本发明属于中药
技术领域：
，尤其涉及一种防治类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法。
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：类风湿性关节炎（RA）是一种以关节组织慢性炎症性病变为主要表现的全身性疾病，其病因尚未完全阐明，多年研究认为本病系多种因素诱发机体自身免疫反应而致的疾病。因此，RA自身免疫性损伤和治疗失宜，是病情缠绵难愈的主要原因，尽早控制风湿活动，则是减少关节结构性破坏的关键。RA的治疗方法和治疗药物甚多，但至今仍无特效方法，目前仍属探索性和对症治疗阶段。目前认为，药物治疗上，应趋向于应用副作用小、疗效好、可多环节调节人体的免疫机能，以及抗风湿作用机制互补、便于携带和使用的方案，来应对类风湿性关节炎复杂难治的特点。来氟米特是新一代抗代谢作用的免疫抑制剂，具有选择性抑制淋巴细胞的增殖、抗体分泌与细胞黏附的作用及副作用相对甲氨蝶呤较少等优点。胸腺肽具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用，有利于类风湿病患者免疫紊乱的调节，还在对抗免疫抑制剂抑制体液免疫亢进的同时，给机体带来免疫力减低的副作用。萘普生和被美国食品药品管理局颁布为非处方用药的布洛芬，同属丙酸类衍生物，该药半衰期长，副作用小，抗炎镇痛作用确切，患者的依从性也相对较高，显然利于治疗方案的实施。中医上。痹病。是包括RA患者在内的发生于骨、关节和部分结体缔组织一类疾病的总称，以关节疼痛、肿胀、僵直拘挛为主证。痹症的形成首先由于机体的阳气先虚，外邪乘虚而入，袭踞经隧，气血为邪阻遏，壅滞经脉，留而不去，痹痛乃作。病初邪在肌表、皮肉、经络，失治、延治、误治，病延日久，五脏气血衰少，湿停为痰，血凝为瘀，痰瘀交阻，胶着难解，风、寒、湿、热外邪未去，痰瘀等病理产物复生，导致类风湿性关节炎痰瘀互结型的产生。此时多为痹证的慢性期，虽然不象活动期时进展迅速，但是不给予合理有效的治疗，仍然会使疾病发展，最终导致关节的永久破坏。该型患者辩证总体看以邪实为主，实中挟虚，非单纯驱邪可以速已，非单纯扶正所能奏效。这种。在体是虚，在病属实。虚而挟邪属实的病况，常规辨治显然不当，需参用益肾培本、涤痰化瘀、钻透剔邪之品，方可奏效，不可执一不化。小二仙草:小二仙草科小二仙草属植物小二仙草Haloragismicrantha(Thunb.)R.Br.exSidb.EtZucc.[GoniocarpusmicranthusThunb.]的全草。夏季采收全草，洗净，晒干。【性味】味苦；涩；性凉。【归经】归肺；大肠；膀胱；无毒。【功能主治】止咳平喘；清热利湿；调经活血。主咳嗽；哮喘；热淋；便秘；痢疾；月经不调；跌损骨折；疔疮；乳痈；烫伤；毒蛇咬伤。【原植物形态】多年生纤弱草本，丛生，高20-40cm。茎四棱形，带赤褐色，直立，基部匍匐分枝。叶小，具短柄，对生，茎上部叶有时为互生；叶片通常卵形或圆形，长6-10cm，宽4-8mm，先端短尖或钝，边缘有小齿，基部圆形，两面均秃净，淡绿色或紫褐色。圆锥花序顶生，由细的总状花序组成；花小，两性；萼管具棱，裂片4，三角形，宿存；花瓣4，红色；雄蕊8，花药紫红色；雌蕊1；子房下位，具比值棱，花柱4，柱头密生淡红色的毛，核果近球形，长约1mm，秃将而亮，有8棱。花期6-7月，果期9-10月。收载于中药大辞典。小伸筋草：本品为玄参科短冠草属植物短冠草SopubiatrfidaBuch.-Ham.的全草。夏、秋季采收，晒干。【性味】味苦；涩；性温。【功能主治】祛风除湿；湿里止痛。主风寒湿痹；胃脘冷痛；肾虚腰痛。【原植物形态】短冠草一年生草本，高40-90cm。根细圆柱形。茎单一或多数，直立，上部多分枝，枝具棱角和条纹，被短柔毛。叶对生或互生；叶片全状合成圆锥状；苞生叶状；花梗长约1cm，近顶处有一对钻形小苞片；萼锥状；苞片叶状；花梗长约1cm，近顶处有一对钻形小苞片；萼钏状，管部具肋10条，萼齿5，宽过于长，三角形，内部和边缘无有绵毛；花冠黄色或紫色，长约1cm，管极短，裂片5，大而开展，倒卵形，圆钝，近相等；雄蕊4，二强，花丝着生于花冠筒的上部，花药1室退化而狭窄；花柱单一，宿存。蒴果球形，先端扁平而凹陷，比萼短或等长。种子形状不齐，有长孔的网纹。花期6-7月，果期9月。收载于中药大辞典。锦香草：本品为野牡丹科锦香草属植物锦香草Phyllagathiscaualeriei(Levl.etvan.)Guill.[AllomorphiacaualerieiLevl.Etvan.]的全草或根。春、夏季采收全草，根全年均可采，均洗净，切碎晒干。【性味】味苦；辛；性寒。【功能主治】清热凉血；利湿。主热毒血痢；湿热带下；月经不调；血热崩漏；肠热痔血；小儿阴囊肿大。【原植物形态】草本，高10-15cm。茎直立或匍匐，逐节生很，近肉质，密被长粗毛，四棱形，通常不分枝。叶对生；叶柄长1.5-9cm，密被长粗毛；叶片纸质，广卵形、广椭圆形或圆形，先端广急尖至近圆形，基部心形，长6-16cm，宽4.5-14cm，两面绿色或有时背面紫红色，表面被疏糙伏毛状长粗毛，背面仅基出脉及侧脉被平展的长粗毛；基出脉7-9，表面脉平整，背面脉隆起。伞形花序，顶生，总花梗长4-17cm，被长粗毛，稀几无毛；苞片倒卵形或近侧披针形，被粗毛，通常仅有4枚，长约1cm，或更长；花梗与花萼均被糠秕；花萼漏斗状四棱形，裂片广卵形；花瓣粉红色至紫色，上部略偏斜，先端急尖；雄蕊4，近等长，花药基部具小瘤或不明显，药隔下延呈短距；子房杯形，先端具冠。蒴果，先端冠4裂，伸出宿存萼，宿存萼具8纵肋，果梗伸长，被糠秕。花期6-8月，果期7-9月。收载于中药大辞典。胡椒碱（Piperine）：CAS号52646-92-1，分子式C17H21NO5，分子量319.36。【生物活性】抗惊厥；杀虫剂；镇静剂；LD50(大白鼠ip)=348.6mg/kg。