专利名称：：一种治疗关节炎的药物组合物及其制备方法一种治疗关节炎的药物组合物及其制备方法所属领域本发明属于医药新技术，特别涉及到治疗关节炎的药物组合物。
背景技术：
：关节炎是一种常见的疾病，通常是一处或多处关节发病，多以膝、踝、肩、肘、腕等关节病变为主，多是由于关节的软骨受破坏，造成疼痛，并影响到关节的活动。严重时可造成关节不可逆的畸形，丧失劳动、生活能力，患者一旦患病就十分痛苦和焦虑。对关节炎的治疗或者延缓病情发展就显得十分重要，就目前而知关节炎的病因有80多种，临床治疗乃至治愈都比较困难。其中，最常见的有风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎及痛风等。目前治疗关节炎的方法主要有非药物治疗、手术治疗以及药物治疗。非药物治疗主要是通过患者改变不良的生活习惯，适度运动，并进行适当的物理治疗以增强肌肉力量，但这些仅能减轻症状、延缓关节的退变。而手术治疗主要还是针对关节已有严重破坏的晚期患者，并且存在一定的手术风险性。所以药物治疗还是目前治疗关节炎的主要手段，一般治疗关节炎的药物有三类。非甾体抗炎药(NSAIDs)，即通常所说的"止痛药"。较常用的有布洛芬和双氯芬酸，能起到暂时缓解关节"红、肿、热、痛"症状的作用。具有改变病情作用的药物，包括一些金制剂、氯喹以及免疫抑制剂等，比较常用的有MTX(甲氨蝶呤)、雷公藤、羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶等，这类药起效慢，需长期使用。皮质激素类，如醋酸泼尼松，这类药物长期使用时副作用大而且并不能防止关节畸形的发生。这三类药物作用机制不同，应用的时间也不同，但是不足的是这些药物的不良反应发生率较高。以前因为医学科技发展的有限，对关节炎的认识不够，一般采取先单用"镇痛药物"来进行治疗，如在短时间内症状不能控制或者缓解时，再加用免疫抑制剂或激素。这种方法虽然避免了免疫抑制剂或激素的许多副反应，但从患者的治疗结果来看，有近半数患者的关节破坏和畸形发生。近年来研究发现，在发病的初期用此种方法往往会延误病情。近年来采取更为积极的治疗方法是在病程初期即使用免疫抑制剂来控制病情的发展，并趋向各类药物联合治疗。虽就目前而言非甾体抗炎药还是治疗关节炎的首选药物，但是传统意义上的免疫抑制剂在治疗关节炎时由于是针对病因治疗，所以具有很好的治疗预期目的，但是此类药物往往具有很多的不良反应。显然其治疗效果还不能满足现代治疗的需要，而目前临床治疗方法上更倾向于多药联合治疗关节炎，所以研发具有更好治疗效果的复方药物是现在关节炎治疗药物的又一个研究方向。
发明内容本发明提供一种治疗关节炎的药物组合物，含有活性成分非甾体抗炎药酮咯酸氨3丁三醇和免疫抑制剂霉酚酸钠。酮咯酸氨丁三醇具有强大的止痛作用，另外还具有很好的抗炎作用，所以本发明针对关节炎患者的关节疼痛可以达到良好的治疗效果。霉酚酸钠主要用于肾脏及骨髓等器官移植以及一些免疫性疾病上，其对急性排斥反应疗效好，所以目前多用于治疗器官移植后的免疫排斥反应，并且临床证实霉酚酸钠耐受性较好、副作用较小。但是据我们研究发现霉酚酸钠在治疗全身性的免疫性疾病上也有很好的作用，因此我们进一步研究得出将霉酚酸钠应用于关节炎的治疗上取得了良好的效果，同时又创造性的将霉酚酸钠和非甾体抗炎药物酮咯酸氨丁三醇联合应用治疗关节炎特别是风湿性关节炎、类风湿性关节炎，其治疗效果显著增强，具有比单用药物更明显的治疗以及预防优势，从动物急慢性关节炎模型试验中都显示出良好的协同作用。又通过药理、药效学试验对霉酚酸钠和酮咯酸氨丁三醇药物剂量配比做出最佳选择，本发明提供的组合物中霉酚酸钠和酮咯酸氨丁三醇比例为o.2io:i，更优选o.55:i。