专利名称：治疗关节炎的方法
技术领域：
本发明涉及涉及治疗关节炎的方法。
背景技术：
关节炎是年龄超过55岁的人残疾的主要原因。关节炎可以由关节创伤、自身免疫 性疾病或者简单地作为年龄增加的结果引起。因此在治疗领域对治疗关节炎的方法具有现
实需要。附图简述
图1显示施用N-(4-(4-((4 ‘-氯(1，1'-联苯)_2_基)甲基)哌嗪基) 苯甲酰基)-4-(((11 )-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺 酰胺后小鼠爪肿胀的减轻(实施例A)。图2显示施用N-(4-(4-((4 ‘-氯(1，1'-联苯)_2_基)甲基)哌嗪基) 苯甲酰基)-4-(((11 )-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺 酰胺后小鼠巨噬细胞激活综合征(MAS)的减轻(实施例A)。图3显示施用N-(4-(4-((4 ‘-氯(1，1'-联苯)_2_基)甲基)哌嗪基) 苯甲酰基)-4-(((11 )-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺 酰胺后小鼠骨容量的增加(实施例A)。发明概述本发明的一个实施方案涉及在哺乳动物中治疗关节炎的方法，所述方法包括向哺 乳动物施用具有式(I)的化合物或者其治疗上可接受的盐、前药或前药的盐，其中A1 是 N 或 C(A2);A2、B1^D1及E1中的一个或两个或三个或每一个是独立地选择的R1、OR1、SR1, S(O) R1、SO2R1、C (0) R1、C (0) OR1、OC (0) R1、NHR1、N (R1) 2、C (0) NHR1、C (0) N (R1) 2、NHC (0) R1、NHC (0) OR1、NR1C (0) NHR1、NR1C (0) N (R1) 2、SO2NHR1、SO2N (R1) 2、NHSO2R1、NHSO2NHRi 或 N (CH3) SO2N (CH3) R1，而其余是独立地选择的 H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、C(O)OH、C(0)NH2 或 C(0)ORia ；并且Y1 是 H、CN、NO2, C(0) 0H、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3> CF2CF3、0CF2CF3、R17、OR17、C(0) R17、 C (0) OR17、SR17、NH2、NHR17, N (R17)2> NHC (0) R17、C (0) NH2、C (0) NHR17, C (0) N (R17) 2、NHS (0) R17 或 NHSO2R17 ；或者B1及Y1与其连接的原子共同是咪唑或三唑；并且
A2、D1及E1中的一个或两个或每一个是独立地选择的R1、OR1、SR1、S(O)R1, SO2R1, C (0) R1、C (0) OR1、OC (0) R1、NHR1、N (R1) 2、C (0) NHR1、C (0) N (R1) 2、NHC (0) R1、NHC (0) OR1、NHC (0) NHR1、N (CH3) C (0) N (CH3) R1、SO2NHR1、SO2N (R1) 2、NHSO2R1、NHSO2NHRi 或 N (CH3) SO2N (CH3) R1，而其 余是独立地选择的 H、F、Cl、Br、I、CF3> CF2CF3^ CF2CF2CF3^ C (0) OH、C (0) NH2 或 C (0) ORia ；R1 是 R2、R3、R4 或 R5 ；Ria是烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基；R2是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R2a稠合的苯基；R2a是环烷烃或杂环烷烃；R3是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R3a稠合的杂芳基；R3a是环烷烃或杂环烷烃；R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃 或R4a稠合；R4a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R5是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被1个或2个或3个独立地选 择的下列基团取代=R6> NC(R6a) (R6b)、R7、OR7、SR7、S(0)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(O) NH2、C (0) NHR7、NHC (0) R7、NHSO2R7、NHC (0) OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N (R7)2> NHC (0) NH2、NHC (0) NHR7, OH, (0)、C(0)0H、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br 或 I ；R6是未被取代的或者被以下基团取代的C2-C5-螺烷基0H、(0)、N3、CN、CF3、CF2CF3、 F、Cl、Br、I、NH2, NH (CH3)或 N (CH3) 2 ；R6a及R6b是独立地选择的烷基或者与其连接的N共同是R6e ；R6c是吖丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-I-基或哌啶-I-基，其各自具有 一个CH2部分，该CH2部分是未被取代的或者被0、C (0)、CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH取 代；R7 是 R8、R9、R1Q 或 R11 ；R8是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R8a稠合的苯基；R8a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃 或杂环烯烃；R9是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R9A·合的杂芳基；R9a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R10是C3-Cltl-环烷基、C4-Cltl-环烯基、C3-Cltl-杂环烷基或C4-Cltl-杂环烯基，其各自 是未稠合的或者与苯、杂芳烃或Ricia稠合；Ricia是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R11是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一个或两个或三个独立地 选择的下列基团取代R12、0R12、NHR12、N(R12)2、C(0)NH2、C(0)NHR12、C(0)N(R12)2、0H、(0) ,C(O) OH、N3> CN、NH2, CF3> CF2CF3、F、Cl、Br 或 I ；R12 是 R13、R14、R15 或 R16 ；R13是未稠合的或者与苯、杂芳烃或Rm稠合的苯基；Rm是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R14是杂芳基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R14a稠合；R14a是环烷烃、环烯 烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R15是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃 或R15a稠合；R15a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R16烷基、链烯基或炔基；R17 是 R18、R19、R2° 或 R21 ；
