2H，N-CH2)，4.70(s，1H，Ar)，7.00(t，1H，Ar)，7.20(d，1H，Ar)，7.30-7.50(m，7H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)，9.20(s，1H，NH)，9.30(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)394(M+，游离碱)。
实施例192
N-(5-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例192f合成标题化合物。产率34％；mp250-251℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，3.50(s，3H，CH3)，5.00(s，2H，CH2)，7.35(t，1H，Ar)，7.45(t，1H，Ar)，7.55(m，3H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.30(与D2O可交换的NH2)，8.40(s，1H，Ar)，11.00(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)345(M+，游离碱)；IR cm-13300，3100，1700，1600-1580，1480，1270，1210-1140，1040，910，760。
实施例192f5-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸将甲基碘(0.03ml，0.49mmol)、四丁基硫酸氢铵(0.112g，0.33mmol)和50％氢氧化钠水溶液(0.5mL)加到实施例166e(0.1g，0.33mmol)的苯(2mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌7h，用水处理，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水、10％盐酸水溶液洗，干燥，浓缩，并按照实施例1i描述的方法进行水解，获得标题化合物。(Synthesis 124，(1976))。产率8.80％；1HNMR(DMSO-d6)δ3.50(s，3H，CH3)，5.00(s，2H，CH2)，7.30-7.60(m，5H，Ar)，8.01(d，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)304(M+)。
实施例193N-(5-烯丙基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例193f合成标题化合物。产率71.42％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，4.60(d，2H，N-CH2)，5.10(s，2H，CH2)，5.35(d，2H，CH2)，5.80(m，1H，CH)，7.40-7.50(m，3H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.50&11.10(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)370(M+，游离碱)；IR cm-13350，2950，1730，1610，1500，1310，1250，1200，1140，1050，920，790。
实施例193f5-烯丙基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸将烯丙基溴(0.042mL，0.49mmol)、四丁基硫酸氢铵(0.033g，0.099mmol)和25％氢氧化钠水溶液(0.5mL)加到实施例166e(0.1g，0.33mmol)的苯(2mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌7h，用水处理，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水、10％盐酸水溶液洗，干燥，浓缩，并按照实施例1i中描述的方法进行水解，获得标题化合物。产率13.41％；1HNMR(DMSO-d6)δ4.50(d，2H，CH2)，5.00(s，2H，CH2)，5.30(d，2H，CH2)，5.80(m，1H，CH)，7.30-7.60(m，5H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)330(M+)。
实施例194N-(4-氯-5，6，11-三甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例194f合成标题化合物。产率61％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.75(d，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.75(s，3H，CH3)，3.40(s，3H，N-CH3)，5.40(q，1H，CH)，7.55(m，3H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)8.20-8.30(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)406(M+，游离碱)；IR cm-13400-3300，2930，1700，1610，1450，1300，1210-1180，1110，1050，800，780。
实施例194f4-氯-5，6，11-三甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羧酸按照实施例192f的合成中描述的方法，将实施例166e(0.2g，0.56mmol)用过量甲基碘(0.1ml，1.68mmol)处理，获得标题化合物。产率15％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.80(d，6H，2CH3)，2.60(s，3H，CH3)，5.40(q，1H，CH)，7.50-7.20(m，3H，Ar)，8.00(S，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)406(M+)。
实施例195N-(10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-2-羰基)-胍，甲磺酸盐将在干燥乙醇(10mL)、水(0.1mL)和浓盐酸(0.1mL)中的实施例195f(0.2g，0.4mmol)和氨基胍(0.065g，0.48mmol)的混合物回流1.2h。浓缩反应混合物，用水、10％NaHCO3水溶液处理至pH为7.8，过滤，用水洗，干燥，获得标题化合物固体。产率50％；mp260-261℃；1H NMR(DMSO-d6)2.35(s，3H，CH3SO3H)，4.90(s，2H，CH2)，7.10(t，1H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，7.60(t，1H，Ar)，7.90(d，2H，Ar)，8.00(s，1H，Ar)，8.40&9.90(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)330(M+，游离碱)；IR cm-13400-3300，1730，1710，1640-1600，1550，1500，1380，1280，1200，1050，780。
实施例195f10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-2-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从2-溴-苯硫酚和3-溴甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯合成标题化合物。产率6.86％.1H NMR(DMSO-d6)δ4.90(s，2H，CH2)，7.00(t，1H，Ar)，7.30(d，1H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，7.50(t，1H，Ar)7.8(d，2H，Ar)，9.8(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)390(M+)。
