作为β-分泌酶抑制剂的氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物的制作方法

专利名称：作为β-分泌酶抑制剂的氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为e -分泌酶抑制剂的氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪
哇酮化合物、含有所述衍生物的组合物和试剂盒，以及其制备方法和使用其预防和治疗 与e-淀粉样沉积和神经原纤维缠结相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括阿尔
茨海默病(Alzheimer's disease ) 、 21三体症(Trisomy 21)(唐氏综合症(Down's Syndrome))、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-D)和其它神经退化性病症。
背景技术：
e-淀粉样沉积和神经原纤维缠结是与阿尔茨海默病(ad)相关的两种主要病理特
征。AD在临床上表现为记忆力、认知力、推理力、判断力和方位感的丧失。随着疾病 进展，运动、感觉和语言能力也受影响，直至出现多种认知功能的全面受损。这些认知 丧失逐渐发生，但通常导致严重受损并且最终在4-12年内死亡。
淀粉样斑块和血管淀粉样血管病变也是患有21三体症(唐氏综合症)、荷兰型遗传 性淀粉样变脑出血(HCHWA-D)和其它神经退化性病症的患者的脑部特征。神经原纤 维缠结也出现于其它神经退化性病症(包括痴呆诱发病症)中(伐吉斯(Varghese, J.) 等人，药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry) ,2003,46,4625-4630)。
e-淀粉样沉积主要是Ae肽的聚集体，后者又是淀粉样前体蛋白(app)的蛋白水
解产物。更具体来说，AP肽是由APP在C末端由一种或多种Y-分泌酶并且在N末端
由e-分泌酶(bace)(也称作天冬氨酰蛋白酶)裂解而产生，作为e-淀粉样生成途径
的一部分。
BACE活性与Ae肽自APP的产生直接相关(辛哈(Sinha)等人，自然(Nature)， 1999， 402, 537-540)，并且越来越多的研究显示对BACE的抑制可抑制A e肽的产生(罗 伯兹(Roberds, S. L.)等人，人类分子遗传学(Human Molecular Genetics) , 2001, 10, 1317-1324)。
因此，本发明的一个目的在于提供作为e-分泌酶抑制剂并且适用作治疗、预防或改 善患者的特征为e-淀粉样沉积或e-淀粉样蛋白含量升高的疾病或病症的治疗剂的化合物。
除有效抑制BACE活性之外，成功的候选药物应通过众多与毒性和安全性相关的测 试。 一种这样的测试是所谓的"hERG测试"。hERG (人类eag相关基因(human Ether-a-go-go Related Gene))通道是负责心脏动作电位的重要钾(K)通道。药物与hERG 通道的相互作用会降低通道功能，从而造成由心功能不全引起的后天性长QT综合症 (long QT syndrome)和潜在死亡。因此，hERG阻断性质将终止潜在药物的前景。令人 失望的是，如今无法先验地预测特定种类的化合物是否将阻断hERG通道。
因此，本发明的另一个目的在于提供大体上不阻断hERG通道的化合物。本发明的
另一个目的在于提供可用于治疗、预防或改善患者的特征为e -淀粉样沉积或e-淀粉样
蛋白含量升高的疾病或病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的一个特征为所提供的化合物也可用于进一步研究和说明e -分泌酶。 根据下文中提供的详细描述，本发明的这些和其它目的与特征将变得更加清楚。

发明内容
本发明提供一种式I化合物，
(I)
其中
R!和R2各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或 杂芳基，或者R!和R2可连同其所连接的原子一起形成任选地杂有另一选自O、 N或S 的杂原子的任选地经取代的5至7元环；
R3为H或各自任选地经取代的垸基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
22R4、 Rs和R6各自独立地为H、卤素、N02、 CN、 COR9、 NRk)C02Ru、 NR12R13、OR14、 NR15CORl6、 SOnRn或各自任选地经取代的烷基、卤垸基、烯基、卤烯基、炔基、环垸基、烷氧基、烯氧基、炔氧基或环杂烷基，或者当与相邻碳原子连接时，R4和R5可连同其所连接的原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、 N或S的杂原子的任选
地经取代的5至7元环；n为0、 1或2;
R7和Rs各自独立地为H、卤素、NR2oRu或各基团任选地经取代的烷基、烯基、环
垸基或垸氧基，其限制条件为R7或R8之一应不为H;
R9和Rn各自独立地为H、 NRMRw或各自任选地经取代的烷基、卤垸基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；
R10和R15各自独立地为H或任选地经取代的垸基；
Ru、 1114和1116各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、卤垸基、垸氧基垸基、烯基、炔基、环垸基或芳基；
R12和R13各自独立地为H或各自任选地经取代的垸基或环垸基，或者R12和R13可连同其所连接的原子一起形成任选地含有另一选自O、 N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；
R!s和R^各自独立地为H或各自任选地经取代的垸基、烯基、炔基或环烷基，或者1118和Rw可连同其所连接的原子一起形成任选地含有另一选自O、 N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；
R20和R^各自独立地为H、 COR22或任选地经取代的烷基；并且R22为任选地经取代的垸基；或
其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。本发明也涉及所述化合物用于治疗e -淀粉样沉积和神经原纤维缠结的用途。式I化
合物尤其适用于治疗阿尔茨海默病、认知障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆症、脑淀粉样血管病变、退化性痴呆或其它神经退化性病症。


无
具体实施方式
阿尔茨海默病(AD)是一种主要的脑部退化性疾病，其临床上表现为记忆力、认知力、推理力、判断力和情绪稳定性的进行性丧失并且逐渐导致完全智力衰退和死亡。
AD的确切病因尚未知，但日益增加的证据显示淀粉样e肽(AP )在这一疾病的发病机
理中起重要作用(申克(D. B. Schenk);雷戴尔(R. E. Rydel)等人，药物化学杂志(Journalof Medicinal Chemistry), 1995， 21,4141和塞尔科(D. J. Selkoe),生理学评论(PhysiologyReview) ,2001,81,741)。患有AD的患者显示特征性神经病理标志物，例如在尸体剖检时于脑中检测到的神经炎性斑(和在e-淀粉样血管病变中，脑血管中的沉积)以及神
经原纤维缠结。Ae是AD脑中神经炎性斑的主要成分。另外，e-淀粉样沉积和血管e
-淀粉样血管病变也是患有唐氏综合症、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血和其它祌经退化性病症与痴呆诱发病症的个体的特征。淀粉样前体蛋白(APP)的过表达、APP裂解为Ae的改变或从患者脑部的清除减少可能增加脑中可溶性或纤维形式的A3的含量。1999年鉴别出了 6位点APP裂解酶BACE1 (也称作美普辛-2 (memapsin-2)或Asp-2)(瓦萨(R. Vassar),本尼特(B. D. Bennett)等人，自然(Nature) ， 1999, 402, 537)。BACE1是具有e-分泌酶的所有已知功能性质和特征的膜结合天冬氨酸蛋白酶。迫切寻
求同时作为e-分泌酶研究中的助剂与作为潜在治疗剂的低分子量、非肽、非底物相关性
BACE1或P -分泌酶抑制剂。
同在申请中的专利申请案第11/526511号揭示氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物，其显示BACE活性并且其含有在苯环上不具有进一步取代的5-[4-(二氟甲氧基)苯基]。目前已惊人地发现本发明的氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基
咪唑酮化合物显示优于其中4-(二氟甲氧基)苯环未经取代的那些化合物的增加的e -分
泌酶抑制作用。另外，惊人地展示5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物(尤其在R7上经垸基取代的那些本发明化合物)具有有利的hERG性质，借此与阻断hERG通道相关的潜在并发症和/或造成后天性长QT综合症的通道功能的降低得以减少或消除。本发明的所述5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物可有利地用作治疗、预防或改善患者的特征为P-淀粉样沉积或P-淀粉样蛋白含量升高的疾病或病症的安全有效的治疗剂。因此，本发明提供一种式I的氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物，Rj和R2各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或R,和R2可连同其所连接的原子一起形成任选地杂有另一选自O、 N或S的
杂原子的任选地经取代的5至7元环；
R3为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R4、 Rs禾B R6各自独立地为H、齒素、N02、 CN、 COR9、 NR!oC02Rn、 NR12R13、OR14、 NR15COR16、 SOnRn或各自任选地经取代的垸基、卤垸基、烯基、卤烯基、炔基、环垸基、烷氧基、烯氧基、炔氧基或环杂烷基，或者当与相邻碳原子连接时，R4和R5可连同其所连接的原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、 N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；n为0、 1或2;
R7和Rs各自独立地为H、卤素、NR2oR2!或各基团任选地经取代 的垸基、烯基、环烷基或烷氧基，其限制条件为R7或Rs之一应不为H;
R9和Rn各自独立地为H、 NR,8Rw或各自任选地经取代的垸基、卤垸基、烷氧基垸基、烯基、炔基、环烷基或芳基；
Ri0和Ri5各自独立地为H或任选地经取代的烷基；
Ru、 Rw和Rt6各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、卤烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；
R2和R13各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基或环烷基，或者R12和R13可连同其所连接的原子一起形成任选地含有另一选自O、 N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；R,8和Rw各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、烯基、炔基或环烷基，或者Ru和Rw可连同其所连接的原子一起形成任选地含有另一选自O、 N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；
R20和R"各自独立地为H、 COR22或任选地经取代的烷基；并且
R22为任选地经取代的垸基；或
其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。在另一个实施例中，化合物具有式IA:
R2/
其中R卜R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7和Rs与关于式I化合物所定义相同。在另一个
实施例中，化合物具有式IB:
R2
/
(IB)
26
s /、其中R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R 和Rs与关于式I化合物所定义相同。 在另一个实施例中，若R4、 Rs和R6中的两者为H,则另一基团不为对位-0CHF2
基团。在另一个实施例中，R4、 Rs或R6均不为对位-OCHF2基团。
应了解权利要求书涵盖所有可能的立体异构体和前药。此外，除非另外说明，否则 涵盖各自呈任选地经取代形式的烷基、垸氧基、烯基、炔基、环垸基、环杂垸基、芳基
或杂芳基。
任选地经取代的部分可经一个或多个取代基取代。任选地存在的取代基可为通常用 于形成医药化合物或使这些化合物改性以影响其结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其 它有益性质的取代基中的一者或多者。这些取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰 基、硫氰基、氰氧基、羟基、垸基、卤烷基、烷氧基、卤垸氧基、芳氧基、氨基、烷氨 基、二焼氨基、甲酰基、羰基、垸氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、垸基亚磺酰基、 烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、环烷基或环杂垸 基，优选为卤素原子、低碳烷基或低碳烷氧基，其中"低碳"为l至4个碳原子。
在一个实施例中，取代基可选自卤基、氰基、羟基、烷基、卤垸基、烯基、炔基、 烷氧基、环烷基或卤基取代的环烷基。除非另外说明，否则通常可存在0-4个取代基。 当前述取代基中的任一者表示或含有垸基取代基时，所述垸基取代基可为直链或支链的 并且可含有至多12个碳原子、优选至多6个碳原子、更优选至多4个碳原子。具有一 个或多个可用氢原子的取代基又可任选地带有其它独立选定的取代基，最多三级取代。 例如，术语"任选地经取代的芳基"希望意指可任选地有至多四个氢原子经如上文所定 义的取代基置换(即，第一级取代)的芳基，其中与芳基连接的取代基中的每一者可任 选地有至多四个氢原子经如上文所定义的取代基置换(即，第二级取代)，并且所述第 二级取代的取代基中的每一者可任选地有至多四个氢原子经如上文所定义的取代基置 换(即，第三级取代)。
如本文中所用，术语"烷基"包括具有l-12个碳原子、优选l-6个碳原子(d-C6 烷基)的直链与支链(除非另外定义)单价饱和烃部分，更优选为具有l-4个碳原子的 "低碳"垸基。饱和烃垸基部分的实例包括(但不限于)例如甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基等化学基团；例如正戊基、正己基等高碳同系 物，和其类似基团。烷基可任选地经取代。适合的烷基取代包括(但不限于)CN、 OH、 卤素、烯基、炔基、环垸基、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
如本文中所用，术语"卤烷基"表示具有1至2n+l个可相同或不同的齒素原子的 CnH2n+!基团。卤烷基的实例包括CF3、 CH2C1、 C2H3BrCl、 C3H5F2或其类似基团。类似地，术语卤烷氧基表示具有1至2n+l个可相同或不同的卤素原子的0CnH2n+!基团。卤
烷基优选为CrC6卤垸基。
如本文中所用，术语"垸氧基垸基"是指经至少一个C!-C4垸氧基或d-C6烷氧基
取代的如上文所定义的垸基。
如本文中所用，术语"烯基"是指含有至少一个双键并且具有2-12个碳原子、优选 2-6个碳原子(C2-C6烯基)、更优选2-4个碳原子的直链或支链烃部分。这些烃烯基部 分可单不饱和或多不饱和，并且可以E或Z构型存在。本发明的化合物希望包括所有可 能的E和Z构型。单不饱和或多不饱和烃烯基部分的实例包括(但不限于)例如乙烯基、
2- 丙烯基、异丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、
3- (l,4-戊二烯基)等化学基团，和高碳同系物、异构体或其类似基团。优选烯基为C2-C6 烯基。
如本文中所用，术语"卤烯基"表示经一个或多个可相同或不同的卤素原子取代的 如上文所定义的烯基。
如本文中所用，术语"炔基"是指具有一个或多个碳碳三键的垸基。炔基优选含有 2至6个碳原子(C2-CV炔基)。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、 戊炔基和其类似基团。在一些实施例中，炔基可经至多四个如上文所述的取代基取代。 优选炔基为C2-CV炔基。
如本文中所用，术语"烷氧基"、"烯氧基"和"炔氧基"分别是指-O-垸基、-O-烯 基和-O-炔基，其中垸基、烯基和炔基如本文中所定义。
如本文中所用，术语"环垸基"是指具有3-10个碳原子的单环、双环、三环、稠合、 桥接或螺饱和碳环部分(C3-do环垸基)。环烷基部分的任何适合环位置可与指定化学结 构共价键联。环垸基部分的实例包括(但不限于)例如环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基、冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基等化学基团，和同系物、异构体或其类似 基团。
如本文中所用的术语"环杂烷基"表示含有1、 2或3个选自N、 O或S的可相同 或不同的杂原子并且任选地含有一个双键的5至7元环烷基环系统。如本文中所示的术 语中包括的示范性环杂垸基环系统为以下环，其中X!为NR'、 O或S，并且R'为H或如
上文所定义的任选存在的取代基。<formula>formula see original document page 29</formula>如本文中所用，术语"芳基"表示具有至多20个碳原子(例如6-20个碳原子)的
芳香族碳环部分，其可为单一环(单环)或稠合在一起或共价键联的多个环(双环，至
多三个环)。芳基部分的实例包括(但不限于)例如苯基、l-萘基、2-萘基、二氢萘基、
四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、茚满基、亚联苯基、二氢苊基、苊基等化学基
团，和其类似基团。在一些实施例中，"芳基"可经l-5个取代基取代。优选芳基为C6-C10芳基。
如本文中所用的术语"杂芳基"表示(例如)具有5-20个环原子的芳香族杂环环系 统，其可为单一环(单环)或稠合在一起或共价键联的多个环(双环，至多三个环)。 杂芳基优选为5至6元环。所述环可含有1至4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述 氮或硫原子任选地经氧化，或所述氮原子任选地经季铵化。杂芳基部分的实例包括(但 不限于)例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、1H-四唑基、1,3,4-噁二唑基、lH隱l,2,4-三唑基、1,3，4-三唑基、吡锭基、嘧啶 基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基、噻嗯基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉 基、嘌呤基、蝶啶基、9H-咔唑基、a-咔啉基等杂环基或其类似基团。
如本文中所用，术语"卤素"表示氟、氯、溴或碘。
本发明的化合物可使用技术公认程序转化为盐，尤其医药学上可接受的盐。与碱形 成的适合盐为(例如)金属盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐； 或与氨或例如以下的有机胺形成的盐吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯垸、单低碳烷基胺、 二低碳垸基胺或三低碳垸基胺(例如乙基-叔丁基胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁 胺或二甲基丙基胺)，或单羟基低碳烷基胺、二羟基低碳烷基胺或三羟基低碳烷基胺(例 如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。此外可形成内盐。也包括不适于医药用途、但可 用于(例如)分离或纯化游离化合物或其医药学上可接受的盐的盐。如本文中所用，当 本发明化合物含有碱性部分时，术语"医药学上可接受的盐"是指衍生自例如以下的有 机酸和无机酸的盐乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、 萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知可接受的酸。当本发明化合物含有羧 酸根部分或酚部分或能够形成碱加成盐的类似部分时，也可由有机碱和无机碱形成盐， 优选碱金属盐(例如钠盐、锂盐或钾盐)。
本发明化合物可以一种或多种互变异构体形式存在。所属领域技术人员将认识到式 I化合物也可以如下文所示的互变异构体It形式存在。
互变异构体通常彼此平衡存在。因为这些互变异构体在环境和生理条件下相互转 化，所以其提供相同的有用生物作用。本发明包括这些互变异构体的混合物以及个别互 变异构体。
本发明化合物可含有不对称碳原子并且一些本发明化合物可含有一个或多个不对 称中心并因此可产生光学异构体和非对映异构体。尽管未关于式I的立体化学进行展示， 但本发明包括这些光学异构体和非对映异构体；以及外消旋和拆分的对映异构纯R和S 立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物和其医药学上可接受的盐。若立体异 构体优选，则在一些实施例中其可以大体上不含相应对映异构体的形式提供。因此，大 体上不含相应对映异构体的对映异构体是指经由分离技术分开或分离的化合物或经制 备为不含相应对映异构体的化合物。如本文中所用，"大体上不含"意指化合物由显著 较大比例(优选小于约50%、更优选小于约75%并且甚至更优选小于约90%)的一种立 体异构体组成。
优选的式I化合物为R!和R2为H的那些化合物。另一组优选化合物为Rs为d-C4 烷基的那些式I化合物。更优选地，R3为甲基。还优选的是R4、 Rs和R6各自独立地为 H、卤素或各自任选地经取代的烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基的那些式I化合
30物。
更优选的本发明化合物为R7为卤素、Q-C4垸基或C3-C6环烷基的那些式I化合物。 更优选地，R7为卤素、甲基、乙基、丙基或环丙基。还更优选的是R4为各自任选地经
取代的烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基的那些化合物。Rs和R6优选各自独立地 为H或卣素。Rs优选为H或d-C4烷基。还更优选的是R7为卤素、CrQ烷基或C3-C6 环烷基，&和R2为H并且R3为甲基的那些化合物。另一组更优选的本发明化合物为 R7为卤素、甲基、乙基、丙基或环丙基，R4为各自任选地经取代的烯基、炔基、垸氧基、 烯氧基或炔氧基，并且Rs和R6各自独立地为H或卤素的那些式l化合物。在一个实施 例中，R4为任选地经环烷基取代的炔基。在另一个实施例中，R4在苯环的3位上。
另一组更优选的本发明化合物为R,和R2为H， R3为甲基，R4为各自任选地经取代
的烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，R5和R6各自独立地为H或卤素；R7为卤素、
甲基、乙基、丙基或环丙基，并且R4在苯环的3位上的那些式I化合物。 另一组优选的本发明化合物为R4为以下式的那些式I化合物
23
其中，
R23选自由H、烷基、卤烷基、环垸基、卤素或烷氧基垸基组成的群组。 更具体说来，R23为甲基、乙基、环丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、丙基、氟乙 基、氟甲基、异丙基、异丁基或l，l-二氟乙基。
在另一个优选实施例中，R6为H并且R5为在苯环的4位上取代的氟。
优选的本发明化合物包括
(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮；
(5S)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮；
(511)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-出-咪唑-5(4印-酮；
2-氨基-5-(3-丁氧基苯基)-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-
酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((E)-3-甲氧基丙烯基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[l(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((E)-4-氟丁-l-烯基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4//-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((￡)-丙-1-烯基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4//-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(问-4-甲氧基-丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4//-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-[((E)-3-丙-l-烯基)苯基]-3，5-二氢 -47/-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4(-二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-((E)-3-甲氧基丙-l-烯基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4//-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-((E)-4-氟丁-l-烯基)苯基]-3-甲基-3，5-二 氢-4//-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-((E)-4-甲氧基丁-l-烯基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4//-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[((￡)-3-丙-1-烯基)苯基]-3,5-二氢-4//-
咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-((E)-3-甲氧基丙-l-烯基)-苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4//-咪唑-4-酮；
2陽氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-[3-((￡)-4-甲氧基丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4//-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-[3-((E)-4-氟-丁-l-烯基)苯基]-3-甲基-3,5-二
氣-4//-咪唑-4-酮；2-氨基-5,5-双-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-47/-咪唑-4-酮；
2_氨基_5-[4-(二氟甲氧基)-3，5-二甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基—4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-4-(4-氟苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基〗-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4—(二氟甲氧基)-3-乙烯基苯基)-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基_5-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-很-咪唑-4-
酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(氟甲基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(氟甲基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑
-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪
唑-4-酮；
5-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-111-咪唑-4-基}-2-
甲氧基苯甲腈；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(氟甲基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-l-甲基-4-苯基-lH-咪唑-5(4H)-酮； (5R)J-氨基-4-W-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-l-甲基-4-苯基-lH-咪唑-5(4H)-酮； (511)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4//-咪唑-4-
酮；
(53)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4//-咪唑-4-
酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； (5S)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑 -4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑 -4-酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪
唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-411-咪唑-4-
酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢 -4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3,5-二氢-411-咪唑-4-
酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪
唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑
陽4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3,5-二氢-4H-咪唑 -4-酮；
2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢 -4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3,5-二氢-4H-咪唑 -4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-州-咪唑—4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-卜基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(511)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
34(58)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙烯基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-411-咪唑-4-
酮；
(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙烯基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-411-咪唑-4-
酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；
或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
其它优选的本发明化合物包括
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-l-炔-l-基苯基)-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酉同；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； (5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑
-4-酮;
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑
-4-酮；2_氨基_5-[4-(二氟甲氧基)_3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-411-咪唑-4-
酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-戊-l-炔-l-基苯基)-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酮；
(55) -2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； (5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-411-
咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(58)-2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(511)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(53)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-l-炔-l-基苯基)-3-甲基 -3,5-二氢-4^咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(56) -2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-
36甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(58)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-羟基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑 -4-酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-3-甲基-3,5-二氢-411-咪
唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪
唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酉同；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3,5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-3-甲基-3，5-二氢-州-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酉同；
(5S)-2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5尺)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2- 氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-411-
咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氢 -4H-咪唑-4-酮；
3- (2-([叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-6-氟-l-(2-氟苯基)-3,4-二氢-lH-2,l-苯并 噻嗪2，2-二氧化物；
2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；
(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲
38基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(511)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酮；
(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-4^咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4^咪唑-4-
酮；
(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-411-咪唑-4-
酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-羟基乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑
陽4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑
-4-酮;
(5P、)-2-氨基-5-[3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑 -4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酉同；
(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酉同；
(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酉同；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-
酮；
(5R)-t氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪
唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪
唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙炔基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪
唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-l-炔-l-基苯基)-3,5-二氢 -411-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-l-炔-l-基苯基)-3，5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-l-炔-l-基苯基)-3,5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基苯基)-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-l-炔-l-基苯基)-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酉同；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯 基]-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯 基]-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯 基]-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-3-甲基-3,5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(58)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(511)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(511)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-甲氧基戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-环丙基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪
42唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-羟基戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-羟基戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-羟基戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5,5-双[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氢 —4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酉同；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；
(58)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(58)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；禾口
(511)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
其互变异构体；
其立体异构体；或
其医药学上可接受的盐。
其它优选的本发明化合物包括<formula>formula see original document page 45</formula>可使用常规合成方法和(必要时)标准分离技术来制备式I化合物。例如，可通过 在例如金属碳酸盐的碱存在下使式II的二酮与式III的氨基胍衍生物反应得到所需式I 化合物来制备式I化合物。反应如下面流程图I中所示。
流程图I<formula>formula see original document page 47</formula>可通过使式IV的炔与氧化剂(例如Pd(II)Cl2/DMSO、 N-溴代琥珀酰亚胺/DMSO、 臭氧、高碘酸钠与水合氧化钌(IV)、三氧化硫、KMn04、 I2/DMSO或其组合，优选为 KMn04和I2/DMSO)反应来制备式II的二酮化合物。反应如流程图II中所示。
流程图II
<formula>formula see original document page 47</formula>
可通过在Pd催化剂(例如双(三苯基膦)二氯钯(II))和Cul存在下使式V的乙炔基 苯化合物与式VI的经取代-4-(二氟甲氧基)-l-卤苯化合物反应得到所需式IV的苯基乙炔 基苯化合物来制备式IV的炔化合物。反应如流程图III中所示，其中Hal表示Br或I。
流程图III<formula>formula see original document page 47</formula>式I化合物有利地充当BACE抑制剂以治疗与例如阿尔茨海默病、21三体症(唐氏
综合症)、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-D)和其它神经退化性病症等疾病相关的P-淀粉样沉积和神经原纤维缠结。因此，本发明提供调控BACE并且治疗、预防 或改善与例如阿尔茨海默病、21三体症(唐氏综合症)、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血 (HCHWA-D)或其它神经退化性病症等疾病和病症相关的e -淀粉样沉积和神经原纤维 缠结的方法。所述方法包括向患有或易于患上与过度BACE活性相关的疾病或损伤的患 者提供有效量的式I化合物。根据本发明，也提供一种治疗人类或其它哺乳动物的阿尔 茨海默病和相关老年痴呆症的方法，其包含向人类或其它哺乳动物投与有效量的本发明 化合物。
本发明也提供一种为有需要的患者治疗与过度BACE活性有关或相关的病症的方 法，其包含向所述患者提供治疗有效量的至少一种式I化合物。代表性病症包括阿尔茨 海默病、认知障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆症、脑淀粉样血管
病变、退化性痴呆或其它神经退化性病症。某些所述疾病的特征在于产生e-淀粉样沉积
或神经原纤维缠结。
本发明也提供一种抑制BACE活性的方法，其包含向患者投与有效量的至少一种式 I化合物或使其受体与有效量的至少一种式I化合物接触。某些方法此外包含在所述接 触步骤之前或之后测定BACE活性。
本发明也提供一种改善哺乳动物中e -淀粉样沉积或神经原纤维缠结的方法，其包含 向所述哺乳动物提供有效量的至少一种式I化合物。
也提供改善哺乳动物的阿尔茨海默病、认知障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知 下降、老年痴呆症、脑淀粉样血管病变、退化性痴呆或其它神经退化性病症的症状的方 法，其包含向所述哺乳动物提供有效量的至少一种式I化合物。
其它方法对已知患有阿尔茨海默病、认知障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下 降、老年痴呆症、脑淀粉样血管病变、退化性痴呆或其它神经退化性病症或怀疑处于患 上这些疾病的风险中的哺乳动物产生预防作用。这些方法包含向所述哺乳动物提供有效 量的至少一种式I化合物。
如根据本发明所用，关于提供本发明所涵盖的化合物或物质的术语"提供"意指直 接投与此化合物或物质，或投与将在体内形成有效量的所述化合物或物质的前药、衍生 物或类似物。本发明也涵盖提供本发明化合物以治疗可用所述化合物治疗的本文中所揭 示的疾病状态。
如本文中所用，术语"患者"是指哺乳动物，优选人类。
如本文中所用，术语"投与"或"投药"是指向患者直接投与化合物或组合物，或 向所述患者投与所述化合物的前药衍生物或类似物，其将在患者体内形成等量的活性化合物或物质。
如本文中所用，术语"有效量"、"治疗有效量"和"有效剂量"是指在投与患者后 可有效地至少部分改善(并且在优选实施例中为治愈)所述患者疑似患有的病状的化合 物用量。
应了解本发明的活性化合物的有效剂量可视所用特定化合物、投药模式、待治疗病
状的状况和其严重性以及与待治疗的个体相关的各种身体因素而改变。对于治疗阿尔茨 海默病和其它相关老年痴呆症而言，当本发明化合物以优选每日两次至六次分次给药或
以持续释放形式每公斤体重投与约0.1 mg至约1 mg的每日剂量投与有需要的个体时， 通常可获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物而言，总每日剂量为约3.5 mg 至约140mg，优选为约3.5 mg至约5 mg。在70kg成人的情况下，总每日剂量通常将 为约7mg至约70mg并且可经调节以提供最佳治疗结果。可调整此疗程，以提供最佳 治疗反应。
在一方面中，本发明针对包含一种或多种式I化合物和一种或多种医药学上可接受 的载剂的组合物。
本发明也包含包括上述式I化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
如本文中所用，术语"载剂"应涵盖载剂、赋形剂和稀释剂。载剂的实例为所属领 域技术人员所熟知并且根据可接受的医药程序(例如雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),第17版，阿方索R.詹纳罗(Alfonoso R. Gennaro)编，麦克 出版公司(Mack Publishing Company),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA) (1985)中所 述的程序，所述文献以引用的方式全部并入本文中)来制备。医药学上可接受的载剂是 可与调配物中的其它成分相容并且生物学上可接受的载剂。
本发明的化合物可以纯形式或组合常规医药载剂经口或不经肠投与。可用固体载剂 可包括一种或多种物质，其也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流 剂、压縮助剂、粘合剂或片剂崩解剂或囊封物质。其以常规方式(例如以与已知抗高血 压药剂、利尿剂和e阻断剂所用方式类似的方式)调配。含有本发明的活性化合物的口 服调配物可包含任何常用口服形式，包括片剂、胶囊、经颊形式、口含锭、含片和口服 液、悬浮液或溶液。在散剂中，载剂为细粉状固体，其与细粉状活性成分混合。在片剂 中，活性成分与具有必要压縮性质的载剂以适合比例混合并压制成所需形状和尺寸。散 剂和片剂优选含有至多99%的活性成分。
胶囊可含有一种或多种活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂(例如医药学上可接受 的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉末状纤维素(例如结晶纤维素和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等)的混合物。
