Hif羟化酶抑制剂的药物制剂的制作方法
【专利说明】HIF羟化酶抑制剂的药物制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请按照35U.S.C. § 119 (e)要求2013年6月6日提交的美国临时申请 61/831，909的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003] 背景
[0004] 本发明总体上涉及[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙 酸的药物制剂。
[0005] 如美国专利号7323475中所述，[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸（或者本文中称为化合物A)是低氧诱导因子（HIF)脯氨酰羟化酶的强 效抑制剂。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂具有增加HIF稳定性和/或活性的用途，且具有特别是 治疗和预防与HIF有关的紊乱，包括贫血以及缺血和缺氧相关紊乱的用途。
[0006] 近期已发现化合物A暴露于光之后会分解。迄今为止，还没有教导提供化合物的 必要光稳定性的化合物A的药物制剂。
[0007] 概述
[0008] 本发明通过提供包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）_氨 基]-乙酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂的药物制剂，来满足提供化合物A 和其它化合物的光稳定性的需要。在一个实施方案中，该药物制剂包含少于约〇. 2%w/ w(基于活性药物成分（API)的量）的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨 基]-乙酸光降解产物。在另一实施方案中，光稳定剂阻挡波长范围为约200nm至约550nm 的光。
[0009] 在一个实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和至少一种额外的染料。在一个实施 方案中，光稳定剂阻挡波长范围为约200nm至约550nm的光。在一个实施方案中，染料选自 黑色染料、蓝色染料、绿色染料、红色染料、桔色染料、黄色染料及其组合。在另一实施方案 中，染料选自红色染料、桔色染料、黄色染料及其组合。
[0010] 在一个实施方案中，染料选自诱惑红AC(AlluraRedAC)、诱惑红AC铝色淀 (AlluraRedACaluminumlake)、氧化铁红、氧化铁黄、日落黄FCF、日落黄FCF错色淀、靛 蓝、靛蓝铝色淀及其组合。
[0011] 在一个实施方案中，该药物制剂包含约20mg至约200mg的[(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸。在另一实施方案中，该药物制剂包含约 20mg、约50mg或约100mg的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙 酸。
[0012] 在一个实施方案中，固体剂型包含该药物制剂，且固体剂型选自胶囊、片剂、珠剂 (bead)、颗粒剂、球剂（pellet)、锭剂（lozenge)、丸剂或胶。在另一实施方案中，该固体剂 型是片剂。在另一实施方案中，该固体剂型是胶囊。
[0013]本发明提供包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）_氨基]-乙 酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂的片剂。在一个实施方案中，该片剂包含片 芯和包衣。在一些实施方案中，将光稳定剂混入片剂或片芯。在其它实施方案中，片芯包含
[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸和药学上可接受的赋形 剂，且包衣包含光稳定剂。
[0014] 在一个实施方案中，包衣是以基于片芯的重量约3%w/w至约8%w/w的量存在 于片剂中。在另一实施方案中，片芯包含约22%w/w至约28%w/w的[(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸（基于片芯的重量）。在又一实施方案中， 药学上可接受的赋形剂包含一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮（povidone)、交联羧甲基纤维素 钠和硬脂酸镁。
[0015] 在一个实施方案中，包衣包含约0· 1 %w/w至约50%w/w的光稳定剂（基于包衣 的重量）。在一些实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和选自诱惑红AC、诱惑红AC铝色淀、 氧化铁红、氧化铁黄、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合中的至少 一种额外的染料。在另一实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和诱惑红AC铝色淀。
