氨肽酶n和脑啡肽酶的混合抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及氨肽酶N和脑啡肽酶（脑啡肽降解所涉及的酶）的混合抑制剂。
【背景技术】
[0002]脑啡肽，Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu)，是阿片受体y和8的内源性配体，并 且参与中枢和外周神经系统的疼痛冲动的调节。然而，尽管它们对阿片受体的亲和力与吗 啡类似，但啮齿动物脑室内施用时，这些肽由于它们在体内（包括人类）非常迅速的失活而 仅诱导非常短暂的镇痛应答（Mosnaim等人（2008)Neurochem.Res.，33,81 - 86)。两种金 属肽酶引起该失活：氨肽酶N(APN，EC3.4. 11.2)和脑啡肽酶（NEP，EC3.4. 24. 11)，其分别 裂解脑啡肽的Tyr1 -Gly2键和Gly3 -Phe4键，因此导致失活代谢产物（Roques等人（1993) Pharmacol.Rev.，45,87 - 146)。
[0003] 已知这两种酶的混合抑制剂完全保护内源性脑啡肽不被酶促降解，从而显示药理 活性，特别是脑啡肽的镇痛和抗抑郁活性（Noble等人（2007)Expert.Opin.Ther.Targets， 11，145 - 149)。现有技术中公开的这些抑制剂包括异羟肟酸盐（FR2518088和FR2605004)、 氨基次膦酸化合物（FR2755135、FR2777780、FR0855015)、具有巯基官能团的氨基酸 (FR2651229、FR0510862、FR0604030、FR0853092)、内源肽（Wisner等人PNAS(2006)，103， 17979 - 17984)。这些各种各样的分子具有赋予它们静脉内或口服对于不同种类疼痛，特别 是具有过度性伤害的急性或慢性疼痛（Noble等人（2007)Expert.Opin.Ther.Targets，11， 145 - 149)和神经性疼痛（Menendez等人（2008)EurJPharmacol，596,50 - 55;Thibault 等人（2008)Eur.J.Pharmacol.，600, 71 - 77)的药理效力的物理化学性质（溶解性）和药 效学性质（生物利用度）。
[0004] 然而，至今公开的混合抑制剂均没有在锐痛的情况下（术后、癌症、外伤、牙科等） 静脉施用后，以临床上合适的载体中扩展输液所能够使用的低剂量，使其能够获得迅速、强 烈的镇痛应答并且伴有充分长的作用期。
[0005] 本发明的目的为提供具有吗啡物质对于中枢神经系统的有利性质，特别是镇痛、 行为效应（减少疼痛的情绪要素和抗抑郁应答），而没有它们对于中枢神经系统（习惯化、 身体和精神依赖、呼吸抑制）和外周神经系统（便秘）的主要缺陷的化合物。另外，化合物 具有有利的外周效应（抗炎和抗神经）而没有如上所述的缺陷是有益的。
【发明内容】
[0006]本发明涉及具有以下通式（1)的化合物：
[0007] (1)R-NH-CH(R) -CH2 -S-S-C(R2) (R3) -C0CH2 -CH(R4) -C0R5其中R、RpR2、 R3、&和R5如权利要求1中所定义。
[0008] 本发明还涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物。
[0009] 本发明还涉及含有至少一种本发明化合物和至少一种选自吗啡及其衍生物、内源 性大麻素和内源性大麻素代谢物的抑制剂、GABA衍生物例如加巴喷丁或普瑞巴林、度洛西 汀或美沙酮的化合物的药物组合物。
[0010] 最后，本发明涉及本发明的化合物或含有其的药物组合物，其用作镇痛药、抗焦虑 药、抗抑郁药或抗炎药。
【附图说明】
[0011] 图1:静脉注射根据本发明的化合物（10mg/kg)后诱导的镇痛应答一一小鼠热板 试验。
【具体实施方式】
[0012] 定义
[0013] 烷基指直链或支链的Cl、C2、C3、C4、C5或C6烃链，特别指甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0014] 含有至少一个硫、氧或氮原子的芳香或饱和5-或6-原子杂环的例子包括以下基 团：噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、 吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、噻二唑基、呋喃基、吡喃基、异噁 唑基、吗啉基、呋吖基、噁唑基、噁唑烷基和噁唑啉基。
[0015] 本文指定术语"卤素"为氯、溴、碘或氟。
[0016] 发明详述