有用片剂调配物可通过常规压縮、湿式造粒或干式造粒方法来制造并且使用医药学 上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮 或稳定剂，其包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、 糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维 素钙、聚乙烯吡咯烷、褐藻酸、阿拉伯胶、三仙胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、 甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低 熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面 改性剂的代表性实例包括(但不限于)泊洛沙姆188 (poloxamer 188)、氯化苯甲烃铵、 硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶状二 氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文中的口服调配物可利用 标准延迟释放或限时释放调配物以改变活性化合物的吸收。口服调配物也可由投与于需 要时含有适当增溶剂或乳化剂的水或果汁中的活性成分组成。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶解 或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(例如水、有机溶剂、两者的混合物或医药学上可 接受的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它适合医药添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓 冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗 透压调节剂。用于经口和不经肠投药的液体载剂的适合实例包括水(尤其含有上述添加 剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例 如二醇类)和其衍生物，和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药而言，载 剂也可为油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。不经肠投药的无菌液体形式组合物 中使用无菌液体载剂。用于加压组合物的液体载剂可为卤化烃或其它医药学上可接受的 推进剂。
液体医药组合物(其为无菌溶液或悬浮液)可通过(例如)肌肉内、腹膜内或皮下 注射来使用。无菌溶液也可经静脉内投与。用于经口投药的组合物可为液体或固体形式。
医药组合物优选为单位剂型，例如呈片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗 粒或栓剂形式。在此形式中，组合物经细分为含有适当量活性成分的单位剂量；所述单 位剂型可为包装组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿、预填充糖浆或含有液体的药囊。 单位剂型可为(例如)胶囊或片剂自身，或其可为适当数目的呈包装形式的任何这些组 合物。此单位剂型可含有约1 mg/kg至约250 mg/kg，并且可以单一剂量或两个或两个以 上分次剂量提供。所述剂量可以适于将本文中的活性化合物引导至接受者血流中的任何方式投与，所述方式包括经口、经由植入物、不经肠(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、 经直肠、经阴道和经皮。所述投药可使用本发明化合物或其医药学上可接受的盐以洗剂、 乳膏、泡沬剂、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(经直肠和经阴道)形式进行。
当投药以治疗或抑制特定疾病状态或病症时，应了解有效剂量可视所用特定化合 物、投药模式、待治疗病状的状况和其严重性以及与待治疗的个体相关的各种身体因素 而改变。在治疗性应用中，本发明化合物以足以治愈或至少部分改善疾病和其并发症的 症状的量提供给巳患有所述疾病的患者。将足以实现此目的的量定义为"治疗有效量"。 用于治疗特定病例的剂量应由主治医师主观决定。所涉及的变量包括特定病状和患者的 体型、年龄和反应类型。
在一些情况下，可能需要以气雾剂形式直接向气管投与化合物。对于通过鼻内或支 气管内吸入投药而言，本发明化合物可调配成水性或部分水性溶液。
本发明化合物可不经肠或经腹膜内投与。可于适当混合有例如羟丙基纤维素的表面 活性剂的水中制备所述呈游离碱或医药学上可接受的盐形式的活性化合物的溶液或悬 浮液。也可于油中制备于甘油、液体聚乙二醇和其混合物中的分散液。在普通储存和使 用条件下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适于注射使用的医药形式包括无菌水溶液或分散液和用于即时制备无菌可注射溶 液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式应无菌并且应在存在易于注射性的程 度上具有流动性。其在制造和储存条件下应稳定并且应具有抵抗微生物(例如细菌和真 菌)的污染作用的防腐性。载剂可为含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二 醇和液体聚乙二醇)、其适合混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本发明化合物可经由使用经皮贴片而经皮投与。就本发明的目的而言，经皮投药应 理解为包括穿透身体表面和身体通道的内衬(包括上皮和粘膜组织)的所有投药。所述 投药可使用本发明化合物或其医药学上可接受的盐以洗剂、乳膏、泡沫剂、贴片、悬浮 液、溶液和栓剂(经直肠和经阴道)形式进行。
可经由使用含有活性化合物和载剂的经皮贴片来实现经皮投药，所述载剂对所述活 性化合物呈惰性，对皮肤无毒，并且允许药剂输送以经由皮肤全身性吸收入血流中。载 剂可采用许多形式，例如乳膏和软膏、糊状物、凝胶和闭合装置。乳膏和软膏可为水包 油或油包水型粘性液体或半固体乳液。包含分散于含有活性成分的石油或亲水性石油中 的吸收性粉末的糊状物也可为适合的。多种闭合装置可用于将活性成分释放入血流中， 例如覆盖含有活性成分(有或无载剂)的储槽的半透膜，或含有活性成分的基质。文献 中己知其它闭合装置。本发明化合物可以常规栓剂形式经直肠或经阴道投与。栓剂调配物可由传统材料 (包括可可脂；添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点；和甘油)制成。也可使用例如各种 分子量的聚乙二醇的水溶性栓剂主剂。
在某些实施例中，本发明是针对前药。此项技术中已知各种形式的前药，例如如以 下文献中所述邦德加德(Bimdgaard)(编)，前药设计(Design of Prodrugs),爱思唯 尔(Elsevier) (1985);维德(Widder)等人(编)，酶学方法(Methods in Enzymology)， 第4巻，学术出版社(Academic Press) (1985);克洛戈斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen) 等人(编)，"前药的设计与应用(Design and Application of Prodrugs)",药物设计与开发 课本(Textbook of Drug Design and Development),第5章，113-191(1991);邦德加德 等人，药物输送评论杂志(Journal of Drug Deliver reviews) , 8:1-38 (1992);邦德加德，药 物科学杂志(J. of Pharmaceutical Sciences) ， 77:285和下文(1988);以及樋口 (Higuchi) 和斯特拉(Stella)(编)，作为新颖药物输送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems),美国化学学会(American Chemical Society) (1975)。
应了解所述化合物的剂量、方案和投药模式将根据待治疗的疾病和个体而改变并且 须经所涉及医学专业人员进行判断。 一种或多种本文中化合物的投药优选以低剂量开始 并增加到达成所需效果为止。
为了更清楚地理解，并且为了更清楚地说明本发明，在下文中列出其特定实例。以 下实例仅是说明性的并且不应理解为以任何方式限制本发明的范围和潜在原则。
除非另外说明，否则所有份数为重量份。术语DMSO和DMF分别表示二甲亚砜和 N，N-二甲基甲酰胺。术语EtOAc和THF分别表示乙酸乙酯和四氢呋喃。术语NMR表 示质子核磁共振并且术语MS表示质谱，其中(+)是指正模式，其通常提供M+l(或M+H) 吸收，其中M二分子质量。所有化合物均至少由MS和NMR进行分析。
实例1
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮<formula>formula see original document page 53</formula>
步骤l: l-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲基苯
将4-碘-2-甲基苯酚(10g， 42.7mmo1)于DMF和水中的混合物用2-氯-2,2-二氟乙 酸(3.61 ml， 42.7 mmol)和碳酸钾(23.62 g， 171 mmol)处理，加热到120。C持续12 小时，冷却到室温并用EtOAc和水稀释。将有机相分离，依次用水和盐水洗涤，经Na2S04 干燥并在真空中浓縮。通过快速色谱(0-10y。EtOAc/己烷)纯化所得残余物，得到呈透 明油状物的1-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲基苯(3 g， 10.56 mmol，24.72。/。产率)^HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.66 (d, /= 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.47和2.09 Hz， 1H), 7.15 (t, JH.F = 74 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 2.15 (s， 3H)。
步骤2: l-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-(苯基乙炔基)苯
将l-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲基苯(3 g， 10.56 mmol)、乙炔基苯(1.160 ml, 10.56 mmol)和三乙胺(7.36 ml， 52.8 mmol)于DMF (21.12ml)中的混合物用双(三苯基膦) 二氯钯(0.371 g， 0.528 mmol)和碘化铜(I) (0.201 g， 1.056 mmol)处理，在25。C下搅 拌2小时并在乙醚与1M HC1之间分配。将有机相分离，依次用1M HCl和盐水洗涤， 经Na2S04干燥并在真空中浓縮。通过快速色谱(100%己烷)纯化所得残余物，得到呈 深褐色油状物的l-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-(苯基乙炔基)苯(2.13 g， 8.25 mmol， 78%产 率)。将此油以原样用于下个步骤中。
步骤3: l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-苯基乙烷-l，2-二酮
将l-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-(苯基乙炔基)苯(2.13 g， 8.25mmo1)于DMSO中的溶 液用双乙腈二氯钯(0.214 g， 0.825 mmol)处理，在145。C下加热1小时，使其冷却到 室温并在水与乙醚之间分配。将有机相分离，依次用水和盐水洗涤，经Na2S04干燥并 在真空中浓縮。通过快速色谱(0-20。/。EtOAc/己垸)纯化所得残余物，得到呈橙色油状 物的l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-苯基乙烷-l，2-二酮(2.04g，7.03 mmol，85。/。产率)，静置后凝固。MS w/e (M-H)-289.05。
步骤4: 2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-l-甲基-4-苯基-lH-咪唑-5(4H)-酮
将1-(4_(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-苯基乙垸-1,2-二酮(2. g， 6.89 mmol)于乙醇 中的溶液用碳酸钠(1.095 g， 10.34 mmol)和1-甲基胍盐酸盐(1.132 g， 10.34 mmol) 处理，加热到8(TC，冷却到室温并过滤。用EtOH洗涤滤饼。将滤液合并，并在真空中 浓縮。将所得残余物溶解于CH2C12 UOmL)中并通过快速色谱(于CH2Ch中的0-10% MeOH)纯化，得到呈灰白色固体的标题产物(2.04g， 5.91 mmol， 86%产率)，通过NMR 和质谱分析对其进行鉴别。MS w/e (M+H)+ 346.00。
实例2
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑 -4-酮[八1和(511)-2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-411-咪唑 -4-酮[B
将2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(1.8 g， 5.21 mmol)的外消旋混合物通过手性色谱(克罗希尔OJ (Chiral Cel OJ) 5X50 cm， 流动相己垸中的15%2-丁醇(0.1%DEA))分离，得到呈白色固体的标题产物A (S-对 映异构体)峰l， RT=8.5min， (0.9 g， 2.61 mmol， 50.0%产率)，MS m/e (M+H)+346.10， [a ]D25=+11.2(c=l%，于MeOH中)；和呈白色固体的标题产物B (R-对映异构体)峰2， RT=11.8 min ， (0.84 g， 2.432 mmol ， 46.7%产率)，MS w/e (M+H)+346.10 ， [a ]D25=-9.2(c=l%，于MeOH中)。
实例3
制备2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮步骤1: {[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基乙炔基}三甲基硅烷
将4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-甲基苯(5.3 g， 22.36 mmol)、乙炔基三甲基硅垸(4.74 ml，33.5 mmol)和三乙胺(15.58 ml, 112 mmol)于DMF中的溶液通过用N2鼓泡而脱气30分钟，在持续N2鼓泡下用双(三苯基膦)二氯钯(0.785 g， 1.118 mmol)处理，用碘化铜(I) (0.426 g， 2.236 mmol)处理，升温到65。C持续12小时，冷却到室温，在乙醚与2MHC1之间分配并经由硅藻土 (Celite)过滤。分离滤液并将有机相依次用2MHC1和盐水洗涤，经Na2S04干燥并在真空中浓縮。通过快速色谱(100%己垸)纯化所得残余物，得到((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)三甲基硅垸(5.49g， 21.58 mmol， 97%产率)。'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.39 (d, ^1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.47和1.5 Hz, 1H),7.20 (t, JH-f=74 Hz, IH), 7.08 (d, J=8.47 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.18 (s， 9H)。
步骤2: l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯
将((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(5.49 g， 21.58 mmol)于CH3OH中的溶液用碳酸钾(29.8 g， 216 mmol)处理，搅拌3小时并在己烷与水之间分配。将有机相分离，经Na2S04干燥并在真空中浓縮，得到呈褐色油状物的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(2.55 g， 14.00 mmol， 64.9%产率)。& NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 7.39(d, 7=1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd， J=8.46和1.1 Hz, 1H), 7.18 (t, JH-f=74 Hz, IH), 7.09 (d, J=8.35Hz， 1H), 2.16 (s, 3H)。
步骤3: l-(二氟甲氧基)-4-((4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯
将4-氟-l-碘苯(0.6 g， 2.7 mmol)和l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(0.74 g，4.05 mmol)的混合物用1 mL DMF和三乙胺(2.6 ml， 19 mmol)处理，接着用碘化亚铜(26 mg， 0.14mmol)、双(三苯基膦)二氯钯(0.29 g， 0.41 mmol)禾[12mLDMF处理。
将反应物在室温下在氮气下搅拌过夜并在真空下浓縮。通过快速色谱(EtOAC:己垸)纯化所得浓縮物，得到呈油状物的l-(二氟甲氧基)-4-((4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯(> 700mg， 93%产率)。
步骤4和5: 2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
使用与实例1步骤3和4中所述基本上相同的程序并使用l-(二氟甲氧基)-4-((4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯和l-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲基苯，获得呈白色固体的标题产物，通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。MS m/e (M+H)+ 364.3 。
实例4
制备(5S)-2-氨基-4-(4-( 二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4印-酮[入]和(511)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-111-咪唑-5(4H)-酮[B]
使用与实例2中所述基本上相同的程序并使用2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物，获得标题产物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。标题产物A (S-对映异构体)，MS m/e (M+H)+ 364.3;[a ]D2、+12.9(c二P/o,于MeOH中)；和标题产物B(R-对映异构体)，MS m/e (M+H)+ 364.3，[a ]D25=-12,0(c=l%，于MeOH中)。
实例5-22
制备2-氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物使用与实例1和3中所述基本上相同的程序并使用适当卤苯和苯基乙炔，获得表I中所示的化合物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。表I
<formula>formula see original document page 57</formula>
N、
R4、
R7
实例号 R4 Rs R7
6
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
CH3C2H5C2H5正丙基异丙基环丙基CH=CH2CF3CH2FCH2FOCH3CIFCH3CH3CH3CH3CH3
360.1
360.1
378.4
374.2374370*358
400.1364.1382.1360*311
350.05
429.3442.1378.14401.14396.13
HHFHHHHHHHHHHHFFSF
o
r r 3 N
HHHHHHHHHHHHHBBMC
F
2
c
3
2 TlHT_H>LH>LHTr~>LHTr-T>HILH>LH_LI'Tr->LHILH_LHTlHTlH实例23-34
制备5(S)-2-氨基-5-经取代-4-(二氟甲氧基)苯基I-3-甲基-3，5-二氢-4好-咪唑-4-酮和5(R)-2-氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4好-咪唑-4-酮化合物
使用与实例2中所述基本上相同的程序并使用适当外消旋2-氨基-5-降取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4//-咪唑-4-酮，获得表II中所示的对映异构化合物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。
表II
H2N /
R4、
R7
实例号手性RsR7[M+HJ+aD25*
235-SHHC2H5360.20+11.8
245-RHHC2H5360.20-13.6
255-RHH环丙基370**+18.0
265-SHH环丙基372.15-13.0
275-SHHCI366.10+32.6
285-RHHCI366.10-29.8
295-SHHBr424-11
305-RHHBr424.1+18
315誦SBrFCH3—+31
325-RBrFCH3—-23
335-RHHCH=CH2356**+17
345-SHHCH=CH2358-19
* 1%甲醇溶液
** [M-町实例35
制备2-氨基-5-(3-丁氧基苯基)-5-3-氯-4-(二氟甲氧基)-苯基l-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮<formula>formula see original document page 59</formula>
步骤l: 3-((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚
将双(三苯基膦)二氯钯(II) (242 mg， 0.345 mmol)、 Cul (39 mg， 0.207 mmol)、三乙胺(3.49 g， 4.8 ml， 34.5 mmol)和2-氯-l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯(1.54 g， 7.6 mmol)于DMF中的混合物用3-碘苯酚(1.52g， 6.9 mmol)处理，搅拌3小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将萃取液合并，用水洗涤，经Na2S04干燥并在真空中浓縮，得到残余物。通过快速色谱(Si02， 1:9至l」3:7 EtOAc:己垸)纯化所述残余物，得到呈红色油状物的3-((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚(1.55 g， 73%产率)，MS (-ESI): m/z 293
([M國H]-);
步骤2: l-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙垸-l，2-二酮
将3-((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚(1.55 g， 5.25 mmol)于无水DMSO中的溶液用双(乙腈)二氯钯(II) (135 mg， 0.525 mmol)处理，在145。C下加热过夜，冷却到室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将经合并的萃取液用水洗涤，经Na2S04干燥并在真空中浓縮至5 g硅藻土上。通过快速色谱(Si02， 1:9至U l:4EtOAc:己烷)纯化所得残余物，得到呈黄色固体的l-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙垸-l,2-二酮(1.45 g， 84%产率)，MS (+ESI): m/z 327 ([M+H]+)。
步骤3: 2-氨基-4-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)陽
酮
将l-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙垸-l,2-二酮(1.45 g， 4.43mmo1) 和1-甲基胍(727 mg， 6.65 mmol)于EtOH中的混合物用Na2C03 (705 mg， 6.65 mmol) 处理，在回流温度下加热l小时，冷却到室温并过滤。用EtOH洗涤滤饼，并将经合并 的滤液浓縮至硅藻土上。通过快速色谱(Si02， DCM到1:9 MeOH:DCM)纯化所得残 余物，得到呈灰色泡沫剂状物的2-氨基-4-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮(965 mg， 56%产率)。
步骤4: 2-氨基-4-(3-丁氧基苯基)-4-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑 -5(4H)隱酮
将2-氨基-4-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮 (50mg， 0.131 mmol)于DMF中的混合物依次用Cs2C03 (43 mg， 0.131 mmol)和正丁 基溴化物(20mg， 15.4 iaL， 0.144 mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀 释并用EtOAc萃取。将经合并的萃取液经Na2S04干燥，并在真空中浓縮得到油状物。 将所述油吸收于250 mg硅藻土上并通过快速色谱(Si02， DCM到1:9 MeOH:DCM)纯 化，得到呈白色粘性油状物的标题产物(25 mg， 43%产率)，通过NMR和质谱分析对 其进行鉴别。MS (+ESI): m/z 438 ([M+H]+)。
实例36-45
制备2-氨基-5-(3-烷氧基苯基)-5-经取代-4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-很-咪唑-4-酮化合物
使用与实例35中所述基本上相同的程序并使用适当2-氨基-5-(3-羟基苯基)-5-[经取 代-4-(二氟甲氧基)苯基]-'3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物和所需垸基碘化物或烷基 溴化物，获得表m中所示的化合物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。
60表HI
OCHF,
实例号
R'
R7-实例49
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
将2-氨基-4-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-111-咪唑-5(411)-酮(0.75 g, 1.696 mmol)、乙腈和吡咯烷的混合物通过经N2鼓泡而脱气，在持续N2鼓 泡下用戊-l-炔(0.251 ml， 2.54mmol)处理，随后用双(三苯基膦)-二氯钯(0.119 g， 0.170 mmol)和碘化铜(I) (0.016 g， 0.085 mmol)处理，加热到6(TC持续30分钟。将反应混 合物再用一定量的戊-l-炔(0.251 ml, 2.54 mmol)处理，冷却到室温并在EtOAc与饱和 NaHC03之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2S04干燥并在真空中浓縮。通过 快速色谱(梯度为0-10% MeOH， CHC12)纯化所得残余物，得到呈浅色固体的标题产 物(.635 g， 1.479 mmol，87。/o产率)，通过NMR和质谱分析对其进行鉴另(J。MS m/e (M+H)+ 430.2。
实例50
制备2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯 基1-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
63使用与实例49巾所述基本上相同的程序并使用2-氨基-4-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-(二氟 甲氧基)-3-甲基苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮和甲基炔丙醚，获得标题产物并通过NMR
和质谱分析对其进行鉴别。 实例51-56
制备(5R)-2-氨基-5-3-(炔基)苯基I-5-l4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮和(5S)-2-氨基-5-3-(炔基)苯基卜5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物
使用与实例2中所述基本上相同的程序并使用适当外消旋2-氨基-5-[3-(炔基)苯 基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮，获得表V中所示的对 映异构化合物并通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。
表V
Rs[M+Ha]D25
H410.2-7.2
H410.2+7.2
F428.1-14
F復l+15
F432.4-24
F432.4+22
*1%甲醇
基基基基gg
丙丙丙丙9-q
环环环环ft- &
c c
R s R s s R
1 2
5 5
3 4 5 6实例57
制备2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-3-甲基苯基)-5-[4-氟-3-((￡)-3-甲氧基丙烯基)苯基-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
将2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-lH-咪唑-4-酮(1 当量)和3-甲氧基丙烯-l-基硼酸(1.5当量)于2MK2C03与DME的1:1混合物中的脱 气溶液用Pd(CH3CN)2Cl2 (0.05当量)处理，在95'C下在氮气气氛下加热16小时，冷 却到室温，用水稀释并用CH2Cl2萃取。将萃取液合并，用盐水洗涤，经Na2S04干燥并 在真空中浓缩，得到标题产物，通过NMR和质谱分析对其进行鉴别JHNMR (300 MHz， DMSO-d6) 5卯m 7.63 (dd, 1 H), 7.35-7.41 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m， 2 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.03-7.10 (m， 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.65-6.81 (m, 3 H), 6.25 (dt, 1 H), 4.06 (dd, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.98 (s， 3 H)， 2.18 (s, 3 H)。
实例58-68
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基卜3-甲基-5-(3-经取代-苯基)-3，5-二氧-411-咪唑-4-酮化合物
使用与实例57中所述基本上相同的程序并使用适当2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟 甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-lH-咪唑-4-酮和所需烯基硼酸，获得下文所示的化合物并通 过NMR和质谱分析对其进行鉴别。
实例58: ^氨基-S-H-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜5-[4-氟-3-((E)-4-氟丁-l-烯基)苯 基I-3-甲基-3，5-二氢-4好-咪唑-4-酮
65NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.21-7.46 (m， 3 H)， 7.12 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.68 (br. s., 2 H), 6.58 (d, 1 H), 6.22 (dt, 1 H), 4.56 (dt, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.53-2.70 (m， 2 H)， 2.17 (s， 3 H)。
实例59: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[4-氟-3-((E)-丙-l-烯基)苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.58 (dd, 1 H), 7.22-7.38 (m, 3 H), 6.99-7.15 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.66 (br. s., 2 H), 6.46 (dd, 1 H), 6.22 (dq, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.87 (dd, 3 H)。
实例60: L氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-4-氟-3-((E)-4-甲氧基-丁-l-烯基) 苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪哇-4-酮
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.60 (dd, 1 H), 6.82-7.41 (m, 6 H)， 6.68 (br. s., 2 H)， 6.51 (d， 1 H)， 6.21 (dt, 1 H), 3.44 (t, 2 H), 3.25 (s, 3 H)， 2.98 (s, 3 H), 2.39-2.48 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H)。
实例61: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基I-3-甲基-5-[((E)-3-丙-l-烯基)苯 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮!H NMR (300 MHz, DMS0-d6) S ppm 7.17-7.47 (m， 6 H), 7.06 (d， 1 H)， 7.10 (t, 1 H)， 6.63 (br. s., 2 H), 6.37 (dd, 1 H), 6.18 (dq, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.17 (s， 3 H), 1.82 (dd, 3 H)。
实例62: 2-氨基-5-4(-二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-3-((E)-3-甲氧基丙-l-烯基)苯 基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.44-7.56 (m, 1 H), 7.17-7.44 (m， 5 H), 7.07 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.64 (br. s., 2 H), 6.56 (d， 1 H), 6.22 (dt, 1 H)， 4.02 (dd， 2 H), 3.27 (s， 3 H), 2.98 (s， 3 H), 2.18 (s, 3 H)。
实例2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[3-((￡)-4-氟丁-1-烯基)苯基卜3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.42-7.51 (m， 1 H)， 7.17-7.37 (m, 5 H), 7.07 (d, 1 H), 7.10 (t， 1 H), 6.64 (br. s., 2 H)， 6.47 (d， 1 H)， 6.17 (dt， 1 H)， 4.54 (dt， 2 H)， 2.98 (s, 3 H), 2.52-2.67 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H)。
实例64: 2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[3-((E)-4-甲氧基丁-l-烯基)苯 基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮!H NMR (300 MHz, DMSO陽d6) S卯m 7.39-7.46 (m, 1 H), 7.15-7.38 (m, 5 H)， 7.06 (d, 1H), 7.10 (t, 1 H)， 6.66 (s, 2 H)， 6.40 (d, 1 H)， 6.13 (dt, 1 H), 3.43 (t， 2 H), 3.24 (s， 3 H), 2.98 (s， 3 H), 2.39 (dt， 2 H), 2.17 (s, 3 H)。
实例65: 2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-5-[((￡)-3-丙-1-烯基)苯基1-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.59 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H)， 6.91-7.46 (m, 6 H), 6.77 (br. s., 2 H), 6.38 (dq， 1 H)， 6.20 (dq, 1 H), 2.99 (s， 3 H), 1.83 (dd， 3 H)。
实例66: 2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基-5-[3-((￡)-3-甲氧基丙-1-烯基)苯基1-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.60 (d， 1 H), 7.49 (dd， 1 H), 6.94-7.47 (m, 6 H), 6.78 (br. s., 2 H), 6.57 (d, 1 H), 6.24 (dt, 1 H), 4.02 (dd, 2 H), 3.23-3.28 (m, 3 H), 3.00 (s, 3H)。
实例67: 2-氨基-5-3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-[3-((￡)-4-甲氧基丁-1-烯基)苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
68CI
^ NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.59 (d, 1 H)， 7.48 (dd, 1 H)， 6.92-7.47 (m, 6 H), 6.77 (br. s., 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.18 (dt, 1 H), 3.43 (t, 2 H), 3.25 (s， 3 H)， 2.99 (s, 3 H), 2.40 (qd, 2 H)。
实例68: 2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-3-((E)-4-氟-丁-l-烯基)苯基-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.59 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H)， 7.41-7.46 (m， 1 H), 7.23-7.38 (m, 4 H), 7.22 (d， 1 H), 6.77 (br. s., 2 H), 6.49 (d, 1 H)， 6.19 (dt, 1 H), 4.54 (dt, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.53-268 (m, 2 H)。
实例69
制备(58)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
将(511)-2-氨基-4-(3-溴苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1^1-咪唑-5(4印-酮(0.25 g， 0.59 mmol)和1 mL吡咯垸于2 ml乙腈中的溶液通过使氮气鼓泡通过所述 溶液而脱气15分钟。在持续进行吹扫时，添加甲基炔丙醚(0.16 g， 2.36 mmol， 4当量)，
69接着按顺序添加PdCl2(PPh3)2(0.041 g， 0.06 mmol， 10 mol。/o)和Cul(0.006 g， 0.03 mmol，
5 mol。/。)。搅拌混合物并将其加热到6(TC持续18小时，冷却到室温并在EtOAc与NaHC03 水溶液之间分配。将有机相分离，依次用NaHC03溶液和盐水洗涤，经Mg2S04干燥并 在真空中浓缩。通过艾索克派(Isco Companion)上的快速色谱(0-5% DCM:MeOH梯 度)纯化所得残余物，得到呈灰白色固体的标题产物(60%产率)，通过NMR和质谱分 析对其进行鉴别。(MS w/e (M+H)+414.4)， [ a ]D25=+l(c=lo/0，于MeOH中)。 实例70
制备(51^)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
使用与实例69中所述基本上相同的程序并使用(5S)-2-氨基-4-(3-溴苯基)-4-(4-(二氟 甲氧基)-3-甲基苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮，获得呈灰白色固体的标题产物(65%产 率)，通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。(MS m/e (M+H)+414.4)， [ a ]D25=-l(c=l%， 于MeOH中)。
实例71
制备2-氨基-5，5-双-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮
<formula>formula see original document page 70</formula>
步骤l:双(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)乙炔将三甲基硅烷基乙炔(0.207 g， 2.11mmol)、 4-溴-l-二氟甲氧基-2-甲基-苯(l.OOg， 4.22mmol)、四(三苯基膦)钯(56mg， 0.0485 mmol)和吡咯烷(lml， 12 mmol)合并 于CEM顶部搭扣式微波瓶(CEM snap top microwave vial)中。将反应瓶置于CEM Explorer 微波中并在8(TC下照射30分钟。将粗反应混合物直接倒在硅胶上并通过柱 色谱(己烷)纯化，得到0.519 g呈透明油状物的1,1'-(1,2-乙炔二基)双[4-二氟甲氧基-3-甲基苯](73%)。
NMR (400 MHz， DMSO-^) S ppm 2.24 (s, 6 H) 7.19 (d, 2 H) 7.26 (t, J=73.7 Hz， 2H) 7.44 (q, 7=8.6, 2.1 Hz, 2 H) 7.51 (d， /=1.4 Hz, 2 H); MS (EI) m/z 338 [M+]。 步骤2: 1，2-双-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙垸-1，2-二酮
将双(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)乙炔(0.494 g， 1.46 mmol)于DMSO中的溶液用 双(乙腈)二氯钯(43 mg, 0.166 mmol)处理，在145。C下加热7小时，冷却到室温，用 水稀释并用二氯甲烷萃取。将萃取液合并，经硫酸镁干燥并浓縮至硅胶上。通过柱色谱 (于己垸中的10%EtOAc)纯化此残余物，得到呈油状物的1,2-双-(4-二氟甲氧基-3-甲基 陽苯基)-乙烷陽l,2-二酮(0.447)， 'H應R (400 MHz, DMSO陽^) S ppm 2.29 (s, 6 H) 7.35 (d, ■7=8.6 Hz, 2 H) 7.42 (t， J=74.2 Hz， 2H) 7.82 (dd， >8.6, 2.3 Hz, 2 H) 7.90 (d, 2 H); MS (APPI) m/z 371 [M-H]-。
步骤3: 2-氨基-5，5-双-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
将1，2-双-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基〗乙烷-1,2-二酮(0.367 g， 0.991 mmol)于异 丙醇中的溶液依次用甲基胍盐酸盐(0.163 g， 1.48 mmol)和碳酸钠(0.157 g， 105.99 g/mol， 1.48 mmol)处理，在86'C下加热14小时并在真空中浓缩。将所得残余物在水与氯仿之 间分配。将有机相分离，经硫酸钠干燥并浓縮至硅胶上。通过柱色谱[分级梯度；1:1 (EtOAc/己烷)，随后100。/。EtOAc]纯化此残余物，得到透明油状物(0.300克)。将此油 再溶解于乙醚中并浓縮，进行两次，随后置于真空下，得到呈白色泡沫剂状物的标题产 物(71%),通过NMR和质谱分析对其进行鉴别。^ NMR (400 MHz, DMSO-A) S ppm 2.17 (s, 6 H) 2.96 (s, 3 H) 6.68 (s， 2 H) 7.06 (d,风4 Hz, 2 H) 7.11 (t, /=74.2 Hz, 2 H) 7.30 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 2 H) 7.34 (d, 2 H); MS (ES) m/z 424 [M-H]-。
实例72
制备(5R)-2-氨基-S-4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-(4-氟-3-戊-l-炔-l-基苯基)-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮利用手性色谱(克罗派克OD (Chiralpak OD)， 2X25 cm，流动相C02中30%MeOH/DEA)分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.625 g， 1.46mmo1)，提供峰2， RT-3.41min，呈白色固体的(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-l-炔-l-基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.267 g， 0.622 mmol， 43%产率)。
MS附/e (M+H)+430.2, [ a ]D25 = -12.8 (c = 1%，于MeOH中)。
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜5-(4-氟-3-戊-l-炔-l-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性色谱(克罗派克OD， 2X25 cm，流动相C02中30% MeOH/DEA)分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊小炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.625 g， 1.46mmo1)，提供峰1， RT = 3.055 min，呈白色固体的(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.289 g， 0.673 mmol， 46%产率)。MS m/e (M+H)+430.2, [ a ]D25 = +14(c = 1%，于MeOH中)。
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
实例73步骤l: 4-溴-2-(2-羟乙基)苯酚
在1 L圆底烧瓶中装入2-(2-羟乙基)苯酚(50g， 362 mmo1)，并添加THF(724 mL)，得到褐色溶液。将反应物冷却到-25'C。添加硫酸(0.964 mL， 18.09 mmol)。添加N-溴代琥珀酰亚胺(70.9 g， 398 mmo1)并在-25。C下将反应物搅拌1小时，随后使其升温到室温过夜。添加10%硫代硫酸钠溶液(100mL)。添加EtOAc (500 mL)并用水(2X200mL)和盐水(200 mL)洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层。利用快速色谱(0-100%EtOAc/hex)纯化粗物质，提供定量产率的所需产物，并将其直接用于随后的反应中。&NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 9.60 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.0 Hz, IH)， 4.65 (b, IH)， 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (t， J = 7.0 Hz， 2H)。
步骤2: 2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇
在1 L圆底烧瓶中装入4-溴-2-(2-羟乙基)苯酚(79 g， 362 mmol)，并添加DMF(326mL)和水(36.2 mL)，得到无色溶液。添加碳酸钾(200 g， 1448 mmol)。添加2-氯-2，2-二氟乙酸钠(60.7 g， 398 mmol)。使反应物升温到120。C过夜。使反应物冷却。用EtOAc(1L)稀释溶液并用水(500 mL)洗涤。用盐水(3X300 mL)洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层。利用快速色谱(0-100% EtOAc/hex)纯化粗物质，提供呈透明油状物的2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇(30 g， 112 mmol， 31.0%产率)。'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)S 7,49 (d, J = 8.7 Hz， 1H), 7.41 (t, JH-f = 74 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (b, 1H),3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz， 2H)。
步骤3: 4-溴-l-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)苯