实施例196N-(10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-1-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例1的合成中描述的方法从实施例196f合成标题化合物。产率73％；mp265-266℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.10(s，2H，CH2)，6.90(t，1H，Ar)，7.40(m，3H，Ar)，7.50(m，2H，Ar)，7.30(d，1H，Ar)，8.10&9.40(与D2O可交换的NH)；MSm/e(ES+)330(M+，游离碱)；IR cm-13400，3340，1740，1610，1500-1470，1300，1200，1140，1050，910，790。
实施例196f10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-1-羧酸按照实施例166a-166f的合成中描述的方法从2-溴-苯硫酚和2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯合成标题化合物。产率24％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.20(s，2H，CH2)，6.90(t，1H，Ar)，7.40(m，4H，Ar)，7.70(d，1H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，9.80(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)289(M+)。
实施例197
N-{4-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例197k合成标题化合物。产率0.146g，(53.09％)；mp185-187℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.15-3.25(m，8H，4CH2)，3.60-3.70(m，2H，CH2)，3.75-3.80(m，2H，CH2)，5.25(s，2H，CH2)，7.35(s，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)508(M+1)；分析C24H34ClN5O11S3H2O，计算值C，40.62；H，5.54；N，10.24；Cl，5.25，S，13.06测定值C，40.14；H，5.05；N，9.75；Cl，4.94，S，13.39％。
实施例197k4-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在氮气氛中，将乙醇胺(0.25mL，4.17mmol)加到实施例102j(0.5g，1.04mmol)的甲醇(5mL)溶液中，并密封于压力反应器中，在120℃持续4h。使其回复至室温，用冷水、稀盐酸处理至中性pH，并用正丁醇萃取。将有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，用甲醇HCl溶液处理，在70℃回流3h。将反应混合物浓缩，用碳酸氢钠水溶液处理至中性pH，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，5％甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物。产率0.337g，(67.13％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H，CH3)，3.05-3.15(m，4H，2CH2)，3.40-3.45(m，8H，4CH2)，3.70(s，1H，OH)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)481(M+1)。
实施例198N-(2-氨基甲基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍三甲磺酸基按照实施例50的合成中描述的方法从实施例198k合成标题化合物。产率0.072g，(44.72％)；mp242-44℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，6H，2CH3)，2.70(s，3H，CH3)，4.09(s，2H，CH2)，5.38(s，2H，CH2)，7.62(s，1H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，8.19(s，1H，Ar)，8.27(s，1H，Ar)，8.27-8.40(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)408(M+1，游离碱)；分析C20H29ClN4O13S4·H2O计算值C，33.59；H，4.37；N，7.83；测定值C，33.72；H，4.19；N；8.19％。
实施例198k2-氨基甲基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯搅拌下，在0℃将亚硝酸钠水溶液(0.440g，5.98mmol，5mL)滴加至35j的酯(2g，5.44mmol)、浓盐酸(20mL)、水(40mL)和DMF(1mL)的混合物中，将该反应混合物在0℃搅拌20分钟。在相同温度下用20％碳酸钠水溶液将其调至中性。然后在0℃搅拌下将反应混合物缓慢加到氰化钾(0.420g，5.44mmol)和氰化亚铜(0.580g，6.53mmol)的水(25mL)溶液中。将反应混合物搅拌1h，然后在60℃加热1h。将其冷却，将所得固体过滤，用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，5％己烷/氯仿)进行纯化。将所得化合物用氧化铂(0.1g)在乙醇(170mL)和乙酸(1.5mL)中进行还原，获得标题化合物白色固体。产率0.810g，(35.68％)；1H NMR(DMSO-d6)2.69(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.10(t，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，7.70(s，1H，Ar)，8.00(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.22(s，1H，Ar)，8.60(bs，2H，NH2)；MSm/e(ES+)381(M+1)。
实施例199N-(4-氯-2-二乙基氨基甲基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例199i合成标题化合物。产率0.130g，(60.68％)；mp230-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(t，6H，2CH3)，2.38(s，6H，2CH3)，2.71(s，3H，CH3)，3.11(q，4H，2CH2)，4.39(s，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，7.74(s，1H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.28(s，1H，Ar)，8.35-8.56(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)464(M+1，游离碱)；分析C23H33ClN4O10S3，计算值C，42.04；H，5.06；N，8.53；测定值C，41.51；H，5.15；N；8.16％。
实施例199i4-氯-2-二乙基氨基甲基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将乙醛(0.1ml，2.35mmol)加到实施例198k(0.2g，0.47mmol)的干燥甲醇(15mL)冷溶液中。然后加入TFA(0.036ml，0.47mmol)，将反应混合物在0℃搅拌2h。加入NaBH3CN(0.075g，1.17mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15h。将其用10％碳酸氢钠水溶液(1mL)处理，将沉淀的固体过滤，用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.150g，(76.53％)；1H NMR(DMSO-d6)1.05(t，6H，2CH3)，2.55(q，4H，2CH2)，2.70(s，3H，CH3)，3.55(s，2H，CH2)，4.00(s，3H，OCH3)，4.70(s，2H，CH2)，7.39(s，1H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)438(M+1)。