具体来说本发明提供的治疗关节炎的药物组合物达到以下有益效果1)采用局部给药制剂，可以快速针对关节炎的病症如疼痛等进行治疗，起到良好的治疗作用；2)有效的针对关节炎的病因进行治疗，研究多认为关节炎的发病机制多与自身免疫性反应有关；3)治疗效果显著增强，治愈率提高；4)采用外用给药制剂，有效降低全身不良反应的发生率。本发明提供一种治疗关节炎的药物组合物，其活性成分包括非甾体抗炎药和免疫抑制剂，具体来说本发明的非甾体抗炎药和免疫抑制剂分别是酮咯酸氨丁三醇和霉酚酸钠。本发明提供一种治疗关节炎的复方制剂，包括临床上适合给药的药物剂型，具体包括外用乳膏剂、凝胶剂、搽剂、透皮贴剂、气雾剂以及其它给药形式的外用制剂，还包括在具体制备药物制剂过程中一些药用的适合药物制剂制备的药用辅料以及其制备方法。具体实施例方式通过以下具体实施例来更好的解释本发明，但是以下的具体实施例不以任何形式来限制本发明。制剂实施例实施例1复方凝胶剂的制备酮咯酸氨丁三醇10g霉酚酸钠30g卡波姆10g丙二醇50ml甘油50ml三乙醇胺适量纯化水加至1000g制备工艺将卡波姆缓慢加入到处方量50%左右的水中，边加边搅拌直至形成透明的凝胶基质，将酮咯酸氨丁三醇溶于适量水中，再倒入基质中，搅拌均匀，再将处方量的霉酚酸钠加入基质中搅拌均匀，加入丙二醇、甘油、纯化水至全量，三乙醇胺调节ra值至中性，即得。实施例2复方凝胶剂的制备酮咯酸氨丁三醇5g霉酚酸钠lg卡波姆10g丙二醇50ml甘油50ml乙醇20ml三乙醇胺适量纯化水加至lOOOg制备工艺将卡波姆缓慢加入到处方量50%左右的水中，边加边搅拌直至形成透明的凝胶基质，将酮咯酸氨丁三醇溶于适量水中，再倒入基质中，搅拌均匀，再将处方量的霉酚酸钠加入基质中搅拌均匀，加入丙二醇、甘油、乙醇、纯化水至全量，三乙醇胺调节ra值至中性，即得。实施例3复方乳膏剂的制备酮咯酸氨丁三醇5g霉酚酸钠10g单硬脂酸甘油酯48g硬脂酸110g白凡士林100g三乙醇胺20g尼泊金乙脂3.5g十二烷基硫酸钠12g甘油15g纯化水加至lOOOg制备工艺按处方量取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加热至熔化，混匀，作为油相。另外取适量的纯化水，将酮咯酸氨丁三醇、霉酚酸钠溶解到水中。取甘油、十二烷基硫酸钠、纯化水、尼泊金乙脂混合加热至8(TC左右，作为水相。待油相温度为8(TC左右时，搅拌下将酮咯酸氨丁三醇、霉酚酸钠溶液倒入其中，并使温度保持在8(TC左右。将搅拌均匀后的油相，在慢速搅拌下，缓缓加入水相中，后加速搅拌30min，逐渐减慢搅拌速度至冷却，停止搅拌，即得乳膏(0/W)。实施例4复方搽剂的制备酮咯酸氨丁三醇5g霉酚酸钠50g甘油100g丙二醇30ml纯化水加至1000ml制备工艺称取酮咯酸氨丁三醇、霉酚酸钠溶于适量的水中，再加入处方量的甘油和丙二醇，加纯化水至全量，搅拌均匀，即得。实施例5复方透皮帖剂的制备酮咯酸氨丁三醇10g霉酚酸钠30g丙二醇200g水300g羟丙基甲基纤维素10g制备工艺将处方量的羟丙基甲基纤维素溶于水中，加入酮咯酸氨丁三醇、霉酚酸钠、丙二醇搅拌均匀；另取丙烯酸压敏胶均匀涂布在聚酯膜上，干燥，将含药溶液涂布在上述膜上，覆盖被衬层膜，热压密封，冲切即得。药效学实验部分具体实施例实施例6大鼠佐剂性关节炎模型抗炎试验1.试验材料1.1Wistar大鼠共90只，全部雄性，体重180士10g，山东新时代药业实验动物中心提供(动物生产许可证号SCXK(鲁)20060019)。1.2Freund，S完全佐剂(sigma)。1.3霉酚酸钠酮咯酸氨丁三醇复方凝胶剂(自制)，双氯芬酸钠凝胶(自制)。2.试验方法2.1动物造模大鼠正常饲喂2天以适应新环境，之后将大鼠分组，在致炎前一天采用容积法测量记录每只大鼠的右后足容积(单位ml)，采用致炎后的相关右后足容积减去致炎前的右后足容积即为肿胀率方法来考察试验结果。