在250 mL圆底烧瓶中装入2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇(20 g， 74.9 mmol)，并添加CH2Cl2(150mL)，得到浅橙色溶液。将溶液冷却到-4(TC 。添加DAST( 11.87 mL，90 mmol)。使反应物逐渐升温到室温。去除溶剂并利用快速色谱(0-60% EtOAc/hex)纯化粗物质，提供呈浅黄色油状物的4-溴-l-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)苯(7.69 g， 28.6mmol， 38.2%产率)。'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 7.59 (s， 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.20 (t, JH-F = 74 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62 (dt, JH-F = 57.1, J = 6.3 Hz,
732H), 3.00 (dt, JH-F = 24.3, J = 6.3 Hz, 2H)。
步骤4: l-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-(苯基乙炔基)苯
在50mL圆底烧瓶中装入4-溴-l-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)苯(lg， 3.72mmo1)，并添加乙腈(4.5 mL)和吡咯垸(3.0 mL)，得到无色溶液。添加乙炔苯(0.490 mL， 4.46mmol)并使N2鼓泡通过反应物达20分钟。添加双(三苯基膦)氯化钯(II) (0.261 g， 0.372mmol)并持续N2鼓泡。添加碘化铜(I) (0.035 g， 0.186 mmol)并将反应物加热到60°C持续3小时。将反应物冷却到室温。使反应物在乙醚(50mL)与1MHC1 (25 mL)之间分配。用1MHC1 (25mL)和盐水(25mL)洗漆有机层。用Na2S04干燥有机层。于二氧化硅上干燥粗物质。利用快速色谱(梯度0-10% EtOAc/hex)纯化粗品，提供呈橙色油状物的l-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-(苯基乙炔基)苯(0.39g， 1.344 mmol， 36.1%产率)。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 7.35-7.55 (m, 7H)， 7.27 (t， JH—F = 74 Hz, 1H)， 7.21(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4,62 (dt, JH-f = 57.1， J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (dt, JH-F = 24.3, J = 6.3 Hz,2H)。
步骤5: l-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-2-苯基乙烷-l，2-二酮
在50 mL圆底烧瓶中装入l-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-(苯基乙炔基)苯(0.39 g，1.344 mmol),并添加DMSO (2.69 mL)，得到橙色溶液。添加双乙腈二氯钯(0.035 g，0.134 mmol)并将反应物加热到12(TC持续18小时，直到LC/MS确定完成。将反应物冷却到室温。使反应物在EtOAc (70mL)与水(50mL)之间分配。用水(2X50mL)和盐水(2X50 mL)洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层。利用快速色谱(梯度0-20%EtOAc/hex)纯化粗物质，提供呈橙色固体的l-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-2-苯基乙烷-l,2-二酮(0.266 g， 0.825 mmol， 61.4%产率)。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 7.35-7.60 (m, 7H)， 7,27 (t， JH.f = 74 Hz， 1H), 7.21(d， J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (dt, Jh-f = 57.1, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (dt， JH陽F = 24.3， J = 6.3 Hz,2H)。
步骤6: 2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-111-咪唑-5(411)-
酮
在50mL圆底烧瓶中装入l-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-2-苯基乙垸-l，2-二酮(0.26 g， 0.807 mmol)，并添加乙醇(3.23 mL)，得到黄色溶液。添加碳酸钠(0.086 g，0.807 mmol)和1-甲基胍盐酸盐(0.088 g， 0.807 mmol)并将反应物加热到80°C 。将反应物加热4小时并随后冷却。去除溶剂。利用快速色谱(梯度0-10。/。MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，提供呈灰白色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-lH-咪唑-5(4H)-酮(0.19 g， 0.503 mmol， 62.4%产率)。
MS w/e(M+H)+378.2。
实例75
制备(5R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-l-甲基-4-苯基-lH-咪唑誦5(4H)-酮
利用手性色谱(克罗派克OJ, 2X25 cm，流动相己烷/DEA中12% EtOH/DEA)分离2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-l-甲基-4-苯基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(0.160 g， 0.424mmo1)，提供峰l， RT=5.68min，呈白色固体的(5R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-11^咪唑-5(411)-酮(0.053 g， 0.14mmol， 33%产率)。
MS w/e (M+H)+ 378.2, [ a ]D25 = +16.6 (c = 1%，于MeOH中)。
实例76
制备(5S)-2-氨基-4-(4-( 二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-l-甲基4-苯基-lH-咪唑-5(很)-酮
利用手性色谱(克罗希尔OJ (ChiralCel OJ)， 2X25 cm，流动相己烷/DEA中12%EtOH/DEA)分离2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-l-甲基-4-苯基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(0.160 g， 0.424 mmol)，提供峰2， RT = 6.49 min，呈白色固体的(5S)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-l-甲基-4-苯基-lH-咪唑-5(4H)-酮 (0.048 g， 0,13 mmol， 31%产率)。
MS附/e (M+H)+ 378.2, [ a ]D25 = -17.4 (c = 1%，于MeOH中)。
实例77
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪
步骤h l-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-(苯基乙炔基)苯
在50mL圆底烧瓶中装入4-溴-l-(二氟甲氧基)-2-甲基苯(0.8g， 3.37mmo1)，并添 加DMF (6.75 mL)，得到无色溶液。添加l-乙炔基-3-甲基苯(0.436 mL， 3.37 mmol) 和三乙胺(2.352 mL， 16.87 mmol)。通过用N2鼓泡来使反应物脱气。
添加双(三苯基膦)氯化钯(II) (0.118 g， 0.169 mmol)并持续N2鼓泡。添加碘化亚铜 (0.032 g， 0.169 mmol)。将反应物加热到6(TC持续12小时。将反应物冷却并使其在乙 醚(70mL)与1MHC1 (50mL)之间分配。用1M HC1 (50mL)和盐水(2X50 mL) 洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层。利用快速色谱(100%己垸)纯化粗品，提供具有 极少量杂质的呈黄色油状物的l-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-(间甲苯基乙炔基)苯(0.88 g， 3.23 mmol， 96%产率)。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 7.05-7.70 (m, 7H)， 7.18 (t, JH.F = 74 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H)。
步骤2: l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-间甲苯基乙烷-l,2-二酮
在50 mL圆底烧瓶中装入l-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-(间甲苯基乙炔基)苯(0.88 g, 3.23mmo1)，并添加DMSO (6.46 mL)，得到黄色溶液。添加双乙腈二氯钯(0.084 g， 0.323 mmol)。将反应物加热到120。C持续4小时。使反应物在EtOAc (50mL)与水(20 mL)之间分配。用水(20mL)和盐水(2X20 mL)洗涤有机层。用Na2S04干燥有机 层。利用快速色谱(0-40%EtOAc/hex)纯化粗物质，提供呈黄色固体的l-(4-(二氟甲氧 基)-3-甲基苯基)-2-间甲苯基乙烷-l,2-二酮(0.4 g， 1.315 mmol， 40.7%产率)。
唑-4-酮
76&雇R (400 MHz, DMSO-d6) S 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1 h)， 7.48 (T, j = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, JH-f = 74 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
步骤3: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3,5-二氢-4H陽 咪唑-4-酮
在50mL圆底烧瓶中装入l-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-2-苯基乙垸-l,2-二酮 (0.26 g， 0.807 mmol)，并添加乙醇(3.23 mL)，得到黄色溶液。添加碳酸钠(0.086 g， 0.807 mmol)禾n 1-甲基胍盐酸盐(0.088 g， 0.807 mmol)并将反应物加热到80°C 。将反 应物加热4小时且随后冷却。去除溶剂。利用快速色谱(梯度0-10%MeOH/CH2Cl2)纯 化粗物质，提供呈灰白色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-lH-咪唑-5(4H)-酮(0.19 g， 0.503 mmol， 62.4%产率)。
MS附/e (M+H)+ 360.2。
实例78
制备(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜3-甲基-5-(3-戊-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在5 mL小瓶中装入(R)-2-氨基-4-(3-溴苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-l-甲基 -111-咪唑-5(4印-酮(0.2 g， 0.471 mmol)，并添加乙腈(0.566 mL)和吡咯烷(0.377 mL), 得到无色溶液。用N2鼓泡20分钟来使溶液脱气。添加戊-l-炔(0.070 mL， 0.707 mmol)。 添加双(三苯基膦)二氯钯(0.017 g， 0.024 mmol)。添加碘化铜(I) (4.49 mg， 0.024 mmol)。 使反应物升温到6(TC持续2小时。再添加一定量戊-l-炔(0.070 mL， 0.707 mmol)并且 再持续反应2小时。去除溶剂。使粗物质在EtOAc (10mL)与饱和NaHC03 (5 mL) 之间分配。用水洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层。去除溶剂，并利用快速色谱(梯 度10%MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，提供呈白色固体的(S)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-l-甲基-4-(3-(戊-l-炔基)苯基)-lH-咪唑-5(4H)-酮(0.115 g, 0.280 mmol， 59.3% 产率)。MS m/e (M+H)+ 412.1， [ a ]D25 = +3.6 (c = 1%，于MeOH中)。 实例79
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基卜3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑<formula>formula see original document page 78</formula>
利用手性色谱(克罗派克OJ， 2X25 cm，流动相己垸/DEA中8% iPrOH/DEA)分 离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消 旋混合物(0.211 g， 0.424mmol)，提供峰l， RT=7.05min，呈白色固体的(5R)-2-氨基 -4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1^1-咪唑-5(411)-酮(0.08 g， 0.21 mmol， 38%产率)。
MS w/e (M+H)+ 374.2, [ a ]D25 = +15.2 (c = 1%，于MeOH中)。
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基卜3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑 -4-酮<formula>formula see original document page 78</formula>
利用手性色谱(克罗希尔OJ， 2X25 cm，流动相己烷/DEA中8% iPrOH/DEA)分 离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消 旋混合物(0.211g， 0.424 mmol)，提供峰2， RT = 9.02 min，呈白色固体的(5S)-2-氨基 -4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)-1-甲基-4-苯基-111-咪唑-5(411)-酮(0.078 g， 0.21 mmol， 37%产率)。
-4-酮
实例80MS附/e (M+H)+374.2, [ a ]D25 = -14.0 (c = 1%，于MeOH中)。
使用上述程序，获得表VI中所示的对映异构化合物，并通过质谱分析加以鉴别。 表VI
实例号手性R7[M+H]+[a]D25*
755-SCH2CH2F378.1+16.6
765-RCH2CH2F378.1-17.4
795-S丙基374.2+15.2
805-R丙基374.2-14.0
实例81
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑 隱4-酮
步骤1: l-(3-(丁-l-炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-l，2-二酮
在50mL圆底烧瓶中装入l-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-l,2-二酮 (0.64 g， 1.734 mmol)，并添加DMF (4.16 mL)和Et3N (2.77 mL)，得到黄色溶液。通 过用N2鼓泡来使反应物脱气。通过鼓泡添加丁-l-炔(0.094 g， 1.734 mmol)。添加双(三 苯基膦)氯化钯(II) (0.061 g， 0.087 mmol)。添加碘化铜(I) (0.017 g， 0.087 mmol)。将 反应物密封并升温到60°C。用EtOAc (30mL)稀释反应物并用1M HC1 (20 mL)洗涤。 用盐水(3 X 10 mL)洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层。利用快速色谱(0-40% EtOAc/hex) 纯化粗物质，提供呈黄色固体的l-(3-(丁-l-炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙 烷-l，2-二酮(0.25 g， 0.730 mmol， 42.1%产率)。步骤2: 2-氨基-4-(3-(丁-l-炔基)苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-l-甲基-lH-咪 唑-5(4H)-酮
在25 mL圆底烧瓶中装入l-(3-(丁-l-炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷 -1,2-二酮(0.2 g， 0.584 mmol)，并添加乙醇(4.67 mL)，得到橙色溶液。添加碳酸钠(0.062 g， 0.584 mmol)和1-甲基胍盐酸盐(0.064 g， 0.584 mmol)。将反应物加热到8(TC持续 4小时。去除溶剂，并利用快速色谱(10%MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，提供呈白色固 体的2-氨基-4-(3-(丁-l-炔基)苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-l-甲基-lH-咪唑 -5(4H)-酮(0.13 g， 0.327 mmol， 56.0%产率)。
MS附/e (M+H)+ 398.2。
实例82
制备2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在50 mL圆底烧瓶中装入2-氨基-4-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯 基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮(1.2 g， 2.71 mmol)，并添加乙腈(6.51 mL)和吡咯烷(4.34 mL)，得到无色溶液。用N2冲洗反应物。将反应物冷却到0'C。
添加双(三苯基膦)氯化钯(II) (0.095 g， 0.136 mmol)。添加碘化铜(I) (0.026 g， 0.136 mmol)。使丁-l-炔鼓泡通过反应物。使反应物升温到室温。24后，反应未完成并再次使 丁-l-炔鼓泡通过反应物。12后，反应完成。在真空中去除溶剂。利用快速色谱(0-10% MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，提供两种产物的混合物。通过利用基尔森HPLC (Gilson HPLC)和吉姆尼(Gemini) 30X50柱10-100%乙腈/水(0.5% NH4OH)的反相色谱来 纯化混合物，分离出两种产物。第一峰对应于所需产物2-氨基-4-(3-(丁-l-炔基)-4-氟苯 基)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮(0.225 g， 0.542 mmol， 19.96%产率)。
MS m/e(M+H)+416.1。
实例83制备(5R)-2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性色谱(克罗派克AD-H ， 2 X 25 cm ,流动相己烷/DEA中 5%MeOH/EtOH/DEA)分离2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲 基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.200 g， 0.424 mmol)，提供峰 1， RT= 8.027 min，呈白色固体的(5R)-2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲 氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.08 g， 0.19 mmol， 42%产率)。
MS附/e (M+H)+416.3, [a ]D25 = -15.8 (c= 1%，于MeOH中)。
制备(5S)-2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性色谱(克罗派克AD-H ， 2 X 25 cm ，流动相己垸/DEA中 5%MeOH/EtOH/DEA)分离2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲 基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.211g， 0.424 mmol)，提供峰2, RT = 10.07 min，呈白色固体的(5S)-2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧 基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.075 g， 0.18 mmol， 40%产率)。
MS w/e (M+H)+416.3， [ a ]D25 = +16.6 (c = 1%，于MeOH中)。
实例85
制备2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基
实例84-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮
步骤1: 2-环丙基-l-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)苯
在50mL圆底烧瓶中装入2-环丙基-l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯(0.5g，2.401 mmol), 并添加DMF (5.76 mL)和ET3N (3.84 mL)，得到浅黄色溶液。添加4-溴-l-氟-2-(3-氟 丙氧基)苯(0.603 g， 2.401 mmol)。用N2鼓泡20分钟来使反应物脱气。添加双(三苯基 膦)氯化钯(II) (0.084 g, 0.120mmo1)。添加碘化铜(I) (0.023 g， 0.120 mmol)。停止N2 鼓泡并将反应物加热到5(TC。反应物变为深褐色。将反应物加热过夜。将反应物冷却到 室温。使反应物在乙醚(50mL)与1MHC1 (25mL)之间分配并分离各层。用1MHC1 (25 mL)和盐水(3X20 mL)洗涤有机层。用Na2S04千燥有机层。利用快速色谱(0-20% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，提供呈黄色油状物的2-环丙基-l-(二氟甲氧基)-4-((4-氟 -3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)苯(0.6 g， 1.586 mmol， 66.0%产率)。
步骤2: l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙垸-l，2-二酮
在50 mL圆底烧瓶中装入2-环丙基-l-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙 炔基)苯(0.6 g， 1.586 mmol)，并添加DMSO (6.34 mL)，得到黄色溶液。添加双乙腈 二氯钯(0.041 g， 0.159 mmol)。将反应物加热到12(TC持续4小时。将反应物冷却到室 温。使反应物在EtOAc (50mL)与水(50mL)之间分配。用水(25mL)和盐水(25 mL)洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层。利用快速色谱(0-20% EtOAc/己垸)纯化粗 物质，提供呈黄色油状物的l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯 基)乙烷-l,2-二酮(0,276 g， 0.673 mmol， 42.4%产率)，静置后凝固。
步骤3: 2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基卜3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在25 mL圆底烧瓶中装入l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基) 苯基)乙垸-l,2-二酮(0.276 g， 0.673 mmol)，并添加EtOH (2.69 mL)，得到黄色溶液。 添加碳酸钠(0.071 g， 0.673 mmol)。添加1-甲基胍盐酸盐(0.074 g， 0.673 mmol)。将反应物加热到9(TC持续3小时。去除溶剂。将粗物质装载到溶解于少量CH2Ch中的二 氧化硅上，并利用快速色谱(0-10%MeOH/CH2Cl2)纯化，提供呈浅黄色固体的2-氨基 —4_(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)-1-甲基-111-咪唑-5(411)-酮(0.251 g， 0.539 mmol， 80%产率)。
制备(5R)-2-氨基-5-3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基I-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性色谱(克罗派克AD-H， 0.46X25 cm,流动相己垸/DEA中8% EtOH/DEA) 分离2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.210 g， 0.424 mmol)，提供峰2， RT = 9.83min， 呈白色固体的(5R)-2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.082 g， 0.18 mmol， 39%产率)。
MS附/e (M+H)+466.1, [ a ]D25 = +11 (c = 1%，于MeOH中)。<formula>formula see original document page 83</formula>实例87
制备(58)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性色谱(克罗派克AD-H， 0.46X25 cm，流动相己烷/DEA中8% EtOH/DEA) 分离2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-
实例86二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.211g， 0.424 mmol)，提供峰l， RT = 8.46 min， 呈白色固体的(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.083 g， 0.18mmo1， 40%产率)。
MS w/e (M+H)+ 466.1, [ a ]D25 = -10.8 (c = 1%，于MeOH中)。
实例88
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基I-5-(4-氟-3-戊-l-炔-l-基苯基)-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1: ((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷
在250 mL圆底烧瓶中装入4-溴-l-(二氟甲氧基)-2-(2-氟乙基)苯(10 g， 37.2mmo1)， 并添加DMF (44.6 mL)和ET3N (29.7 mL)，得到无色溶液。通过用N2鼓泡来使反应 物脱气。添加乙炔基三甲基硅烷(6.17 mL， 44.6 mmol)。添加双(三苯基膦)氯化钯(II) (1.304 g， 1.858 mmol)。添加碘化铜(I) (0.354 g, 1.858 mmol)。将反应物加热到6(TC持 续4小时。使反应物在EtOAc (300 mL)与1M HC1 (100 mL)之间分配。用盐水(3 X100mL)洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层。利用快速色谱(100%己烷)纯化粗物 质，提供呈油状物的((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(7.63g， 26.6 mmol， 71.7%产率)，以原样用于随后的反应中。
步骤2: l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-(2-氟乙基)苯
在250 mL圆底烧瓶中装入((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷 (7.6 g， 26.5mmo1)，并添加MeOH (53.1 mL)，得到浅褐色溶液。添加碳酸钾(14.67 g， 106mmo1)。将反应物在25。C下搅拌3小时。用己垸(300 mL)稀释反应物。用水洗涤 有机层。用Na2S04干燥有机层。在真空中去除溶剂，提供呈深褐色油状物的l-(二氟甲 氧基)-4-乙炔基-2-(2-氟乙基)苯(5g， 23.34 mmol， 88%产率)。
固R (400 MHz, DMSO-d6) S 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8,7 Hz, 1H)， 7.21 (t, JH.F = 74 Hz, IH)， 7.14 (d, J = 8.7 Hz, IH)， 4.62 (dt, JH-f = 57.1, J = 6.3 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 2.95(dt, JH-F =24.3, J = 6.3 Hz， 2H)。
步骤3: 2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)-l-氟苯
在250 mL圆底烧瓶中装入l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-(2-氟乙基)苯(5 g， 23.34 mmol)，并添加DMF (28.0mL)禾Q ET3N，得到褐色溶液。添加2-溴-l-氟-4-碘苯(7.02 g， 23.34 mmol)。通过用N2鼓泡来使反应物脱气。添加双(三苯基膦)氯化钯(II) (0.819 g， 1.167 mmol)。添加碘化铜(I) (0.222 g， 1.167 mmol)。将反应物搅拌1小时。使反应物 在EtOAc (300 mL)与IN HC1 (100mL)之间分配。用盐水(3X100mL)洗涤有机层。 用Na2S04干燥有机层。利用快速色谱()纯化粗物质，提供呈浅褐色油状物的2-溴 -4-((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)-1-氟苯(7.11 g， 18.36 m腦l， 79%产率)。
步骤4: l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙垸-l，2-二酮
在100 mL圆底烧瓶中装入2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)-l-氟 苯(7.11 g， 18.36 mmol)，并添加DMSO (36.7 mL)，得到黄色溶液。添加双(乙腈)氯 化钯(II) (0.476 g， 1.836 mmol)。将反应物加热到14(TC持续4小时。将反应物冷却。 使反应物在EtOAc (300 mL)与水(100mL)之间分配。用水(100mL)和盐水(3X 100 mL)洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层。利用快速色谱(0-40% EtOAc/己烷)纯 化粗物质，提供呈黄色固体的l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙 烷-l,2-二酮(3.18 g， 7.59 mmol， 41.3%产率)。
步骤5: 1-(3-溴-4-(戊-1-炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙垸-1，2-
二酮
在5 mL圆底烧瓶中装入l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙 烷-l,2-二酮(0.5 g， 1.193 mmol)，并添加DMF (1.431 mL)和Et3N (0.954 mL)，得到 黄色溶液。通过用N2鼓泡来使反应物脱气。添加乙炔。添加双(三苯基膦)氯化钯(11)(0.042 g， 0.060mmo1)。添加碘化铜(I) (0.011 g， 0.060mmo1)。将反应物在60。C搅拌4小时。 使反应物在EtOAc UOmL)与IN HC1 (5mL)之间分配。用水(5mL)和盐水(3X5 mL)洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层。利用快速色谱(0-40% EtOAc/己垸)纯化粗 物质，提供呈黄色固体的l-(3-溴-4-(戊-l-炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯 基)乙垸-l,2-二酉同(0.390 g， 0.835 mmol， 70.0%产率)。
步骤6: 2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基1-5-(4-氟-3-戊-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在10 mL小瓶中装入l-(3-溴-4-(戊-l-炔基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯 基)乙烷-l,2-二酮(0.384 g， 0.822 mmol)，并添加EtOH (1.644 mL)，得到褐色溶液。添加碳酸钠(0.087 g， 0.822 mmol)。添加1-甲基胍盐酸盐(0.090 g， 0.822 mmol)。将 反应物加热到卯'C。 4小时后，冷却反应物并去除溶剂。利用快速色谱(2-10% MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，提供呈灰白色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙 基)苯基)-4-(4-氟-3-(戊-l-炔基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮(0.164 g， 0.355 mmol， 43.2%产率)。
MS m/e(M+H)+462.2。
实例89-92
使用与实例88步骤5和6中所述基本上相同的程序，并使用l-(3-溴-4-氟苯 基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙烷-l,2-二酮和适当炔，获得下表中的化合物。 表VII
实例号 ^_ [M+H十
C=CCH2CH3 448.2
90 C^CCH2CH(CH3)2 476.2
91 C^CCH2CH2F 466.1
92 C^C环丙基 460.1
实例93
制备(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基卜5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯 基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮利用手性色谱(克罗派克AD, 5X50 cm，流动相己烷/NPA中10%MeOH/EtOH/NPA) 分离2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.430 g, 0.94mmo1)，提供峰1， RT = 5.57min， 呈白色固体的(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙 基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.185 g， 0.40 mmol， 43%产率)。
MS附/e (M+H)+ 460.1， [ a ]D25 = -8.2 (c = 1%，于MeOH中)。实例94
制备(5S)-2-氨基-5-3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯 基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮<formula>formula see original document page 87</formula>利用手性色谱(克罗派克AD， 5 X50 cm，流动相己垸/NPA中10%MeOH/EtOH/NPA) 分离2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮的外消旋混合物(0.430 g， 0.94mmo1)，提供峰2， RT = 6.68min， 呈白色固体的(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙 基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.194 g， 0.42 mmol， 45%产率)。
MS m/e (M+H)+460.1， [ a ]D25 = +5.4 (c = 1%，于MeOH中)。
实例95制备2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-(4-氟-3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮<formula>formula see original document page 87</formula>步骤l: 4-溴-2-氯-l-(二氟甲氧基)苯
在500 mL圆底烧瓶中装入4-溴-2-氯苯酚(10 g， 48.2 mmol)，并添加DMF(115mL) 和水(29mL)，得到无色溶液。依次添加K2C03 (40 g， 289.2 mmol)禾Q 2-氯-2，2-二氟 乙酸(9.43 g， 72.3 mmol， 6.1 mL)并将反应物在120'C加热过夜。将反应物冷却，并 用水稀释且用EtOAc萃取。用1NNaOH (3X100mL)洗涤有机层，以去除未反应的苯 酚。用盐水(100mL)洗涤有机层，用Na2S04干燥，过滤并浓縮得到16 g油状物。将 此油状物吸收到50 g硅藻土上。快速色谱(Si02，己垸到5:95 EtOAc:己垸)纯化，提 供12.61 g (67%)呈无色油状物的标题化合物。
& NMR 500 MHz (CDC13) S 6.49 (t, 1 H , J = 73.02 Hz); 7.1 (dd, 1 H， J = 8.69 Hz, 0.81 Hz); 7.37 (dd, 1 H, J = 8.69 Hz, 2.32 Hz); 7.58 (d, 1 H, J = 2.32 Hz)。
步骤2: ((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷
向500mL圆底烧瓶中装入前一步骤的4-溴-2-氯-l-(二氟甲氧基)苯(12.61 g， 48.98 mmol)、三甲基硅烷基乙炔(7.22 g， 73.47 mmol， 10.4mL)、 TEA (24.8 g， 245 mmol， 34.1 mL)和DMF (12.5mL)。将混合物脱气30分钟，此后添加PdCl2(PPh3)2 (1.72g，
2.45 mmol)和Cul (933 mg, 4.卯mmol)。在氮气下，于65。C下将混合物加热，直到 TLC未观察到起始溴化物(约6小时)。用EtOAc和水稀释冷却的反应混合物。分离水 层并用EtOAc萃取2次。用水洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，过滤并浓缩至72 g 硅藻土上。快速色谱(Si02，己烷到5:95EtOAc:己垸)纯化，提供12 g (89%)呈橙色 油状物的标题化合物。
'H NMR 500 MHz (CDC13) S 0.22 (s， 1 H); 6.5 (t, J = 73.14 Hz, 3 H); 7.12 (d, J =
8.46 Hz, 1 H); 7.32 (dd, J = 8.46 Hz, 1.97 Hz, 1 H); 7.52 (D, J = 1.97 Hz, 1 H)。 步骤3: 2-氯-l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯
在室温下，向前一步骤的((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)三甲基硅垸(12.0 g， 43.67 mmol)于MeOH (llOmL)中的溶液中添加1<:2(:03 (60.3 g， 436.7 mmol)。将反 应混合物搅拌1.5小时，此后过滤混合物。用MeOH洗涤滤饼，并将合并的滤液浓縮至 40 g硅藻土上。快速色谱(Si02，己烷)纯化，提供6.62 g (75%)呈黄色油状物的标 题化合物。
NMR 500 MHz (CDC13) S 3.08 (s, 1 H); 6.51 (t, 1 H, J = 73.02 Hz); 7.16 (d, 1 H， J =8.46 Hz); 7.35 (dd, 1 H, J = 8.46 Hz, 1.97 Hz); 7.55 (d, 1 H, J = 1.97 Hz)。 步骤4: 5-((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-2-氟苯酚
向前一步骤的2-氯-l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯(500mg， 2.54mmol)、 2-氟-5-溴苯酚(5.67 g， 29.7 mmol)禾卩TEA (16.5 g， 163.5 mmol， 22.8 mL)于DMF (75 mL)中 的脱气混合物中依序添加PdCl2(PPh3)2(1.15 g， 1.64 mmol)和Cul(629mg， 3.28mmol)。 将混合物在7(TC下加热过夜，随后冷却到室温。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。 分离水层并再次用EtOAc萃取。用Na2S04干燥合并的有机层，过滤并浓縮至40 g硅藻 土上。快速色谱(SK)2， 5:95EtOAc:己烷到l:4EtOAc:己烷)纯化，提供1.1 g含标题化 合物作为主要组分的不可分离的混合物。将此物质以原样用于下一反应中。 步骤5: l-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-羟基苯基)乙垸-l，2-二酮 向前一步骤的5-((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-2-氟苯酚(1.0 g， 3.2 mmol)于 无水DMSO (13mL)中的溶液中添加PdCl2(ACN)2 (83 mg， 0.32mmol)，并将混合物 在12(TC加热过夜。将冷却的反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。分离水层并用EtOAc 萃取2次。用水洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，过滤并浓縮至5g硅藻土上。快速 色谱(Si02， 5:95 EtOAc:己烷到20:80 EtOAc:己烷)纯化，得到560mg (50%)呈橙红 色固体的标题化合物。MS (-ESI): m/z 343 ([M-H]—)。
步骤6: 2-氨基-5-3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基l-5-(4-氟-3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
向前一步骤的l-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-羟基苯基)乙垸-l,2-二酮(555 mg， 1.61mmo1)于200P EtOH (4.4 mL)的溶液中添加1-甲基胍盐酸盐(265 mg， 2.41 mmol)禾QNa2C03 (256 mg， 2.41 mmol)。将反应混合物在90。C加热1小时，冷却并在 真空中浓缩至700mg硅藻土上。快速色谱(Si02， DCM到l:9MeOH:DCM)纯化，得 到417mg (65%)呈浅黄色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 400.1 ([M+H]+)。
制备2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基l-5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-3-甲基-3，S-二氢 -411-咪唑-4-酮
实例96
<formula>formula see original document page 89</formula>向1打兰(dram)小瓶中装入小搅拌棒、实例95步骤6的2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟 甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-羟基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(79mg， 0.131 mmol) 和DMF (575 uL)。随后依次添加Cs2C03 (64 mg， 0.198 mmol)和碘乙烷(37mg， 19 yL， 0.218 mmol)，并在室温下将混合物搅拌1到2天。将反应混合物用水稀释并 用EtOAc萃取。分离水层并用EtOAc萃取1次。将合并的有机层用水洗涤1次，用Na2S04 干燥，过滤并浓縮至硅藻土上。快速色谱(Si02， 100% A到90% B，其中A为DCM而 B为DCM中的10%MeOH)纯化，提供54.3 mg (38%)呈浅黄色蜡状固体的标题化合 物。
MS (+ESI): m/z 428.1 ([M+H]+)。 实例97
制备2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氢 -411-咪唑-4-酮
以与实例％类似的方式，使用实例95步骤6的2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯 基]-5-(4—氟-3-羟基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(79 mg， 0.131 mmol)、碘丙烷(41 mg， 23.5 yL， 0.218 mmol)、 Cs2C03 (64 mg， 0.198 mmol)和575 u L DMF来制备 标题化合物，提供16.7mg (11%)呈米黄色蜡状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 422.1 ([M+H]+)。
实例98
制备2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基1-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮以与实例96类似的方式，使用实例95步骤6的苯酚(79mg， 0.198 mmol)、 1-溴 -3-氟丙烷(34mg， 22.1 u L， 0.218 mmol)、 Cs2C03 (64mg， 0.198 mmol)和575 uL DMF来制备标题化合物。得到60mg (40%)金色蜡状物。
MS (+ESI): m/z 460.1 ([M+H]+)。
实例99
制备2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基1-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例96类似的方式，使用实例95步骤6的苯酚(79mg， 0.198 mmol)、 1-氟 -2陽碘乙垸(42mg， 19 uL， 0.218 mmol)、 Cs2C03( 64 mg， 0.198 mmol)和575 u L DMF 来制备标题化合物。得到62mg (42%)米黄色泡沫剂状物。
MS (+ESI): m/z 446.1 ([M+H]+)。
实例100
制备2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮<formula>formula see original document page 92</formula>、
以与实例96类似的方式，使用实例95步骤6的苯酚(79mg， 0.198 mmol)、 3-溴 -2,2-二氟乙烷(35mg， 19,2 ii L， 0.218 mmol)、 Cs2C03 (64mg， 0.198 mmol)和575 U LDMF来制备标题化合物。得到64mg (42%)金色蜡状物。
MS (+ESI): m/z 464.1 ([M+H]+)。
实例101
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
步骤l: 4-溴-l-(二氟甲氧基)-2-甲基苯
在250 mL圆底烧瓶中装入4-溴-2-甲基苯酚(50 g， 267 mmol)和DMF (241 mL)。 添加水(26.7 mL)得到无色溶液。随后添加K2C03 (148 g， 1069mmo1)。添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(61.1 g， 401mmo1)并将反应物加热到120'C持续12小时。将反应物冷却 到室温，并使其在EtOAc (1000 mL)与水(1000 mL)之间分配。分离各层并用水(2 X500 mL)和盐水(2X500 mL)洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层并过滤。去除溶剂， 并使粗物质通过二氧化硅塞，用己垸洗脱，提供12.29g (19%)呈无色油状物的标题化 合物。
步骤2: ((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)三甲基硅垸