实施例200N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-吡咯-1-基甲基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸盐按照实施例50的合成中描述的方法从实施例200i合成标题化合物。产率0.066g，(61.45％)；mp215-216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.39(s，3H，CH3)，2.72(s，3H，CH3)，3.18(s，2H，CH2)，5.34(s，2H，CH2)，6.07(s，1H，Ar)，6.85(s，2H，Ar)，7.38(s，1H，Ar)，7.45(s，1H，Ar)，8.16(s，1H，Ar)，8.27(s，1H，Ar)，8.30-8.55(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)432(M+1，游离碱)；分析C22H23ClN4O7S2·2H2O.计算值C，44.71；H，4.60；N；9.48；测定值C，45.15；H，4.07；N；9.68％。
实施例200i4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-吡咯-1-基甲基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在搅拌下将2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.090mL，0.655mmol)加到实施例198k(0.2g，0.52mmol)的干燥二_烷(10mL)溶液中，然后加入4-氯吡啶盐酸盐(0.008g，0.05mmol)。在氮气氛中将反应混合物在110℃搅拌2h。将其浓缩，用冷水处理，将沉淀的固体过滤，用水洗，干燥，并用快速层析法(硅胶，氯仿/石油醚)进行纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.086g，(41.54％)；1H NMR(DMSO-d6)2.69(s，3H，CH3)，3.92(s，3H，OCH3)，4.67(s，2H，CH2)，5.02(s，2H，CH2)，6.22(s，2H，Ar)，6.68(s，2H，Ar)，7.04(s，1H，Ar)，7.38(s，1H，Ar)，8.09(s，1H，Ar)，8.46(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)432(M+1)。
实施例201N-[2-(苄基氨基-甲基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍，二甲磺酸酯按照实施例50的合成中描述的方法从实施例201i合成标题化合物。产率0.090g，(76.92％)；mp248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，6H，2CH3)，2.71(s，3H，CH3)，4.25(bs，2H，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，5.41(s，2H，CH2)，7.45-7.47(m，5H，Ar)，7.67(s，1H，Ar)，7.86(s，1H，Ar)，8.21(s，1H，Ar)；8.28(s，1H，Ar)，8.35-8.57(m，4H，胍基)；MSm/e(ES+)498(M+1，游离碱)；分析C26H31ClN4O10S3，计算值C，45.18；H，4.52；N，8.11；测定值C，44.78；H，4.48；N；8.40％。
实施例201i2-(苄基氨基-甲基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将乙酸钠(0.107g，1.30mmol)加到实施例198k(0.2g，0.52mmol)的干燥甲醇(15mL)溶液中。然后加入苯甲醛(0.083mL，0.78mmol)，将反应混合物搅拌2.5h。然后冷却，用硼氢化钠(0.19g，0.52mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用10％碳酸氢钠水溶液(2mL)处理，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，甲醇/氯仿)纯化，获得标题化合物白色固体。产率0.095g，(38.46％)；1H NMR(DMSO-d6)2.70(s，3H，CH3)，3.81(s，4H，2CH2)，3.91(s，3H，OCH3)，4.71(s，2H，CH2)，7.26-7.34(m，5H，Ar)，7.51(s，1H，Ar)，8.09(s，2H，Ar)，8.46(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)472(M+1)。
实施例2025，10，10-三氧代-10，11-二氢-5H-10-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯在0℃下将间氯过苯甲酸(1.96g，11.4mmol)分两部分加到实施例202a的化合物(0.65g，2.28mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，并将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物浓缩，用碳酸氢钠水溶液(50mL)处理，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗，干燥，浓缩，并用快速层析法(硅胶，1％MeOH的CHCl3溶液)进行纯化，获得标题化合物。产率0.6g(83％)；1H NMR(CDCl3)4.0(s，3H，CH3)，4.82(s，2H，CH2)，7.29(t，1H，Ar)，7.59(m，2H，Ar)，7.85(d，1H，Ar)，8.02(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.35(d，1H，Ar)；MSm/e(EI+)316(M+1)。
实施例202a5-氧代-5，11-二氢-10-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯采用所报道的方法获得标题化合物(J.Med.Chem.，21，10，1035，(1978))。产率55％；1H NMR(CDCl3)δ3.93(s，3H，OCH3)，4.08(s，2H，CH2)，7.27(d，1H，Ar-H)，7.36(t，1H，Ar-H)，7.49(t，1H，Ar-H)，7.6(d，1H，Ar)，7.85(d，1H，Ar-H)，8.0(s，1H，Ar-H)，8.23(s，1H，Ar-H)；MSm/e(EI+)284(M+1)。
实施例2035-羟基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将氧化铂(0.015g，10％w/w)加到实施例202(0.15g，0.47mmol)化合物的乙醇(50mL)和乙酸(20ml)溶液中。在100磅/平方英寸的氢中在65℃将反应混合物进行氢化11h。将其冷却至30℃，并通过高流动性床进行过滤。将混合物浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用10％碳酸氢钠溶液(15ml)、水、盐水洗，浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚结晶，获得标题化合物。产率125mg(82％)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H，CH3)，5.23(d，1H，CHa)，5.53(d，1H，CHa’)，6.49(d，1H，CHb)，6.49(d，1H，CHb’)，7.33(m，2H，Ar)，7.48(d，1H，Ar)，7.57(d，1H，Ar)，8.0(d，1H，Ar)，8.17(d，1H，Ar)；MSm/e(CI+)319(M+1)。
