m、约200nm至约550nm 或约360nm至约440nm的光来防止或降低光降解。在一个实施方案中，本发明提供包含
[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸、药学上可接受的赋形剂 和有效量的光稳定剂的药物制剂，其中该光稳定剂包含二氧化钛和至少一种额外的染料。 在一个实施方案中，该光稳定剂阻挡波长范围为约l〇〇nm至约800nm、约150nm至约700nm、 约200nm至约550nm或约360nm至约440nm的光。
[0079] 在一些实施方案中，光稳定剂包含可溶性染料、染料色淀、色素或其组合。在一个 实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和至少一种额外的染料。在一个实施方案中，染料选自 黑色染料、蓝色染料、绿色染料、红色染料、桔色染料、紫色（purple)染料、蓝紫色（violet) 染料、黄色染料及其组合。在另一实施方案中，染料选自黑色染料、蓝色染料、绿色染料、红 色染料、桔色染料、黄色染料及其组合。在又一实施方案中，染料选自红色染料、桔色染料、 黄色染料及其组合。
[0080] 在另一实施方案中，该额外的染料选自焦糖（Caramel)、氧化铁黑、氧化铁红、氧化 铁黄、诱惑红AC、诱惑红AC铝色淀、胭脂红、赤藓红、β-胡萝卜素或胡萝卜素的混合物、姜 黄素、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、柠檬黄、叶绿素及叶绿酸或其铜络合物、固绿FCF、亮 蓝FCF、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合。
[0081] 在一个实施方案中，该额外的染料选自氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、诱惑红AC、 诱惑红AC铝色淀、胭脂红、赤藓红、β-胡萝卜素或胡萝卜素的混合物、日落黄FCF、日落黄 FCF铝色淀、叶绿素及叶绿酸或其铜络合物、固绿FCF、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合。
[0082] 在一个实施方案中，该额外的染料选自氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、诱惑红AC、 诱惑红AC铝色淀、胭脂红、β-胡萝卜素或胡萝卜素的混合物、日落黄FCF、日落黄FCF铝色 淀、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合。
[0083] 在另一实施方案中，该额外的染料选自诱惑红AC、诱惑红AC铝色淀、氧化铁红、氧 化铁黄、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、靛蓝、靛蓝铝色淀以及其组合。
[0084] 在一个实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和诱惑红AC铝色淀。在一个实施方案 中，光稳定剂包含氧化铁红和二氧化钛。在一个实施方案中，光稳定剂包含诱惑红AC、氧化 铁黄和二氧化钛。在一个实施方案中，光稳定剂包含氧化铁红、诱惑红AC、氧化铁黄和二氧 化钛。在一个实施方案中，光稳定剂包含氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛。在一个实施方案 中，光稳定剂包含氧化铁黄和二氧化钛。
[0085] 在一些实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛。在一些实施方案中，光稳定剂包 含选自黑色染料、蓝色染料、绿色染料、红色染料、桔色染料、紫色（purple)染料、蓝紫色 (violet)染料、黄色染料及其组合的染料。在另一实施方案中，光稳定剂包含选自黑色染 料、蓝色染料、绿色染料、红色染料、桔色染料、黄色染料及其组合的染料。在又一实施方案 中，光稳定剂包含选自红色染料、桔色染料、黄色染料及其组合的染料。
[0086] 在一个实施方案中，光稳定剂包含选自焦糖（Caramel)、氧化铁黑、氧化铁红、氧化 铁黄、诱惑红AC、诱惑红AC铝色淀、胭脂红、赤藓红、β-胡萝卜素或胡萝卜素的混合物、姜 黄素、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、柠檬黄、叶绿素及叶绿酸或其铜络合物、固绿FCF、亮 蓝FCF、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合的染料。
[0087] 在一个实施方案中，药物制剂包含约lmg至约400mg[(4_羟基-1-甲基-7-苯 氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸。在另一实施方案中，药物制剂包含约20mg至约 200mg[ (4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸。在另一实施方案中， 药物制剂包含约lmg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约lOOmg、 约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg或约400mg[(4_轻 基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸。在又一实施方案中，药物制剂 包含约20mg、约50mg或约lOOmg的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨 基]-乙酸。在又一实施方案中，药物制剂包含约20mg或约50mg的[(4-羟基-1-甲基-7-苯 氧基-异卩奎琳_3_幾基）-氛基]-乙酸。