在250 mL圆底烧瓶中装入前一步骤的4-溴-l-(二氟甲氧基)-2-甲基苯(14 g， 59.1 mmol)。添加吡咯烷(23.6 mL)和乙腈(35.4 mL)，得到无色溶液。通过用N2鼓泡来使反应物脱气。依次添加乙炔基三甲基硅垸(7.0g， 10mL， 70.9mmo1)和双(三苯基膦) 二氯钯(2.07 g， 2.95mmo1)与碘化铜(I) (0.56 g， 2.95mmo1)。使反应物升温到65。C持 续4小时。将反应物冷却。使溶液在EtOAc (200 mL)与1M HC1 (200 mL)之间分配。 用1MHC1 (200 mL)和盐水(200 mL)洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层并过滤。去 除溶剂，并利用快速色谱(Si02， 100%己烷)纯化所得粗物质，提供12.4g (83%)呈 浅黄色油状物的标题化合物。
步骤3: l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯
在500 mL圆底烧瓶中装入前一步骤的((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)三甲基 硅烷(12.4 g， 48.8 mmol)，并添加MeOH (98 mL)，得到无色溶液。随后添加K2C03 (20.21 g， 146mmol)。在室温下将反应物搅拌3小时。使溶液在己烷(300 mL)与水(500 mL)之间分配。用盐水洗涤有机层，用Na2S04干燥并过滤。去除溶剂，提供8.2 g (92%) 呈浅黄色油状物的标题化合物。将此物质以原样用于下一反应中。 步骤4: l-(二氟甲氧基)-4-((3-乙氧基-4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯 在10 mL圆底烧瓶中装入前一步骤的l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(0.45 g， 2.47mmo1)。添加DMF (3.0 mL)和Et3N (2.0 mL)，得到无色溶液。随后将4-溴-2-乙 氧基-l-氟苯(0.54 g， 2.47 mmol)添加到反应混合物中。通过用N2鼓泡来使反应物脱 气。依次添加双(三苯基膦)氯化钯(II) (0.087 g， 0.123 mmol)和碘化铜(I) (0.023 g， 0.123 mmol)。将反应物在50。C加热4小时，随后冷却溶液。使反应物在乙醚(50mL)与1M HC1 (50mL)之间分配。用1MHC1 (25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层。利用快速 色谱(梯度0-15% EtOAc/hex)纯化粗物质，提供黄色油状物。使黄色油状物经历第二 柱(梯度0-7.5% EtOAc/hex)，提供250 mg (32%)呈浅黄色油状物的标题化合物。 步骤5: l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙垸-l，2-二酮 以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的1-(二氟甲氧基)-4-((3-乙氧基-4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯(250 mg， 0.781 mmol)、 DMSO (1.56mL)和双(乙腈)二氯钯 (20mg， 0.078 mmol)来制备本化合物，提供175 mg (64%)呈黄色固体的标题化合物。 步骤6: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯 基)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙垸-1,2-二酮(175 mg， 0.497麵ol)、 1-甲基胍盐酸盐(82 mg， 0.745 mmol)、 Na2C03 (79mg， 0.745 mmol)和200P EtOH (1.5 mL)来制备本化合物， 提供126mg (62%)米黄色泡沫剂状物。MS (+ESI): m/z 408.1 ([M+H]+)。 实例102
制备2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤l: 4-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)-l-氟苯
在室温下，向2-氟-5-溴苯酚(2.0 g， 10.5mmo1)于DMF (42 mL)中的溶液中添 力口 Cs2C03 (3.75 g， 11.5mmol)。随后一次性添加2-溴-l,l-二氟乙烷(1.67 g， 0.915 mL， 11.5mmo1)。将反应混合物在5(TC加热过夜，此后将反应混合物冷却到室温。将混合物 用水稀释并用EtOAc萃取。分离水层并再用EtOAc萃取1次。依次用1NNaOH、水和 盐水洗涤合并的有机层。用Na2S04干燥有机层，过滤并在真空中浓縮，得到2.31 (85%) 呈黄褐色油状物的标题化合物。
MS (EI): m/z 254 (M+)。
步骤2: 2-(2，2-二氟乙氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-l-氟苯
向100 mL圆底烧瓶中装入前一步骤的4-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)-l-氟苯(1.24g，4.86 mmol)、实例101步骤3的l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(1.15g， 6.33 mmol)、 TEA (2.46 g， 3.4 mL， 24.3 mmol)和DMF (10.8 mL)。将混合物用N2脱气30分钟，此后 添加PdCl2(PPh3)2 (170mg， 0.243 mmol)禾tl Cul (93mg， 0.486 mmol)。将反应混合物 在7(TC加热6小时，随后冷却到室温。将混合物用水稀释，随后用EtOAc萃取。分离 水层并用EtOAc萃取1次。用Na2S04干燥合并的有机层，过滤并浓縮至10g硅藻土上。 快速色谱(Si02，己烷到7.5% EtOAc 92.5%己烷)纯化，得到1.6 g橙色油状物。NMR 测得此油状物含有2种组分，主要组分为标题化合物，次要组分为起始溴化物。将此物 质以原样用于下一步骤中。
MS (EI): m/z 356 (M+)。
步骤3: 1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙垸-1，2-二酮
以与实例95歩骤5类似的方式，使用前一步骤的2-(二氟甲氧基)-4-((4-(二氟甲氧 基)-3-甲基苯基)乙炔基)-l-氟苯(808 mg， 2.26 mmol)、 PdCl2(ACN)2 (59 mg， 0.226 mmol) 和DMSO (9mL)来制备本化合物，提供261 mg (30%)呈橙色固体的标题化合物。
MS (-ESI): m/z 387.1 ([M-H]-)。
步骤4: 2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基1-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-氟苯 基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙垸-l,2-二酮(260 mg， 0.67 mmol)、 1-甲基胍盐酸 盐(109mg， l.Ommol)、 Na2C03 (106mg， l.Ommol)禾Q 200P EtOH (1.9mL)来制备 本化合物，提供180mg (60%)呈橙色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 444.1 ([M+H]+)。
实例103
制备(58)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗希尔AD， 5X50cm;含DEA添加剂的己烷中的10% EtOH) 分离实例102步骤4的化合物，提供呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 444.1 ([M+H]+)。 实例104
制备(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2- 二氟乙氧基)-4-氟苯基-5-[4-( 二氟甲氧基)-3-甲基苯 基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮<formula>formula see original document page 96</formula>
利用手性HPLC (克罗希尔AD， 5X50cm;含DEA添加剂的己烷中的10% EtOH) 分离实例102步骤4的化合物，提供呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 444.1 ([M+H]+)。 实例105
制备2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基l-5-4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基1_3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮<formula>formula see original document page 96</formula>
步骤l: 4-溴-2-(环丙基甲氧基)-l-氟苯
在50 mL圆底烧瓶中装入4-溴-2-氟苯酚(1 g， 5.24 mmol)，并添加DMF(5.24 mL)， 得到无色溶液。添加碳酸铯(5.12 g， 15.71 mmol)。添加环丙基甲基溴(2.120 g， 15.71 mmol)。将反应物搅拌过夜。用EtOAc (50mL)稀释反应物。用水(20mL)和盐水(3 X20 mL)洗涤有机层。用Na2S04千燥有机层。利用快速色谱(100%己垸)纯化粗物 质，提供呈油状物的所需产物4-溴-2-(环丙基甲氧基)-l-氟苯(1.152 g， 4.7mmo1，卯％ 产率)。
步骤2: 2-(环丙基甲氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-l-氟苯
以与实例102步骤2类似的方式，使用4-溴-2-(环丙基甲氧基)-l-氟苯(1.35g， 5.51 mmol)、实例101步骤3的l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(1.15 g， 6.33 mmol)、 TEA (2.70 g， 3.84 mL， 27.55 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (193 mg， 0.275 mmol)、 Cul (105 mg， 0.551 mmol)和DMF (12.2 mL)来制备本化合物，提供1.13 g黄色油状物，NMR测得其含有2:1比率的标题化合物与起始溴化物。将此物质以原样用于下一反应中。
步骤3: l-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙垸-l，2-二
酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-(环丙基甲氧基)-4-((4-(二氟甲氧 基)-3-甲基苯基)乙炔基)-1-氟苯(835 mg， 2.41 mmol)、 PdCl2(ACN)2 (63 mg， 0.241 mmol) 和DMSO (10mL)来制备本化合物，提供526 mg (57%)呈黄色固体的标题化合物。
MS (EI): m/z 378 (M+)。
步骤4: 2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯 基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙烷-l,2-二酮(525 mg， 1.38 mmol)、 1-甲基胍盐酸 盐(228 mg， 2.08 mmol)、 Na2C03 (220 mg， 2.08 mmol)禾卩200P EtOH (4 mL)来制 备本化合物，提供464 mg (77%)浅黄色泡沫剂状物。
MS (+ESI): m/z 434.1 ([M+H]+)。
实例106
制备(511)-2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗希尔OD SFC， 2X25 cm; C02中的30% MeOH/DEA添加剂) 分离实例105步骤4的化合物，提供呈米白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 434.1 ([M+H]+)。 实例107
制备(58)-2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基卜5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮利用手性HPLC (克罗希尔ODSFC， 2X25 cm; C02中的30% MeOH/DEA添加齐U) 分离实例105步骤4的化合物，提供呈米白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 434.1 ([M+H]+)。 实例108
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基卜3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤l: 4-溴-l-氟-2-(3-氟丙氧基)苯
以与实例105步骤1相同的方式，使用4-碘氟丁烷和4-溴-2-氟苯酚制备本化合物，
提供所需化合物。
步骤2: l-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯
以与实例102步骤2类似的方式，使用4-溴-l-氟-2-(3-氟丙氧基)苯(1.35 g, 5.38 mmol)、实例101步骤3的l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(1.12 g， 6.18 mmol)、 TEA (2.72 g， 3,75 mL， 26.9mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (189 mg， 0.275 mmol)、 Cul(102mg， 0.538 mmol)禾f! DMF (12mL)来制备本化合物，提供855 mg (45%)呈黄橙色油状物 的标题化合物。
MS (EI): m/z 352 (M+)。
步骤3: l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙垸-l，2-二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯(850 mg， 2.41 mmol)、 PdCl2(ACN)2 (63mg， 0.241 mmol) 和DMSO (9.6 mL)来制备本化合物，提供575 mg (62%)呈黄色固体的标题化合物。 MS (EI): m/z 384 (M+)。
步骤4: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基l-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯 基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙烷-1,2-二酮(575 mg， 1.5 mmol)、 1-甲基胍盐酸盐(246 mg， 2.25 mmol)、 Na2C03 (238 mg， 2.25 mmol)禾n 200P EtOH (4.3 mL)来制备本化 合物，提供450 mg (68%)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 440,1 ([M+H]+)。
实例109
制备2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基卜3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤l: 4-溴-l-氟-2-(2-氟乙氧基)苯
以与实例105步骤1相同的方式，使用2-溴氟乙垸和4-溴-2-氟苯酚制备本化合物，
提供所需化合物。
步骤2: l-(二氟甲氧基)-4-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯
以与实例102步骤2类似的方式，使用前一步骤的4-溴-l-氟-2-(2-氟乙氧基)苯(1.13 g，4.76mmol)、实例101步骤3的l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(1.0 g， 5.48 mmol)、 TEA (2.41 g， 3.3 mL， 23.8 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (167mg， 0.238 mmol)、 Cul (卯mg， 0.476 mmol)和DMF (10.6 mL)来制备本化合物，提供797 mg (49%)呈深橙色油状 物的标题化合物。
MS (EI): m/z 338 (M+)。
步骤3: l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基)乙烷-l，2-二酮以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-4-(4-氟-3-(2-氟乙 氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯(7卯mg， 2.34mmol)、 PdCl2(ACN)2 (61 mg， 0.234 mmol) 和DMSO (9.4 mL)来制备本化合物，提供693 mg (79%)呈黄橙色固体的标题化合物。
MS (EI): m/z 370 (M+)。
步骤4: 2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基l-5-4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯 基)-2-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基)乙烷-l,2-二酮(690 mg， 1.86 mmol)、 1-甲基胍盐酸盐 (306 mg， 2.8mmol)、 Na2C03 (296 mg， 2.8 mmol)和200P EtOH来制备本化合物，提 供567 mg (71%)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 426.1 ([M+H]+)。
制备(5S)-2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基l-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基l-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗派克AD， 5X50 mm;含DEA添加剂的己垸中的15% EtOH) 分离实例108步骤4的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 440.1 ([M+H]+)。 实例111
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
实例110利用手性HPLC (克罗派克AD， 5X50cm;含DEA添加剂的己烷中的15% EtOH) 分离实例108步骤4的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 440.1 ([M+H]+)。 实例112
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基1-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗派克AD， 5X50cm;含DEA添加剂的己烷中的15% EtOH) 分离实例109步骤4的化合物，提供呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 426.1 ([M+H]+)。 实例113
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基I-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基卜3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗派克AD， 5X50cm;含DEA添加剂的己垸中的15% EtOH)分离实例109步骤4的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 426,1 ([M+H]+)。 实例114
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
步骤l: 4-溴-l-氟-2-丙氧基苯
以与实例105步骤1相同的方式，使用3-碘丙烷和4-溴-2-氟苯酚制备本化合物，提
供所需化合物。
步骤2: l-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-丙氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯
以与实例102歩骤2类似的方式，使用前一步骤的4-溴-l-氟-2-丙氧基苯(1.11 g， 4.76mmol)、实例101步骤3的1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(998 mg， 5.48 mmol)、 TEA (2.40 g， 3.31 mL， 23.8 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (91 mg， 0.238 mmol)、 Cul (91 mg， 0.476 mmol)和DMF (10.5 mL)来制备本化合物，提供690 mg (43%)呈黄色油状物 的标题化合物。
& NMR 500 MHz (CDC13) S 1.04 (t, J = 7.42 Hz, 3 H); 1.84 (六重峰，J = 7.10 Hz, 2 H); 2.27 (s, 3H); 3,99 (t, J = 6.61 Hz, 2 H); 6.51 (t, J = 73.77 Hz, 1 H); 7.00-7.05 (m, 3 H); 7.08 (d， J = 8.58Hz, 1 H); 7.32 (dd, J= 1.85 Hz， 8.35 Hz, 1 H); 7.38 (d, J = 1.27 Hz, 1 H)。
步骤3: l-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-丙氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-4-(4-氟-3-丙氧基 苯基)乙炔基)-2-甲基苯(690 mg， 2.06 mmol)、 PdCl2(ACN)2 (54 mg， 0.206 mmol)和 DMSO (8.2 mL)来制备本化合物，提供629 mg (83%)呈黄色固体的标题化合物。
MS (EI): m/z 366 (M+)。
步骤4: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基1-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-4-(4-氟-3-丙氧基 苯基)乙炔基)-2-甲基苯(625 mg， 1.7mmo1)、 1-甲基胍盐酸盐(305 mg， 2.79mmo1)、 Na2C03 (296 mg， 2.79 mmol)和200P EtOH (5.3 mL)来制备本化合物，提供494 mg (69%)呈白色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 422.1 ([M+H]+)。
制备(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗希尔AD， 5X50cm;含DEA添加剂的己垸中的5% EtOH) 分离实例U4步骤4的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 422.1 ([M+H]+)。 实例116
制备(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗希尔AD， 5X50cm;含DEA添加剂的己烷中的5% EtOH) 分离实例114步骤4的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 422.1 ([M+H]+)。 实例117
实例115制备2-氨基-5-3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基-5-4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤l: 4-溴-2-乙基苯酚
向2-乙基苯酚(12.2g， 11.76 mL， 100 mmol)于CHC13 (200 mL)中的溶液中添 加四丁基溴化铵(48.2 g， lOOmmol)于CHC13 (200 mL)中的溶液。在室温下将反应 物搅拌过夜。随后添加5MNa2S203溶液(500mL)并将两相混合物搅拌30分钟。将有 机层分离并用1NHC1 (400mL)洗漆。用Na2S04干燥有机层，过滤并在真空中浓縮， 得到51 g橙色浓稠油状物。快速色谱(Si02， l:9EtOAc:己烷到l:4EtOAc:己烷)纯化， 提供10g (50%)呈橙褐色油状物的标题化合物。
& NMR 500 MHz (CDC13) S 1.19 (t, J = 7.54 Hz, 3 H); 2.57 (四重峰，7.53 Hz, 2 H); 4.67 (s, 1 H); 6.61 (d, J = 8.46 Hz， 1 H); 7.14 (dd, J = 8.46 Hz, 2.44 Hz， 1 H); 7.21 (d， J = 2.32 Hz， 1 H)。
步骤2: 4-溴-l-(二氟甲氧基)-2-乙基苯
向4-溴-2-乙基苯酚(10.0g， 49.7mmo1)中依次添加60 mL DMF和6.5 mL水。向 此溶液中依次添加二氟氯乙酸钠(28.2 g， 171.4 mmol)和Cs2C03 (45.3 g， 139.2 mmol)。 将反应混合物在ll(TC加热过夜。随后将反应混合物冷却到0°C，并在室温下依次添加 60 mL浓HC1和水。用乙醚萃取水性混合物2次。将合并的乙醚层用水洗涤1次，用 Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓縮至20g硅藻土上。快速色谱(SiO2，己烷到20% EtOAc 80%己烷)纯化，提供3.6g (29%)呈浅黄色油状半固体的标题化合物。
MS (EI): m/z 250 (M+)。
步骤3: ((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)三甲基硅烷
以与实例95步骤2类似的方式，使用前一步骤的4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-乙基苯(3.6 g， 14.34 mmol)、三甲基硅烷基乙炔(2.11 g， 3.0 mL， 21.51 mmol)、 TEA (7.26 g， 10 mL， 71.7mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (503 mg， 0.717 mmol)和Cul (273 mg, 1.43 mmol)以及DMF (30mL)来制备本化合物，提供3.12 g (81%)呈橙色油状物的标题化合物。MS (EI): m/z 268 (M+)。
步骤4: l-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-乙炔基苯
以与实例95步骤3类似的方式，使用((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(3.1 g， 11.55 mmol)、 K2C03 (16g， 115.5 mmol)和MeOH (30 mL)来制备本化合物，提供1.84g (84%)呈浅橙色油状物的标题化合物。
NMR 500 MHz (CDC13) S 1.19 (t, J = 7.54 Hz, 3 H); 2.64 (四重峰，J = 7.54 Hz, 2H); 6.49 (t, J = 73.78 Hz， 1 H); 7.31 (dd, J = 8.46 Hz, 2.09 Hz， 1 H); 7.37 (d, J = 1.98 Hz, 1H)。
步骤5: 2-(2，2-二氟乙氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)-l-氟苯
以与实例102步骤2类似的方式，使用实例102步骤1的4-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)-l-氟苯 (1.9 g， 7.44mmol)、前一步骤的l-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-乙炔基苯(1.68 g， 8.56mmol)、 TEA (3.76 g， 5.18 mL， 37.2mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (261 mg， 0.372 mmol)、 Cul(142 mg， 0.744 mmol)禾P DMF (10mL)来制备本化合物，提供1.68 g (61%)呈橙色
油状物的标题化合物。
MS (EI): m/z 370 (M+)。
步骤6: 1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙垸-1，2-
二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-(2,2-二氟乙氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)-l-氟苯(1.68 g， 4.54 mmol)、 PdCl2(ACN)2 (117 mg， 0.454mmol)和DMSO (18.2 mL)来制备本化合物，提供829 mg (45%)呈焦橙色固体的标题化合物。
MS (EI): m/z 402 (M+)。
步骤7: 2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基1-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基1-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙垸-l,2-二酮(825 mg， 2.05 mmol)、 1-甲基胍盐酸盐(337 mg， 3.07mmo1)、 Na2C03 (326 mg， 3.07 mmol)和200P EtOH (8.2 mL)来制备本化合物，提供634 mg (67%)呈奶白色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 458 ([M+H]+)。
实例118制备(58)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基1-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗希尔AD， 5X50 cm;含DEA添加剂的己烷中的9% (80/20MeOH/EtOH))分离实例117步骤7的化合物，提供呈灰白色泡沫剂状物的标题化合物。MS (+ESI): m/z 458 ([M+H]+)。实例119
制备(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]_3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗希尔AD， 5X50 cm;含DEA添加剂的己垸中的9% (80/20MeOH/EtOH))分离实例117步骤7的化合物，提供呈灰白色泡沫剂状物的标题化合物。MS (+ESI): m/z 458 ([M+H]+)。实例120
制备2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基l-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮步骤l: 4-溴-l-氟-2-(3-氟丙氧基)苯
以与实例102步骤1类似的方式，使用5-溴-2-氟苯酚(3.82 g， 20mmd)、 1-碘-3-氟丙烷(4.13 g， 22mmol)、 Cs2C03 (7.17 g、 22 mmol)和DMF (80 mL)来制备本化合物，提供4.5g (89%)呈褐橙色油状物的标题化合物。
MS (EI): m/z 250 (M+)。
步骤2: 4-乙炔基-l-氟-2-(3-氟丙氧基)苯
以与实例95步骤2类似的方式，使用4-溴-l-氟-2-(3-氟丙氧基)苯(2.0g，8.0 mmol)、三甲基硅烷基乙炔U.18g， 1.7mL， 12mmol)、 TEA (4.05 g， 5.58 mmol， 40mmol)、PdCl2(PPh3)2 (281 mg， 0.40 mmol)、 Cul (152mg， 0.8 mmol)和DMF (16mL)来制备本化合物，提供2.0g (93%)呈橙色油状物的标题化合物。
MS (EI): m/z 268 (M+)。
步骤3: ((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷
以与实例95步骤3类似的方式，使用前一步骤的4-乙炔基-l-氟-2-(3-氟丙氧基)苯(1.95g， 7.27mmol)、 K2C03 (lOg， 72.7 mmol)禾口 MeOH (18mL)来制备本化合物，提供1.17 g (82%)呈橙色油状物的标题化合物。
MS (EI): m/z 196 (M+)。
步骤4: l-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)苯
以与实例95步骤2类似的方式，使用前一步骤的((4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(1.1 g， 5.6mmol)、实例117步骤2的4-溴-l-(二氟甲氧基)-2-乙基苯(937mg， 3.73 mmol)、 TEA(1.89 g， 2.6 mL， 18.67 mmol)、 PdCl2(PPh3)2( 131 mg， 0.187 mmol)、Cul (71mg， 0.373 mmol)禾Q DMF (7.5 mL)来制备本化合物，提供716mg (34%)呈
浅黄色油状物的标题化合物。MS (EI): m/z 366 (M+)。
步骤5: l-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙垸-l，2-二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-((4-氟
107-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙炔基)苯(700mg， 1.91 mmol)、 PdCl2(ACN)2(50 mg， 0.191 mmol)和DMSO (7.6 mL)来制备本化合物，提供629 mg (82%)呈焦橙色固体的标题化合物。MS (-ESI): m/z 397.2 ([M陽H]-)。
步骤6: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基-5-4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基)乙垸-l,2-二酮(620 mg， 1.55 mmol)、 1-甲基胍盐酸盐(256 mg， 2,33 mmol)、 Na2C03 (247 mg， 2.33 mmol)和iPrOH (6.2 mL)来制备本化合物，提供634 mg (67%)呈乳白色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 454.2 ([M+H]+)。
实例121
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基卜5-4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基l-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗希尔AD， 5X50cm;含DEA添加剂的己烷中的9% EtOH)分离实例120步骤6的标题化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。MS (+ESI): m/z 454.2 ([M+H]+)。实例122
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基l-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮利用手性HPLC (克罗希尔AD, 5X50cm;含DEA添加剂的己烷中的9% EtOH)分离实例120步骤6的标题化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。MS (+ESI): m/z 454.2 ([M+H]+)。实例123
制备2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤l: 2-溴-4-碘苯酚。
在250 ml圆底烧瓶中，将4-碘-苯酚(10g， 45.4mmo1)溶解于甲醇(60mL)中。在0。C下逐滴添加溴(2.55 mL)。 30分钟后，添加硫代硫酸钠溶液，用乙醚萃取反应混合物，用水洗涤，用Na2S04干燥并浓縮至硅胶上。利用柱色谱(Si02， 2:1己烷/二氯甲烷)纯化，得到3.24g标题化合物，并使混合的洗脱部分再进行柱色谱分离(己垸中的20-35%二氯甲烷)，又得到6.50g标题化合物，总计9.75 g (72%)。
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) S 6.73 (d， J=8.3 Hz, 1 H); 7.43 (dd, J"=S.<5 Hz, 2.1 Hz，1 H); 7.72 (d， J=2.1 Hz， 1 H); 10.47 (s, 1 H)。
步骤2: 2-溴-l-二氟甲氧基-4-碘-苯
在lOOmL装备有大的椭圆形磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将2-溴-4-碘-苯酚(3.45 g，11.5mmol)、 二氟氯乙酸钠Cl.76g， 11.5 mmol)和碳酸钾(6.38 g， 46.2 mmol)组合
于10%二甲基甲酰胺水溶液(25 mL)中。将反应混合物浸入ll(TC的预热过的油浴中。8小时后，使粗反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，用1NNaOH、盐水洗涤并用MgS04干燥。利用柱色谱(Si02，己烷)纯化，得到2.68 g (67%)呈低熔点白色固体的标题化合物。
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) S 7.09 (d, 1 H); 7.23 (t, J=73.02 Hz, 1 H); 7.75 (dd， 7=5.6 Hz, 2.1Hz, 1 H); 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H)。步骤3: (3-溴-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅烷
在100 mL圆底烧瓶中，将前一步骤的2-溴-l-二氟甲氧基-4-碘-苯(4.28 g， 12.2 mmol)和三异丙基-硅烷基-乙炔(5.45 mL， 14.4mmo1)组合于三乙胺(12mL)和二甲 基甲酰胺(24mL)中。在冰水浴中将内含物冷却到0°C。添加碘化亚铜(117mg， 0.614 mmol)和双(三苯基膦)二氯钯(432 mg， 0.615 mmol)并在0。C下搅拌混合物。1小时后， 使粗反应混合物在乙醚与饱和氯化铵溶液之间分配，随后用饱和氯化铵溶液洗涤，并用 Na2S04干燥。利用柱色谱(Si02，己烷)纯化并通过旋转蒸发(浴温< 5'C)浓縮所需 洗脱部分来进行分离，得到4.67g (94%)呈油状物的标题化合物。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 1.05 (s， 21 H); 7.25 - 7.30 (m， 1 H); 7.29 (t, J=72.90 Hz, 1 H); 7.50 (dd, J=8.6 Hz, 2.1 Hz, 1 H); 7.77 (d, J=2.1 Hz, 1 H); MS (EI) m/z 402 (M+)。
步骤4: (3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅垸。
在100 mL装备有椭圆形磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将(3-溴-4-二氟甲氧基-苯基乙炔 基)—三异丙基-硅烷(1.17 g， 2.卯mmol)、环丙基硼酸(0.500 g， 5.80 mmol)、磷酸钾(2.16 g， 10.2mmol)、乙酸钯(32 mg， 0.143 mmol)和三环己基膦(81 mg， 0.290 mmol)组 合于甲苯(13 mL)和水(0.65 mL)中。将反应混合物浸入100°C的预热过的油浴中。3 小时后，再添加环丙基硼酸、Pd(OAc)2、 P(cHex)3和碱性磷酸盐(phosphate base)并且 再继续加热3小时。使粗反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，用乙酸乙酯萃取并用 MgS04干燥。利用柱色谱(Si02，己垸中的0-25%乙酸乙酯)纯化，得到1.01g (96%)
呈油状物的标题化合物。
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) S 0.69 (四重峰，J=5.2 Hz, 2 H); 0.92 (双四重峰， 7=5.5 Hz, 2.8 Hz, 2 H); 1,05 (s， 21 H); 2.01 (五重峰，J=6.8 Hz, 1 H); 6.97 (d， J=2.1 Hz, 1 H); 7.10 (d, Hz, 1 H); 7.22 (t， J=73.89 Hz, 1 H); 7.28 (dd, J=8.4 Hz, 2.1 Hz, 1 H)。
步骤5: 2-环丙基-l-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯
向前一步骤的(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅烷(2,0 g， 5.48 mmol)于THF (3.8 mL)中的冷(0°C)溶液中添加THF中的TBAF (l.OM， 5.7 mL， 5.7mmd)。在0'C将反应混合物搅拌1小时，随后使其升温到室温。用己烷(lOOmL) 稀释反应物并用水洗涤。分离己烷层并用己烷萃取水层1次。用Na2S04干燥合并的有 机萃取液，过滤并浓縮至8.6g硅藻土上。快速色谱(Si02，己烷到2。/。EtOAc98。/。己垸)纯化，提供1.0g (85%)呈无色油状物的标题化合物。
NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) S 0.68 (五重峰，</=3.9 Hz, 2 H); 0.91 (双四重峰， J=8.8 Hz, 3.5 Hz, 2 H); 2.01 (双四重峰，J=12.4 Hz, 5.1 Hz, 1 H); 4.10 (s, 1 H); 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 7.20 (t, J=73.95 Hz， 1 H); 7.28 (dd， Hz, 2.1
Hz， 1 H)。
步骤6: 2-环丙基-4-((3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)-l-(二氟甲氧基)苯
以与实例102步骤2类似的方式，使用前一步骤的2-环丙基-l-二氟甲氧基-4-乙炔 基-苯(500 mg， 2.4mmol)、实例102步骤1的4-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)-l-氟苯(532 mg， 2.09mmol)、 TEA (1.21 g， 1.67 mL， 12 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (84 mg， 0.12 mmol)、 Cul (46mg， 0.24 mmol)和DMF (4.6 mL)来制备本化合物，提供330 mg (41%)呈
浅黄色油状物的标题化合物。 MS (EI): m/z 382 (M+)。
步骤7: 1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-
二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-环丙基-4-((3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)-l-(二氟甲氧基)苯(330 mg， 0.863 mmol)、 PdCl2(ACN)2 (22 mg， 0.0863 mmol)和DMSO (3.5 mL)来制备本化合物，提供229 mg (64%)呈黄色固体的标题 化合物。
MS (EI): m/z 414 (M+)。
步骤8: 2-氨基-5-3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基1-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)_4-氟苯 基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯 基)-2-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙垸-l，2-二酮(227 mg, 0.548 mmol)、 1-甲基胍盐 酸盐(90mg， 0.822 mmol)、 Na2C03 (87mg， 0.822 mmol)和200P EtOH (1.6 mL)来 制备本化合物，提供170 mg (66%)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 470.2 ([M+H]+)。
实例124
制备(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯 基]_3_甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
111<formula>formula see original document page 112</formula>利用手性HPLC (克罗希尔AD， 5X25cm;含DEA添加剂的己烷中的9% EtOH) 分离实例123步骤8的标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 470.2 ([M+H]+)。 实例125
制备(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯 基l-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮<formula>formula see original document page 112</formula>利用手性HPLC (克罗希尔AD， 5X25cm;含DEA添加剂的己烷中的9% EtOH) 分离实例123步骤8的标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 470.2 ([M+H]+)。 实例126
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-3-(3，3-二氟丙氧基)苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮<formula>formula see original document page 112</formula>步骤1: l-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯以与实例95步骤2类似的方式，使用实例127步骤5的l-(3，3-二氟丙氧基)-3-乙炔 基苯(650 mg， 3.13mmo1)、 l-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲基苯(818 mg， 2.88mmol)、 TEA (1.45g， 2.0 mL， 14.5 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (101mg， 0.144 mmol)禾口 Cul (16.4mg， 0.0864 mmol)以及DMF (4.4 mL)来制备本化合物，提供呈黄色油状物的标题化合物。
MS (EI): m/z 352 (M+)。
步骤2: l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)苯基)乙烷-l，2-二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-4-((3-(3,3-二氟丙 氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯(727 mg， 2.06mmol)、 PdCl2(ACN)2 (54 mg, 0.206 mmol) 和DMSO (8.2 mL)来制备本化合物，提供506 mg (64%)呈橙色油状物的标题化合物。
MS (-ESI): m/z 383 ([M陽H]O。
步骤3: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-3-(3，3-二氟丙氧基)苯基-3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3,3-二氟 丙氧基)苯基)乙烷-1,2-二酮(720 mg， 1.87mmo1)、 1-甲基胍盐酸盐(308 mg， 2.81 mmol)、 Na2C03 (298 mg， 2.81 mmol)禾口 200P EtOH (5.3 mL)来制备本化合物，提供635 mg 棕褐色固体/泡沫剂状物。iHNMR测得此为标题化合物的乙酸盐。将泡沫剂状物溶解于 DCM中，并用饱和NaHC03洗涤，释放出游离碱。这产生335 mg (43%)呈浅黄色泡 沫剂状物的标题化合物。这产生492 mg (60%)呈棕褐色泡沬剂状物的标题化合物。
MS (EI): m/z 440.1 ([M+H]+)。
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基-3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮<formula>formula see original document page 113</formula>