实施例20410，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯将Pd/C(0.015g，10％w/w)和催化量的高氯酸加到实施例203的化合物(0.11g，0.3mmol)的乙酸(60ml)溶液中。在100磅/平方英寸的氢中在65℃将反应混合物进行氢化6.5h。将反应混合物冷却至25℃，并通过高流动性床进行过滤。将滤液浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗，浓缩，并用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯和石油醚)进行纯化，获得标题化合物。产率0.05g(47％)；1H NMR(CDCl3)δ3.8(s，2H，CH2)，3.9(s，3H，CH3)，4.32(s，2H，CH2)，7.38(m，5H，Ar)，8.09(d，1H，Ar)，8.61(s，1H，Ar)；MSm/e(CI+)303(M+1)。
采用本领域众所周知的许多药理学试验可以确定本发明化合物抑制NHE活性的有效性，并描述如下。以本发明的化合物和它们的盐进行了下面的示例性药理学试验。
体外研究
人血小板的初步筛选试验根据如下文献公开的方法进行抑制人血小板中的NHE的实验(Cardiovasc.Res.29260-268，(1995)，J.Med.Chem.41，3736-3747，(1998))。
将从健康志愿者采集的血液(150mL)置于硅化的玻璃瓶中，用柠檬酸盐葡萄糖(ACD)溶液(25mL)[组成柠檬酸(38mM/L)，葡萄糖(136mM/L)和柠檬酸三钠(75mM/L)]处理，并立即以200g离心20分钟。分离富含血小板的血浆(PRP)，用Beckman Coulter AcT_细胞计数仪进行血小板计数。用不含血小板的血浆将细胞计数调整到3×108血小板/毫升。
通过胞内酸化的Na+/H+交换泵的活化将150μL PRP加到置于试管中的750λL pH为6.6的丙酸盐缓冲液中[组成KCl(5mM/L)、CaCl2(1mM/L)、MgCl2(1mM/L)、葡萄糖(10mM/L)、HEPES(20mM/L)、丙酸钠(140mM/L)]。采用Shimadzu分光光度计(UV 1601)在630nm记录光密度。表2中表示在分离的人血小板(酸化的人血小板肿胀试验)中抑制50％NHE-1活性所需要的几个代表性化合物的微摩尔浓度(IC50)。IC50值是采用从3名不同供体血液中分离的PRP测量的3次试验读数的平均值。
表2
表2中的结果表明本发明的化合物对主要存在于人血小板中的NHE-1异型具有显著的抑制作用。
体内研究a.下面描述在麻醉的大鼠体内的缺血和再灌注诱导的心律不齐和心肌梗塞试验。
用于这些试验的试验方案最接近Ohara等(Jpn.J.Pharmacol.80，295-302，(1999))描述的方法。
将Wistar大鼠(优选雄性，250-300g)腹腔注射戊巴比妥钠(60mg/kg)麻醉。通过腹中线颈部切口进行气管切开术，大鼠采用呼吸泵(Rhema呼吸泵1-1.5mL空气/100g体重，60次/分钟)呼吸。分离左侧的颈动脉和左侧的颈静脉，并用灌注流体的导管进行插管以分别监测血压和施与试验化合物。采用连接到Nihon Kohden记录仪或Hellige波动描写器的P23DbStatham压力变换器记录血压。在第四和第五肋间隙之间进行胸廓切开术，暴露心脏，采用细棉线和Lane′s腭裂9mm半圆形细缝合针(NeedleIndustries(India)Pvt.Ltd.，Nilgiris，Tamilnadu)，将松散的绷带环绕置于距离冠状动脉左前降支根部2-3mm处。在心脏检查器(BPL)上监测心外膜ECG，在心率测量仪(PFM 2Mino pulse rate meter，Hugo Sachs Electronik)上监测心率，以100W灯泡帮助维持体温37到38℃，并用连接到远距离温度计的指肠探针(Yellow Springs Inc.，USA)来监测体温。
允许20分钟的平衡期，在此期间将显示自发心律不齐的动物或平均血压低于70mm Hg的动物排除在研究外。
将受试化合物溶于生理盐水或5％右旋糖或蒸馏水中。在记录对照或初始心率和血压后，在区域性缺血前15分钟开始受试化合物的输注(剂量为0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg/h，如果需要以剂量7.5或10mg/kg/h)/介质(@3mL/h)，并在整个缺血和再灌注期间继续输注，直至试验结束，总输注时间为2小时15分钟。
将LAD结扎到聚乙烯管上，制造区域性缺血。缺血1小时后，将LAD去结扎，允许再灌注1h。持续监测相关的ECG模式和血压的变化。计算各个时间间隔的心脏指数(CI)或心率室内压乘积(RPP)＝MBP×HR)，获得心脏耗氧量。根据Lambeth惯例方法(Cardiovasc.Res.22，447-455，(1988))评价心律不齐。
在再灌注期结束时，将LAD重新结扎，通过颈动脉插管静脉内施与肝素化生理盐水(0.5ml，100iu/mL)。然后缓慢静脉内注射1％伊文思蓝染料(2mL)。除危险区域(非灌注或缺血区域)外，整个心脏均被染成蓝色。分离心脏，用生理盐水洗去粘附在外表面的染料。用一块食品包装薄膜将心脏包裹，在-20℃储存过夜。将冷冻的心脏切成5个横切片。从这些心脏切面中移去右心室。用生理盐水洗切片，然后与1％三苯基氯化四唑(在磷酸盐缓冲液中，pH 7.4)在37℃孵化10-15分钟，从处于危险的区域的梗塞或坏死(没有染色或淡粉色)组织中描绘出非梗塞的存活组织(染成砖红色)。将染色切片置于10％福尔马林生理盐水中48h。采用计算机化的测面法(Image Pro Plus，Media Cybernetics，USA)测量各区域的染色程度。将以危险区域百分率表达的梗塞尺寸与对照的进行对比。在试验中通过对比受试组的平均梗塞百分率与对照组的平均梗塞百分率，来计算由处理产生的梗塞抑制。每组观察结果均涉及采用对照或受试组的不同Wistar大鼠的至少4到6组试验。
采用学生t-检验计算统计学的显著性。
在缺血性和再灌注诱导的冠状动脉结扎(CAL)大鼠的心脏损伤模型中，本发明的化合物显示有效的抗心律不齐和抗心肌梗塞活性。
b.麻醉兔的心肌梗塞用于本试验的试验方案最接近于Knight Delvin R.等(J.Pharmacol.Exp.Ther 297254-259，(2001))描述的方法。
使用以1∶0.5的比例新鲜配制的盐酸氯胺酮(50mg/mL)和盐酸甲苯噻嗪(20mg/mL)混合物，通过肌肉内注射将雄性或雌性新西兰白化病兔(2-3kg)麻醉。在达到深度麻醉后，进行气管切开术，然后在Rhema呼吸泵的帮助下，采用纯氧和压缩空气的混合物，提供人造呼吸(7-8mL/kg和35-40次/分钟)。将左侧颈静脉、左侧颈动脉、右侧股静脉和股动脉分别插管用于麻醉(采用初始浓度为20mg/mL的甲苯噻嗪1∶7稀释液，@10mL/h)、记录血压、受试化合物介质的施与(生理盐水或5％右旋糖，剂量2mg/kg/h、4mg/kg/h、8mg/kg/h)以及采集血样。在加热灯的帮助下将体温维持在37-38℃，并采用连接到远距离温度计的指肠探针监测体温。
在第三和第四肋间隙之间暴露心脏，使其悬浮于心包周围。将绷带环绕置于冠状动脉(LAD)左前降支接近根部的小分支。采用波动描写器记录仪(Nihon Kohden)记录动脉血压，采用心率测量仪(Hugo Sachselectronics)监测心率。在切开术之后40分钟记录MBP和HR的对照值。计算各个时间间隔的心脏指数(CI)或心率室内压乘积(RPP)＝(MBP×HR)。在记录对照心率和血压后，在区域性缺血诱导之前30分钟开始，在不同兔中输注受试化合物/介质(@6ml/h)，并在整个缺血和再灌注期间持续输注，直至试验结束，周期为2.5h。将LAD分支结扎于小塑料管，产生区域性缺血。缺血30分钟后，将LAD去结扎，允许再灌注2h。然后将LAD重新结扎，通过颈动脉插管注射1％伊文思蓝染料(10ml，制备于磷酸缓冲液中，pH 7.4)。除缺血区域或危险区域外，整个心脏均被染成蓝色。分离心脏，用生理盐水洗去粘附在外表面的染料。用一块食品包装薄膜将心脏包裹，在-20℃储存过夜。第二天将其切成5片，在乙酸纤维素纸上描绘每一切片的危险的非染色区域。采用三苯基氯化四唑(1％，制备于磷酸缓冲液中，pH 7.4)对梗塞进行评估，其中将存活组织染成砖红色，而梗塞或坏死组织没有被染色。将切片轮廓和危险和梗塞区域描绘于玻璃/乙酸纤维素纸上，这种绘制的减少的纸张复制可用于采用计算机化的测面法(ImagePro Plus，Media Cybernetics，USA)测量的面积。将以危险区域百分率表达的梗塞尺寸与对照的进行对比。采用学生t-检验计算统计学的显著性。