在致炎前0.5h给药，然后在每只大鼠右后足跖皮内注射弗氏完全佐剂0.lml致炎。致炎后第18h测量大鼠右后足容积，即得原发性病变相关指数；在致炎后24天测量大鼠右后足容积，即得继发性病变相关指数；检测关节炎指数观察大鼠耳、鼻、尾等有无"关节炎"小结并进行评分(评分标准如下)，每只动物的评分相加即得关节炎指数。后将大鼠麻醉，取血测量淋巴细胞含量并将大鼠放血处死。关节炎指数评分标准耳无结节和发红症状0有结节和发红症状1鼻无结缔组织肿胀0有结缔组织肿胀1尾无结节0有结节1前爪无炎症0至少一个关节的炎症1后爪无炎症0轻度炎症16中度炎症显著炎症2.2试验分组动物组别1受试药物辅料空白21%霉+0.3%酮复方凝胶33%霉+1%酮复方凝胶41%双氯酚酸钠凝胶53%霉酚酸钠凝胶61%酮咯酸氨丁三醇凝胶3.试验结果以及数据分析3.1试验结果(具体见表1、表2、表3)表1复方对大鼠关节炎足肿胀率(原发性、继发性病变指数)影响组别时间18h24d1151.57±0.441.58±0.422151.19±0.54*1.21±0.53*3151.18±0.42*1.20±0.40*4151.24±0.42*1.36±0.415151.32±0.301.35±0.316151.55±0.701.50±0.56*与模型对照组(1组)比较，P<0.05表2各治疗组和模型对照组关节炎指数的比较组别n治疗28天1156.86±1.5625.21±2.55*35.07±1.82**4155.94±2.545.77±2.3166.09±2.56*与模型对照组(1组)比较，P<0.05;#与模型对照组(1组)比较，P<0.01。表3各治疗组和模型对照组对淋巴细胞的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>*与模型对照组(1组)、药物对照组(4组)比较，P<0.05;A与药物对照组(4组)比较，P<0.05;**与模型对照组(1组)比较，P〈0.01。3.2结果分析从表l和表2的试验数据可以看出复方各组和模型组比较都有显著性差异，显示出良好的药物协同性，虽然和药物对照组比较没有显著性差异，但是从试验的结果数据中可以看出与阳性药物对照比较而言，复方组具有比较明显的治疗及预防优势。从表3数据中明显看出复方组不仅和模型对照组比较有较好的协同治疗作用，而且和阳性药物对照组相比较也具有统计学意义(P〈0.05)，并且复方高剂量组具有更加明显的优势(P<0.01)。实施例7大鼠肉芽肿抗炎实验[cms]1.试验材料1.1SD大鼠共50只，全部雌性，体重140左右g，山东新时代药业实验动物中心提供(动物生产许可证号SCXK(鲁)20060019)。1.2霉酚酸钠酮咯酸氨丁三醇复方凝胶剂(自制)，双氯芬酸钠凝胶(自制)。2.试验方法2.l动物造模将大鼠用3%戊巴比妥钠麻醉(45mg/kg麻醉给药量)，在下腹部及腹股沟处去毛消毒。在腹部开口，将两个50mg灭菌棉球(棉球的重量差异应尽量减少，要求每个棉球重量应控制在50mg士l范围内，棉球表面积对实验结果影响较大，因此在制作棉球时，要求其形状应尽量一致，高压灭菌，5(TC烘干)分别植入大鼠两侧腹股沟皮下(植入部位应一致，在本实验中植入腹股沟处)，缝合切口并在切口处用青霉素溶液消毒。手术当天开始给药，连续7天，第8天将大鼠脱臼处死，取出棉球(处死大鼠剥离棉球时应精确剥离，以免影响重量)，放置在烘箱内6(TC烘烤12h后称重。前后重量差异即为肉芽肿净重。2.2试验分组以及给药动物组别受试药物1辅料空白21%霉+0.5%酮复方凝胶31%霉+1%酮复方凝胶43%霉+0.5%酮复方凝胶53%霉+1%酮复方凝胶3.