[0088]在一个实施方案中，药物制剂包含约1 %w/w至约90%w/w的[(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸。在另一实施方案中，药物制剂包含约0. 1 % w/w至约50%w/w的光稳定剂。在另一实施方案中，药物制剂包含约1%w/w至约7%w/w 的光稳定剂。在每个实施方案中，药物制剂包含药学上可接受的赋形剂。该药学上可接受的 赋形剂可以包括填充物如糖，其包括乳糖、一水乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂如 玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP或聚维酮）；崩解剂，如交联聚乙 烯吡咯烷酮、琼脂，交联羧甲基纤维素钠或海藻酸或其盐如海藻酸钠；以及湿润剂如十二烷 基硫酸钠，或润滑剂如硬脂酸镁。在一个实施方案中，药物制剂包含选自一水乳糖、微晶纤 维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或硬脂酸镁的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0089]在一个实施方案中，固体剂型包含药物制剂，且固体剂型选自胶囊剂、片剂、珠剂、 颗粒剂、球剂、锭剂、丸剂或胶。在另一实施方案中，固体剂型是片剂。在另一实施方案中， 固体剂型是胶囊剂。
[0090] 片剂
[0091] 本发明提供包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）_氨基]-乙 酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂的片剂。在一个实施方案中，该片剂包含片 芯和包衣。
[0092] 在一些实施方案中，将光稳定剂混入片剂或片芯。通过将API与一种或多种赋形 剂如填充剂（稀释剂）、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂混合，然后压缩混合物来制备片剂 或片芯。在将光稳定剂混入片剂或片芯的实施方案中，将光稳定剂与API和赋形剂混合，然 后将该混合物压缩形成片剂或片芯。制备这种压缩片剂和片芯的方法在制药领域中是众所 周知的。
[0093] 在一个实施方案中，片剂包含片芯和包衣，其中片芯包含[(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸和药学上可接受的赋形剂，且包衣包含光 稳定剂。
[0094] 基于本文中提供的描述和实施例以及制剂领域中的常规实践，本领域技术人员将 能根据密度和厚度确定含有光稳定剂的包衣的适合的量，以提供光稳定性。在一个实施方 案中，该包衣以基于片芯的重量约3%w/w至约8%w/w的量存在于片剂中。例如，约7%w/ w至约8%w/w的包衣可以用于80mg片芯；约5%w/w至约6%w/w的包衣可以用于200mg 片芯；或约4%w/w至约5%w/w的包衣可以用于400mg片芯。在这些包衣中光稳定剂的量 可以变化，并在本文中进行了描述（例如，参见实施例2)。包衣的非限制性实例包括聚乙烯 醇类、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙 酸纤维素包衣。在一个实施方案中，该包衣是聚乙烯醇基包衣。
[0095] 在一个实施方案中，片剂中的光稳定剂包含二氧化钛和至少一种额外的染料，其 选自诱惑红AC、诱惑红AC铝色淀、氧化铁红、氧化铁黄、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、靛 蓝、靛蓝铝色淀及其组合。在另一实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和诱惑红AC铝色淀。
[0096] 本领域技术人员将能够确定防止或降低光降解所需的光稳定剂的有效量。包衣中 的光稳定剂的量可以描述为％w/V，光稳定剂基于包衣重量的重量百分比。在一个实施方案 中，包衣包含约〇. 1%w/w至约50%w/w的光稳定剂（基于包衣的重量）。在一个实施方案 中，包衣包含约〇. 5%w/w至约40%w/w的光稳定剂（基于包衣的重量）。在另一实施方案 中，包衣包含约2 %w/w至约35%w/w的光稳定剂（基于包衣的重量）。
[0097] 包衣中光稳定剂的量还可以描述为每表面积单位片芯应用的光稳定剂的重量 (mg/cm2)。为了确定防止或降低光降解所需的光稳定剂的量，可以用不同量的包衣包覆片 芯，且每个包衣可以含有不同量的不同染料。光暴露后（于ICH条件或日光下），在有光降 解时，可以通过出现的光降解产物监测光降解。实施例2描述了具有不同染料组合物的各 种包衣及其光稳定结果。当染料以其铝色淀形式存在包衣中时，染料的量指的是其铝色淀 中纯染料的总量，而不包括铝色淀的其它成分。
[0098] 在一个实施方案中，包衣中的光稳定剂包含至少约0.lmg/cm2的二氧化钛和选自 下列的至少一种额外的染料：
[0099] 至少约0·lmg/cm2的诱惑红AC;
[0100] 至少约0.lmg/cm2的诱惑红AC错色淀；
[0101] 至少约0· 004mg/cm2的氧化铁红；
[0102] 至少约0· 009mg/cm2的氧化铁黄；
[0103] 至少约0· 01mg/cm2的日落黄FCF;以及
[0104] 至少约0· 01mg/cm2的日落黄FCF错色淀；
[0105] 其中光稳定剂的量是基于片芯的表面积。
[0106] 在另一实施方案中，包衣中的光稳定剂包含约0.lmg/cm2至2mg/cm2的二氧化钛和 选自下列的至少一种额外的染料：
[0107] 约 0·lmg/cm2至约 0· 4mg/cm2的诱惑红AC;
[0108] 约0·lmg/cm2至约0· 4mg/cm2的诱惑红AC错色淀；