上述化合物在CAL兔中具有显著的心脏保护作用。在缺血和再灌注诱导的心脏损伤模型中，它们显示出有效的抗心律失常和抗梗塞活性。
权利要求
1.通式1的化合物 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8相互独立地选自氢、卤素、羟基、羟烷基、甲酰基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳氧羰基、烷氨基烷基氨基羰基、氰基、硝基、脒基、磺酰氯、磺酰肼、烷磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰胺、烷基-NH-SO2-、环烷基-NH-SO2-、杂环基-NH-SO2-、杂芳基-NH-SO2-、杂芳基-烷基-NH-SO2-、芳烷基、杂环基、杂芳基、胍羰基、胍基、-NR’R”和N＝R_；R’和R”相互独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、卤烷基、硫代烷基、羟烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、羧烷基、氨烷基、单-或二-烷基取代的氨烷基、环烷氨基烷基、芳烷氨基烷基、烷氧基芳烷基氨基烷基、杂环基烷基、杂环基氨基烷基、杂环基烷基氨基烷基、杂环基烷基-N[(烷基)]-烷基、杂芳基烷基、杂芳烷基氨基烷基、烷氧基芳烷基-N[(烷基)]-烷基、芳烷基-N[(烷基)]-烷基、烷氧羰基、环烷基羰基、环烷基氨基羰基、芳羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、杂环基羰基、CHO和烷羰基(其中所述烷基是未取代的或被选自卤素、羟基、烷氧基、烷氨基、环烷基氨基、芳基和杂环基的一个、两个或三个相同或不同的取代基取代)；R_选自杂环基、环烷基和烷基；其中芳基是未取代的或被选自硝基、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、氨基、单-或二-烷氨基和杂环基烷基氨基烷基的一个或两个相同或不同的基团取代；杂芳基是未取代的或被选自卤素、硝基、氨基、烷氨基、烷基、烷氧基和烷羰基的一个或两个相同或不同的基团取代；杂环基是未取代的或被选自烷基、环烷基、羟基烷基、烷氨基烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、芳烷基和氧的一个或两个相同或不同的基团取代；胍基和胍羰基是未取代的或被选自烷基和烷羰基的一个、两个或三个相同或不同的基团取代；前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个是胍基或胍羰基；U是C(O)、CRaRb、O、NRa、或S(O)m；V是CRaRb或NRa；W是S(O)m；其中，Ra是H、烷基、环烷基、烯基或芳烷基；Rb是H、烷基、OH、ORa或OCORa；和m是整数0、1或2；为所有它的立体异构和互变异构形式及其所有比例的混合物，以及它的药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物和前药。
2.权利要求1的式1化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8相互独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、胍基、胍羰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氨基、(C1-C4)烷氨基、硫代-(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基-取代的(C1-C4)烷氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、氯-(C1-C4)烷氨基、二-[氯-(C1-C4)烷基]氨基、羟基(C1-C4)烷氨基、二-[羟基-(C1-C4)烷基]氨基、单-或二-(C1-C4-烷基)取代的-氨基-(C1-C4)烷氨基、(C6-C10)芳氧基(C1-C4)烷氨基、(C6-C10)芳(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氨基、苄氨基、吗啉基-(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷基取代的-噻吩基-(C1-C4)烷氨基、吡咯烷基(C1-C4)烷氨基、吡啶基(C1-C4)烷氨基、哌啶基(C1-C4)烷氨基、3H-咪唑基(C1-C4)烷氨基、哌嗪基(C1-C4)烷氨基、吗啉基(C1-C4)烷氨基(C1-C4-烷基)、吡咯烷基(C1-C4)烷氨基(C1-C4-烷基)、哌啶基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4-烷基)、呋喃基(C1-C4)烷氨基、苄氨基(C1-C4)烷氨基、吗啉氨基(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)环烷氨基(C1-C4)烷氨基、呋喃基(C1-C4)烷基-N[(C1-C4)烷基]CH2CH2-N[(C1-C4)烷基]-、噻吩基(C1-C4)烷基-N[(C1-C4)烷基]-CH2CH2-N[(C1-C4)烷基]-、苄基-N[(C1-C4)烷基]-CH2CH2-N[(C1-C4)烷基]-、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基羰基氨基、吗啉基乙酰氨基、吗啉基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH3]-、吗啉基(C1-C4)烷基-N(C(O)CH2CH3)-、吗啉基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH2OCH3]-、吗啉基(C1-C4)烷基-N[C(O)-异丁氧基]-、吗啉基(C1-C4)烷基-N[C(O)环丙基]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH3]-、吡咯烷基-(C1-C4)烷基-N[C(O)CH2CH3]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)异丁氧基]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)环丙基]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH2Cl]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH3]、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH2OCH3]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH2OH]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)C(CH3)3]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-异丁氧基]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-环丙基]-、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH3]-、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基-N[C(O)C(CH3)3]、卤代(C1-C4)烷基-N [C(O)-CH2Cl]-、(C3-C6)环烷基-NH-乙酰氨基、(C1-C4)烷基-NH-乙酰氨基、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基乙酰氨基、吡咯烷基乙酰氨基、哌啶基乙酰氨基、哌嗪基乙酰氨基、苯基哌嗪基乙酰氨基、咪唑基乙酰氨基、1-羧烷基吡咯烷_-(C1-C4)烷氨基、1-羧基、4-(C1-C4-烷基)哌嗪_-(C1-C4)烷氨基、磺酰氯、(C1-C4)烷基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰肼、磺酰胺、(C1-C4)烷基-NH-SO2-、(C3-C6)环烷基-NH-SO2-、杂环基-NH-SO2-、杂芳基-NH-SO2-和杂环基＝N-；其中每个吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、苄基和咪唑基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷羰基、(C3-C6)环烷基羰基、杂环基羰基、杂环基(C1-C4)烷基、苄基(其中苄基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、单-或二-取代的氨基〔其中氨基上的取代基可独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基、卤代(C1-C4)酰基、杂环基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基(C6-C10)芳(C1-C4)烷基〕)、硝基、卤素、卤代(C1-C4)烷基和杂环基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基；其中烷基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤素、羟基、单-或二-取代的氨基〔其中氨基上的取代基可独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基、卤代(C1-C4)酰基、杂环基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基(C6-C10)芳(C1-C4)烷基〕、苄氨基、吡啶基、哌啶基、吡咯、呋喃基、吗啉基、噻吩基、苯基、(C3-C6)环烷基、杂环基和杂芳基；和其中芳基、杂芳基和杂环基相互独立地是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷基。前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个是胍基或胍羰基；为所有它的立体异构和互变异构形式及其所有比例的混合物，以及它的药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物和前药。
3.权利要求1的化合物，其具有式1a的结构 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和W如权利要求1或权利要求2中所定义，前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个是胍基或胍羰基；和V是CH2、CHCH3、C(CH3)2、NH或NCH3；为所有它的立体异构和互变异构形式及其所有比例的混合物，以及它的药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物和前药。
4.权利要求1的化合物，其具有式1b的结构 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和W如权利要求1或权利要求2中所定义，前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个是胍基或胍羰基；Ra是H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或(C2-C4)烯基；和V是CH2、CHCH3、C(CH3)2、NH或NCH3；为所有它的立体异构和互变异构形式及其所有比例的混合物，以及它的药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物和前药。
5.权利要求1或权利要求2的式1化合物，其中U是C(O)、CHOH或CH2，V是CH2，R7是胍羰基。
6.前述权利要求1到4中任一项的化合物，其中R7是胍基或胍羰基。
7.前述权利要求1到6中任一项的化合物，其中W是SO2。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8相互独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)羧基、苯基、5-或6-元杂环基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂环基(C1-C4)亚烷基氨基、5-或6-元杂芳基氨基和苯基(C1-C4)亚烷基氨基。
9.权利要求3的通式1a的化合物，选自N-(10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2，4-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(3-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-异丙基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-4-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-甲磺酰基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-7-哌啶-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-7-吡咯烷-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-甲基-10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-2-甲磺酰基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-4-异丙基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-苄氨基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，7-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-甲磺酰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-异丙基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-异丙基-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-碘-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-吡咯-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-二甲氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-二甲氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-2-甲氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-[N-苄氧基羰基-胍基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-异丁基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氨基-4，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氨基-6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-磺酰胺；N-(6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环戊烯-8-羰基)-胍；4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-磺酸(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺；4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(哌嗪-1-磺酰基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(吗啉-4-磺酰基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-环丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-环戊基