利用手性HPLC (克罗希尔OD-H， 2X25 cm;含DEA添加剂的己垸中的15% IPA) 分离实例126步骤3的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。
实例127MS (+ESI): m/z 440.1 ([M+H]+)。 实例128
制备(5S)-:Z-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基傳基-3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗希尔OD-H， 2X25 cm;含DEA添加剂的己烷中的15%IPA) 分离实例126步骤3的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 440.1 ([M+H]+)。 实例129
制备2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基1-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯 基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1: 2-(2，2-二氟乙氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)-l-氟苯
以与实例102步骤2类似的方式，使用1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-(2-氟乙基)苯(660 mg，3.08 mmol)、实例102步骤1的4-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)-l-氟苯(532 mg，2.09 mmol)、 TEA(1.35g， 1.86 mmol， 13.4 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (94 mg， 0.134 mmol)、 Cul (57 mg， 0.268 mmol)禾n DMF (6 mL)来制备本化合物，提供338 mg (32%)呈混浊浅黄色油 状物的标题化合物。
MS (EI): m/z 388 (M+)。
步骤2: l-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙烷,2-二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-(2,2-二氟乙氧基)-4-((4-(二氟甲 氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙炔基)-l-氟苯(330 mg， 0.85 mmol)、 PdCl2(ACN)2 (22 mg， 0.85 mmol)和DMSO (3.4 mL)来制备本化合物，提供229 mg (64%)呈黄色油状物 的标题化合物，静置后凝固成黄色固体。
MS (-ESI): m/z 419.2 ([M-H]-)。
步骤3: 2-氨基-5-3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基卜5-4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯 基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯 基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基)乙烷-l，2-二酮(220 mg， 0.523 mmol)、 1-甲基 胍盐酸盐(86mg， 0.785 mmol)、 Na2C03 (83 mg， 0.785 mmol)和200P EtOH (1.5mL) 来制备本化合物，提供202 mg (81%)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 476.1 ([M+H]+)。
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基l-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤l: 4-溴-2-(丁-3-烯基氧基)-l-氟苯
向2-氟-5-溴苯酚(19.63 g, 102.8 mmol)于DMF (410 mL)中的溶液中依次添加 Cs2C03 (40.19 g， 123.4 mmol， 1.2当量)和4-溴-l-丁烯(15.26 g， 113mmo1， 1.1当量)。 在50'C与60'C之间的温度下，将混合物搅拌过夜。随后再添加一定量的CS2C03和溴代 烯烃(分别为0.6当量，20.05 g;和0.55当量，7.63 g)，并在50-60。C下将混合物加热 过夜。将混合物冷却到室温并用水稀释。用EtOAc萃取水性混合物数次，并用水充分洗 涤合并的萃取液，用Na2S04干燥，过滤并浓縮至50 g硅藻土上。快速色谱(Si02，己 烷到30。/。EtOAc70。/。己烷)处理，提供11.87 g (47%)呈无色到浅黄色油状物的标题化
实例130
115合物。
NMR 500 MHz (CDC13) S 2.54 (qt, J = 1.30 Hz, 6.72 Hz, 2 H); 4.03 (t, J = 6.72 Hz, 2 H); 5.07-5.19 (m, 2 H); 5.80-6.00 (m, 1 H); 6.89-6.94 (m, 1 H); 6.95 (m， 1 H); 7.05 (dd: J = 2.27 Hz，7.47 Hz, 1 H)。
步骤2: 3-(5-溴-2-氟苯氧基)丙醛
向处于室温的前一步骤的4-溴-2-(丁-3-烯基氧基)-l-氟苯(11.85 g， 48.35 mmol)于 THF (1025 mL)中的溶液中添加水(683 mL)。将溶液冷却到0°C，并依次Nal04 (31 g， 145 mmol)禾P Os04 (4重量％水溶液，6.1 mL，约2摩尔％催化剂)。在此温度下将混合 物搅拌4小时，随后使其在室温下不用搅拌而静置过夜。过滤混合物，用THF和少量水 (<100 mL)洗涤。用EtOAc稀释滤液。分离有机层，并用EtOAc萃取水层1次。用盐 水洗涤合并的有机层l次，用Na2S04干燥，过滤并在真空中浓縮，得到12.9g (108%) 紫黑色油状物。将此油状物以原样立即用于下一步骤中。
NMR 500 MHz (CDC13) S 2.94 (td, J = 6.12 Hz， 2.47 Hz, 2 H); 4.32 (t, J = 6.09 Hz, 2 H); 6.90-6.95 (m, 1 H); 7.00-7.05 (m, 1 H); 7.10 (dd, J = 2.26 Hz, 7.47 Hz, 1 H); 9.85 (t, J= 1.22 Hz, 1 H)。
步骤3: 4-溴-2-(3，3-二氟丙氧基)-l-氟苯
向前一步骤的醛粗品(12.57 g， 50.88 mmol)于DCM (102mL)中的冷(-20°C) 溶液中添加三氟化二乙氨基硫(17.22 g, 106.8 mmol， 14mL)。在-20。C下将反应混合物 搅拌1.5小时，随后使其升温到室温过夜。将反应混合物浓縮至50g硅藻土上。快速色 谱(Si02，己烷到5:95 EtOAc:己烷)纯化，提供5.3 g (39%)呈黄色油状物的标题化合 物。
MS (EI): m/z 268 (M+)。
步骤4: l-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯
以与实例102步骤2类似的方式，使用前一步骤的4-溴-2-(3,3-二氟丙氧基)-l-氟苯 (896 mg， 3.33mmol)、实例101步骤3的l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(698 mg， 3.83mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (117 mg， 0.167 mmol)、 Cul(63mg， 0.333 mmol)、 TEA (1.68 g， 2.3 mL, 16.65 mmol)和DMF (7.4 mL)来制备本化合物，提供230 mg (18%)呈 黄色油状物的标题化合物。MS (EI): w/z 370 (M+)。
步骤5: 1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-
二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-4-((3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯(230 mg， 0.621 mmol)、 PdCl2(ACN)2 (16mg， 0.062 mmol)和DMSO (2.5 mL)来制备本化合物，提供183 mg (73%)呈黄色固体的标题 化合物。
MS (EI): w/z術(M+)。
步骤6: 2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)-1-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯 基)-2-(3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙垸-l,2-二酮(183 mg， 0.455 mmol)、 1-甲基胍盐 酸盐(75mg， 0.683 mmol)、 Na2C03 (72mg， 0.683 mmol)和200P EtOH (1.3mL)来 制备本化合物，提供129mg (62%)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 458.1 ([M+H]+)。
实例131
制备(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC(克罗希尔AD-H， 2X25 cm;含DEA添加剂的己烷中的11% EtOH) 分离实例130步骤6的化合物，提供呈白色粉状泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 458.1 ([M+H〗+)。 实例132
制备(5R)-2-氨基-5-[4-( 二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜5-3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯 基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮利用手性HPLC(克罗希尔AD-H， 2X25 cm;含DEA添加剂的己垸中的11% EtOH) 分离实例130步骤6的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 458.1 ([M+H]+)。 实例133
制备2-氨基-5-3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基1-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1: 2-环丙基-l-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)苯
以与实例102步骤2类似的方式，使用实例131步骤3的4-溴-2-(3,3-二氟丙氧基)-1-氟苯(896 mg， 3.33mmo1)、实例124步骤5的2-环丙基-l-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯(798 mg， 3.83 mmol)、 TEA( 1.68 g， 2.3 mL， 16.65 mmol)、 PdCl2(PPh3)2( 117 mg， 0.167 mmol)、 Cul (63mg， 0.333 mmol)和DMF (7,4 mL)来制备本化合物，提供460 mg (35%)呈
橙色油状物的标题化合物。 MS (+ESI): w/z 396 (M+)。
步骤2: 1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙垸-1，2-
二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-环丙基-l-(二氟甲氧 基)-4-((3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)苯(460 mg， U6mmo1)、 PdCl2(ACN)2 (30 mg， 0.116 mmol)禾卩DMSO (4.6 mL)来制备本化合物，提供498 mg (100%)呈橙色
油状物的标题化合物，静置后部分凝固。MS (+ESI): m/z 429 ([M+H])。
步骤3: 2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯 基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯 基)-2-(3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙垸-l,2-二酮(498 mg， 1.16mmo1)、 1-甲基胍盐酸 盐(191 mg， 1.74mmol)、 Na2C03 (184 mg， 1.74mmo1)禾口 iPrOH (3.3 mL)来制备本 化合物，提供346 mg (61%)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 484.1 ([M+H]+)。
实例134
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1: ((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷
以与实例95步骤2类似的方式，使用实例131步骤3的4-溴-2-(3,3-二氟丙氧基)-1-氟苯(1.06g， 3.94mmo1)、三甲基硅垸基乙炔(580 mg， 835 y L， 5.91 mmol)、 TEA (2.0 g， 2.75 mL， 19,7mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (138mg， 0.196 mmol)、 Cul (75mg， 0.394 mmol)和DMF (8.8 mL)来制备本化合物，提供900 mg (79%)呈橙褐色油状物的标 题化合物。
& NMR 500 MHz (CDC13) S 0.22 (s， 9 H); 2.25-2.40 (m， 2 H); 4.15 (t， J = 6.08 Hz， 2 H); 6.08 (tt, J = 3.51 Hz, 56.05 Hz); 6.93-7.07 (m, 3 H)。 步骤2: 2-(3，3-二氟丙氧基)-4-乙炔基-l-氟苯
以与实例95步骤3类似的方式，使用((3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)三甲基 硅烷(900 mg， 3.14mmo1)、 K2C03 (4.34 g， 31.4mmol)和MeOH (7.85 mL)来制备 本化合物，提供605 mg (卯％)呈橙色油状物的标题化合物。
步骤3: 4-溴-l-(二氟甲氧基)-2-乙基苯
119向前一步骤的4-溴-2-乙基苯酚(3.4 g, 16.9 mmol)中依次添加20.25 mL DMF和 12.25 mL水。向此溶液中依次添加二氟氯乙酸钠(9.56g， 58.13 mmol)和Cs2C03 (15.42 g， 47.33 mmol)。将反应混合物在ll(TC加热过夜。随后将反应混合物冷却到0。C并在室 温下依次添加30mL浓HCl和水。用乙醚萃取水性混合物2次。用水洗涤合并的乙醚层 1次，用Na2S04干燥，过滤并在真空中浓縮得到油状物，将其吸收于15 g硅藻土上。 快速色谱(Si02，己烷到20%EtOAc 80%己烷)纯化，提供744 mg (17%)呈无色油状 物的标题化合物。
NMR 500 MHz (CDC13) S 1.18 (t, J = 7.53 Hz， 3 H); 2.63 (四重峰，J = 7.57 Hz, 2 H); 6.44 (t， J = 73.77 Hz, 1 H); 6.93 (d, J = 8.69 Hz, 1 H); 7.28 (dd， J = 2.70 Hz, 8.44 Hz, 1 H); 7.35 (d, J = 2.43 Hz, 1 H)。
步骤4: l-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)-2-乙基苯 以与实例102步骤2类似的方式，使用步骤2的2-(3，3-二氟丙氧基)-4-乙炔基-l-氟 苯(744 mg， 3.47 mmol)、 4-溴-l-(二氟甲氧基)-2-乙基苯(605 mg， 2.40 mmol)、 TEA (1.75g， 2.4 mL， 17.35 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (121 mg， 0.174 mmol)、 Cul(66mg, 0.348 mmol)禾BDMF (7.7 mL)来制备本化合物，提供291 mg (31%)呈黄色油状物的标题 化合物。
MS (EI): w/z 384 (M+)。
步骤5: 1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-
二酮
以与实例95步骤3类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-4-((3-(3,3-二氟丙 氧基)-4-氟苯基)乙炔基)-2-乙基苯(290 mg， 0.754 mmol;、 PdCl2(ACN)2 (19.5mg， 0075 mmol)和DMSO (3.0 mL)来制备本化合物，提供245 mg (78%)呈黄色油状物的标 题化合物。
MS (+ESI): m/z 417.1 ([M+H]+)。
步骤6: 2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤4类似的方式，使用前一步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯 基)-2-(3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙垸-l,2-二酮(245 mg， 0.588 mmol)、 1-甲基胍盐 酸盐(97mg， 0.826 mmol)、 Na2C03 (94mg， 0.826 mmol)禾口 iPrOH (1.7mL)来制备 本化合物，提供136mg (47%)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 472.1 ([M+H]+)。实例135
制备(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗派克AD-H， 0.46X25 cm;含NPA添加剂的己烷中的10% EtOH)分离实例134步骤8的化合物，提供呈灰白色固体的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 472.1 ([M+H〗+)。 实例136
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基1-5-3-(3，3- 二氟丙氧基)-4-氟苯 基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗派克AD-H， 0.46X25 cm;含NPA添加剂的己烷中的10% EtOH)分离实例134步骤8的化合物，提供呈灰白色固体的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 472.1 ([M+H]+)。 实例137
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基1-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-411-咪唑-4-步骤l: 4-溴-2-异丙基苯酚
在500 mL圆底烧瓶中装入2-异丙基苯酚(5 g， 36.7mmol)并添加CHC13(100 mL)， 得到褐色溶液。添加四正丁基三溴化铵(17.70 g， 36.7 mmol)于CHC13 (100 mL)中 的溶液。室温下将反应物搅拌过夜。5%硫代硫酸钠溶液(200 mL)并将混合物搅拌30 分钟。分离各层。用1MHC1 (200mL)洗涤有机层。用Na2S04干燥有机层。利用快速 色谱(梯度0-100% EtOAc/hex)纯化粗产物，提供呈浅色固体的4-溴-2-异丙基苯酚(6.2 g， 28.8 mmol， 79%产率)。
^薩R (400 MHz, DMSO-d6) S 9.56 (s, 1H), 7.16 (d, 2.43H, 1H), 7.10 (dd, J = 8.46: 2.55 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.58， 1H), 3.12 (七重峰，J = 6.85 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.84, 6H)。
步骤2: 4-溴-2-异丙基(二氟甲氧基)苯
向前一步骤的4-溴-2-异丙基苯酚(4.8 g， 22.31 mmol)中依次添加DMF (27 mL) 和水(3mL)。向此溶液中依次添加二氟氯乙酸钠(12.65 g， 76.91 mmol)和Cs2C03 (20.4 g， 62.46 mmol)。将反应混合物在ll(TC加热过夜。随后将反应混合物冷却到0'C并在室 温下依次添加30mL浓HCl和水。用乙醚萃取水性混合物2次。用水洗涤合并的乙醚层 1次，用Na2S04干燥，过滤并在真空中浓縮得到5g油状物，将其吸收于20g硅藻土上。 快速色谱(Si02，己烷到20% EtOAc 80%己烷)纯化，提供1.5 g呈无色油状物的标题 化合物。另回收3.3g (15.34 mmol)起始溴化物，使其再经历反应条件(二氟氯乙酸钠 (8.7 g， 52.93 mmol' 1.0当量)、Cs2C03 (14.0g， 42.95 mmol， 2.8当量)、18mLDMF 和2mL7jO，又得到1.0g产物，标题化合物的总产量为2.5g (42%)。
^ NMR 500 MHz (CDC13) S 1.20 (d, 6 H, J = 6.85 Hz); 3.27 (m, 1 H); 6.45 (t， 1 H, J =73.77 Hz); 6.93 (d, 1 H， J = 8.7 Hz); 7.27 (dd， 1 H, J = 8.64 Hz， 2.50 Hz); 7.39 (d， 1 H, J = 2.44 Hz)。
步骤3: l-(二氟甲氧基)-2-异丙基-4-(苯基乙炔基)苯
以与实例102步骤2类似的方式，使用前一步骤的4-溴-2-异丙基(二氟甲氧基)苯(1.0 g， 3.77mmo1)、苯基乙炔(444mg， 4.33 mmol， 477 u L)、双(三苯基膦)二氯钯(II) (132mg， 0.189 mmol)、碘化铜(I)(72mg， 0.377 mmol)、三乙胺(TEA) (1.9g， 18.85 mmol， 2.62 mL)和DMF (7.5 mL)来制备本化合物，提供637 mg (59%)呈无色到浅黄色油 状物的标题化合物。
MS (EI):附/z 286 (M+)。
步骤4: l-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)-2-苯基乙烷-l，2-二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-2-异丙基-4-(苯基 乙炔基)苯(630 mg， 2.2mmo1)、双乙腈二氯钯(II) (57mg， 0.022 mmol)和无水DMSO (8.8 mL)来制备本化合物，提供546 mg (78%)呈黄色油状物的标题化合物。
MS (EI):附/z 318 (M+)。
步骤5: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑 -4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯 基)-2-苯基乙烷-l,2-二酮(540 mg， 1.7mmo1)、 1-甲基胍盐酸盐(279 mg， 2.55mmo1)、 Na2C03 (270 mg， 2.55 mmol)和200P EtOH (4.5 mL)来制备本化合物，提供547 mg (72%)呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+APPI): m/z 374 ([M+H]+)。
实例138
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪
利用手性HPLC(克罗派克AD-H， 2X25 cm;含NPA添加剂的己烷中的10%EtOH) 分离实例137步骤5的标题化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+APPI): m/z 374 ([M+H]+)。 实例139
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑
唑-4-酮
123-4-酮
利用手性HPLC (克罗派克AD-H， 2 X 25 cm;含NPA添加剂的己烷中的10% EtOH)分离实例137步骤5的标题化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。MS (+APPI): m/z 374 ([M+H]+)。实例140
制备L氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-羟基乙基)苯基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢4H-咪唑-4-酮
步骤l: 2-(2-(二氟甲氧基)-5-(苯基乙炔基)苯基)乙醇
以与实例102步骤2类似的方式，使用前一实例的2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇(1.068 g， 4,0mmo1)、苯基乙炔(470 mg， 505 P 1， 4.60mmol)、 TEA (2.02 g， 2.79mL， 20mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (140mg， 0.20mmo1)、 Cul (76mg， O.lOmmol)和DMF(8.9mL)来制备本化合物，提供935 mg深红褐色油状物。色谱分析后，油状物的巾NMR分析表明其为2-(2-(二氟甲氧基)-5-(苯基乙炔基)苯基)乙醇和2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇的混合物，其中所需产物为主要组分。将此物质以原样用于下一步骤。步骤2: l-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-羟基乙基)苯基)-2-苯基乙烷-l，2-二酮以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-(2-(二氟甲氧基)-5-(苯基乙炔基)苯基)乙醇(935 mg， 3.24腿o1)、 P线(ACN)2 (84mg， 0.324 mmol)和DMSO (13 mL)来制备本化合物，提供598 mg (57%)呈橙红色油状物的标题化合物。MS (EI): w/z 320 (M+)。
步骤3: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-轻基乙基)苯基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-羟基乙基)苯基)-2-苯基乙烷-l,2-二酮(64mg， 0.200 mmol)、 1-甲基胍盐酸盐(99mg， 0.90mmo1)、Na2C03 (96 mg， 0.90 mmol)禾tl iPrOH (571 u L)来制备本化合物，提供33 mg (44%)呈米黄色固体的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 376.1 ([M+H〗+)。
实例141
制备2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-(2-氯乙基)苯基卜3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑
步骤1: l-(3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-苯基乙烷-l，2-二酮
在氮气下，在室温下向干燥的10 mL圆底烧瓶中依序添加实例140步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-羟基乙基)苯基)-2-苯基乙烷-l，2-二酮(128mg， 0.400 mmol)、无水DCM(727 wL)、三苯基膦(210mg， 0.800 mmol)禾卩CCU (369 mg， 232 y L， 2.40mmo1)。室温下将混合物搅拌过夜。随后将混合物浓缩至1.5 g硅藻土上。快速色谱(Si02， 1:9EtOAc:己烷到25:75 EtOAc:己烷)纯化，提供110mg (81%)呈黄色油状物的标题化合物。
MS (EI): ot/z 338 (M+)。
步骤2: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氯乙基)苯基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-苯基乙烷-l,2-二酮(110mg， 0.325 mmol)、 1-甲基胍盐酸盐(39 mg， 0.357 mmol)禾口Na2C03 (37 mg， 0.357 mmol)以及iPrOH (928 P L)来制备本化合物，提供83 mg(65%)黄色固体。
-4-酮MS (+ESI): m/z 394 ([M+H]+)。实例142
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙基)苯基1-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮
步骤l: 4-溴-l-(二氟甲氧基)-2-(2-甲氧基乙基)苯
在室温下，向2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇(534mg， 2.0 mmol)于己垸(20 mL)禾口 THF (0.5 mL)中的溶液中依次添加氢氧化钠(50%水溶液，160 u L， 2.0 mmol)和硫酸二甲酯(571 iiL， 6.0mmo1)。在室温下将混合物搅拌过夜，此时用水进行稀释。分离水层并用EtOAc萃取1次。用Na2S04干燥合并的有机层，过滤并浓縮至2.5 g硅藻土上。快速色谱(Si02， 2.5。/。EtOAc97.5。/。己垸到40。/。EtOAc60。/。己垸)纯化，得到300mg (53%)无色油状物。化合物的NMR看来良好。
MS (EI): m/z 279.9 (M+)。 步骤2: 2-(2,2-二氟乙氧基)-4-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-1-氟苯
向500 mL圆底烧瓶(RBF)中装入大磁力搅拌棒、实例102步骤1的4-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)-l-氟苯(27.6 g， 108mmo1)、前一步骤的l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-甲基苯(124mmo1， 22.67 g)、 TEA (54.8 g， 75 mL， 541 mmol)和DMF (240 mL)。使用氮气鼓泡使所得溶液脱气30分钟，随后添加碘化铜(I) (2.06 g， 10.82 mmol)和PdCl2(PPh3)2 (3.80 g， 5.41 mmol)。在Nz下将反应物在70。C加热过夜。将反应物冷却到室温，随后用水稀释并添加约30 mL浓HC1。用EtOAc萃取混合物3次。将合并的有机层合并，用Na2S04干燥，过滤并在真空中浓縮，得到深褐色油状物。将此油状物装载到大的Si02垫上，并用己垸(约2L)随后5% EtOAc 95%己烷洗脱所述垫，直到已洗脱出所有所需产物。收集到2大份洗脱部分。NMR测得洗脱部分1由约1:1比率的起始溴化物和所需产物组成。NMR测得洗脱部分2由所需产物和起始溴化物组成，其中产物占>80%而溴化物占<20%。使这两个洗脱部分经历快速色谱纯化(Si02，己垸到5%EtOAc95。/。己烷)，得到总计29.07 g红橙色油状物。NMR测得此油状物由19:7摩尔 比的所需产物与EtOAc组成。标题化合物的确切量为26.6g， 69%。此物质以原样继续 进行反应。
步骤3: l-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙基)苯基)-2-苯基乙烷-l,2-二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-2-(2-甲氧基乙 基)-4-(苯基乙炔基)苯(100mg, 0.331 mmol)、 PdCl2(ACN)2 (8.58 mg， 0.033 mmol)和 DMSO (1.3 mL)来制备本化合物，提供86 mg (78%)呈橙色油状物的标题化合物。
MS (EI): m/z 334 (M+)。
步骤4: 2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙基)苯基)-l-甲基-4-苯基-lH-咪唑 -5(4H)誦酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙 基)苯基)-2-苯基乙垸-l,2-二酮(85 mg， 0.254 mmol)、 1-甲基胍盐酸盐(42 mg， 0.381 mmol)、 Na2C03 (40mg， 0.381 mmol)和iPrOH (726 y L)来制备本化合物，提供73 mg (74%)呈浅黄色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 390.1 ([M+H]+)。
实例143
制备(5S)-2-氨基-5-3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基I-3-甲基-5-苯基-二氢-4H-咪唑
利用手性HPLC(克罗希尔OD-H， 2X25 cm;含NPA添加剂的C02中的20% EtOH) 分离实例142步骤2的化合物，提供呈米黄色泡沫剂状物/粉末的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 390,1 ([M+H]+)。 实例144
制备(5R)-2-氨基-5-3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基卜3-甲基-5-苯基-二氢-4H-咪唑
誦4-酮
隱4画酮
127<formula>formula see original document page 128</formula>
利用手性HPLC(克罗希尔OD-H， 2X25 cm;含NPA添加剂的C02中的20% EtOH) 分离实例142步骤2的化合物，提供呈米黄色泡沫剂状物/粉末的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 390.1 ([M+H]+)。 实例145
制备2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮<formula>formula see original document page 128</formula>
步骤1: ((4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)乙炔基)三甲基硅烷
以与实例95步骤2类似的方式，使用实例137步骤2的4-溴-2-异丙基(二氟甲氧基) 苯(1.50g， 5.66mmo1)、三甲基硅垸基乙炔(834 mg， 1.20 mL， 8.49 mmol)、 TEA (2.86 g， 3.95 mL， 28.3 mmol)、 PdCl2(PPh3)2( 199 mg， 0.283 mmol)、 Cul (108 mg， 0.566 mmol) 和DMF (12.5mL)来制备本化合物，提供634 mg (40%)呈无色到浅黄色油状物的标 题化合物。
MS (EI): w/z 282 (M+)。
步骤2: l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-异丙基苯
以与实例95步骤3类似的方式，使用上一步骤的((4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基) 乙炔基)三甲基硅垸(630 mg， 2.23mmol)、 K2C03 (3.08 g， 22.3 mmol)禾n MeOH (5.6 mL)来制备本化合物，提供359 mg (76%)呈无色到浅黄色油状物的标题化合物。
MS (EI): w/z210 (M+)。步骤3: 2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)乙炔基)-l-氟苯
以与实例95歩骤2类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基-2-异丙 基苯(350 mg， 1.66mmo1)、 3-溴-4-氟-碘苯(454 mg， 170 y L, 1.51 mmol)、 TEA (764 mg， 1.05 mL， 7.55mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (53mg， 0.0755 mmol)、 Cul (8.6 mg， 0.0453 mmol)和DMF (2.3 mL)来制备本化合物，提供433 mg (75%)呈无色油状物的标题 化合物。
MS (EI): m/z 382 (M+)。
步骤4: l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氣甲氧基)-3-异丙基苯基)乙烷-l，2-二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-异丙基 苯基)乙炔基)-l-氟苯(425 mg， 1.11 mmol)、 PdCl2(ACN)2 (29 mg， 0,011 mmol)和DMSO (4.5 mL)来制备本化合物，提供365 mg (79%)呈黄色固体的标题化合物。
MS (陽ESI): m/z 413/415 ([M-H]-)。
步骤5: 1-(3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)乙垸-1，2-
二酮
以与实例102步骤2类似的方式，使用前一步骤的l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲 氧基)-3-异丙基苯基)乙烷-l，2-二酮(295 mg， 0.710 mmol)、环丙基乙炔(70重量％，于 甲苯中，54mg， 0.817mmo1)、 TEA(359 mg， 495 u L， 3.55 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (25 mg， 0,0355 mmol)、 Cul (13.3mg， 0.0710 mmol)和DMF (1.6mL)来制备本化合物， 提供156 mg (55%)呈橙色油状物的标题化合物。使溶液脱气后，添加环丙基乙炔溶液。
MS (+APPI): m/z 401 ([M+H]+)。
步骤6: 2-氨基-5-3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的(150mg， 0.315 mmol)、 1-甲基 胍盐酸盐(61mg， 0.562 mmol)、 Na2C03 (60 mg， 0.562 mmol)禾卩EtOH (1.1 mL)来 制备本化合物，提供92mg (53%)呈油性米黄色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 456.2 ([M+H]+)。
实例146
制备2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基卜3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
129步骤1: 2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)-l-氟苯
以与实例95步骤2类似的方式，使用实例117步骤4的1-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-乙炔基苯(2.55 g， 12.95 mmol)、 3-溴-4-氟-碘苯(3.54 g， 11.77 mmol)、 TEA (5.96 g， 8.2 mL， 58.85 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (413 mg， 0.589 mmol)、 Cul (67mg， 0.353 mmol) 和DMF (18 mL)来制备本化合物，提供3.73 g (78%)呈无色油状物的标题化合物。 将反应混合物加热1.5小时，之后进行检查(workup)。
MS (EI): m/z 368 (M+)。
步骤2: l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙垸-l，2-二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯 基)乙炔基)-l-氟苯(3.7 g， lO.Ommol)、 PdCl2(ACN)2 (259 mg， l.Ommol)和DMSO (40 mL)来制备本化合物，提供3.08g (76%)呈浅黄色固体的标题化合物。
!H NMR 500 MHz (DMSO-d6) S 1.12 (t, J = 7.54 Hz, 3 H); 2.65 (四重峰，J = 7.50 Hz: 2 H); 7.31 (d, J = 8.46 Hz, 1 H); 7.40 (t, J = 66.65 Hz, 1 H); 7.57-7.59 (m， 1 H); 7.82 (dd, J = 2.15 Hz, 8.52 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 2.09 Hz, 1 H); 7.93-7.98 (m, 1 H); 8.23 (dd, J = 2.15 Hz， 6.67 Hz, 1 H)。
步骤3: 2-氨基-5-[3-溴-4-氟苯基卜5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢 一4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基 苯基)乙垸-l,2-二酮(3,08 g， 7.67mmo1)、 1-甲基胍盐酸盐(1.26 g, 11.51 mmol)、 Na2C03 (1.22 g， 11.51 mmol)和EtOH (22 mL)来制备本化合物，提供2.45 g (70%)呈黄色 泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 456.1 ([M+H]+)。
步骤4: 2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基-5-4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基l-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
将2-氨基-5-[3-溴-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(400 mg， 0.877 mmol)、乙腈(2.1 mL)与吡咯烷(1.4mL)的混合物用氮气脱 气20分钟，随后添加环丙基乙炔(70重量％，于甲苯中，140 n 1， 1.32 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (0.877 mmol)禾口 Cul (0.0439 mmol)。将混合物在6(TC加热1小时，此后再添加一定量 环丙基乙炔(140 yl, 1.32 mmol)，并将反应混合物冷却到室温。随后用EtOAc和饱 和NaHC03稀释混合物。在分液漏斗中振荡双相混合物。接着分离有机层，用盐水洗涤， 用Na2S04干燥，过滤并浓縮至2g硅藻土上。快速色谱(Si02，DCM到92:8 DCM:MeOH) 纯化，提供371mg橙色固体，！HNMR表明，所述固体为2:1比率的起始溴化物与所需 产物。使此物质再经历反应条件(环丙基乙炔(0.414 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (14.3mg， 0.0276 mmol)、 Cul (2.6 mg， 0.0138 mmol)、吡咯烷(440 w L)和ACN (900 uL))， 并如前述再色谱分离，提供314mg (81%)呈橙色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 442.2 ([M+H]+)。
制备(511)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (含DEA添加剂的己垸中的7% (8/2 MeOH/EtOH))分离实例146 步骤4的化合物，提供呈米黄色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 442.2 ([M+H]+)。 实例148
制备(58)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基1-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
实例147<formula>formula see original document page 132</formula>利用手性HPLC (含DEA添加剂的己烷中的7% (8/2 MeOH/EtOH))分离实例146 步骤4的化合物，提供呈浅黄色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 442.2 ([M+H]+)。 实例149
制备2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯萄-5-4-氟-3-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例146步骤4类似的方式，使用实例146步骤3的2-氨基-5-[3-溴-4-氟苯 基卜5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(400 mg， 0.877 mmol)、乙月青(2.1 mL)、吡咯烷(1.4mL)、 PdCl2(PPh3)2 (62mg， 0.0877 mmol)、 Cul (8.4 mg， 0.0439 mmol)和4-甲基戊-l-炔(108mgX2， 145 ylX2， 1.32mmolX2)来
制备本化合物，提供375 mg (93%)呈黄色泡沫剂状物的标题化合物。将反应物加热3 小时，随后再添加一定量炔。
MS (+ESI): m/z 458.2 ([M+H]+)。
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-l-炔-l-基)苯 基—3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮
实例150利用手性HPLC (克罗希尔AD-H， 2X25 cm;含0.1% DEA添加剂的己烷中的5% IPA)分离实例149的化合物，提供呈黄色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 458.2 ([M+H]+)。 实例151
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-l-炔-l-基)苯 基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗希尔AD-H， 2X25cm;含0.1% DEA添加剂的己烷中的5% IPA)分离实例149的化合物，提供呈黄色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 458.2 ([M+H]+)。 实例152
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基卜5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯 基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
133以与实例146步骤4类似的方式，使用实例146步骤3的2-氨基-5-[3-溴-4-氟苯 基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(400 mg， 0.877 mmol)、乙腈(2.1 mL)、吡咯烷(1.4 mL)、 PdCl2(PPh3)2 (62mg， 0.0877 mmol)、 Cul (8.4 mg， 0.0439 mmol)和炔丙基甲基醚(93mgX2， 111 lUX2， 1.32mmolX2)来制
备本化合物，提供375 mg (93%)呈黄色泡沫剂状物的标题化合物。将反应物加热3小 时，随后再添加一定量炔，接着将反应混合物在6(TC加热过夜，冷却到室温，并检查。
MS (+ESI): m/z 446.1 ([M+H]+)。
实例153
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例146步骤4类似的方式，使用实例146步骤3的2-氨基-5-[3-溴-4-氟苯 基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(400 mg， 0.877 mmol)、乙月青(2.1 mL)、吡咯烷(1.4mL)、 PdCl2(PPh3)2 (62mg， 0.0877 mmol)、 Cul (8.4 mg， 0.0439 mmol)和异丙基乙炔(90 mgX2， 1.32 mmolX2)来制备本化合物， 提供375 mg (93%)呈黄色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 441.1 ([M+H]+)。
实例154
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯 基l-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮利用手性HPLC (克罗派克AD-H， 2X25 cm;含DEA添加剂的己烷中的3% (8/2 MeOH/EtOH))分离实例153的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 441.1 ([M+H]+)。 实例155
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基l-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯 基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗派克AD-H， 2X25 cm;含DEA添加剂的己烷中的3% (8/2 MeOH/EtOH))分离实例153的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 441.1 ([M+H]+)。 实例156
