治疗关节炎的方法
【专利说明】治疗关节炎的方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年7月5日提交的美国申请第61/668,446号及2013年3月15 日提交的美国申请第61/791，650号的权益，这些申请的全部公开内容均援引加入本文中。
【背景技术】
[0003] 骨关节炎（0A)为最常见类型的关节炎且为造成失能的主要原因。其为非炎性退 行性关节病，特征为关节软骨渐进性损失、软骨下骨硬化、骨赘形成、滑膜变化及滑液体积 增加（伴随粘度降低和由此所致的润滑特性改变）。
[0004] 类风湿性关节炎（RA)为病因不明的慢性全身性炎性疾病。遗传、环境、激素、免疫 及感染因素均可起到重要作用。此病状的标志特征为影响手及足的持久对称的多关节炎， 不过任何由滑膜内衬的关节均可被累及。这归因于炎症细胞在滑膜衬里中的累积及增殖 (称为滑膜炎）。器官（诸如皮肤、心脏、肺及眼）的关节外累及可能是显著的。
[0005] 关节内（IA)药物注射为有吸引力的用于治疗关节炎（包括0A及RA)的治疗方 法。认为市场上的各种类固醇及透明质酸制剂是有效的，但它们需要频繁的IA注射且仅提 供短期的症状缓解。其他需要大孔针进行IA注射的晶体悬浮液制剂不适于治疗小的关节 且可产生晶体诱发的滑膜炎。可用的全身性治疗亦具有缺点，最显著地为副作用。
[0006] 考虑到以上概述的不足，需要用于治疗关节炎的方法，其IA注射不太频繁和/或 较长期地缓解疼痛。本文公开的方法满足此需要以及其他重要需要。
【发明内容】
[0007] 本文所用的术语"本发明（invention、theinvention、thisinvention及the presentinvention) "意欲泛指本专利申请及随附权利要求的所有主题。含有该术语的陈 述应被理解为不限制本文所述的主题或不限制随附专利权利要求的含义或范围。本发明 内容为本发明的各个方面的高阶概述，且引入一些将在以下详细说明部分进一步描述的概 念。本
【发明内容】
既不欲确认所要求保护的主题的关键或基本特征，亦不欲独立用于确定所 要求保护的主题的范围。所述主题应通过参考整个说明书的适当部分、任何或所有附图及 每一项权利要求来理解。
[0008] 本发明涉及治疗关节炎的方法，其包括向需要这种治疗的个体关节内注射持续释 放组合物，藉此减轻所述个体中的关节炎症状。本发明对于治疗类风湿性关节炎特别有用。
[0009] 本发明的持续释放组合物包含脂质体，所述脂质体包含：(a) -种磷脂或多种磷 脂的混合物，及胆固醇；及（b)治疗剂或其药学上可接受的盐，其中所述脂质体处于水性悬 浮液中。所述持续释放组合物可通过将脂质混合物（lipidcake)与治疗剂混合来制备。
【附图说明】
[0010] 图1为显示4组大鼠在各组各自经受生理盐水、游离地塞米松磷酸钠（DSP)或持 续释放组合物的单次IA注射后的体重变化的线图。
[0011] 图2为显示4组大鼠在各组各自经受生理盐水、游离DSP或持续释放组合物的单 次IA注射后的临床目测关节炎评分变化的线图。
[0012] 图3为显示4组大鼠在各组各自经受生理盐水、游离DSP或持续释放组合物的单 次IA注射后的右踝体积变化的线图。
[0013] 图4为显示4组大鼠在各组各自经受生理盐水、游离DSP或持续释放组合物的单 次IA注射后的左踝体积变化的线图。
[0014] 图5为显示3组大鼠在游离DSP或持续释放组合物的四次每日一次（daily)IA注 射后的体重变化的线图。
[0015] 图6为显示3组大鼠在各组各自经受游离DSP或持续释放组合物的四次每日一次 IA注射后的临床目测关节炎评分变化的线图。
[0016] 图7为显示3组大鼠在各组各自经受游离DSP或持续释放组合物的四次每日一次 IA注射后的右踝体积变化的线图。
[0017] 图8为显示3组大鼠在各组各自经受游离DSP或持续释放组合物的四次每日一次 IA注射后的左踝体积变化的线图。
[0018] 图9为显示3组大鼠在游离吲哚美辛或吲哚美辛持续释放组合物的五次每日一次 IA注射后的体重变化（图a)及临床关节炎评分变化（图b)的线图。第一个箭头（第19 日）指示第一次吲哚美辛每日一次IA给药，且第二个箭头（第23日）指示最后一次吲哚 美辛每日一次IA给药。
[0019] 图10为显示3组大鼠在游离依那西普或依那西普持续释放组合物的两次IA注射 后的体重变化（图a)及临床关节炎评分变化（图b)的线图。第一个箭头（第23日）指 示第一次依那西普IA给药，且第二个箭头（第26日）指示第二次依那西普IA给药。
[0020] 图11为显示3组大鼠在游离甲氨蝶呤或甲氨蝶呤持续释放组合物的两次IA注射 后的体重变化（图a)及临床关节炎评分变化（图b)的线图。第一个箭头（第23日）指 示第一次甲氨蝶呤IA给药，且第二个箭头（第26日）指示第二次甲氨蝶呤IA给药。