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-异丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[2-(4-苄基-2-氧代-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；1-羧甲基-1-[2-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氨基)-乙基]-4-甲基哌嗪-1-_；N-[4-氯-2-(2-咪唑-1-基-乙氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[2-(2-氨基-乙氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[乙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺；N-(4-氯-2-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并{a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(2-甲氨基-乙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[乙基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基甲酸异丁酯；1-羧甲基-1-[2-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氨基)-乙基]-吡咯烷_；环丙烷羧酸(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；N-{4-氯-6-甲基-2-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[2-(2-吗啉-4-基氨基)-乙氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(2-环丙基氨基-乙氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-乙氨基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(4-氯-2-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙氨基-}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-{乙基-[2-(乙基-呋喃-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨基-}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氨基}-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-{乙基-[2-(乙基-噻吩-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[2-(2-苄氨基-乙氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-(2-{[2-(苄基-乙基-氨基)-乙基]-乙基-氨基}-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-{4-氯-2-[2-(2-甲氧基-苄氨基)-乙氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(4-氯-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-乙氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-[乙基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-羟基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺；环丙烷羧酸(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2，2-二甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-丙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-甲氧基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺；N-[4-氯-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-2，2-二甲基-丙酰胺；N-[4-氯-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-2-(4-癸基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-戊基-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-2-[4-(2，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(1H-吡咯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-2-[4-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(4-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-吗啉-4-基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{2-[4-(3-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[4-(2-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-(2，2，2-三氟-乙氨基)-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-羟基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-咪唑-1-基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环丙基氨基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环己基氨基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环戊基氨基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-异丙基氨基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-二甲氨基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环丁基氨基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-甲氨基-乙酰胺二甲磺酸酯；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺；N-{2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(2-氨基-4-氯-6，11，11-三甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-2-环丙基氨基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环戊烯-2-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(2-氨基-4-氯-6-甲基-10-氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*4*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-11-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(1-甲基-吡咯烷-2次基氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基-亚甲基氨基胍；N-[4-氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-[6-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基}-胍；N-(2-氨基甲基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-二乙氨基甲基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-吡咯-1-基甲基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍；和N-[2-(苄氨基-甲基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基]-胍；以及它们的药物上可接受的盐。