试验结果以及数据分析3.l试验结果经试验发现动物摄食量和体重均影响肉芽肿重量，所以试验数据结果分析时以肉芽肿(mg)/体重(g)为考察指标。表4各组对大鼠肉芽肿/体重影响动物组别n左右1100.561±0.1500.616±0.1222100.406±0.048**0.419±0.041**3100.403±0.073**0.408±0.070**4100.367±0.056**0.396±0.100**5100.348±0.075**0.383±0.068****与模型对照组(1组)比较，P<0.013.2结论分析通过霉酚酸钠和酮咯酸氨丁三醇高剂量、低剂量的复方配比试验，由试验数据可以看出各组复方制剂均能起到良好的抗炎作用，与模型组比较都有极显著差异(P<0.01)，说明霉酚酸钠和酮咯酸氨丁三醇具有良好的协同作用，并且高剂量组(第5组)具有更显著的优势。实施例8小鼠二甲苯致炎实验1.试验材料1.1动物KM小鼠共60只，雌雄各半，体重3055g，山东新时代药业实验动物中心提供(动物生产许可证号SCXK(鲁)20060019)。1.2受试药物霉酚酸钠酮咯酸氨丁三醇复方凝胶剂(自制)，双氯芬酸钠凝胶(自制)。2试验方法2.1分别取二甲苯20iil，涂于各小鼠右耳，30min后取受试药涂于小鼠右耳，3.5h后处死小鼠，沿耳廓基线处剪下两耳，用8mm打孔器在左右耳同一部位打下耳片，称重，耳朵的肿胀率用以下公式计算肿胀率=(右耳耳重-左耳耳重)/左耳耳重*100%2.2试验分组以及给药动物组别受试药物1辅料空白20.5%霉酚酸钠和1%酮咯酸氨丁三醇凝胶31%霉酚酸钠和2%酮咯酸氨丁三醇凝胶41%双氯芬酸钠凝胶51%霉酚酸钠凝胶62%酮咯酸氨丁三醇凝胶3.试验结果以及数据分析3.l试验结果表5各组肿胀率试验数据<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>*与模型对照组比较，P<0.05;**与模型对照组比较，P<0.01。3.2结论分析通过小鼠抗炎模型分析，霉酚酸钠和酮咯酸氨丁三醇高剂量、低剂量复方均有良好的协同抗炎作用，复方高剂量组与模型组比较有极显著差异(P<o.oi)，说明高剂量霉酚酸钠和酮咯酸氨丁三醇具有良好的协同作用，并且从数据中可以看出高剂量组(第3组)具有更显著的优势。但是复方各组与阳性对照药物(第4组)比较，没有统计学意义，不过可以从试验数据中看出复方制剂比第4组的阳性对照药还是具有比较明显的优势，分析原因可能是试验中的动物数太少造成的。权利要求一种治疗关节炎的外用药物组合物，其特征在于含有霉酚酸钠和酮咯酸氨丁三醇。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的组合物中霉酚酸钠和酮咯酸氨丁三醇比例为o.2io:i。3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于所述的组合物中霉酚酸钠和酮咯酸氨丁三醇比例为O.56:1。4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的组合物制备成乳膏剂、凝胶剂、搽剂、透皮贴剂、气雾剂。全文摘要本发明提供一种治疗关节炎的外用药物组合物，含有非甾体抗炎药酮咯酸氨丁三醇和免疫抑制剂霉酚酸钠活性成分。本发明证实了霉酚酸钠和酮咯酸氨丁三醇具有很好的协同作用，不仅对关节炎患者的关节疼痛可以达到良好的治疗效果，而且可以提高治愈率。文档编号A61P19/02GK101756958SQ20081017548公开日2010年6月30日申请日期2008年11月10日优先权日2008年11月10日发明者董文彬,赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司