【成分来源】荜茇Piperlongum，荜茇根Piperlongum，几内亚胡椒Piperguineense，胡椒Pipernigrum。京尼平苷（Geniposide）：CAS号24512-63-8，分子式C17H24O10，分子量388.37。【生物活性】止痛剂（鼠ip，醋酸诱导的扭体模型）；轻泻药（ED50=300mg/kg）。【成分来源】矮梾木Cornussuecicia，杜仲Eucommiaulmoides，干地黄Rehmanniaglutinosa[Syn.Rehmanniaglutinosaf.huechingensis]，五色梅Lantanacamara，水栀Gardeniajasminoidesvar.grandiflora，水栀叶Gardeniajasminoidesvar.grandiflora，栀子Gardeniajasminoides[Syn.Gardeniaflorida]，栀子叶Gardeniajasminoides[Syn.Gardeniaflorida]。2个原料药化学结构：京尼平苷（Geniposide）胡椒碱（Piperine）。技术实现要素：本发明的目的是克服
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的不足，提供一种有效防治类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法。本发明是采用如下技术方案实现的：制成该防治类风湿性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小二仙草262-268重量份小伸筋草234-238重量份胡椒碱13-16重量份京尼平苷5-8重量份锦香草195-200重量份。优选的用于防治类风湿性关节炎的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：小二仙草265重量份小伸筋草236重量份胡椒碱15重量份京尼平苷6重量份锦香草198重量份。一种防治类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种防治类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的防治类风湿性关节炎药物。一种防治类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：小二仙草262-268重量份小伸筋草234-238重量份胡椒碱13-16重量份京尼平苷5-8重量份锦香草195-200重量份；制备方法：（1）按原料药配比取小二仙草、小伸筋草、胡椒碱、京尼平苷、锦香草，混匀，用重量百分比浓度14%乙醇作为溶剂，39℃温浸提取，提取次数为16次，每次提取时间为68小时，每次溶剂用量为原料药总重量的61倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.07，滤过，药液通过HP-2MG大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度29%乙醇溶液洗脱HP-2MG大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度29%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度48%乙醇作为溶剂，加热回流提取18次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的39倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.15，滤过，药液通过SP70大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度79%乙醇溶液洗脱SP70大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度79%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。优选的一种防治类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：小二仙草265重量份小伸筋草236重量份胡椒碱15重量份京尼平苷6重量份锦香草198重量份；制备方法：（1）按原料药配比取小二仙草、小伸筋草、胡椒碱、京尼平苷、锦香草，混匀，用重量百分比浓度14%乙醇作为溶剂，39℃温浸提取，提取次数为16次，每次提取时间为68小时，每次溶剂用量为原料药总重量的61倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.07，滤过，药液通过HP-2MG大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度29%乙醇溶液洗脱HP-2MG大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度29%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度48%乙醇作为溶剂，加热回流提取18次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的39倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.15，滤过，药液通过SP70大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度79%乙醇溶液洗脱SP70大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度79%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。