[0016] 本发明提供包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）_氨基]-乙 酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂的胶囊剂。在一个实施方案中，胶囊剂包含 胶囊填充物和胶囊壳。在一个实施方案中，胶囊填充物包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧 基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸和药学上可接受的赋形剂，且胶囊壳包含光稳定剂。
[0017] 在一个实施方案中，胶囊填充物包含约12%w/w至约15%w/w的[(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）_氨基]-乙酸（基于胶囊填充物的重量）。在另一实施 方案中，药学上可接受的赋形剂包含一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠 和硬脂酸镁。
[0018] 在一个实施方案中，胶囊壳包含约1. 8%w/w至约6%w/w的量的光稳定剂（基于 胶囊壳的重量）。在一些实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和选自诱惑红AC、氧化铁红、 氧化铁黄及其组合中的至少一种额外的染料。
[0019] 在一个单独的实施方案中，提供了抑制[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹 啉-3-羰基）_氨基]-乙酸的光降解的方法。该方法包括将[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧 基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸与有效量的光稳定剂配制成剂。在另一实施方案中， 光稳定剂包含二氧化钛和至少一种额外的染料。
[0020] 在又一实施方案中，提供了治疗、预治疗或延迟至少部分由低氧诱导因子（HIF) 介导的病症的发作或发展的方法。该方法包括对有需要的患者施用本文所述的药物制剂、 片剂或胶囊剂。
[0021] 在又一实施方案中，提供了治疗、预治疗或延迟贫血的发作或发展的方法。该方法 包括对有需要的患者施用本文所述的药物制剂、片剂或胶囊剂。
【附图说明】
[0022] 图1示出暴露于阳光之前和之后化合物A粉末的HPLC色谱图。详见实施例1。
[0023] 图2A和2B示出一经光暴露后含有20mg(图2A)或100mg(图2B)化合物A的片 剂中光降解产物的量。用含有诱惑红AC/靛蓝/二氧化钛（图中标记为诱惑红AC/靛蓝）、 诱惑红AC/二氧化钛（图中标记为诱惑红AC)或氧化铁红/二氧化钛（图中标记为氧化铁 红）的包衣配方包覆片剂。详见实施例2。
[0024] 图3A和3B示出一经光暴露后含有20mg(图3A)或100mg(图3B)化合物A的片 剂中光降解产物的量。用多种粉色/桃色包衣配方包覆片剂。详见实施例2。
[0025] 图4示出一经光暴露后用明胶膜覆盖的含有各种光稳定剂的胶囊中光降解产物 的量。详见实施例3
【发明内容】
[0026] 定义
[0027] 本文中使用的以下术语具有以下含义。
[0028] 除非文中另有明确规定，单数形式"一个（a) "、"一种（an) "以及"该（the) "等包 括复数个指示物（pluralreference)。因此，例如提及的"一种化合物"包括单一化合物和 复数个不同化合物。
[0029] 数字表达（numericaldesignation)例如温度、时间、量以及浓度之前使用的术语 "约"包括一个范围，表示可能有±10%、±5%或±1%的变化的近似值。
[0030] 除非另有定义，本文中使用的所有技术科学术语与本发明所属领域中的普通技术 人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中可以使用相似于或相当于本文描 述的方法和材料的任何方法和材料，现还是描述了优选的方法、装置和材料。本文中引用的 所有出版物以引用的方式全部并入本文，用于描述和公开可能用于与本发明相关的出版物 中报道的方法、试剂和工具。此公开内容不能被视为承认本发明借助在先发明而并不早于 这类公开。
[0031] 除非另有说明，本发明的实践中将使用本领域技术人员能力内的化学、生化、分子 生物学、细胞生物学、遗传学、免疫学以及药物科学的常规方法。这些技术在文献中有完整 的解释。（参见例如Gennaro，A.R·，ed. (1990)Remington'sPharmaceuticalSciences(雷 明顿药物科学），18thed·，MackPublishingCo. ;Colowick，S.etal.