[0021] 发明的详细说明
[0022] 如本文所公开，发现向个体IA给药有效量的本文描述的持续释放组合物可有利 地减轻所述个体的关节炎的体征和/或症状。亦发现本文公开的关节炎治疗可需要较不频 繁的IA注射（与先前已知的治疗相比）。亦发现本文公开的关节炎治疗比先前已知的治疗 更长期地缓解疼痛。这些发现在本文描述的用于治疗关节炎的方法、组合物及药物中以及 在用于治疗关节炎的组合物的用途中有所体现。
[0023]
[0024] 如上文以及在整个公开内容中所使用，除非另外有所指明，以下术语应被理解为 具有以下含义。
[0025] 除非上下文另外清楚地指明，如本文所用，单数形式"一（a/an) "及"所述"包括复 数的引述。
[0026] 如本文所用，术语"脂质体（liposome/liposomes) "及相关术语包括多囊泡脂质体 (MVL)、多层囊泡（MLV)或者小或大的单层囊泡（ULV)。脂质体为纳米尺寸的且包含形成粒 子的组分及载运药剂的组分。所述形成粒子的组分形成封闭的脂质屏障，其基本上不含诸 如三酸甘油酯的中性脂质。在某些实施方案中，所述形成粒子的组分中存在少于约〇. 1 %的 中性脂质。在其他实施方案中，所述形成粒子的组分中无中性脂质。所述载运药剂的组分 包含大量水性介质，其基本上不含诸如三酸甘油酯的中性脂质、非水相（油相）、水-油乳液 或含有非水相的其他混合物。
[0027] 如本文所用，术语"有效量"系指持续释放组合物足以减轻关节炎的症状和/或体 征（诸如疼痛及关节强直）的剂量。
[0028] 如本文所用，术语"治疗（treating或treatment) "或"被治疗的（treated) "包 括预防性（例如防治性）、缓解性及治愈性的方法、用途或结果。术语"治疗（treatment或 treatments) "亦可指组合物，诸如药物组合物，或者药物。
[0029] 在本申请中，治疗意指减轻或延缓关节炎的一或多种影响或症状的方法。治疗亦 可指减羟基础病因而非仅仅症状的方法。治疗可为任何减轻且可以为，但不限于：关节炎、 关节炎的体征或症状的完全消除。治疗可包括如通过已知技术所检测的关节炎的完全好 转。存在用来检测关节炎及其症状的本领域中公认的方法。它们包括，但不限于：例如放射 检查、关节吸引术、血液测试（例如检测类风湿因子或抗CCP测试）或MRI。举例而言，若个 体的关节炎的一或多种症状与治疗之前的所述个体或对照个体相比减轻约10%，则认为所 公开的方法为一种治疗。因此，所述减轻可为约1〇%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、 80 %、90 %、100 %或其间的任何减轻量。
[0030] 如本文所用，预防（prevent、preventing或prevention)意指阻止、延缓、防止、 避免、预先阻止、终止或阻碍关节炎发作、发生、严重性或复发的方法。举例而言，若易患关 节炎的个体与易患关节炎且未接受本文公开的治疗的对照个体相比，关节炎的发作、发生、 严重性或复发或关节炎的一或多种症状（例如疼痛、僵硬、发热、关节炎症或关节触痛）减 轻或延缓，则认为所公开的方法为一种预防。若易患关节炎的个体在接受本文公开的治疗 后与所述个体在接受治疗之前的进展相比，关节炎的发作、发生、严重性或复发或关节炎的 一或多种症状减轻或延缓，则亦认为所公开的方法为一种预防。因此，关节炎的发作、发生、 严重性或复发的减轻或延缓可为约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、 100 %或其间的任何减轻量。
[0031] 术语"个体"可指患有关节炎的脊椎动物或被认为需要关节炎治疗的脊椎动物。个 体包括温血动物，诸如哺乳动物，诸如灵长类动物，且更优选为人类。非人类灵长类动物亦 为个体。术语个体包括家养动物（诸如猫、狗等）、家畜（例如牛、马、猪、绵羊、山羊等）及 实验动物（例如小鼠、兔、大鼠、沙鼠、天竺鼠等）。因此，本文涵盖兽医学用途及医药制剂。 术语"关节炎"系指涉及一或多个关节的炎症的关节病症或病状。如本文所用，术语"关节 炎"涵盖多种类型及亚型的各种已知或未知病源及病因的关节炎，包括，但不限于：类风湿 性关节炎、骨关节炎、感染性关节炎、银肩病关节炎、痛风性关节炎及狼疮相关的关节炎。
[0032] 脂质混合物
[0033] 用于本文描述的关节炎治疗的脂质混合物含有块状、薄膜或粉末形式的固体脂质 混合物（lipidmixture) 〇
[0034] 在某些实施方案中，磷脂及胆固醇，或者多种磷脂的混合物及胆固醇在进一步加 工成脂质混合物之前预先形成脂质体。
[0035] 在某些实施方案中，磷脂及胆固醇，或者多种磷脂的混合物及胆固醇在进一步加 工成脂质混合物之前不预先形成脂质体。
[0036