一种防治类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种防治类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成防治类风湿性关节炎药物。药物组合物防治类风湿性关节炎疗效显著。具体实施方式实施例1：防治类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法防治类风湿性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小二仙草265g小伸筋草236g胡椒碱15g京尼平苷6g锦香草198g；制备方法：（1）按原料药配比取小二仙草、小伸筋草、胡椒碱、京尼平苷、锦香草，混匀，用重量百分比浓度14%乙醇作为溶剂，39℃温浸提取，提取次数为16次，每次提取时间为68小时，每次溶剂用量为原料药总重量的61倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.07，滤过，药液通过HP-2MG大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度29%乙醇溶液洗脱HP-2MG大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度29%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度48%乙醇作为溶剂，加热回流提取18次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的39倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.15，滤过，药液通过SP70大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度79%乙醇溶液洗脱SP70大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度79%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例2：防治类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法防治类风湿性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小二仙草262g小伸筋草238g胡椒碱13g京尼平苷8g锦香草195g；制备方法：（1）按原料药配比取小二仙草、小伸筋草、胡椒碱、京尼平苷、锦香草，混匀，用重量百分比浓度14%乙醇作为溶剂，39℃温浸提取，提取次数为16次，每次提取时间为68小时，每次溶剂用量为原料药总重量的61倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.07，滤过，药液通过HP-2MG大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度29%乙醇溶液洗脱HP-2MG大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度29%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度48%乙醇作为溶剂，加热回流提取18次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的39倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.15，滤过，药液通过SP70大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度79%乙醇溶液洗脱SP70大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度79%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例3：防治类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法防治类风湿性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小二仙草268g小伸筋草234g胡椒碱16g京尼平苷5g锦香草200g；制备方法：（1）按原料药配比取小二仙草、小伸筋草、胡椒碱、京尼平苷、锦香草，混匀，用重量百分比浓度14%乙醇作为溶剂，39℃温浸提取，提取次数为16次，每次提取时间为68小时，每次溶剂用量为原料药总重量的61倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.07，滤过，药液通过HP-2MG大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度29%乙醇溶液洗脱HP-2MG大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度29%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度48%乙醇作为溶剂，加热回流提取18次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