，eds·，MethodsIn Enzymology(酉每学方法），AcademicPress,Inc. ；D.M.Weir,andC.C.Blackwell,eds. (1986)HandbookofExperimentalImmunology(实验免疫学手册），Vols.I-IV,Blackwell ScientificPublications；Maniatis,T.etal. ,eds. (1989)MolecularCloning:A LaboratoryManual(分子克隆：实验手册），2ndedition，Vols.I-III,ColdSpringHarbor LaboratoryPress；Ausubel,F.M.etal. ,eds. (1999)ShortProtocolsinMolecular Biology(精编分子生物学实验指南），4thedition,JohnWiley&Sons;Reametal·,eds. (1998)MolecularBiologyTechniques:AnIntensiveLaboratoryCourse(分子生物学 技术：精编实验教程），AcademicPress;Newton&Grahameds. (1997)PCR(Introduction toBiotechniquesSeries) (PCR(生物技术入门系列），2nded. ,SpringerVerlag; EuropeanPharmacopoeia(欧洲药典）（Ph.Eur. ), 7thedition；TheUnitedStates Pharmacopeia(USP)andtheNationalFormulary(美国药典和国家处方集）（NF),USP 35-NF30)〇
[0032] 术语"API"是"活性药物成分"的缩写。本文中使用的API指的是化合物A或 [(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸。
[0033] 术语"阻挡光（blocklight) "指的是通过吸收、反射、折射、衍射、分散和/或散射 光线来阻止或降低光的透射。当染料阻挡一定波长范围的光线时，该染料通过吸收、反射、 折射、衍射、分散和/或散射光线阻止或降低该波长范围的光的透射。
[0034] 术语"胶囊剂"指的是包含胶囊壳和胶囊填充物的固体剂型的药物制剂。
[0035] 术语"胶囊填充物"指的是包在胶囊壳内的材料。通常，胶囊填充物包含活性药物 成分（API)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。胶囊填充物中API的量可以表述为API 基于胶囊填充物总重量的重量百分比（w/w% )。
[0036] 术语"胶囊壳"指的是胶囊的外层。胶囊壳包含明胶、纤维素聚合物或允许递送API的其它适合的材料。胶囊壳可以是由伸缩帽和标准尺寸范围内的体片（bodypiece)组成 的硬壳。可以在添加胶囊填充物之后将帽和体片密封。这种硬壳胶囊通常用于递送胶囊填 充物中的干粉末状API。胶囊壳可以是用于递送胶囊填充物中呈溶液或悬浮液的API的一 片式软壳。在一个实施方案中，胶囊壳可以包含光稳定剂。胶囊壳中光稳定剂的量可以表 述为光稳定剂基于胶囊壳总重量的重量百分比（w/w%)。在一个实施方案中，胶囊壳包含 明胶（明胶壳）。在另一实施方案中，胶囊壳包含羟丙基甲基纤维素（HPMC) (HPMC壳）。 [0037] 全文中使用的术语"染料"包括真染料（如色彩和染料化学中定义的）、染料色淀 和色素。真染料（如色彩和染料化学中定义的）是可溶于水和/或有机溶剂的有色物质（包 括白色），并对要施用其的基底有亲和力，从而使颜色能印染到基底上。染料色淀是固体，其 是真染料的水不可溶形式。其通过将真染料与惰性材料如氢氧化铝（常用的铝色淀）、硫酸 钡、硫酸钙、氧化铝（二氧化铝）混合来制备。色淀中真染料的量表述为"染料浓度"。色素 是不溶于水或有机溶剂的有色物质。
[0038] 染料呈现为彩色，因为其吸收可见光谱（400_700nm)的光，并透射、反射或散射可 见光谱中其它波长的光线。"黄色染料"主要吸收蓝光并且颜色呈黄色。"桔色染料"主要 吸收绿蓝光并且颜色呈桔色。"红色染料"主要吸收蓝绿光并且颜色呈红色。"蓝色染料"主 要吸收黄光并且颜色呈蓝色。"绿色染料"主要吸收红色和桔色的光并且颜色呈绿色。"黑 色染料"吸收整个可见光谱的光并且颜色呈黑色。下表中列出红色染料、黄色染料、绿色染 料、蓝色染料和黑色染料的实例。除了吸收光以外，这些染料还通过反射、折射、衍射、分散 和/或散射光来阻挡光。
[0039] 还可以通过将两种或多种染料混合获得不同颜色。例如，可以通过将不同量的红 色和黄色染料混合获得不同色调的桔色染料。
[0040] 本申请中描述的染料由其主体名表示。本领域技术人员将能够容易地确定染料的 英文名或C.I.名（染料索引名）。下表中列出染料的非限制性实例。
[0041]
[0043] 术语"药学上可接受的"说明材料不具有会引起本领域技术人员考虑到待治疗的 疾病或病症和各自的给药途径而避免对患者施用该材料的性质。此外，该材料被认为是能 安全施用于人类或动物。
[0044] 术语"赋形剂"或"药学上可接受的赋形剂"指的是除活性药物成分外加入药物制 剂中的药理学上非活性的物质。赋形剂可以起到载体、稀释剂、释放、崩解或溶解改性剂、吸 收促进剂、稳定剂或制备的助剂以及其它的作用。赋形剂可以包括填充物（稀释剂）、粘合 剂、崩解剂、润滑剂和助流剂（glidant)。下面列出常使用的赋形剂分类的实例。
[0045] "稀释剂或填充物"指的是在递送前用于稀释活性药物成分的物质。稀释剂还可以 用作稳定剂。稀释剂的非限制性实例包括淀粉、糖类、二糖类、蔗糖、乳糖、多糖、纤维素、纤 维素醚、羟丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳 糖、一水乳糖、磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、无水磷酸二氢钙、甘露醇、微晶纤维素和磷酸三 钙。
[0046] "粘合剂"指的是可以用于将活性组分和惰性组分粘合在一起以维持粘着部分和 离散部分的任何药学上可接受的物质。粘合剂的非限制性实例包括羟丙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、聚维酮和