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基) 苯基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗派克AD-H， 0.46X25 cm;含0.1% DEA添加剂的己烷中的 5%IPA)分离实例152的化合物，提供呈浅黄色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 446.1 ([M+H]+)。 实例157
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基) 苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
135利用手性HPLC (克罗派克AD-H， 0.46X25 cm;含0.1% DEA添加剂的己垸中的 5%IPA)分离实例152的化合物，提供呈黄色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 446.1 ([M+H]+)。 实例158
制备2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1: 4-((3-溴苯基)乙炔基)-l-(二氟甲氧基)-2-乙基苯
以与实例95步骤2类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-乙炔基 苯(1.95g， 9.9mmo1)、 3扁溴-l陽碘苯(2.55 g， 9.0 mmol， 1.15 mL)、 TEA (4.55 g， 6.27 mL， 45.0mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (316 mg， 0.45 mmol)、 Cul (51 mg， 0.27mmo1)和DMF
(14 mL)来制备本化合物，提供2.81 g (88%)呈黄色油状物的标题化合物。1小时加 热后，检查反应物。
MS (EI): w/z 350 (M+)。
步骤2: l-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙烷-l，2-二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的4-((3-溴苯基)乙炔基)-l-(二氟甲氧 基)-2-乙基苯(2.80 g， 7.97mmol)、 PdCl2(ACN)2 (207 mg， 0.797 mmol)禾卩DMSO (32 mL)来制备本化合物，提供2.42g (79%)呈黄色固体的标题化合物。
MS (EI): w/z 382 (M+)。
步骤3: l-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-羟基丙-l-炔基)苯基)乙垸-l,2-二酮以与实例95类似的方式，使用前一步骤的l-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯 基)乙烷-l,2-二酮(2.4 g， 6.26mmo1)、炔丙醇(526 mg， 555 U L， 9.39 mmol)、 TEA (3.17 g， 4.36 mL， 31.3mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (220 mg， 0.313 mmol)、 Cul (119 mg， 0.626 mmol)和DMF (9.6 mL)来制备本化合物，提供1.43 g (63%)呈橙色油状物的 标题化合物，静置后凝固成浅黄色固体。
MS (EI): m/z 358 (M+)。
步骤4: l-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-氟丙-l-炔基)苯基)乙垸-l，2-二酮
向前一步骤的1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1,2-二酮(1.4g， 3.91 mmol)于DCM (20mL)中的冷(-78。C)溶液中添加DAST (693 mg， 563 uL， 4.29 mmol)。使混合物升温到室温，随后用饱和NaHC03稀释并振荡。分离 水层并用DCM萃取1次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓 縮至8 g硅藻土上。快速色谱(Si02， 5:95 EtOAc:己垸到15:85 EtOAc:己垸)纯化，提 供930 mg (66%)呈黄色固体的标题化合物。
MS (EI): w/z 360 (M+)。
步骤5: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基卜5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基卜3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯 基)-2-(3-(3-氟丙-l-炔基)苯基)乙烷-l,2-二酮(900 mg， 2.5mmo1)、 1-甲基胍盐酸盐(410 mg， 3.75 mmol)、 Na2C03 (397 mg， 3.75 mmol)和200P EtOH (7.2 mL)来制备本化 合物，提供748 mg (72%)呈黄绿色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 416.1 ([M+H]+)。
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基l-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
实例159步骤1: 2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙炔基)-l-氟苯
以与实例95步骤2类似的方式，使用前一步骤的l-(二氟甲氧基)-2-乙基-4-乙炔基 苯(1.95g， 9.9mmo1)、 3-溴扁4國氟-l-碘苯(2 g， 9.0 mmol， 1.08 mL)、 TEA (4.55 g， 6.27 mL， 45.0mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (316 mg， 0.45 mmol)、 Cul (51mg， 0.27 mmol) 和DMF (14mL)来制备本化合物，提供2.81 g (84%)呈黄色油状物的标题化合物。1 小时加热后，检査反应物。
'H画R 500 MHz (CDC13) S 1.20 (t, J = 7.59 Hz， 3 H); 2.65 (四重峰，7.53 Hz， 2 H); 6.50 (t, J = 73.84 Hz, 1 H); 7.02 (d, J = 8.34 Hz, 1 H); 7.07 (t, J = 8.46 Hz, 1 H); 7.31 (dd, J =2.08 Hz, 8.34 Hz, 1 H); 7.38-7.42 (m, 2 H); 7.70 (dd， J = 2.03 Hz， 6.54 Hz, 1 H)。
步骤2: l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)乙烷-l，2-二酮
以与实例95步骤5类似的方式，使用前一步骤的2-溴-4-((4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯 基)乙炔基)-l陽氟苯(2.80 g, 7.58mmol)、 PdCl2(ACN)2 (197mg， 0.758 mmol)和DMSO (30mL)来制备本化合物，提供1.62g (53%)产物和762 mg回收的起始物质(SM)。 使SM再经历反应条件(催化剂(0.206 mmol， 53 mg)和8mLDMSO)，再提供550 mg 产物，总计为2.17g (71%)呈黄色固体的标题化合物。
MS(EI):m/z 400(M+)。
步骤3: l-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-羟基丙-l-炔基)苯基)乙垸-l，2-二酮
以与实例95步骤2类似的方式，使用前一步骤的l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧 基)-3-乙基苯基)乙烷-1,2-二酮(2.1 g， 5.23 mmol)、炔丙醇(440 mg， 464 u L， 7.85 mmol)、 TEA (2.64 g， 3.65 mL， 26.15 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (183 mg， 0.262 mmol)、 Cul (100 mg， 0.523 mmol)和DMF (8.0 mL)来制备本化合物，提供1.51 g (76%)呈深橙色油状物 的标题化合物，静置后凝固成黄橙色固体。
MS (EI): w/z 376 (M+)。
步骤4: l-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-氟丙-l-炔基)苯基)乙烷-l，2-二酮
使用前一步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-羟基丙-l-块基)苯基)乙烷 -1，2-二酮(1.48 g， 3.93 mmol)、 DAST (697 mg， 525 " L， 4.33 mmol)和DCM (20 mL) 来制备本化合物，提供1.01g (68%)呈黄色固体的标题化合物。
MS (EI): w/z 378 (M+)。
步骤5: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基1-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例95步骤6类似的方式，使用前一步骤的l-(4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基)-2-(3-(3-氟丙-l-炔基)苯基)乙烷-l,2-二酮(l.Og， 2.64mmol)、 1-甲基胍盐酸盐(434
mg， 3.97 mmol)、 Na2C03 (420 mg， 3.97 mmol)和200P EtOH (7.6 mL)来制备本化 合物，提供762 mg (66%)呈黄绿色泡沫剂状物的标题化合物。
MS (+ESI): m/z 434.1 ([M+H]+)。
实例160
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗希尔AD-H， 2X25 cm;含DEA添加剂的HFE-7200中的20% IPA)分离实例158步骤5的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 416.1 ([M+H]+)。 实例161
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基I-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC(克罗希尔AD-H， 2X25 cm;含DEA添加剂的HFE-7200中的20% IPA)分离实例158步骤5的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 416.1 ([M+H]+)。 实例162
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯
139基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗希尔AD-H， 2X25cm;含DEA添加剂的己烷中的6% IPA) 分离实例159步骤5的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 434.1 ([M+H]+)。 实例163
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯 基]3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
利用手性HPLC (克罗希尔AD-H， 2X25cm;含DEA添加剂的己烷中的6% IPA) 分离实例159步骤5的化合物，提供呈白色泡沫剂状物的标题化合物。 MS (+ESI): m/z 434.1 ([M+H]+)。 实例164
制备2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑
-4-酮NH2
步骤l:合成2-溴-4-碘-苯酚。 在250 ml圆底烧瓶中，将4-碘-苯酚(10g， 45.4mmo1)溶解于甲醇(60mL)。在 (TC下，逐滴添加溴(2.55 mL)。 30分钟后，添加硫代硫酸钠溶液，用乙醚萃取反应混 合物，用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓縮至硅胶上。利用柱色谱(2:1己烷/二氯甲烷)纯 化，得到3.24g，并使混合洗脱部分再经历柱色谱(YAMAZEN W-Prep2XY，使用己垸 中的20-35%二氯甲烷洗脱)，又得到6.50 g，总计9.75 g (72%)。 ！H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 6.73 (d, /=8.3 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.72 (d, 7=2 J Hz, 1 H) 10.47 (s, 1 H)。
步骤2:合成2-溴-l-二氟甲氧基-4-碘-苯
在100 mL装备有大的椭圆形磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将2-溴-4-碘-苯酚(3.45 g， 11.5mmol)、 二氟氯乙酸钠(1.76 g， 11.5 mmol)和碳酸钾(6.38 g， 46.2 mmol)组合 于10%二甲基甲酰胺水溶液(25 mL)中。将反应混合物浸入ll(TC的预热过的油浴中。 8小时后，使粗反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，用lNNaOH、盐水洗涤，并用硫 酸镁干燥。利用柱色谱(YAMAZEN W-Prep2XY，使用己垸)纯化，得到2.68g低熔点 白色固体(67。/o)JHNMR(400 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.09 (d, 1 H) 7.23 (t, J=73.02 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H)。
步骤3:合成(3-溴-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅烷
在100mL圆底烧瓶中，将2-溴-l-二氟甲氧基-4-碘-苯(4.28 g， 12.2mmol)和三异 丙基-硅烷基-乙炔(5.45 mL， 14.4 mmol)组合于三乙胺(12mL)和二甲基甲酰胺(24 mL)中。在冰水浴中将内含物冷却到0°C。添加碘化亚铜(117mg， 0.614mmol)和双 (三苯基膦)二氯钯(432 mg， 0.615 mmol)并在0。C搅拌混合物。1小时后，使粗反应混 合物在乙醚与饱和氯化铵溶液之间分配，随后用饱和氯化铵溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。 利用柱色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，使用己垸)纯化并通过旋转蒸发(浴温<5°0 浓縮所需洗脱部分进行分离，得到4.67 g油状物(94%)。 & NMR (400 MHz, DMSO-d6)S ppm 1.05 (s, 21 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.29 (t, J=72.90 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.6, 2.1 Hz，
1 H) 7.77 (d, J=2.1 Hz, 1 H); MS (EI) m/z 402 [M+]。
步骤4:合成(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅垸。
在100 mL装备有椭圆形磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将(3-溴-4-二氟甲氧基-苯基乙炔 基)—三异丙基-硅烷(1.17 g， 2.卯mmol)、环丙基硼酸(0.500 g， 5.80 mmol)、磷酸钾(2.16 g， 10.2mmol)、乙酸钯(32mg， 0.143 mmol)和三环己基膦(81 mg， 0.290 mmol)组 合于甲苯(13 mL)和水(0.65 mL)中。将反应混合物浸入100°C的预热过的油浴中。3 小时后，再添加环丙基硼酸、Pd、 P(cHex)3和碱性磷酸盐，并且再继续加热3小时。使 粗反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥。利用柱色谱 YAMAZEN W-Prep 2XY (己烷中0-25%乙酸乙酯)纯化，得到1.01 g油状物(96%)。 'H画R (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.69 (q， J=5.2 Hz, 2 H) 0.92 (dq, A&5， 2.8 Hz, 2 H) 1.05 (s, 21 H) 2.01 (五重峰，Hz, 1 H) 6.97 (d, J=2.1 Hz， 1 H) 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.22 (t， J=73.89 Hz, 1 H) 7.28 (dd, 2.1 Hz, 1 H); MS (EI) m/z 364 [M+.]。
步骤5:合成2-环丙基-l-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯
在50 mL圆底烧瓶中装入(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-三异丙基-硅烷 (0.525 g， 1.44 mmol)，用四氢呋喃(THF， 1ml)稀释，并在冰水浴中冷却。在(TC下 添加1M四丁基氟化铵的THF溶液(1.5mL)。 l小时后，用己烷(30 mL)稀释混合物 并用水(10 mL)洗涤。用盐水洗涤合并的己烷萃取液，用硫酸钠干燥并通过旋转蒸发 浓縮得到油状物0.225 g (75%)。 & NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.68 (五重峰, J=3.9 Hz, 2 H) 0.91 (dq, 3.5 Hz, 2 H) 2.01 (dq， J=12.4, 5.1 Hz, 1 H) 4.10 (s, 1 H) 7.01
(d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=73.95 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H)。
步骤6:合成4-(3-溴-苯基乙炔基)-2-环丙基-l-二氟甲氧基-苯
在100mL圆底烧瓶中，将3-溴-l-碘-苯(0.305 g， 1.08 mmol)和2-环丙基-l-二氟 甲氧基-4-乙炔基-苯(0.225 g， 1.08mmol)组合于三乙胺(1 mL)和二甲基甲酰胺(2mL) 中。在冰水浴中将内含物冷却到0°C。添加碘化亚铜(10 mg， 0.052 mmol)和双(三苯 基膦)二氯钯(38mg， 0.054 mmol)并在0。C搅拌混合物。2小时后，使粗反应混合物在 乙醚与饱和氯化铵溶液之间分配，随后用饱和氯化铵溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。利用 柱色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，使用己垸)纯化，得到0.287 g油状物(75%)。 & NMR(400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.73 (五重峰，J=3.2 Hz, 2 H) 0.95 (dq, J=8.7, 3.4 Hz， 2 H) 2.05 (td, J=9,0, 4.3 Hz, 1 H) 7.13 7.18 (m, 2 H) 7.26 (t, J=73.83 Hz, 1 H) 7.36 (q, >7=8.4 Hz， 2 H) 7.52 (dd, J=7.8, 1.0 Hz， 1 H) 7.58 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1 H); MS (EI) m/z 362 [M+,]。
步骤7:合成l-(3-溴-苯基)-2-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-乙烷-l，2-二酮
在50 ml圆底烧瓶中将4-(3-溴-苯基乙炔基)-2-环丙基-l-二氟甲氧基-苯(0.228 g， 0.628 mmol)添加于丙酮(5.2 mL)和水(1.8mL)中。在室温下，添加碳酸钠(30 mg， 0.35mmol)、硫酸镁(105mg， 0.87 mmol)和高锰酸钾(225 mg， 11.4 mmol)(高锰酸 盐最后添加)。2小时后，用己烷(50 mL)稀释反应物，充分搅拌30分钟并倾析，添加 10% EtOAc/己垸并充分搅拌和倾析(红色胶质残余物)，重复、合并、且浓縮，得到0.203 g油状物(82。/。)。iHNMR(400MHz, DMSO-d6) S ppm 0.71 (五重峰，J^/.0 Hz, 2 H) 0.98 (dt, J=10,6, 4.3 Hz, 2 H) 2.09 (五重峰，/=6.P Hz, 1 H) 7.29 (d, J=&6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=73.2 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.9 Hz, 2 H) 7.75 (dd， J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.86 (dd, 7=6.7, 1.6 Hz: 1 H) 7.95 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 8.03 (t， J=1.7 Hz, 1 H); MS (EI) m/z 394 [M+.]。
步骤8:合成2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢 -咪唑_4-酮
在50 ml圆底烧瓶中，将1-(3-溴-苯基)-2-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-乙烷-1，2-二酮(0.102 g， 0.258 mmol)溶解于异丙醇(9mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(42mg， 0.383 mmol)和碳酸钠(41 mg， 0.387 mmol)。将混合物加热(油浴86。C) 16小时。通 过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度； EtOAc，随后10。/。MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将油状物再溶解于乙醚中，用己烷 稀释并浓縮，重复2次得到96 mg (83%)白色固体，mp 85-87。C; & NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 0.48 (五重峰，J=3.9 Hz， 2 H) 0.92 (dq， 3.4 Hz, 2 H) 1.99 (dt,
J=10.7, 5.7 Hz， 1 H) 2.93 (s, 3 H) 6.75 (br. s., 2 H) 7.04 (d, /=2 j Hz, 2 H) 7.11 (t, J= 74.23 Hz, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.40 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 2 H) 7.54 (t， J=1.9 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 448.0 [M-町。
实例165
制备(R)-2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪 唑-4-酮
143使用己垸中的4%甲醇/乙醇(8/2，含有0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克 罗派克AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3,5-二氢-咪唑-4-酮的外消旋混合物(104 mg)，提供峰1 (RT=10.0 min)，呈白色 泡沫剂状物的(R)-2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3,5-二 氢-咪唑-4-酮(21mg)。 MS m/e [M+H]+450.0; [ a ]D25 =-9.00 (c=l%，于MeOH中)。
实例166
制备(S)-2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪 唑-4-酮
使用己垸中的4%甲醇/乙醇(8/2，含有0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克 罗派克AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3,5-二氢-咪唑-4-酮的外消旋混合物(104 mg)，提供峰2 (RT-11.2 min)，呈白色 泡沫剂状物的(S)-2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-环丙基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢 陽咪唑-4-酮(30mg)。 MS m/e [M+H]十450.0; [ a ]D25 =+5.00 (c=l%，于MeOH中)。
实例167
制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-l-甲基-lH-咪唑 邻H)-酮步骤l:合成l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-((三异丙基硅垸基)乙炔基)苯基) 乙烷-l，2-二酮
向装备有磁力旋转叶片的百特吉(Biotage)锥形微波瓶(0.5-2.0 ml)中添加三乙胺 (1.2 mL)中的l-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-l,2-二酮(100 mg, 0.253 mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(10mg， 0.052 mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg， 0.017 mmol)和(三异丙基-硅烷基)乙炔(0.17 ml, d=0.813， 0.755 mmol)。用特氟隆隔 垫(Teflon septa)覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪(Biotage Initiator microwave)中于80。C下照射反应物60分钟(固定保持时间(Fixed Hold Time On)，标准吸收度级别(Normal absorbance level))。重复相同反应布置。合并两次照射 的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤2次。浓縮醚层并将其装载到硅胶上。 利用己垸中的0-20% (l:l二氯甲烷-乙醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep2XY) 纯化，得到0.221 g油状物(88%)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.74 (dd, J=5.3,1.9 Hz, 2 H) 1.01 (dddd, ^7=6.3, 4.5, 4.3, 4.3 Hz, 2 H) 1.05 -1.14 (m， 21 H) 2.12 (ddd， 7=&9， 4.3, 3.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=73.14 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.78 (dd, J=8.5， 2.2 Hz， 1 H) 7.85 (ddd, J=7.9， 1.4， 1.2 Hz, 1 H) 7.90 (ddd, J=7.8, 1.4， 1.4 Hz, 1 H) 7.93 (t， J=1.5 Hz, 1 H)。
步骤2:合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-111-咪唑-5(4H)-酮
将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-((三异丙基硅垸基)乙炔基)苯基)乙垸-1，2-二酮(0.220 g， 0.443 mmol)溶解于四氢呋喃(2.0 mL)中。添加1摩尔浓度的四丁基 氟化铵的四氢呋喃溶液(0.500 ml, 0.500 mmol)。 20分钟后，溶液呈褐色。使粗反应物 在(己垸/乙醚)混合物/水之间分配。浓縮有机层，随后将其溶解于异丙醇(20 mL)中。 依次添加甲基胍盐酸盐(71mg， 0.648 mmol)和碳酸钠(70mg， 0.660mmol)。将混合 物加热(油浴86°C) 16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转 移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50% EtOAc/hex，随后100% EtOAc]纯化，得到油 状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到120mg(69%)白色泡沫剂状物；'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.50 (dd， J=5.3， 1.9 Hz, 2H) 0.88-0.93 (m, 2H) 1.97 - 2.06 (m, 1H) 2.96 (s, 3H) 4.15 (s， 1H) 6.72 (br, s., 2H) 7.07 (d, 7=8.3 Hz, 2H) 7.13 (t, J=7" Hz 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 3 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H); MS (ES) m/z 396.0 [M+H]+。 实例168
制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(丙-l-炔基)苯基)-lH-咪 唑-5(4H)-酮
步骤1:合成l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(丙-l-炔基)苯基)乙烷-l，2-二酮
向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0 ml)中添加三乙胺(1.2mL) 中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二酮(100 mg，0.253 mmol)。 在室温下，添加碘化亚铜(10mg， 0.052 mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg， 0.017 mmol) 和三丁基-丙炔基-锡烷(0.270 g， 0.787 mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖 扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪中于80'C下照射反应物60分钟(固定保持时间，标 准吸收度级别)。在另一小瓶中，利用85%所有试剂重复反应布置。合并各次照射的反 应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤2次。浓縮醚层并将其装载到硅胶上。利 用己垸中的0-20%乙酸乙酯洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep2XY)纯化，得到0.135 g油状物(56%，以三丁基锡杂质计)。'HNMR(400MHz, CDC13) S ppm 0.71-0.75 (m, 2H) 1.01-1.06 (m, 2 H) 2.03 (s, 3H) 2.13-2.20 (m, 1H) 6.62 (t, ^73.2 Hz, 1 H) 7.14 (d， ■7=5.6 Hz, 1H) 7.42 (t, A7.S Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.62 (d,河.4 Hz, 1 H) 7.69 (dd， t, ■7=&J, 2.3 Hz, 1H) 7.84 (d, J=7.89 Hz， 1 H) 7.91 (s, 1 H); MS (ES) m/z 353.1 [M-H]、
步骤2:合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(丙-l-炔基)苯 基)-lH-咪唑-5(4H)-酮
将l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(丙-l-炔基)苯基)乙烷-l,2-二酮(0.100 g， 0.282 mmol)溶解于异丙醇(14mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(46mg， 0.420 mmol) 和碳酸钠(45mg， 0.425 mmol)。将混合物加热(油浴86。C) 16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50% EtOAc/hex， 100%EtOAc，随后10% MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再 溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓縮，重复2次得到89 mg(78。/o)白色泡沫剂状物；& NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.44-0.48 (m， 2 H) 0.88-0.93 (m, 2 H) 1.97 (s， 3H) 1.94-2.02 (m, 1 H) 2.92 (s， 3H) 6.66 (br. s國，2 H) 7.02-7.04 (m, 2 H) 7.09 (t， J=74.30 Hz， 1 H) 7.17隱 7.30 (m, 4 H) 7.34 (s, 1 H); MS (ES) m/z 410.2 [M+H]+。 实例169
制备(8)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(丙-1-炔基)苯基)-111-咪唑-5(4H)-酮
用己烷中的7%乙醇(含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派克AD， 5X 50 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(丙-1-炔基)苯基)-111-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(257 mg)，提供峰1 (RT=19.0 min)，呈白色泡沫剂状物 的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(丙-l-炔基)苯基)-lH-咪唑 —5(4H)-酮(78mg)。 MS m/e [M+H]+410.0; [ a ]D25 =-9.0 (c=l%，于MeOH中)。
实例170
制备(^-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(丙-1-炔基)苯基)-111-咪唑-5(4H)-酮
用己垸中的7%乙醇(含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派克AD， 5X 50 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(丙-l-炔基)苯基)-lH陽
147咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(257 mg),提供峰2 (RT=22.4 min)，呈白色泡沫剂状物 的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(丙-l-炔基)苯基)-lH-咪唑 -5(4H)-酮(80mg)。 MS m/e [M+H]+410.0; [ a ]D25 =+11.0 (c=l%，于MeOH中)。 实例171
制备2-氨基-4-(3-(丁-l-炔基)苯基)-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-lH-咪 唑-5(4H)-酮
步骤1:合成l-(3-(丁-l-炔基)苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-l，2-二酮
向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0 ml)中添加三乙胺(1.2mL) 中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙垸-1,2-二酮(100 mg，0.253 mmol)。 在室温下，添加碘化亚铜(9mg， 0.047 mmol)、四(三苯基膦)钯(15mg， 0.013 mmol)。 用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧，随后在干冰浴中冷却。将冷冻的丁-l-炔汽 缸(阿尔德里奇化学品公司(Aldrich Chemical))固定到配备有滑扣式接头(luer lock adapter)和20号针(用于刺穿冷却微波瓶的隔垫)的10mmlD软管上。打开阀门并将 汽缸倒置以引入约l.Oml丁-l-炔。将微波瓶和其内含物从冰浴中取出，并使其升温到室 温。在百特吉英尼特系列微波仪中于8(TC下照射反应物60分钟(30秒预先搅拌，固定 保持时间，标准吸收度级别)。重复相同反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀 释，并用饱和氯化铵溶液洗涤2次。浓縮醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20% (l:l二氯甲烷-乙醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep2XY)纯化，得到0.138 g油 状物(74%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) S ppm 0.70-0.74 (m, 2 H) 1.01-1.04 (m, 2 H) 1.20 (t, J=" Hz, 3 H) 2.13-2.17 (m, 1 H) 2.38 (q, Hz, 2 H) 6.60 (t， J=73.14 Hz, 1 H)
7.13 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.41 (t, J二&5S Hz， 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 2 H) 7.82 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1H); MS (ES) m/z 367.1 [M陽H]、
步骤2:合成2-氨基-4-(3-(丁-l-炔基)苯基)-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基 -111-咪唑-5(411)-酮
将l-(3-(丁-l-炔基)苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基 苯基)乙烷-l，2-二酮(0.206 g，0.559 mmol)溶解于异丙醇(25mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(95mg， 0.867 mmol) 和碳酸钠(94mg， 0.886 mmol)。将混合物加热(油浴86°0 16小时。通过旋转蒸发去 除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50% EtOAc/hex， 100%EtOAc，随后10% MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再 溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓缩，重复2次得到78 mg(33。/。)白色泡沫剂状物；NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.45-0.49 (m, 2 H) 0.89-0.94 (m， 2 H) 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.96-2.03 (m， 1 H) 2,36 (t, J=7,5 Hz, 2 H) 2.93 (s, 3H) 6.69 (br. s，， 2H) 7.03-7.05 (m, 2 H) 7.11 (t, ^^74j Hz, 1 H) 7.18-7.33 (m, 4H) 7.36 (s, 1 H); MS (ES) m/z 424.2 [M+H]+。 实例172
制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(戊-l-炔基)苯基)-lH-咪 唑-5(4H)-酮
步骤1:合成l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(戊-l-炔基)苯基)乙垸-l，2-二酮
向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0 ml)中添加三乙胺(1.2mL) 中的l-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-l,2-二酮(100 mg，0.253 mmol)。 在室温下，添加碘化亚铜(10mg， 0.052 mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg， 0.017 mmol) 和戊-l-炔(1.00， d=0.691， lO.lmmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。 在百特吉英尼特系列微波仪中于8(TC下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收 度级别)。重复相同反应布置。合并两次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵 溶液洗涤2次。浓縮醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20% (l:l二氯甲垸-乙 醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep2XY)纯化，得到0.174 g油状物(90%)。力 NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.70 (五重峰，J-咲0 Hz， 2 H) 0,95 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 0.97 -1.00 (m， 2 H) 1.52 (六重峰，J=7.2 Hz， 2 H) 2.09 (五重峰，Hz， 1 H) 2.37 (t, 7=7.(9 Hz, 2 H) 7.29 (d,.7=8.6 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=73.25 Hz， 1 H) 7.53 (d， J=2.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.57 (m， 1 H) 7.70 - 7.76(m, 2 H) 7.78 - 7.84 (m, 2 H); MS (ES) m/z 381.2 [M-H]-。
步骤2:合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(戊-l-炔基)苯
149基)-lH-咪唑-5(4H)-酮
将l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(戊-l-炔基)苯基)乙垸-l,2-二酮(0.162 g， 0.424 mmol)溶解于异丙醇(20mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(69mg， 0.630 mmol) 和碳酸钠(68mg， 0.641 mmol)。将混合物加热(油浴86。C) 16小时。通过旋转蒸发去 除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50% EtOAc/hex， 100%EtOAc,随后10% MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再 溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓縮，重复2次得到144mg (78%)白色泡沫剂状物；& NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.44-0.48 (m， 2 H) 0.88-0.95 (m, 5 H) 1.50 (六重峰, Hz, 2 H) 1.95-2.02 (m, 1 H) 1.52 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.92 (s, 3H) 6.67 (br. s., 2 H) 7.02-7.04 (m, 2 H) 7,09 (t, J=74.3 Hz, 1 H) 7.17-7.26 (m, 3 H) 7.31 (d, J=7.4 Hz， 1 H) 7.35 (s, 1 H); MS (ES) m/z 438.2 [M+H]+。
制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(3-甲基丁-1-炔基)苯 基)-lH-咪唑-5(4H)-酮
步骤1:合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-甲基丁-1-炔基)苯基)乙垸-1，2-
二酮
向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0 ml)中添加三乙胺(1.2mL) 中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100 mg，0.253 mmo1)。 在室温下，添加碘化亚铜(9mg， 0.047 mmol)、四(三苯基膦)钯(15mg， 0.013 mmol)。 用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧，随后在干冰浴中冷却。将冷冻的3-甲基-丁-l-炔汽缸(GFS化学品公司(GFS Chemical))固定到配备有滑扣式接头和20号针(用 于刺穿冷却微波瓶的隔垫)的10mmlD软管上。打开阀门并将汽缸倒置以引入约1.0ml 3-甲基-丁-l-炔。将微波瓶和其内含物从冰浴中取出，并使其升温到室温。在百特吉英尼 特系列微波仪中于8(TC下照射反应物60分钟(30秒预先搅拌，固定保持时间，标准吸 收度级别)。重复相同反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化
实例173铵溶液洗涤2次。浓縮醚层并将其装载到硅胶上。利用己垸中的0-20% (l:l二氯甲烷-乙醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep2XY)纯化，得到0.138 g油状物(71%)。 & NMR (400 MHz, CDC13) S ppm 0.70-0.74 (m, 2H) 1.01-1.06 (m, 2 H) 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6H) 2.11-2.18 (m, 1H) 2,74 (dt, J=13.7, 6.9 Hz, IH) 6.60 (t, J=73.1 Hz, 1 H) 7.13 (d, 7=5.5 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 (s， 1 H) 7.63 (d5 J=6,6 Hz， 1 H) 7.69 (dd, t, /=&5, 2.2 Hz, IH) 7.82 (d， /=7.朋Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H); MS (ES) m/z 381.2 [M-H]-。
步骤2:合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(3-甲基丁-l-炔基) 苯基)-lH-咪唑-5(4H)-酮
将l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-甲基丁-l-炔基)苯基)乙烷-l,2-二酮 (0.139 g， 0.363 mmol)溶解于异丙醇(16 mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(59 mg， 0.539 mmol)和碳酸钠(58 mg， 0.547 mmol)。将混合物加热(油浴86'C) 16小时。通 过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度； 50%EtOAc/hex， 100%EtOAc，随后10% MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状 物再溶解于乙醚中，用己垸稀释并浓縮，重复2次得到124mg(78%)白色泡沫剂状物； NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.44-0.48 (m， 2 H) 0.88-0.92 (m, 2 H) 1.14 (d, 7=6.S Hz, 6H) 1.94-2,00 (m, 1 H) 2.70-2.77 (m, 1 H) 2.92 (s, 3H) 6.67 (br. s., 2 H) 7.02-7.04 Cm, 2 H) 7,09 (t, J=74.30 Hz， 1 H) 7.16 - 7.35 (m, 5 H); MS (ES) m/z 438.2 [M+H]+。