R18是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R18a稠合的苯基；R18a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R19是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R19A·合的杂芳基；R19a是环烷烃、环烯烃、杂环 烷烃或杂环烯烃；R20是C3-Cltl-环烷基、C4-Cltl-环烯基、C3-Cltl-杂环烷基或C4-Cltl-杂环烯基，其各自 是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R2cia稠合；R2cia是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R21是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一个或两个或三个独立地 选择的下列基团取代R22、0R22、NHR22、N(R22)2、C(0)NH2、C(0)NHR22、C(0)N(R22)2、0H、(0) ,C(O) OH、N3> CN、NH2, CF3> CF2CF3、F、Cl、Br 或 I ；R22 是 R23、R24 或 R25 ；R23是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R23a稠合的苯基；R23a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R24是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R24A·合的杂芳烃；R24a是环烷烃、环烯烃、杂环 烷烃或杂环烯烃；R25是C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C3-C6-杂环烷基或C4-C6-杂环烯基，其各自是 未稠合的或者与苯、杂芳烃或R25a稠合；R25a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；Z1是R26或R27，其各自被R28、R29或R30取代，其各自被以下基团取代F、Cl、Br、I、 CH2R37, CH (R31) (R37)、C (R31) (R31a) (R37)、C (0) R37、OR37、SR37、S (0) R37、SO2R37, NHR37 或 N (R32) R37 ；R26是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的苯基；R27是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的杂芳烃；R28是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R28a稠合的苯基；R28a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R29是杂芳基或R29a ；R29a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R3tl是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃 或R3cia稠合；R3cia是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R31和R31a是独立地选择的F、Cl、Br，或独立地选择的烷基，或者结合在一起并且是 C2-C5-螺烷基；R32 是 R33、C (0) R33 或 C (0) OR33 ；R33 是 R34 或 R35 ；R34是未稠合的或者与芳基、杂芳基或R34a稠合的苯基；R34a是环烷烃、环烯烃、杂环 烷烃或杂环烯烃；R35是未被取代的或者被R36取代的烷基；R36是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R36a稠合的苯基；R36a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R37 是 R38、R39 或 R4°，其各自被以下基团取代F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、 NHC (0) OR41、SR41、S (0) R41 或 SO2R41 ；R38是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R38a稠合的苯基；R38a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R39是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R39A·合的杂芳基；R39a是环烷烃、环烯烃、杂环
11烷烃或杂环烯烃； R40是C3-C8-环烷基、C4-C8-环烯基、C3-C8-杂环烷基或C4-C8-杂环烯基，其各自是 未稠合的或者与苯、杂芳烃或R4cia稠合；R4cia是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R41 是 R42、R43、R44 或 R45;R42是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R42a稠合的苯基；R42a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R43是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R43A·合的杂芳基；R43a是环烷烃、环烯烃、杂环 烷烃或杂环烯烃；R44是C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C3-C6-杂环烷基或C4-C6-杂环烯基，其各自是 未稠合的或者与苯、杂芳烃或R44a稠合；R44a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R45是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一个或两个独立地选择的 下列取代基取代R46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(0)NH2、C(0)NHR46, C(0)N(R46)2、OH、(0)、C(0) OH、 N3> CN、NH2, CF3, CF2CF3, F、Cl、Br 或 I ；R46 是 R47、R48 或 R49 ；R47是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R47a稠合的苯基；R47a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R48是杂芳基或R48a ；R48a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R49是C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C3-C6-杂环烷基或C4-C6-杂环烯基，其各自是 未稠合的或者与苯、杂芳烃或R49a稠合；R49a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；其中每一上述环部分独立地是未取代的，进一步未取代的，被一个或两个或三 个或四个或五个独立地选择的下列取代基取代或进一步取代的R5°、OR5°、SR5°、S(O)R50, SO2R5ci、C (0) R5ci、CO (0) R5ci、OC (0) R5ci、OC (0) OR5ci、NH2、NHR5ci、N (R50)2, C (0) NH2、C (0) NHR5ci、C (0) N(R50)2X(O) NHOH ,C(O) NHOR50 ,C(O) NHSO2R50 ,C(O) NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N (R5。)2、CF3、 CF2CF3, C (0) H、C (0) OH、C (N) NH2, C (N) NHR50、C (N) N (R50)2, OH、(0)、N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或者 I ；R5 是 R51、R52、R53 或 R54 ;R51是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R51a稠合的苯基；R51a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R52是杂芳基或R52a ；R52a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R53是C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C3-C6-杂环烷基或C4-C6-杂环烯基，其各自是 未稠合的或者与苯、杂芳烃或R53a稠合；R53a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R54是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一个或两个或三个独立地 选择的下列基团取代R55、OR55、SR55、S(0)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(0)R55、C(0)NH2、C(O) NHR55、NHC (0) R55、NHSO2R55、NHC (0) OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2^NHC (0) NH2、NHC (0) NHR55、 OH、(0)、C(O) OH、(0)、N3、CN、NH2、CF3、0CF3、CF2CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br 或 I ；并且R55是烷基、链烯基、炔基、苯基、杂芳基、C3-C6-环烷基、C4-C6-环烷基、C3-C6-杂环 烷基或者C4-C6-杂环烷基，其优选的实施方案是具有式(I) -a的化合物
权利要求
在哺乳动物中治疗关节炎的方法，所述方法包括向哺乳动物施用具有式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中A1是N或C(A2)；A2、B1、D1及E1中的一个或两个或三个或每一个是独立地选择的R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NHSO2NHR1或N(CH3)SO2N(CH3)R1，而其余是独立地选择的H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；并且Y1是H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17或NHSO2R17；或者B1及Y1与其连接的原子共同是咪唑或三唑；并且A2、D1及E1中的一个或两个或每一个是独立地选择的R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NHC(O)OR1、NHC(O)NHR1、N(CH3)C(O)N(CH3)R1、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NHSO2NHR1或N(CH3)SO2N(CH3)R1，而其余是独立地选择的H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；R1是R2、R3、R4或R5；R1A是烷基、C3 C6 链烯基或C3 C6 炔基；R2是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基；R2A是环烷烃或杂环烷烃；R3是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基；R3A是环烷烃或杂环烷烃；R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R5是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一个或两个或三个独立地选择的下列基团取代R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R6是未被取代的或者被以下基团取代的C2 C5 螺烷基OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；R6A及R6B是独立地选择的烷基或者与其连接的N共同是R6C；R6C是吖丙啶 1 基、氮杂环丁烷 1 基、吡咯烷 1 基或哌啶 1 基，其各自具有一个CH2部分，所述CH2部分是未被取代的或者被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH取代；R7是R8、R9、R10或R11；R8是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R8A稠合的苯基；R8A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R9是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R9A稠合的杂芳基；R9A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R10是C3 C10 环烷基、C4 C10 环烯基、C3 C10 杂环烷基或C4 C10 杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R10A稠合；R10A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R11是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一个或两个或三个独立地选择的下列基团取代R12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R12是R13、R14、R15或R16；R13是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R13A稠合的苯基；R13A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R14是杂芳基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R14A稠合；R14A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R15是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R15A稠合；R15A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R16烷基、链烯基或炔基；R17是R18、R19、R20或R21；R18是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R18A稠合的苯基；R18A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R19是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R19A稠合的杂芳基；R19A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R20是C3 C10 环烷基、C4 C10 环烯基、C3 C10 杂环烷基或C4 C10 杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R20A稠合；R20A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R21是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一个或两个或三个独立地选择的下列基团取代R22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R22是R23、R24或R25；R23是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R23A稠合的苯基；R23A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R24是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R24A稠合的杂芳烃；R24A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R25是C3 C6 环烷基、C4 C6 环烯基、C3 C6 杂环烷基或C4 C6 杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R25A稠合；R25A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；Z1是R26或R27，其各自被R28、R29或R30取代，其各自被以下基团取代F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37或N(R32)R37；R26是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的苯基；R27是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的杂芳烃；R28是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R28A稠合的苯基；R28A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R29是杂芳基或R29A；R29A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R30是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R30A稠合；R30A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R31及R31A是独立地选择的F、Cl、Br，或独立地选择的烷基，或者结合在一起并且是C2 C5 螺烷基；R32是R33、C(O)R33或C(O)OR33；R33是R34或R35；R34是未稠合的或者与芳基、杂芳基或R34A稠合的苯基；R34A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R35是未被取代的或者被R36取代的烷基；R36是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基；R36A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R37是R38、R39或R40，其各自被以下基团取代F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41或SO2R41；R38是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R38A稠合的苯基；R38A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R39是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R39A稠合的杂芳基；R39A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R40是C3 C8 环烷基、C4 C8 环烯基、C3 C8 杂环烷基或C4 C8 杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R40A稠合；R40A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R41是R42、R43、R44或R45；R42是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R42A稠合的苯基；R42A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R43是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R43A稠合的杂芳基；R43A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R44是C3 C6 环烷基、C4 C6 环烯基、C3 C6 杂环烷基或C4 C6 杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R44A稠合；R44A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R45是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一个或两个独立地选择的下列取代基取代R46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R46是R47、R48或R49；R47是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R47A稠合的苯基；R47A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R48是杂芳基或R48A；R48A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R49是C3 C6 环烷基、C4 C6 环烯基、C3 C6 杂环烷基或C4 C6 杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R49A稠合；R49A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；其中每一上述环部分独立地是未取代的，进一步未取代的，被一个或两个或三个或四个或五个独立地选择的下列取代基取代或进一步取代的R50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R50是R51、R52、R53或R54；R51是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R51A稠合的苯基；R51A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R52是杂芳基或R52A；R52A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R53是C3 C6 环烷基、C4 C6 环烯基、C3 C6 杂环烷基或C4 C6 杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R53A稠合；R53A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R54是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一个或两个或三个独立地选择的下列基团取代R55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；并且R55是烷基、链烯基、炔基、苯基、杂芳基、C3 C6 环烷基、C4 C6 环烷基、C3 C6 杂环烷基或C4 C6 杂环烷基。FPA00001178805600011.tif
2.权利要求1的方法，其中A1是C(A2)；A2、B1、D1及E1中的一个或两个或三个或每一个是独立地选择的R1、OR1、SR1、S(O)R1, SO2R1、C (0) R1、C (0) OR1、OC (0) R1、NHR1、N (R1) 2、C (0) NHR1、C (0) N (R1) 2、NHC (0) R1、NHC (0) OR1、 NR1C (0) NHR1、NR1C (0) N (R1) 2、SO2NHR1、SO2N (R1) 2、NHSO2R1、NHSO2NHRi 或 N (CH3) SO2N (CH3) R1，而 其余是独立地选择的 H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、C (0) OH、C (0) NH2 或 C (0) ORia ；Y1 是 H、CN、NO2, C(0)0H、F、Cl、Br、I、CF3> OCF3> CF2CF3、0CF2CF3、R17、OR17、C(O)R17, C (0) OR17、SR17、NH2、NHR17, N (R17)2> NHC (0) R17、C (0) NH2、C (0) NHR17, C (0) N (R17) 2、NHS (0) R17 或 NHSO2R17 ；R1 是 R2、R4 或 R5 ；Ria是烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基； R2是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的苯基；R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合；R5是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一个或两个或三个独立地选择 的下列基团取代NC (R6a) (R6b)、R7、OR7、SR7、S (0) R7、SO2R7、NHR7、N (R7) 2、C (0) R7、C (0) NH2、C (0) NHR7, NHC (0) R7、NHSO2R7, NHC (0) OR7、NHC (0) NH2, 0H、(0)、C (0) OH、CN、NH2, CF3, CF2CF3, F、Cl、 Br 或 I ；R6a及R6b是独立地选择的烷基或者与其连接的N共同是R6e ；R6c是吖丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基；R7 是 R8、R9、R1Q 或 R11;R8是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R8a稠合的苯基；R8a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂 环烯烃；R9是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；R10是C3-Cltl-环烷基、C4-C1(1-环烯基、C3-C1(1-杂环烷基或C4-Cltl-杂环烯基，其各自是未 稠合的或者与苯或杂芳烃稠合；R11是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一个或两个或三个独立地选择 的下列基团取代R12、OR12、NHR12、N (R12) 2、C (0) NH2、C (0) NHR12、C (0) N (R12) 2、0H、(0)、C (0) OH、 CN、NH2, CF3> CF2CF3、F、Cl、Br 或 I ； R12 是 R13、R14、R15 或 R16; R13是未稠合的或者与杂环烷烃稠合的苯基； R14是杂芳基，其各自是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合； R15是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； R16烷基、链烯基或炔基；R17是烷基、链烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一个或两个或三个独立地选择 的下列基团取代R22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(0)NH2、C(0)NHR22、C(0)N(R22)2、OH、(0)、C(0) OH、 CN、NH2, CF3, CF2CF3, F、Cl、Br 或 I ;Z1是R26或R27，其各自被R28、R29或R3tl取代，其各自被以下基团取代F、Cl、Br、I、CH2R37、 C (R31) (R31a) (R37)、C (0) R37、OR37、SR37、S (0) R37、SO2R37, NHR37 或 N (R32) R37 ； R26是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的苯基； R27是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的杂芳烃； R28是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的苯基； R29是杂芳基或R29a ；R29a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； R3tl是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R3cia 稠合；R3cia是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； R31和R31a结合在一起并且是C2-C5-螺烷基；R37 是 R38、R39 或 R4°，其各自被以下基团取代F、Cl、Br、I、R41、0R41、NHR41、N(R41)2、NHC(0) OR41、SR41、S(O)R41 或 SO2R41 ；R38是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的苯基；R39是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；R40是C3-C8-环烷基、C4-C8-环烯基、C3-C8-杂环烷基或C4-C8-杂环烯基；R41 是 R42、R43、R44 或 R45 ；R42是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的苯基；R43是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；R44是C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C3-C6-杂环烷基或C4-C6-杂环烯基；R45是烷基；其中每一上述环部分独立地是未取代的，进一步未取代的，被一个或两个或三个或四 个或五个独立地选择的下列取代基取代或进一步取代的R5°、0R5°、SR5°、SO2R50, C(O)R50, CO (0) R50、NH2、NHR50、N (R50)2, C (0) ΝΗ0Η、C (0) NHSO2R50、C (0) OH、OH、(0)、CF3、OCF3、F、Cl、Br 或I ;R5tl 是 R51、R52、R53 或 R54;R51是未稠合的或者与苯稠合的苯基；R52是杂芳基；R53是C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C3-C6-杂环烷基或C4-C6-杂环烯基，其各自是未稠 合的或者与苯或杂芳烃稠合；R54是烷基，其是未被取代的或者被以下基团取代R55、OR55、SR55或N(R55)2 ； 并且R55是烷基、链烯基、炔基、苯基、杂芳基、C3-C6-环烷基、C4-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基 或C4-C6-杂环烷基。
3.权利要求2的方法，其中A1是C(A2)；A^BkD1及E1中的一个或两个或三个或每一个是独立地选择的R1、OR1、SO2R1,C(O) OR1、 NHR1、NR1C(O)N(R1)2，而其余是独立地选择的 H、F、Cl、Br、I、CF3> C(O)OH, C(O)NH2 或 C(O) ORia ；Ria是烷基；Y1 ^ H, CN, NO2, F, Cl, Br, I、CF3、R17、NH2、C(O)NH2 ； R1是苯基、R4或R5 ； R4是环烷基或杂环烷基；R5是未被取代的或者被一个或两个独立地选择的下列基团取代的烷基R7、OR7、SR7, SO2R7, NHR7, N(R7)2、C(O) R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC (0)R7、NHSO2R7, NHC(O) OR7、NHC (O)NH2, (0)、C (0) OH、NH2, CF3, CF2CF3, F、Cl、Br 或 I ; R7 是 R8、R9、R1Q 或 R11; R8是未稠合的或者与杂环烷烃稠合的苯基； R9是未稠合的或者与苯稠合的杂芳基； R10是C3-Cltl-环烷基、C3-Cltl-杂环烷基或C4-Cltl-杂环烯基；Rn是未被取代的或者被以下基团取代的烷基R12、N(R12)2, C(O)N(R12)2, OH、C(O)OH, CF3、F、Cl、Br 或 I ；R12 是 R13、R14、R15 或 R16;R13是未稠合的或者与杂环烷烃稠合的苯基；R14是杂芳基；R15是杂环烷烃；R16是烷基；R17是烷基；Z1是R26或R27，其各自被R3tl取代，其各自被以下基团取代=CH2R37或C(R31) (R31a) (R37)； R26是苯基； R27是杂芳烃；R30是环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自是未稠合的或者与杂环烷烃稠合； R31和R31a结合在一起并且是C2-C5-螺烷基；R37 是 R38、R39 或 R4°，其各自被以下基团取代:F、Cl、Br、I、R41、NHC(0)0R41、SR41 或 SO2R41 ； R38是未稠合的或者与苯稠合的苯基； R39是杂芳基；R40是C4-C8-环烯基或C4-C8-杂环烯基；R41 是 R42、R43、R44 或 R45 ；R42是未稠合的或者与苯或杂芳烃稠合的苯基；R43是未稠合的或者与苯稠合的杂芳基；R44是C3-C6-杂环烷基；R45是烷基；其中每一上述环部分独立地是未取代的，进一步未取代的，被一个或两个独立地选择 的下列取代基取代或进一步取代的R5°、0R5°、SR5°、SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, NH2, NHR50, N (R50)2, C (0) ΝΗΟΗ、C (0) NHSO2R50, C (0) OH、OH、(0)、CF3, OCF3, F、Cl、Br 或 I ；R5tl 是 R51、R52、R53 或 R54;R51是与苯稠合的苯基；R52是杂芳基；R53是C3-C6-环烷基或C3-C6-杂环烷基，其各自是未稠合的或者与苯稠合；R54是烷基，其是未被取代的或者被以下基团取代R55、SR55或N(R55)2 ；并且R55是烷基、苯基或C3-C6-杂环烷基。
4.在哺乳动物中治疗关节炎的方法，所述方法包括向哺乳动物施用 N-(4-(4-((4'-氯(1，1'-联苯)-2_基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(二 甲氨基)-1_((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺。
5.在哺乳动物中治疗关节炎的方法，所述方法包括向哺乳动物施用 N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((11 )-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。
全文摘要
本文公开了预防或治疗关节炎的方法。
文档编号A61K31/496GK101969951SQ200880124223
公开日2011年2月9日 申请日期2008年11月14日 优先权日2007年11月16日
发明者P·巴德威尔, T·加于尔 申请人:雅培制药有限公司