本发明属于中药
技术领域：
，尤其涉及一种防治类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：类风湿性关节炎（RA）是一种以关节组织慢性炎症性病变为主要表现的全身性疾病，其病因尚未完全阐明，多年研究认为本病系多种因素诱发机体自身免疫反应而致的疾病。因此，RA自身免疫性损伤和治疗失宜，是病情缠绵难愈的主要原因，尽早控制风湿活动，则是减少关节结构性破坏的关键。RA的治疗方法和治疗药物甚多，但至今仍无特效方法，目前仍属探索性和对症治疗阶段。目前认为，药物治疗上，应趋向于应用副作用小、疗效好、可多环节调节人体的免疫机能，以及抗风湿作用机制互补、便于携带和使用的方案，来应对类风湿性关节炎复杂难治的特点。来氟米特是新一代抗代谢作用的免疫抑制剂，具有选择性抑制淋巴细胞的增殖、抗体分泌与细胞黏附的作用及副作用相对甲氨蝶呤较少等优点。胸腺肽具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用，有利于类风湿病患者免疫紊乱的调节，还在对抗免疫抑制剂抑制体液免疫亢进的同时，给机体带来免疫力减低的副作用。萘普生和被美国食品药品管理局颁布为非处方用药的布洛芬，同属丙酸类衍生物，该药半衰期长，副作用小，抗炎镇痛作用确切，患者的依从性也相对较高，显然利于治疗方案的实施。中医上。痹病。是包括RA患者在内的发生于骨、关节和部分结体缔组织一类疾病的总称，以关节疼痛、肿胀、僵直拘挛为主证。痹症的形成首先由于机体的阳气先虚，外邪乘虚而入，袭踞经隧，气血为邪阻遏，壅滞经脉，留而不去，痹痛乃作。病初邪在肌表、皮肉、经络，失治、延治、误治，病延日久，五脏气血衰少，湿停为痰，血凝为瘀，痰瘀交阻，胶着难解，风、寒、湿、热外邪未去，痰瘀等病理产物复生，导致类风湿性关节炎痰瘀互结型的产生。此时多为痹证的慢性期，虽然不象活动期时进展迅速，但是不给予合理有效的治疗，仍然会使疾病发展，最终导致关节的永久破坏。该型患者辩证总体看以邪实为主，实中挟虚，非单纯驱邪可以速已，非单纯扶正所能奏效。这种。在体是虚，在病属实。虚而挟邪属实的病况，常规辨治显然不当，需参用益肾培本、涤痰化瘀、钻透剔邪之品，方可奏效，不可执一不化。小金发藓：为金发藓科小金发藓属植物东亚小金发藓Pogonatuminflexum（Lindb.)Lac.［PolytricuminflexumLindb.］的全草。5-7月采收，洗净，晒干。【性味】辛；温。【功能主治】镇静安神；散瘀；止血。主心悸怔忡；失眠多梦；跌打损伤；吐血。【化学成份】含牛磺酸。【性状】本品为数株丛集在一起的团块，茎长2-8cm，暗绿色或黄褐色。湿润分离后，每株茎单一，基部密生细假根。叶阔披针形，渐尖，基部圆卵形，内凹，半鞘状，边缘有粗锯齿；中肋粗，长达叶尖，腹面布满栉片。有的可见细长蒴柄，橙黄色。孢蒴圆柱形，蒴盖有长喙，蒴帽密布黄色长毛。气微，味淡。收载于中药大辞典。聚藻：本品为小二仙草科狐尾藻属植物穗状狐尾藻NtruiogtkkynsoucatynL.的全草。从4月至10月，隔2个月采收1次，每次采收池塘中1/2的聚藻，晒干或烘干。【性味】味甘；淡；性寒。【功能主治】清热；凉血、解毒。主热病烦渴；赤白痢；丹毒；疮疖；烫伤。【化学成份】含大量的脱植基叶绿素(chlorophyllide)。【原形态】穗状狐尾藻多年生沉水草本。根状茎匍匐，节上生须根。茎圆柱形，伸长，常分枝，依水的深浅不同而长度不一，节间长3-4cm。叶4枚轮生；无柄；深绿色，长椭圆形至披针形，长2-3cm，羽状深裂，裂片线形，细密，13-20余对，互生和近对生。穗状花序顶生，长5-10cm，挺立于水面，果期沉于水中；花单性，4至多数轮生，雌雄花同株；雄花居上部，苞片绿色，边缘红色，长圆形，小苞片卵形，萼管钟状，花萼4，卵状三角形，花瓣4，红色变绿，舟状匙形，早落，雄蕊8，淡绿色或黄绿色，长2mm；雌花生下部，萼管几平截或具浅齿，花瓣4，卵圆形，先端钝，粉红色，早落，子房下位，4室，柱头4，羽状，向外反转。果球形，直径1.5-3mm，分成4个分果爿。花期4-10月。收载于中药大辞典。三钻风：为樟科山胡椒属植物三丫乌药LinderaobtusilobaBl.[L.cercidifoliaHemsl.]的树皮。四季均可采，晒干。【性味】辛；温。【归经】胃；肝经。【功能主治】温中行气；活血散瘀。主心腹疼痛；跌打损伤；瘀血肿痛；疮毒。【化学成份】树干含谷甾醇、豆甾醇及菜油甾醇(Campesterol)。枝叶含芳香油0.4-0.6%，主要为乌药醇(Linde-rol)。叶有含碳数从16-33的直链烷烃。种子油中含癸酸(Capricacid)、月桂酸(Lauricacid)、肉豆寇酸(十四(烷)酸，Myristicacid)、天台乌药酸(Lindericacid，Dodecen-4-oicacid)、癸烯-2-酸(Decenoicacid)、癸烯-4-酸(Decen-4-oicacid，Obtusilicacid)、十四碳烯-4-酸(Tetradecen-4-oicacid，Tsudzuicacid)、油酸(Oleicacid)及亚油酸(Linoleicacid)等。