的39倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.15，滤过，药液通过SP70大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度79%乙醇溶液洗脱SP70大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度79%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例4：片剂的制备取实施例1药物组合物162g，加入淀粉214g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素134g，硬脂酸镁5g，混匀，压制成1200片，即得药物组合物片剂。实施例5：胶囊的制备取实施例2药物组合物260g，加入淀粉321g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1200粒，即得药物组合物胶囊。实施例6：滴丸的制备称取聚乙二醇6000311g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物17g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为6℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.5cm，滴速以每分53滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。实施例7：防治类风湿性关节炎的药物组合物防治类风湿性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小伸筋草250重量份京尼平苷5重量份锦香草260重量份。实施例8：防治类风湿性关节炎的药物组合物防治类风湿性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：胡椒碱15重量份京尼平苷10重量份锦香草250重量份。实施例9：防治类风湿性关节炎的药物组合物防治类风湿性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：胡椒碱10重量份京尼平苷5重量份锦香草150重量份。实验例1：防治类风湿性关节炎的试验研究1资料与方法1.1一般资料主要依据美国风湿病学会1987年的分类标准和我国2012年推出的早期类风湿性关节炎的分类标准：（1）晨僵≥30min；（2）多关节炎；（3）手关节炎；（4）抗CCP抗体阳性；（5）类风湿因子阳性,以上5项中占3项和3项以上者可分类为类风湿关节炎。患者52例均已确诊为类风湿性关节炎。其中男性26例,女性26例。年龄22-58。大多数为中年人,患者病程都>1年,均为门诊病例。1.2分组与治疗方法观察临床常规治疗下的药效情况。将52例患者按随机数字平均分为两组,治疗组服用药物组合物（实施例1药物组合物）随证加减,对照组服用地塞米松。两组的情况一般情况,临床症状和检查结果均相近,具有可比性。治疗组服用药物组合物随证加减，其组方:药物组合物10g；随证加减：肾虚型加山茱英5g、肉从蓉15g、鹿角胶10g；关节肿大或变形疼痛较甚者,加全蝎6g、三棱6g、五灵脂1g、白花蛇草10g、红花10g；若顽痹日久加水蛙3g、土鳖虫6g、穿山甲1g等药物。方中药物用量临床应用时,要根据患者的体质,病情的轻重适当增减。用法:每日一剂,水煎400mL分早晚两次温服；对照组:口服地塞米松片o.75mg,每日2次。以上两组均用药一个月后观察疗效。1.3疗效观察疗效标准参照类风湿性关节炎缓解标准。显效:晨僵时间<15mni,关节肿胀疼痛消失,功能活动恢复,类风湿因子转阴,血沉指标正常,随访3个月无复发；有效:自觉症状及体征都明显好转,类风湿因子转阴,血沉降低,随访3个月内有复发现象,但经原方治疗后又有好转；无效:经过1个月的治疗后,关节肿胀疼痛,实验室检查指标均无明显改变。表1治疗前后各类指标的比较治疗前后各类指标见表1。2治疗结果治疗组和对照组均服药治疗1个月后。晨僵时间、疼痛关节数和肿胀关结数变化,关节功能握力的改变,实验室检查的类风湿指标的变化,药物组合物的治疗作用强度远高于地塞米松。按以上疗效标准评定治疗结果如下表2。表2疗效标准评定治疗结果的比较组别例数显效例有效例无效例总有效率(%)治疗组26168292.31对照组26910773.08两组疗效观察有明显的差异,用药物组合物的26例患者治疗后,临床症状缓解显效及总有效率优于服用地塞米松显效及总有效率。3典型病例患者，贾某某，女性,45岁,小学教师。手足双侧小关节肿痛2年,关节僵硬,握力减弱,遇阴冷天气症状加重。曾先后多次在其他医院治疗,均确诊为类风湿性关节炎,服用药物雷公藤多试,来氟米特,地塞米松等,用药后关节疼痛,肿胀略有减轻,但因自身体质弱不能承受药物的毒副作用而停药,随之症状明显加重,2012年8月12日就诊。检查双侧手足小关节肿胀,局部发热,活动受限有晨僵现象,关节有压痛,但无变形,患者面色稍红,小便黄赤,苔黄腻,脉滑数。实验室检查提示:类风湿因子阳性。血沉:59mm/h。中医诊断:痹证(湿热型)治法:清热祛湿,通络止痛。方药:药物组合物10g，加黄柏15g,苍术巧5g,忍冬藤3g,全蝎3g。用法:水煎400mL分早晚两次温服,每日一剂,连用一个月后,复诊检查,关节肿胀消失,疼痛关节减少,症状减轻,血沉:16mm/h,类风湿因子转阴,继用原方治疗一疗程(一个月)以巩固其疗效,随访半年无复发。当前第1页1 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