[0017] 本发明的化合物对应于APN抑制剂和NEP抑制剂通过二硫键连接，其能够在纳 摩浓度抑制这两种酶的活性。该二硫键在体内断裂并释放出能够与其各自的靶点（NEP 或APN)相互作用的两种抑制剂（Fourni6_Zaluski等人（1992)J.Med.Chem.，35,2473 _ 2481)〇
[0018] 至今公开的NEP抑制剂通常具有肽样式，因此具有一个或多个酰胺键。例如， Roques等人（NatureRev.DrugDiscov. (2012) 11，292 _ 311)、Noble等人 1992(Journal ofPharmacologyandExperimentalTherapeutics261 (1992)，1，181 - 190)、Noble等人 1997(Pain73(97)，383 - 391)的文章和专利文献W02009/138436 和FR2892413 公开了含有 至少一个酰胺键和另外含有二硫键样式的拟肽类衍生物。另外，它们通常具有500Da以上 的分子量（MW(法文缩写为PM))。这些特征对于穿过生理屏障，例如肠屏障不是非常有利， 并且其结果是这些产品具有相当低的口服生物利用度。对于穿过血脑屏障事实同样如此。
[0019] 本发明使用的并且使其能够克服这些缺陷的NEP抑制剂的结构特征在于：1)能够 以单配位基或双配位基形式与NEP的锌相互作用的新颖的硫酮样式，ii)缺少肽样式（因此 缺少酰胺键），iii)含有最少基团的骨架，使其能够获得对于NEP的纳摩尔亲和力，iv)低 的分子量。
[0020] 本发明的化合物具有以下通式（1):
[0021] (1)R-NH-CH(R) -CH2 -S-S-C(R2) (R3) -C0CH2 -CH(R4) -C0R5
[0022] 其中R为：
[0023]a)R为：
[0024]-氢；
[0025]-烷氧基烷基羰基R' C (0) 0CH (R"）0C (0)-，其中R'和R"独立地为含有1至6个 碳原子的烷基；
[0026]幻札为1至6个碳原子的直链或支链烷基，其是未取代的或被-OR"'、-S0R"' 或-SR"'基团取代，其中R"'为未取代的或被一个或多个卤素原子取代的1至6个碳原子 的烷基；
[0027]c)馬为：
[0028] -1至6个碳原子的直链或支链烷基，其是未取代的或被以下基团取代：
[0029] -0R6、-SR^ -S0R6基团，其中R6为氢、1至4个碳原子的直链或支链烷基、 苯基或苄基；
[0030] -C02R7基团，其中R7为氢、含有2至4个碳原子的直链或支链烷基、或苄基；
[0031] _NR8R9基团，其中RjPR9独立地为氢、1至4个碳原子的直链或支链烷基、苯 基或苄基，或者其中_NR8R9-起为含有一个或多个选自N或0的杂原子的饱和5-或6-元 杂环，优选为吗啉或哌啶；或
[0032] 甲酰胺基团_C0NR8R9，其中_NR8R9如上所定义；
[0033] 苯基，其为未取代的或被一个或多个选自氟或溴的卤素、烷氧基-ORe取代，其 中R6具有如上相同的定义，或者被苯基取代；
[0034] 含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香5-或6-元杂环；
[0035] 含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和5-或6-元环或杂环化合物；
[0036] -含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和5-或6-元环或杂环化合物；或
[0037] -苯基，其为未取代的或被一个或多个选自氟或溴的卤素取代，或被_0R5基团取 代，其中1?5具有如上相同的定义；
[0038] 并且R3为氢；或者
[0039] 馬和1?3相同且为1至6个碳原子的直链或支链烷基；或者_C(R2) (R3) _ -起为：
[0040] 与芳香环稠合或非稠合的饱和5-元环化合物（例如形成茚满环）；
[0041] 饱和6-元环化合物；
[0042] 在4位含有1个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和6-元杂环化合物，其中当杂原 子为氮时，所述氮为未取代的或被1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基或烷酰基取代；
[0043] d) 1?4为：
[0044] -1至6个碳原子的直链或支链烷基，其为未取代的或被以下基团取代：
[0045] -0R6、-SR^ -S0R6基团，其中R6为氢、1至4个碳原子的直链或支链烷基、 苯基或苄基；
[0046] _C02R7基团，其中R7为氢、含有2至4个碳原子的直链或支链烷基、苄基；
[0047] _NR8R9基团，其中1?8和R9独立地为氢、1至4个碳原子的直链或支链烷基、苯 基或苄基，