实例174
制备(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(3-甲基丁-l-炔基)苯 基)-lH-咪唑-5(4H)-酮
用己烷中的5%甲醇/乙醇(8/2，含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗希 尔AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(3-甲基 丁-l-炔基)苯基)-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(216 mg)，提供峰1 (RT=8.9min)， 呈白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(3-甲基丁 -1-炔基)苯基)-111-咪唑陽5(411)-酮(47 mg)。 MS m/e [M+H]+ 438.1; [ a ]D25 = +31.0 (c=l%，于MeOH中)。 实例175
制备(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(3-甲基丁-l-炔基)苯 基)-lH-咪唑-5(4H)-酮
用己垸中的5%甲醇/乙醇(8/2，含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗希 尔AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(3-甲基 丁-l-炔基)苯基)-m-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(216 mg)，提供峰2 (RT=11.2 min)， 呈白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-4-(3-(3-甲基丁 .l-炔基)苯基)-lH-咪唑-5(4H)-酮(42 mg)。 MS m/e [M+H]十438.1; [ a ]D25 = -39.0 (c=l%， 于MeOH中)。
实例176
制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-l-甲基 -lH-咪唑-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 152</formula>步骤1:合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(环丙基乙炔基)苯基)乙垸-1，2-
二酮
向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0 ml)中添加三乙胺(1.2mL) 中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二酮(100 mg， 0.253 mmol)。 在室温下，添加碘化亚铜(9mg， 0.047 mmol)、四(三苯基膦)钯(15mg， 0.013 mmol)和环丙基乙炔(0.73 ml， 8.63mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在 百特吉英尼特系列微波仪中于80'C下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收度 级别)。重复相同反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶 液洗涤。浓縮醚层并将其装载到硅胶上。利用己垸中的0-20% (l:l二氯甲垸-乙醚)洗 脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到0.59 g油状物(61%)。 NMR (400 MHz, CDC13) S ppm 0,76 (q, J=3.7 Hz, 2 H) 0.82 (t, J=3.7 Hz, 2 H) 0.89 (dt, J=8.3， 2.8 Hz, 2 H) 1.06(dd, J=8.5, 1.5 Hz， 2 H) 1.45 (dq,J=12.0, 4.9 Hz, 1 H) 2.19 (dt， J=7.5, 3.2 Hz, 1 H) 6.60(t, J=73.14 Hz， 1 H) 7.17 (d, 7=&6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J二7.S Hz, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 2H) 7.72 (dd， J=&5, 2.2 Hz, 1 H) 7.85 (d， Hz, 1 H) 7.89 - 7.95 (m, 1 H); MS (EI) m/z 380。
步骤2:合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-1-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
将l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(环丙基乙炔基)苯基)乙烷-l,2-二酮(0.172 g, 0.432 mmol)溶解于异丙醇(20 mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(71 mg， 0.639 mmol) 和碳酸钠(69 mg， 0.652 mmol)。将混合物加热(油浴86。C) 16小时。通过旋转蒸发去 除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；EtOAc，随 后10% MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释 并浓縮，重复2次得到114mg (58%)白色泡沫剂状物；& NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm .0.45-0.49 (m, 2 H) 0.66-0.70 (m, 2 H) 0.78-0.85 (m， 2 H) 0.89-0.93 (m, 2 H) 1.45-1.51 (m, 1H) 1.95-2.02 (m, 1 H) 2.92 (s, 3H) 6.69 (br. s., 2 H) 7.02-7.05 (m, 2 H) 7.11 (t, 7=744 Hz, 1 H) 7,16陽7.33 (m, 5 H); MS (ES) m/z 436.2 [M+H]+。
制备(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-l-甲基 -111-咪唑-5(411)-酮<formula>formula see original document page 153</formula>用己垸中的5%甲醇/乙醇(8/2，含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派
实例177克AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基) 苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(258 mg)，提供峰1 (RT=6.7min)，呈 白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯 基)陽l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮(64mg)。 MS m/e [M+H]+ 436.1; [ a ]D25 =+69.0 (c=l%， 于MeOH中)。 实例178
制备(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯基)-l-甲基 -111-咪唑-5(411)-酮
用己垸中的5%甲醇/乙醇(8/2，含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派 克AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基) 苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(258 mg)，提供峰2 (RT=8.1 min)，呈 白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(环丙基乙炔基)苯 基)-l-甲基陽lH-咪唑-5(4H)-酮(70mg)。 MS m/e [M+H]+ 436.1; [ a ]D25 =-78.0 (c=l%， 于MeOH中)。
实例179
制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯 基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 154</formula>步骤1:合成l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-羟基-3-甲基丁-l-炔基)苯基)乙烷-l，2-二酮
向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0 ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二酮(100 mg， 0.253 mmol)。在室温下，添加碘化亚铜(10mg， 0.052 mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg， 0.017 mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(70mg， 0.832 mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪中于8(TC下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收度级别)。重复相同反应布置。合并两次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗漆2次。浓縮醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20% (1:1 二氯甲烷-乙醚)洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep2XY)纯化，得到173mg油状物(86%)。& NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.74 (dd, WJ,1.9 Hz, 2H) 0.98 - 1.04 (m, 2H)1.42 (s， 6H) 2.08 -2.16 (m, 1H) 5.50 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1H) 7.43 (t, Hz, 1H)
7.56-7.60 (m, 2 H) 7.72-7,75 (m, 2H) 7.78 (t, J=1.5 Hz， 1H) 7.84 - 7.87 (m, 1H); MS (APPI)m/z 398 [M十.]。
步骤2:合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-羟基-3-甲基丁-l-炔基)苯基)-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
将l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-羟基-3-甲基丁-l-炔基)苯基)乙烷-l,2-二酮(0.163 g， 0.409 mmol)溶解于异丙醇(20mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(69mg，0.630 mmol)和碳酸钠(68mg， 0.641 mmol)。将混合物加热(油浴86。C) 16小时。通
过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50%EtOAc/hex， 100% EtOAc，随后10% MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己垸稀释并浓縮，重复2次得到153mg(82%)白色泡沫剂状物；NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.50 (dd, J=5.2, 1.7 Hz， 2H) 0.94 (dd, J=8.3, 2.1 Hz,2H) 1.43 (s, 6H) 1.98 -2.06 (m, 1H) 2.96 (s, 3H) 5.43 (s， 1H) 6.71 (br s, 2H) 7.05 (d, J=2.3Hz, 2H) 7.13 (t, J=74.4 Hz, 1H) 7.20 - 7.30 (m, 3H) 7.37 - 7.43 (m， 2H); MS (ES) m/z 452.1[M-H]-。
实例180
制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-l-炔基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
155步骤1:合成l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-甲氧基丙-l-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮
向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0 ml)中添加三乙胺(1.2mL)中的l-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙垸-l,2-二酮(100 mg， 0.253 mmol)。在室温下，添加碘化亚铜OOmg， 0.052 mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg， 0.017 mmol)和3-甲氧基丙-l-炔(0.200 g， 2.85 mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在百特吉英尼特系列微波仪中于8(TC下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收度级别)。重复相同反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤。浓縮醚层并将其装载到硅胶上。利用0-15% EtOAc/己烷随后15-30% EtOAc/己烷洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep2XY)纯化，得到0.146 g油状物(75%)。 &NMR (400 MHz， CDC13) S ppm 0.71-0.75 (m， 2 H) 1.00-1.05 (m, 2 H) 2.12-2.17 (m, 1 H)3.42 (s, 3 H) 4.28 (s, 2 H) 6.61 (t, J=73.14 Hz, 1 H) 7.14 (d， Hz, 1 H) 7.45 (t, J-7.8 Hz:
1 H) 7.59 (s， 1H) 7.69 (dd， J=8.5， 2.1 Hz, 2H) 7.89 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H); MS(APPI) tn/z 385 [M+H]+ 。
步骤2:合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-l-炔基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)乙垸-1,2-二酮(0.94 g， 0.244mmol)溶解于异丙醇(12mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(40mg, 0.365mmol)和碳酸钠(39mg， 0.368 mmol)。将混合物加热(油浴86。C) 16小时。通过旋
转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；EtOAc,随后10。/。MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓縮，重复2次得到80 mg (76%)白色泡沫剂状物；NMR (400 MHz,DMSO-d6) S ppm 0.45-0.49 (m, 2 H) 0.89-0.94 (m, 2 H) 1.96-2.03 (m, 1 H) 2.93 (s, 3H)3.27 (s, 3H) 4.27 (s， 2H) 6.71 (br. s., 2 H) 7.04-7.06 (m， 2 H) 7.11 (t, J=74.4 Hz， 1 H) 7.25 -7.30 (m, 3 H) 7.37-7.40 (m, 1H) 7.44 (s, 1H); MS (ES) m/z 440.2 [M+H]+。实例181
制备(8)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
用己烷中的5%甲醇/乙醇(8/2，含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派 克AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(178 mg)，提供峰1(RT=11.0 min)， 呈白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-l-炔 基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮(67 mg)。 MS m/e [M+H]+ 440.1; [ a ]D25 = +4.00 (c=l%，于MeOH中)。
实例182
制备(1^)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-1-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
用己烷中的5%甲醇/乙醇(8/2，含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派 克AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(178 mg)，提供峰2(RT42.6 min)， 呈白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3-甲氧基丙-l-炔 基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮(50 mg)。 MS m/e [M+H]十440.1; [ a ]D25 = -8.00 (c=l%，于MeOH中)。
实例183制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-l-炔基)苯基)-l-甲 基-lH-咪唑-5(4H)-酮
步骤1:合成l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-甲氧基丁-l-炔基)苯基)乙烷
向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0 ml)中添加三乙胺(1.2mL) 中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙垸-1,2-二酮(100 mg， 0.253 mmol)。 在室温下，添加碘化亚铜(10mg， 0.052 mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg， 0.017 mmol) 和4-甲氧基丁-1-炔(70 mg， 0.832 mmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。 在百特吉英尼特系列微波仪中于8(TC下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收 度级别)。重复相同反应布置共3次。用乙醚稀释合并的照射反应物，并用饱和氯化铵 溶液洗涤。浓縮醚层并将其装载到硅胶上。利用己烷中的0-20% (l:l二氯甲烷-乙醚) 洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep2XY)纯化，得到0.272 g油状物(91%)。 NMR (400 MHz, CDC13) S ppm 0.70-0.74 (m, 2 H) 1.00-1.04 (m， 2 H) 2.12-2.18 (m， 1 H) 2.66 (t J=6.84 Hz, 2 H) 3.37 (s， 3H) 3.56 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 6.60 (t, J=73.14 Hz, 1 H) 7.13 (d, 7=S.5S Hz， 1 H) 7.41 (t, 7=7.77 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1H) 7.63-7.69 (m, 2H) 7.84 (d, J=7.77 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H); MS (APPI) m/z 399 [M+H]+。
步骤2:合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-l-炔基)苯 基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
将l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-甲氧基丁-l-炔基)苯基)乙烷-l,2-二酮 (0.220 g， 0.552 mmol)溶解于异丙醇(25 mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(89 mg， 0.812 mmol)和碳酸钠(88 mg， 0.831 mmol)。将混合物加热(油浴86'C) 16小时。通 过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度； EtOAc，随后10。/。MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用 己垸稀释并浓縮，重复2次得到220 mg (88%)白色泡沫剂状物；NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.44-0.48 (m， 2 H) 0.88-0.93 (m， 2 H) 1.96-2.02 (m， 1 H) 2.59 (t, J=6.61
,2-二酮Hz, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 3.44 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 6.67 (br. s., 2 H) 7.02-7.04 (m， 2 H) 7.11 (t, J=74.41 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m， 3 H) 7.31-34 (m， 1 H) 7.36 (s, 1 H); MS (ES) m/z 453.3 [M+H]+。 实例184
制备(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-l-炔基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
用己烷中的5%甲醇/乙醇(8/2，含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗希 尔AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-1-块基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(175 mg)，提供峰1 (RT=9.1 min)， 呈白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-l-炔 基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮(64 mg)。 MS m/e [M+H]+ 454.1;[a]D25 = +4.00 (c=1.00mg，于0.20 ml MeOH中)。
实例185
制备(8)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)-1-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
用己垸中的5%甲醇/乙醇(8/2，含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗希 尔AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(175 mg)，提供峰2(RT^0.3 min)， 呈白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-l-炔基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑陽5(4H)-酮(61 mg)。 MS m/e [M+H]+ 454.1; [ a ]D25 = -6.58 (c=1.52mg，于0.20 ml MeOH中)。 实例186
制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-甲氧基戊-l-炔基)苯基)-l-甲 基-lH-咪唑-5(4H)-酮
步骤1:合成l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-甲氧基戊-l-炔基)苯基)乙垸 -1，2-二酮
向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0 ml)中添加三乙胺(1.2mL) 中的1-0溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙垸-1,2-二酮(100 mg，0.253 mmol)。 在室温下，添加碘化亚铜(10mg， 0.052 mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg， 0.017 mmol) 和5-甲氧基戊-l-炔(0.100 g， 1.04mmo1)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。 在百特吉英尼特系列微波仪中于8(TC下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收 度级别)。重复相同反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵 溶液洗涤。浓縮醚层并将其装载到硅胶上。利用己院中的0-20% (l:l二氯甲烷-乙醚) 洗脱，通过色谱(YAMAZEN W-Prep2XY)纯化，得到0.169 g油状物(81%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.70 (dd, J二5.么2.0 Hz, 2H) 0.98 (ddd, J=10.7, 4.3， 4.2 Hz, 2 H) 1.73 (五重峰，J=6.7 Hz, 2H) 2.05 - 2.13 (m, IH) 2.41 - 2.45 (m, 2H) 3.20 (s, 3H) 3.38 (t， ■7=6.3 Hz, 2H) 7.359 (t, /=73力，1 H) 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=2.3 Hz, IH) 7.55 -7.59 (m, 1 H) 7.70 -7.76 (m, 2H) 7.78 - 7.85 (m, 2 H); MS (ES) m/z 411.2 [M-H]一。
步骤2:合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-甲氧基戊-l-炔基)苯 基)-;U甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
将l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-甲氧基戊-l-炔基)苯基)乙垸-l,2-二酮 (0.160 g， 0.388 mmol)溶解于异丙醇(30 mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(66 mg， 0.602 mmol)和碳酸钠(69 mg， 0.614 mmol)。将混合物加热(油浴86。C) 16小时。通过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度； EtOAc，随后10Q/。MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用 己垸稀释并浓縮，重复2次得到112 mg (62%)白色泡沫剂状物；NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.46 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 2H) 0.90 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 2H) 1.70 (五重峰， J=6.5 Hz, 2H) 1,94 - 2.02 (m, 1H) 2.39 (t, J=7.1 Hz, 2H) 2.92 (s, 3H) 3.20 (s, 3H) 3.37 (t, J=6.3 Hz, 2H) 6,67 (br. s., 2H) 7.03 (d, J=8.1 Hz, 2H) 7.09 (t, J=74.4 Hz, 1 H) 7.16 - 7.27 (m, 3H) 7.29 - 7.33 (m, 1H) 7.35 (s, 1H); MS (ES) m/z 468.2 [M+H]+。 实例187
制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-环丙基苯基)-l-甲基-lH-咪唑 誦5(4H)-酮
步骤1:合成l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-环丙基苯基)乙垸-l，2-二酮
在100 mL装备有椭圆形磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将l-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基 -4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(400 mg， l.Olmmol)、环丙基硼酸(0.400 g， 4.64 mmol)、磷酸钾(1.41g， 6.64mmo1)、乙酸钯(21 mg， 0.094 mmol)和三环己基膦(54 mg， 0.193 mmol)组合于甲苯(10mL)和水(0.5 mL)中。将反应混合物浸入IO(TC预 先加热过的油浴中持续4小时。使粗反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，用乙酸乙酯 萃取并用硫酸镁干燥。利用柱色谱YAMAZEN W-Prep 2XY (己烷中0-25%乙酸乙酯) 纯化，得到0.263 g油状物(73。/。)？HNMR(400MHz, DMSO-d6) S ppm 0.72 (dd, J-46, 2.3 Hz, 4H) 0.95 - 1.05 (m， 4H) 2.01 - 2.08 (m, 1H) 2.08 - 2.16 (m, 1H) 7.32 (d, >/=&6 Hz, 1H) 7,42 (t, J=73.3 Hz, 1H) 7.43 - 7.50 (m, 2H) 7.54 (d, >/=2.3 Hz, 1H) 7.59 - 7.63 (m, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.72 (dd, J=8,6, 2.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 355.1 [M-H]、
步骤2:合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-环丙基苯基)-1-甲基-111-咪唑-5(4H)-酮
将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-环丙基苯基)乙垸-1,2-二酮(0.252 §， 0.707 mmol)溶解于异丙醇(25 mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(115mg， 1.05 mmol)和碳
161酸钠(112mg， 1.06mmol)。将混合物加热(油浴86。C) 16小时。通过旋转蒸发去除异 丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；50%EtOAC/hex， 100%EtOAc，随后10% MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚 中，用己烷稀释并浓縮，重复2次得到232 mg( 80%)白色泡沫剂状物；NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.46 - 0.57 (m, 4H) 0.87 - 0.97 (m, 4H) 1.79 -1.87 (m, 1H) 1.98 - 2.06 (m, 1H) 2.95 (s, 3H) 6.65 (br. s., 2H) 6.85 (d, J二7j Hz, 1H) 7.04 - 7.08 (m, 3H) 7.12 (t， J=74.2 Hz， 1H) 7.13 - 7.17 (m， 2H) 7.27-7.30 (m, 1H); MS (ES) m/z 412.1 [M+H]+。 实例188
制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-l-炔基)苯基)-l-甲基 -lH-咪唑-5(4H)-酮
步骤1:合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-
二酮
向装备有磁力旋转叶片的百特吉锥形微波瓶(0.5-2.0 ml)中添加三乙胺(1.2mL) 中的1-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二酮(100 mg，0.253 mmol)。 在室温下，添加碘化亚铜(10mg， 0.052 mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg， 0.017 mmol) 和戊-4-炔-l-醇(0.850 g， lO.lmmol)。用特氟隆隔垫覆盖小瓶并经由折边铝盖扣紧。在 百特吉英尼特系列微波仪中于8(TC下照射反应物60分钟(固定保持时间，标准吸收度 级别)。重复相同反应布置。合并各次照射的反应物，用乙醚稀释，并用饱和氯化铵溶 液洗涤。浓縮醚层并将其装载到硅胶上。利用己垸中的33%乙酸乙酯洗脱，通过色谱 (YAMAZEN W-Prep 2XY)纯化，得到0.181 g油状物(90%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) S ppm 0.70-0.74 (m, 2 H) 1.00-1.04 (m, 2 H) 1.80-1.87 (m, 2H) 2.12-2.18 (m， 1 H) 2.51 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 3.78 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 6.61 (t, J=73." Hz, 1 H) 7.13 (d, J:&57 Hz, 1 H) 7.41 (t, /=7.77 Hz， 1 H) 7.58 (s, 1H) 7.62-7.70 (m， 2H) 7.88 (d, J=7.77 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H); MS (ES) m/z 399.1 [M+H]+。
步骤2:合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-l-炔基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
将1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)乙垸-1,2-二酮 (0.172 g， 0.432 mmol)溶解于异丙醇(20 mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(71 mg， 0.639 mmol)和碳酸钠(69mg， 0.652 mmol)。将混合物加热(油浴86。C) 16小时。通 过旋转蒸发去除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。利用柱色谱[分级梯度； EtOAc，随后10。/。MeOH/EtOAc]纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用 己烷稀释并浓縮，重复2次得到114 mg (58%)白色泡沫剂状物；NMR (400 MHz， DMSO-d6) S ppm 0.44-0.48 (m, 2 H) 0.88-0.93 (m， 2 H) 1.58-1.65 (m, 2H) 1.95-2.02 (m, 1 H) 2.39 (t, _/=7." Hz, 2 H) 2.45 (s, 3H) 3.42-3.47 (m, 2H) 4.46 (t, J=5.22 Hz, 1 H) 6.67 (br. s" 2 H) 7.02-7.04 (m, 2 H) 7.09 (t, J=74.40 Hz, 1 H) 7.17 -7.26 (m, 3 H) 7.32 (d， /=7.53 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H); MS (ES) m/z 454.2 [M+H]+。
实例189
制备(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-l-炔基)苯基)-l-甲 基-lH-咪唑-5(4H)-酮
用己烷中的5%甲醇/乙醇(8/2，含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗希 尔AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(177 mg)，提供峰1 (RT=5.9 min)， 呈白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-l-炔基) 苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮(33mg)。 MS m/e [M+H]+454.1; [ a ]D25 =+10.0 (c=8.70 mg，于0.3 ml MeOH中)。
实例190
制备(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-l-炔基)苯基)-l國甲 基-lH-咪唑-5(4H)-酮
163用己烷中的5%甲醇/乙醇(8/2，含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗希 尔AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(177 mg)，提供峰2(RT=6.7 min)， 呈白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-羟基戊-l-炔基) 苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮(42mg)。 MS m/e [M+H]+454.1; [ a ]D25 =-10.6 (c=13.6 mg，于0.3 ml MeOH中)。
实例191
制备2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-l-炔基)苯基)-l-甲基 -lH-咪唑-5(4H)-酮
步骤1:合成1-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-
二酮
在100 mL圆底烧瓶中，将l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-羟基戊-l-炔基) 苯基)乙垸-l,2-二酮(240 mg， 0.602 mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，并将其冷却到 -78°C。经由注射器注射引入三氟化(二甲氨基)硫(0.5 mL， 5.12mmo1)。 30分钟后，移 开干冰浴。4小时后，使反应混合物在乙醚与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层浓 縮得到残余物，并将其直接装载到色谱柱的顶部。经由自动化梯度洗脱(100%己垸(4 min)到18% EtOAC (保持4 min)到39% EtOAc (保持8 min))纯化(YAMAZEN W陽Prep 2XY)，得至lJ 130mg(54o/o)油状物。^NMR(400MHz, CDC13) S ppm 0.74 (q, ^AS Hz， 2 H) 1.03 (dd, J=S.6,1.6 Hz, 2 H) 1.87 - 2,06 (m， 2 H) 2.16 (dq, J=12.6, 5.0 Hz, 1 H) 2.55 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 4.58 (dt, J=47.1, 5.6 Hz， 2H) 6.63 (t, J=73.1 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1 H)7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.64 (t， 7=4.5 Hz， 1 H) 7.70 (dd， 《7=&5, 2.2 Hz, 1 H) 7.84 (t， J=4.8 Hz， 1 H) 7.93 (t, J=1.5 Hz, 1 H); MS (EI) m/z 400 [M十.]。
步骤2:合成2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
将l-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-氟戊-l-炔基)苯基)乙烷-l,2-二酮(0.125 g， 0.312 mmol)溶解于异丙醇(25 mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(53 mg， 0.483 mmol) 和碳酸钠(52mg， 0.4卯mmo1)。将混合物加热(油浴86。C) 16小时。通过旋转蒸发去 除异丙醇，并使用乙酸乙酯将残余物转移到硅胶上。在YAMAZEN W-Prep2XY (100% EtOAc)上纯化，得到油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中，用己烷稀释并浓縮，重 复2次得到140 mg(98%)白色泡沫剂状物；^NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.50 (dd, J=5.1, 1.9 Hz, 2 H) 0.94 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 2 H) 1.82 -1.97 (m, 2 H) 1.98 - 2.07 (m， 1 H) 2.53 (d, J=3.9 Hz， 2 H) 4.50 (dt， J=47.4, 5.8 Hz , 2 H) 2.96 (s, 3 H) 6.67 (br s, 2H) 7.07 (d， J=5.8 Hz, 2 H) 7.09 (t, J=74.4 Hz, 1H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.37 (d， J-7.0 Hz， 1 H) 7.41 (s， 1 H); MS (ES) m/z 456,0 [M+H]+。
实例192
制备(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-l-炔基)苯基)-l-甲基 -lH-咪唑-5(4H)-酮
用己烷中的5%甲醇/乙醇(8/2，含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派 克AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-l-炔基) 苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(312mg)，提供峰1 (RT=8.0min),呈 白色泡沫剂状物的(S)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-l-炔基)苯 基)陽l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮(42 mg)。 MS (ES) m/e [M+H]+ 456.1; [ a ]D25 = +9.0 (c=l%， 于MeOH中)。
实例193
制备(1^)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-1-炔基)苯基)-1-甲基-111-咪唑-5(411)-酮
用己烷中的5%甲醇/乙醇(8/2，含0.1%二乙胺)洗脱，通过手性柱色谱(克罗派 克AD-H， 2X25 cm)分离2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-l-炔基) 苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮的外消旋混合物(312 mg)，提供峰2 (RT=9.0min)，呈 白色泡沫剂状物的(R)-2-氨基-4-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(5-氟戊-l-炔基)苯 基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮(33 mg)。MS (ES) m/e [M+H]+ 456.1; [ a ]D25 = -9.60 (c=l%， 于MeOH中)。
实例194
制备2-氨基-4，4-双(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮
步骤l:合成2-环丙基苯酚。 将以类似方式(但以2-溴苯酚作为起始物质)制备的2-碘-苯酚(25 g， 0.113 mmol)、 烯丙基溴(9.8mL, 0.113 mmol)、碳酸钾(15.7g， 0.113 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)混合于圆底烧瓶中，并在室温下于氮气下搅拌18小时。用己烷(500 mL)稀释溶 液，用力搅拌，随后从N,N-二甲基甲酰胺层倾析。再用己垸(250 mL)重复此操作1 次。蒸发合并的己垸层，并将所得油状物溶解于乙酸乙酯(500 mL)中，并用水(250 mL) 洗涤5次，随后用硫酸钠干燥。减压浓縮得到14.5 g (49%)油状物1-烯丙氧基-2-碘-苯，不经进一步纯化即加以使用。将l-烯丙氧基-2-碘-苯(11.3 g， 43.4 mmol)和己烷(217 mL)混合于1L圆底烧瓶中，并置于氮气下。将溶液冷却到-78。C (干冰/丙酮浴)。 经25分钟逐滴添加叔丁基锂溶液(51 mL 1.7M的戊烷溶液，86.7mmo1)。在-78'C下将 所得溶液搅拌i小时。逐滴加入TMEDA (13.1 mL， 86.8 mmol)并使反应混合物升温 到室温过夜。将反应混合物小心地倒入经搅拌的乙醚(200 mL)和饱和氯化铵(100mL) 的溶液中，并在室温下搅拌15分钟。将溶液倒入分液漏斗中，并去除水层。用硫酸钠 干燥有机层。减压浓縮，随后通过硅胶柱色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，用己垸中的 10-35%二氯甲烷洗脱)纯化，得到1.65 g(28。/。)JHNMR(400 MHz, CDC13) S ppm 0.65 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 2 H) 0.97 (ddd, J=10.0, 4.2, 4.0 Hz, 2H) 1.81 (tt， J=8.3, 5.3 Hz， 1H) 5.41 (br. s" 1 H) 6.86 (d, J=7.5 Hz, 2H) 7.10 (dd， J=15.5, 7.7 Hz, 2H)。 步骤2:合成4-溴-2-环丙基苯酚
将2-环丙基-苯酚(1.65 g, 12.3 mmol)溶解于二氯甲烷(24 mL)中。经37分钟逐 滴添加溴(0.63 mL， 12.3 mmol)于二氯甲垸(12mL)中的溶液。在室温下将所得溶液 搅拌1小时。用乙醚(lOOmL)稀释反应混合物，用10%硫代硫酸钠(30mL)、盐水(30 mL)洗涤，随后用硫酸钠干燥。减压浓縮得到2.5 g(96。/。)油状物。利用柱色谱(YAMAZEN W-Prep2XY，用己垸中的10-35%二氯甲烷洗脱)纯化，得到1.33g(51%)。 'HNMR(400 MHz， DMSO-d6) S ppm 0.61 (dd, J=5.3, 2.1 Hz, 2H) 0.86 (ddd， J=10.5, 4.3, 4,2 Hz, 2H) 1.96 - 2.07 (m, 1H) 6.71 (d， J=8.6 Hz, 1H) 6,83 (d, Hz， 1H) 7.08 (dd， 2.5 Hz,
1H) 9.60 (s， 1H); MS (ES) m/z 210.9 [M曙H]一。
步骤3:合成4-溴-2-环丙基-l-(二氟甲氧基)苯
将4-溴-2-环丙基-苯酚(1.33g， 6.2mmol)、碳酸钾(5.2 g， 37.5mmol)、 二氟氯乙 酸钠(2.85 g, 18.7mmol)、水(1.56mL)与N,N-二甲基甲酰胺(7.8 mL)的混合物置 于氮气下，并加热到11(TC。 8小时后，HPLC分析指示为4-溴-2-环丙基-苯酚(64%) 与4-溴-2-环丙基-l-二氟甲氧基-苯(20%)的混合物。添加碳酸钾(5.2 g， 37.5 mmol) 和二氟氯乙酸钠(2.85 g， 18.7 mmol)，并在110。C继续加热。8小时后，HPLC指示不 再有改进。将反应物冷却，随后用水UOOmL)稀释并用二氯甲烷(50 mL)萃取2次。 再用水(100 mL)将合并的二氯甲烷层洗涤1次。硅胶色谱(YAMAZENW-Prep2XY， 用己垸洗脱)纯化得到0.606 g (37%)。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.73 (dd, J=5.1, 2,1 Hz， 2H) 0.96 (ddd， J=S.5, 5.4, 5.3 Hz， 2H) 2.00 -2.10 (m, 1H) 7.07 - 7.13 (m, 2H) 7.19 (t, J=73.9 Hz, 1H) 7.38 (dd, J=8.7， 2.4 Hz, 1H); MS (APPI) m/z 262 [M+.]。