10.权利要求4的通式1b化合物，选自N-(10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(3-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(1-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(3-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-乙磺酰基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-叔丁基-7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(2，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-2-乙磺酰基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(1，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，7-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(1-氟-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-苄氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(5-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(5-烯丙基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-5，6，11-三甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-2-羰基)-胍；和N-(10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a.d]环庚烯-1-羰基)-胍；以及它们的药物上可接受的盐。
11.一种制备式1化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个是-C(O)N＝C(NH2)2，并且剩余的基团R1到R8和U、V和W如前述权利要求的任一项中所定义，所述方法包括使式3的化合物与胍反应，以及任选地用酸或碱适当地处理以将式1的化合物转化成药物上可接受的盐， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个是-C(O)Y，其中Y是离去基团，并且剩余的基团R1到R8和U、V和W如前述权利要求的任一项中所定义。
12.一种生产药物组合物的方法，其包括采用药学上适当和生理上可耐受的赋形剂以及如果适当的话，采用其它的适当的活性化合物、添加剂或辅剂将前述权利要求1到10任一项的式1、1a或1b的至少一种化合物和/或其互变异构体、立体异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前药形成适当的施用形式。
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求1到10任一项的通式1、1a或1b的化合物或其互变异构体、立体异构体、药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物或前药，以及药物上可接受的载体或稀释剂。
14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求1到10任一项的通式1、1a或1b的化合物或其互变异构体、立体异构体、药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物或前药，以及至少一种其它的药物活性化合物，以及药物上可接受的载体或稀释剂。
15.前述权利要求1到10任一项的式1、1a或1b的化合物或其互变异构体、立体异构体、药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物或前药的用途，用于生产抑制钠-质子交换活性的药物。
16.权利要求13或14的药物组合物的用途，用于生产治疗或预防哺乳动物中不正常钠-质子交换活性相关病症的药物。
17.前述权利要求1到10任一项的式1、1a或1b的化合物或其互变异构体、立体异构体、药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物或前药的用途，用于生产治疗或预防哺乳动物中不正常钠-质子交换活性相关病症的药物。
18.前述权利要求1到10任一项的式1、1a或1b的化合物或其互变异构体、立体异构体、药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物或前药的用途，用于生产治疗或预防哺乳动物中不正常钠-质子交换活性相关病症的药物，其中所述药物和至少一种其它的药学活性化合物顺序施用或同时施用。
19.权利要求16、17或18的用途，其中所述不正常钠-质子交换活性相关病症包括发生在下列情况中时由缺血和/或再灌注引起的组织损伤(i)心血管疾病例如心绞痛、急性冠脉综合征、心肌梗塞、心肌顿停、心律失常、心脏功能障碍、梗塞后再造、高血压、休克、动脉硬化和血管再狭窄，(ii)心血管手术步骤例如冠状动脉旁路移植术(CABG)、经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)或任何经皮冠状动脉腔内介入术(PTCI)、器官移植或其它非心脏/血管手术，和(iii)脑血管病症例如脑缺血性中风和水肿；脑血管手术；肺病症例如肺纤维化；肾病症例如肾小球硬化；代谢病症例如糖尿病及其并发症；纤维化疾病；组织/器官肥大和增生；细胞增殖性疾病例如癌症；和血栓症。
20.权利要求13或14的药物组合物的用途，用于生产治疗或预防哺乳动物中不正常钠-质子交换活性相关缺血病症的药物。
21.前述权利要求1到10任一项的式1、1a或1b的化合物或其互变异构体、立体异构体、药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物或前药的用途，用于生产治疗或预防哺乳动物中不正常钠-质子交换活性相关缺血病症的药物。
22.权利要求20或21的用途，其中所述缺血病症包含心律不齐、心肌梗塞、动脉高血压、心绞痛和心脏肥大。
23.前述权利要求1到10任一项的式1、1a或1b的化合物或其互变异构体、立体异构体、药物上可接受的盐、药物上可接受的溶剂化物、药物上可接受的多晶型物或前药的用途，用于生产治疗或预防哺乳动物中缺血病症引起的组织损伤的药物。
24.权利要求23的用途，其中所述组织是心、脑、肝、肾、肺、胃肠、骨骼肌、脾、胰腺、神经、脊髓、视网膜脉管或肠组织。
全文摘要
本发明公开了具有式1的缩合三环的胍衍生物，其中U是C(O)、CR
文档编号A61P25/28GK101076526SQ200580042428
公开日2007年11月21日 申请日期2005年11月8日 优先权日2004年11月10日
发明者班西·拉尔, 斯瓦蒂·巴尔-滕贝, 乌莎·高希, 阿伦·库马尔·贾殷, 图尔西达斯·莫尔, 阿尼尔·加特, 杰奎琳·特里维迪, 萨普纳·帕里克 申请人:尼古拉斯皮拉马尔印度有限公司