[0109] 约 0· 004mg/cm2至约 0· 4mg/cm2的氧化铁红；
[0110] 约 0· 009mg/cm2至约 0· 2mg/cm2的氧化铁黄；
[0111] 约 0· 01mg/cm2至 0· 03mg/cm2的日落黄FCF;以及
[0112] 约 0· 01mg/cm2至 0· 03mg/cm2的日落黄FCF错色淀；
[0113] 其中光稳定剂的量是基于片芯的表面积。
[0114] 在又一实施方案中，包衣中的光稳定剂基于片芯的表面积包含约0.lmg/cm2至约 2mg/cm2,或 0·lmg/cm2至约 0· 4mg/cm2的二氧化钛，以及约 0·lmg/cm2至约 0· 4mg/cm2的诱 惑红AC或诱惑红AC铝色淀。
[0115] 在实施例2中给出应用于片芯的光稳定剂的各种适合的量的其它实例。
[0116] 在一些实施方案中，片芯包含约1%w/w至约90%w/w、约5%w/w至约80%w/w、 约 5%w/w至约 40%w/w、约 11 %w/w至约 30%w/w、20%w/w至约 30%w/w或约 22%w/ w至约28%w/w的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸，和药 学上可接受的赋形剂。
[0117] 在一些实施方案中，片芯包含约lmg至约400mg或约20mg至约200mg的[(4-轻 基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸，和药学上可接受的赋形剂。在 其它实施方案中，片芯包含约lmg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约 75mg、约lOOmg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg或约 400mg[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸，和药学上可接受的 赋形剂。在其它实施方案中，片芯包含约20mg、约50mg或约lOOmg[(4-羟基-1-甲基-7-苯 氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸，和药学上可接受的赋形剂。
[0118] 适合的赋形剂是例如，填充物如糖类，包括乳糖、一水乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨 醇；纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP或聚维酮）。 若需要，可以添加崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，交联羧甲基纤维素钠或海藻酸或其 盐，如海藻酸钠。并且，还包括湿润剂如十二烷基硫酸钠或润滑剂如硬脂酸镁。
[0119] 在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
[0120] 本发明提供包含片芯和包衣的片剂，其中片芯包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧 基-异喹啉-3-羰基）_氨基]-乙酸和药学上可接受的赋形剂，且包衣包含有效量的光稳 定剂，其中包衣是以约3%w/w至约8%w/w的量（基于片芯的重量）存在于片剂中。
[0121] 在一个实施方案中，该片芯包含约22%w/w至约28%w/w的[(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）_氨基]-乙酸（基于片芯的重量）和药学上可接受的赋 形剂。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联 羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在另一实施方案中，片芯包含约20mg至约200mg的[(4-羟 基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸。在另一实施方案中，片芯包含 约20mg、约50mg或约100mg[ (4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙 酸。
[0122] 在一个实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和选自诱惑红AC、诱惑红AC铝色淀、 氧化铁红、氧化铁黄、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合中的至少 一种额外的染料。在另一实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和诱惑红AC铝色淀。在又一 实施方案中，包衣包含约〇·lmg/cm2至约0· 4mg/cm2的二氧化钛和约0·lmg/cm2至0· 4mg/cm2 的诱惑红AC铝色淀，其中二氧化钛和诱惑红AC铝色淀的量是基于片芯的表面积。
[0123] 本发明提供包含片芯和包衣的片剂，其中片芯包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧 基-异喹啉-3-羰基）_氨基]-乙酸和药学上可接受的赋形剂，且包衣包含有效量的光稳 定剂，其中包衣以约3%w/w至约8%w/w的量存在（基于片芯的重量），其中片芯包含约 20mg、约50mg或约100mg[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙 酸、一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素