步骤4:合成l，2-双(3-环丙基-4-二氟甲氧基)苯基)乙炔
在CEM有弹簧盖头的(snap top)微波瓶中，将三甲基硅烷基乙炔(114mg， 1.16mmol)、 4-溴-2-环丙基-l-(二氟甲氧基)苯(0.606 g， 2.30 mmol)、四(三苯基膦)钯(30 mg， 0.026 mmol)和吡咯烷(1 mL， 12 mmol)组合。将反应瓶放入CEM开拓者(CEM Explorer )微波仪中，并在80°C下照射30分钟。将粗反应混合物直接倒于硅胶上，并 通过柱色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，用己烷洗脱)纯化，得到0.315 g (70%)透明 油状物。& NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.74 (dd， J=5.1, 2.1 Hz， 4H) 0.97 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 4H) 2.02 - 2.12 (m, 2H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 2H) 7.17 (d， J=8.3 Hz， 2H) 7.27 (t, J=73.9Hz, 2H) 7.38 (dd, J=8,6, 2.1 Hz, 2H); MS (APPI) m/z 390 [M十.]。 步骤5:合成1，2-双(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮 在50 mL圆底烧瓶中，将1,2-双(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔(0.263 g， 0.674 mmol)溶解于丙酮(5.7 mL)中。添加碳酸氢钠(32mg， 0.302 mmol)和硫酸镁(113 mg， 0.939 mmol)的水溶液(1.9 mL)，随后添加高锰酸钾(0.241g， 1.52 mmol)。 10 分钟后，用己垸(20 mL)稀释反应物2次，并倾析，随后用硫酸镁干燥。将有机物质 浓縮至硅胶上。柱色谱(YAMAZEN W-Prep 2XY，用己垸中的0-10% EtOAc洗脱)纯 化，得到0.256 g油状物(90%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.73 (dd, J-5.2, 2.1 Hz, 4H) 1.01 (ddd, J=10.6, 4.4, 4.3 Hz, 4H) 2.05 - 2.16 (m, 2H) 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.42 (t, J=73.2 Hz, 2H) 7.54 (d, J=2.2 Hz, 2H) 7.72 (dd, J=8.5, 2.2 Hz， 2H); MS (EI) m/z 422 [M+.]。
步骤6:合成2-氨基-4，4-双(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-111-咪唑-5(411)-
酮
在100 ml圆底烧瓶中，将1,2-双(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙垸-1，2-二酮(0.227 g， 0.537 mmol)溶解于异丙醇(26mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(87 mg， 0.794 mmol) 和碳酸钠(86 mg， 0.811 mmol)。将混合物加热(油浴85'C) 14小时。在旋转蒸发器 (rotovap)中去除异丙醇，并使残余物在水与氯仿之间分配。用硫酸钠干燥有机层并浓 縮至硅胶上。利用柱色谱[分级梯度；1:1 (EtOAc/己垸)，随后100% EtOAc]纯化，得到 0.300 g透明油状物。将所述油状物再溶解于乙醚中并浓縮，重复2次，随后置于真空下， 得到210 mg (82%)白色泡沫剂状物；& NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.49 (dd, J=5.《2.0 Hz, 4H) 0.94 (ddd, J=10.4, 4.1, 4.0 Hz, 4 H) 1.96 - 2.06 (m, 2H) 2.94 (s, 3H) 6.69 (brs., 2 H) 7.02 - 7.08 (m, 4H) 7.11 (t, J=74.2 Hz, 2H) 7.27 (dd, .7=8.5， 2.4 Hz， 2H); MS (ES) m/z 476.0 [M-H]-。
实例195
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二
168氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1: 5-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-2-氟苯
在室温下，将l-(二氟甲氧基)-4-碘苯(0.913g， 3.21 mmol， 1.25当量)、5-乙炔基-2-氟苯酚(0.350 g， 2.57mmo1)、双(三苯基膦)氯化钯(II) (0.13 g， 90詣ol)、碘化铜(I) (0.015 g， 80 wmol)和三乙胺(1.43 g， 14.14 mmol)于DMF (4 mL)中的混合物搅 拌3小时。去除溶剂，并将物质吸收到硅藻土上，并通过快速色谱(二氧化硅，5:95的 乙酸乙酯/己垸)纯化，得到呈白色固体的5-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-2-氟 苯酚(0.65 g， 86%)
步骤2: l-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-异丙氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯 将5-((4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙炔基)-2-氟苯酚(0.093g， 0.33 mmol)和2-碘 丙烷(0.201 g， 1.67 mmol)溶解于2-丁酮(4 mL)中，并添加碳酸铯(0.135 g， 0.50 mmol)。 在回流下将混合物搅拌过夜。将溶液冷却到室温，并去除溶剂。将混合物吸收到硅藻土 上，并利用快速色谱(二氧化硅，5:95的乙酸乙酯/己垸)纯化，得到1-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-异丙氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯(0.091 g， 78%)。
步骤3: l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(4-氣-3-异丙氧基苯基)乙垸-l，2-二酮 将l-(二氟甲氧基)-4-((4-氟-3-异丙氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯(0.047g， 0.14mmo1) 溶解于丙酮(2mL)中，并将其添加到NaHC03 (0.002 g， 0.08 mmol)和MgS04 (0.025g， 0.21 mmol)于水(2mL)中的溶液中。 一次性添加KMn04 (0.049g， 0.31 mmol)并将 溶液搅拌2小时。添加EtOAC并使混合物滤过硅藻土垫。用H20、盐水洗涤剩余溶液， 干燥，并去除溶剂，得到呈黄色固体的l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(4-氟-3-异丙氧 基苯基)乙烷-l,2-二酮(0.048 g， 98%)。
步骤4: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基1-5-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
将l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(4-氟-3-异丙氧基苯基)乙烷-l,2-二酮(0.048 g， 0.13mmo1)溶解于乙醇(5mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(0.018 g， 0.16mmo1)和 碳酸钠(0.017 g， 0.16mmo1)。在85。C下将混合物搅拌过夜(15小时)。去除溶剂并将 物质吸收到硅藻土上。利用快速色谱纯化，得到2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯 基]-5-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.032 g， 58%)。
MS (ES)附/z 420.2; MS (ES)附/z 480.2。
实例196
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基l-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1: l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3-羟基丙-l-炔基)苯基)乙烷-l，2-二酮
在60。C下，将l-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙垸-l,2-二酮(0.500 g， 1.41mmo1)、丙-2-炔-l-醇(0.395 g， 7.04mmo1)、双(三苯基膦)氯化钯(II) (0.099 g， 0.14 mmol)、碘化铜(I) (0.021 g， 0.11 mmol)和三乙胺(0.62 g， 6.11 mmol)于CH3CN (3 mL) 中的混合物搅拌过夜。去除溶剂，并将物质吸收到硅藻土上，并通过快速色谱(二氧化 硅，25:75的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈灰白色固体的l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯 基)-2-(3-(3-羟基丙-l-炔基)苯基)乙垸-l,2-二酮(0.289 g， 62%)。
步骤2: l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3-氟丙-l-炔基)苯基)乙垸-l，2-二酮 将l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3-羟基丙-l-炔基)苯基)乙院-l,2-二酮(0.230 g， 0.67mmo1)溶解于CH2C12 (3.0 mL)中，并冷却到-78。C。添加DAST (0.118 g， 0.73 mmol),并使溶液缓慢升温到室温。1小时后，在室温下添加NaHC03的饱和溶液，并 用CH2Cl2萃取混合物。用H20和盐水洗涤CH2Cl2。将溶液干燥(MgS04)并利用快速 色谱纯化，得到l-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3-氟丙-l-炔基)苯基)乙烷-l,2-二酮 (0.196， 60%)。
步骤3: 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
将1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2-(3-(3-氟丙-1-炔基)苯基)乙垸-1,2-二酮(0.177 g， 0.51mmo1)溶解于乙醇(5mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(0.070 g， 0.64 mmol)和 碳酸钠(0.68 g， 0.64mmo1)。在85'C下将混合物搅拌过夜(15小时)。去除溶剂并将物 质吸收到硅藻土上。利用快速色谱(二氧化硅，10/1的CH2Cl2/MeOH)纯化，得到2-氨基_5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-州-咪唑_4-酮(0.124 g， 60%)。
实例197
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基卜5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 一3,5-二氢—4H-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧 基)-3-甲基苯基)乙垸-l，2-二酮与丙-2-炔-l-醇偶合，来合成本物质。
实例198
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯
170基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基) 苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。 [a ]D25 = +22.0° (c = 1%溶液，MeOH); MS (ES)附/z 418.2; MS (ES) m/z 837.4。 实例199
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[l氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯 基_3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基) 苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。d25 = -21.0。
(c = 1%溶液，MeOH);
MS (ES) w/z 420.2; MS卿ot/z 461.2。
实例200
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。 [a ]d25 = +15.0° (c= 1%溶液，MeOH); MS (ES) ot/z 400.2; MS (ES) w/z 460.2; MS (ES) w/z 801,4。 实例201
制备(5S)-:2-氨基-S-[H二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。 [a ]D25 = -11.0° (c = 1%溶液，MeOH); MS (ES) w/z 400.2; MS (ES) w/z 801.4。 实例202
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基卜3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮
以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将l-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)乙垸-l,2-二酮与丁-3-炔-l-醇偶合，来合成本物质。 MS (ES)附/z414.2; 实例203
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧 基)-3-甲基苯基)乙垸-l，2-二酮与丁-3-炔-l-醇偶合，来合成本物质。
MS (ES) w/z 432.2; MS (ES)附/s 865.4。
实例204
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基l-5-[3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。 MS (ES)附/z414.1; MS (ES) m/z 829.2。 实例205
制备(51^)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯 基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基) 苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。 MS (ES) m/z 432.1; MS (ES)附/z 865.2; [a ]d25 = -20.0° (c = 1%溶液，MeOH)。 实例206
制备(5S)-2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。 MS (ES)m/z 414,1。 实例207
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯 基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。[a ]d25 = +22.0° (c= 1%溶液，MeOH);MS (ES)附/z 432.1; MS (ES)附/z 865.3。实例208
制备2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-招-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙垸-l，2-二酮与丁-3-炔-l-醇偶合，来合成本物质。
MS (ES)附/z 458.0; MS (ES)附/z 518.0; MS (ES)附/z 917.1 。
实例209
制备2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基1-3-甲基-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮
以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将l-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-l,2-二酮与丙-2-炔-l-醇偶合，来合成本物质。
MS (ES) w/z 426.0; MS (ES)附/z 486.0; MS (ES) w/z 853.1 。
实例210
2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮
以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将l-(3-溴-4-氟苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙垸-l,2-二酮与丙-2-炔-l-醇偶合，来合成此物质。
MS (ES) m/z 444.1; MS (ES) m/z 889.2 。
实例211
制备2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮类似的方式，在步骤1中将l-(3-溴苯基)-2-(3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基)乙垸-l,2-二酮与丁-3-炔-l-醇偶合，来合成本物质。MS (ES) w/z 442.1; MS (ES) w/z 883.3。实例212
制备(5议)-2-氨基-5-13-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。
MS (ES) w厶426.1; MS (ES)附/z 486.1; MS (ES)附/z 853.2。实例213
制备(58)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。
MS (ES) w/z 426.1; MS (ES)附/z 486.1; MS (ES)附/z 853.2。实例214
制备(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。
MS (ES)附/z 458.1; MS (ES)附/z518.1; MS (ES) w/z 917.2。实例215
制备(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基卜3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。
MS (ES) w/z 458.1; MS (ES) w/z 518.1; MS (ES) w/z 917.2。生物实例
评估测试化合物的BACE1结合亲和性
资义动力学維
最终测定条件10 nM人类BACE1 (或10 nM鼠科动物BACE1、 1.5 nM人类BACE2)， 25^M底物(WABC-6， MW 1549.6，来自安肽生技公司(AnaSpec))，缓冲液50mM乙酸钠(pH4.5)， 0.05%CHAPS， 25%PBS，室温。乙酸钠来自奥德里奇公
174司(Aldrich)，目录号24, 124-5， CHAPS来自丽斯奥尼公司(Research Organics)，目录号1304C IX， PBS来自迈晨科技公司(Mediated!) (Cellgro)，目录号21-031-CV，肽底物AbzSEVNLDAEFRDpa (SEQIDN0:1)来自安肽生技公司，肽名称WABC-6。
测定储备底物(AbzSEVNLDAEFRDpa) (SEQ ID NO:l)浓度使用肽重量和MW于DMSO中制备约25 mM储备溶液，并且以1XPBS稀释至约25 |aM (1:1000)。使用18172 M"cm—1的消光系数通过354 nm下的吸光度测定浓度，校正所述储备底物的浓度，并且将底物储备液以小等分试样储存在-80。C下。-ABS 354 nmX 106/18172 (以mM计)
根据TACE肽底物调节消光系数e 354 nm，所述TACE肽底物具有相同淬灭基团-荧光基团对(quencher-fluorophore pair)。
测定储备酶浓度于6M盐酸胍(来自丽斯奥尼公司，目录号5134G-2) (pH值约为6)中使用64150 M"cm"(对于hBACEl和MuBACEl而言)、62870 M"cm"(对于hBACE2而言)的e通过280 nm下的吸光度测定各酶的储备液浓度。根据巳知氨基酸组成和Trp残基的已公开消光系数(5.69N^cm")与Tyr残基的已公开消光系数(1.28M—'cm")来计算各酶的消光系数e ，nm(分析生物化学U"a/.伤oc&m. ) 182,319-326)。
稀释和混合步骤总反应体积100 pL
制备于缓冲液A (66.7mM乙酸钠(pH4.5)， 0.0667% CHAPS)中的2X抑制剂稀释液，
制备于缓冲液A (66.7mM乙酸钠(pH4.5)， 0.0667% CHAPS)中的4X酶稀释液，制备于1XPBS中的100 pM底物稀释液，并且
将50 (iL 2X抑制剂、25 nL 100 底物添加至96孔培养盘(来自DYNEX技术公司(DYNEX Technologies), VWR号11311-046)的各孔中，接着立即添加25 pL 4X酶(添加至抑制剂与底物混合物中)，并且启始荧光读数。
荧光读数在室温下每40秒读取在入ex 320 nm和A em 420 nm下的读数持续30分
钟并确定底物裂解速率(Vi)的线性斜率。
计算抑制％:
抑制。/c^100X(1-v,/vo)
vi:存在抑制剂下的底物裂解速率
Vo:不存在抑制剂下的底物裂解速率ICso测定
抑制o/cK(BXKV) + (100XI0n))/(IC50n + I0n)(Excel中LSW工具栏的第39号模型，其中B为酶对照物的抑制％，其应接近0。)将抑制％对抑制剂浓度(Io)绘图并且将数据对上述方程式拟合，得到各化合物的IC50值和希尔(Hill)值(n)。优选测试至少IO种不同抑制剂浓度。
结果如活性表中所示。
活性表
A=S0.01 |aM-0.10 (iMB=0.11 (iM-1.00 nMC=> 1.00 |iM活性表I
实例号
BACE1IC50 UM
2A2B3
4A4B
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
BBCBCBBBBBBABBBBBBB
BBB
AC
BCCA实例号
失W万 IG50 UM
31 B
32 A
33 A
34 C
35 A
36 B
37 A
38 A
39 A
40 A
41 A
42 A
43 A
44 A
45 A
46 A
47 A
48 A
49 A
50 A
51 C
52 A
53 A
54 C
55 A
56 B
57 A
58 A
59 A
60 A
61 A
62 A
63 A
64 A
65 A
66 A
67 A
68 A
69 A
70 B
71 B
72 A
73 B
74 B
75 A
76 C
77 B
78 A
79 A
m实例号 "^"i
IC50 HM
80 C
81 A
82 A
83 A
84 B
85 A
86 A
87 C
88 A
89 A 卯 A
91 A
92 A
93 A
94 B
95 B
96 A
97 A
98 A
99 A
100 A
101 A
102 A
103 C
104 A
105 A
106 A
107 C
108 A
109 A
110 B
111 A
112 C
113 A
114 A
115 B
116 A
117 A
118 C
119 A
120 A
121 C
122 A
123 A
124 C
125 A
126 A
127 A
128 B实例号
129 A
130 A
131 C
132 A
133 A
134 A
135 C
136 A
137 B
138 A
139 C
140 B
141 A
142 A
143 A
144 C
145 A
146 A
147 A
148 B
149 B
150 A
151 C
152 A
153 A
154 A
155 B
156 A
157 B
158 A
159 A
160 C
161 A
162 A
163 B
164 A
165 A
166 C
167 A
168 A
169 A
170 C
171 A
172 B
173 A
174 A
175 C
176 A
177 A实例号 "^x^ 头"" IC5() UM
178 B
179 A
180 A
181 A
182 B
183 A
184 B
185 A
186 A
187 B
188 A
189 B
190 A
191 A
192 A
193 B
194 B
195 B
196 A
197 A
198 B
199 A
200 C
201 A
202 A
203 A
204 C
205 A
206 A
207 B
208 A
209 A
210 A
211 A
212 C
213 A
214 C
215 A
权利要求
1.一种式I化合物，其中R1和R2各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或者R1和R2可连同其所连接的原子一起形成任选地含有另一选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；R3为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、NO2、CN、COR9、NR10CO2R11、NR12R13、OR14、NR15COR16、SOnR17或各自任选地经取代的烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、环烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基或环杂烷基，或者当与相邻碳原子连接时，R4和R5可连同其所连接的原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；n为0、1或2；R7和R8各自独立地为H、卤素、NR20R21或各基团任选地经取代的烷基、烯基、环烷基或烷氧基，其限制条件为R7或R8中的一个必须不为H；R9和R17各自独立地为H、NR18R19或各自任选地经取代的烷基、卤烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；R10和R15各自独立地为H或任选地经取代的烷基；R11、R14和R16各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、卤烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；R12和R13各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基或环烷基，或者R12和R13可连同其所连接的原子一起形成任选地含有另一选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；R18和R19各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、烯基、炔基或环烷基，或者R18和R19可连同其所连接的原子一起形成任选地含有另一选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至7元环；R20和R21各自独立地为H、COR22或任选地经取代的烷基；并且R22为任选地经取代的烷基；或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中Ri和R2为H。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3为d-Q烷基。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中R3为甲基。
5. 根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R4、 R5和R6各自独立地 为H、卤素或各自任选地经取代的烯基、炔基、垸氧基、烯氧基或炔氧基。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中R4为任选地经环垸基取代的炔基；并且R4在苯环的3位上。
7. 根据权利要求5或6所述的化合物，其中R5和R6各自独立地为H或卤素。
8. 根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中R7为卤素、d-C4烷基或C3-C6环烷基。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中R7为卤素、甲基、乙基、丙基或环丙基。
10. 根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中Rs和R6各自独立地为H 或卤素；并且R7为卤素、甲基、乙基、丙基或环丙基。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中FU为<formula>formula see original document page 0</formula>其中，R23选自由H、垸基、卤垸基、环垸基、卤素或垸氧基烷基组成的群组。
12. 根据权利要求11所述的化合物，其中R23为甲基、乙基、环丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、丙基、氟乙基、氟甲基、异丙基、异丁基或1,1-二氟乙基。
13. 根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中Rs为H，并且Rs为在 苯环的4位上取代的氟。
14. 根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其具有式IA:
15.根据权利要求l所述的化合物，其选自由以下组成的群组-(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；`2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； (5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-`3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；`2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮；(53)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-111-咪唑-5(4印-酮；(511)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-111-咪唑-5(411)-酮；2-氨基-5—(3-丁氧基苯基)-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮;2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二 氢—4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-3-甲基苯基)-5-[4-氟-3-((E)-3-甲氧基丙烯基)苯基]-3-甲 基-3，5-二氢-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((E)-4-氟丁-l-烯基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((E)-丙-l-烯基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(问-4-甲氧基-丁-1-烯基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-[((E)-3-丙-l-烯基)苯基]-3,5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4(-二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-((E)-3-甲氧基丙-l-烯基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-((￡)-4-氟丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-((E)-4-甲氧基丁-l-烯基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[((E)-3-丙-l-烯基)苯基]-3,5-二氢 -411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-((E)-3-甲氧基丙-l-烯基)-苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-[3-((E)-4-甲氧基丁-l-烯基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-[3-((￡)-4-氟-丁-1-烯基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5,5-双-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮； 2_氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3，5-二甲基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-4-(4-氟苯基)-l-甲基-lH-咪唑-5(4H)-酮； 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙烯基苯基)-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(氟甲基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(氟甲基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基—5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-411-咪唑_4-酮；5-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-111-咪唑-4-基}-2-甲氧基苯甲腈；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(氟甲基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-l-甲基-4-苯基-lH-咪唑-5(4H)-酮； (5R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-l-甲基-4-苯基-lH-咪唑-5(4H)-酮； (5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑 -4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮;(5S)-2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； (5R)-2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； (5S)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮;2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢 —4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3,5-二氢-4H-咪唑 -4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢—4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)—4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；(58)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(55) -2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙烯基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4陽酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙烯基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(53)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(56) -2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；禾口2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-l-炔-l-基苯基)-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-戊-l-炔-l-基苯基)-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2_氨基_5_[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-州-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪 唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5—[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3,5-二氢-4H-咪唑 -4-酮；(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-戊-1-炔-1-基苯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-州-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酉同；2-氨基-5-(3-丁-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；。11)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-l-炔-l-基苯基)-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯 基]—3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-羟基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-3-甲基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二 氢—4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-3-甲基-3,5-二氢 _41!-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(58)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-41^-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2- 氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-丙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；3- (2-U叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基〉乙基)-6-氟-l-(2-氟苯基)-3,4-二氢-lH-2，l-苯并噻嗪2,2-二氧化物；2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；(58)-2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2,2- 二氟乙氧基)-4-氟苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2,2- 二氟乙氧基)-4-氟苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二 氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮； (5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑 -4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-羟基乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑 -4-酮；2-氨基-5-[3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-州-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-(2-氯乙基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲基戊-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-t氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯 基卜3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(53)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-乙基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑 -4-酮；(511)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；(SS)-l氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑_4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙炔基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑_4-酮；2-氨基_5_[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-1-炔-1-基苯基)-3,5-二氢4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-l-炔-l-基苯 基)-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-( 二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-1 -炔-1 -基苯 基)-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-丁-l-炔-l-基苯基)-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢 —4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-l-炔-l-基苯基)-3,5-二氢 -4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁小炔-l-基)苯 基]-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-l-炔-l-基) 苯基]-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-l-炔-l-基) 苯基]-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4^咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基-3-甲基丁-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁-l-炔-l-基)苯 基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-甲氧基戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-环丙基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-羟基戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-羟基戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲 基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5,5-双[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氢 一4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢—4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基 -3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(53)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4&咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4 1-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-411-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(53)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；和(5R)-2-氨基-5-[3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[l氟-3-(4-氟丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；其互变异构体；其立体异构体；或其医药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组:<formula>formula see original document page 19</formula>
17. —种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的根据权利要求1至16中任一权利要求所述的式I化合物。
18. —种为有需要的患者治疗与过度BACE活性相关的疾病或病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的根据权利要求1至16中任一权利要求所述的式I化合物。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病或病症选自由阿尔茨海默病(Alzheimer's disease);认知障碍；唐氏综合症(Down's Syndrome); HCHWA-D;认知下降；老年痴呆症；脑淀粉样血管病变；和神经退化性病症组成的群组。
20. 根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病或病症的特征在于产生e -淀粉样沉积或神经原纤维缠结。
21. —种调控BACE活性的方法，其包含使其受体与有效量的根据权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物接触。
22. —种为有需要的患者治疗阿尔茨海默病的方法，其包含向所述患者提供有效量的根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物。
23. 根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或组合物，其用于治疗与过度BACE活性相关的疾病或病症。
全文摘要
本发明提供一种式(I)的2-氨基-5-[经取代-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物。本发明也提供一种使用所述化合物抑制β-分泌酶(BACE)和治疗β-淀粉样沉积和神经原纤维缠结的方法。
文档编号C07D233/88GK101641335SQ200880008871
公开日2010年2月3日 申请日期2008年3月20日 优先权日2007年3月20日
发明者亚历山大·迈克尔·波特, 威廉·罗纳德·索尔维比莱, 斯凯勒·亚当·安塔内, 盖·米谢勒·莫里斯, 罗伯特·埃米特·麦克德维特, 艾伯特·琼·罗比肖, 迈克尔·索蒂里奥斯·马拉马斯, 金智寅 申请人:惠氏公司