【性状】树皮呈细卷筒状，长16-25cm，宽2cm，厚1.5-2mm。外表面灰褐色，粗糙，具不规则细纵纹和斑块状纹理，有突起的类圆形小皮孔，栓皮脱落或刮去后较平滑，棕黄色至红棕色；内表面红棕色，平坦，可见细纵纹，划之略显油痕。质硬脆，折断面较平坦。外层棕黄色，内层红棕色而略带油质。气微香，味淡，微辛。收载于中药大辞典。藜芦托素（Veratrosine）：CAS号475-00-3，分子式C33H49NO7，分子量571.74。【生物活性】抗高血压。【成分来源】绿藜芦Veratrumviride,毛叶藜芦Veratrumgrandiflorum。远志酸（Polygalacicacid）：CAS号22338-71-2，分子式C30H48O6，分子量504.70。【成分来源】桔梗Platycodongrandiflorum。松叶菊碱（Mesembrine）：CAS号24880-43-1，分子式C17H23NO3，分子量289.37。【药理作用】麻醉剂；中枢兴奋剂。【成分来源】扩张松叶菊Mesembryanthemumexpansum，明松叶菊Mesembryanthemumanatomtcum，扭曲松叶菊Mesembryanthemumtortuosum。3个原料药的化学结构：藜芦托素（Veratrosine）远志酸（Polygalacicacid）松叶菊碱（Mesembrine）。技术实现要素：本发明的目的是克服
背景技术：
的不足，提供一种有效防治类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法。本发明是采用如下技术方案实现的：制成该防治类风湿性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小金发藓530-540重量份聚藻525-530重量份三钻风510-520重量份藜芦托素15-20重量份远志酸10-13重量份松叶菊碱6-9重量份。优选的用于防治类风湿性关节炎的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：小金发藓535重量份聚藻528重量份三钻风515重量份藜芦托素18重量份远志酸12重量份松叶菊碱8重量份。一种防治类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种防治类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的防治类风湿性关节炎药物。一种防治类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：小金发藓530-540重量份聚藻525-530重量份三钻风510-520重量份藜芦托素15-20重量份远志酸10-13重量份松叶菊碱6-9重量份；制备方法：（1）按原料药配比取聚藻、三钻风、小金发藓、藜芦托素、远志酸、松叶菊碱，混匀，用重量百分比浓度16%乙醇作为溶剂，在27℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间为19小时，每次溶剂用量为原料药总重量的43倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过HZ803大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度31%乙醇溶液洗脱HZ803大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度31%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度57%乙醇作为溶剂，加热回流提取9次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的32倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过SP-850大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度69%乙醇溶液洗脱SP-850大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度69%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。优选的一种防治类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：小金发藓535重量份聚藻528重量份三钻风515重量份藜芦托素18重量份远志酸12重量份松叶菊碱8重量份；制备方法：（1）按原料药配比取聚藻、三钻风、小金发藓、藜芦托素、远志酸、松叶菊碱，混匀，用重量百分比浓度16%乙醇作为溶剂，在27℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间为19小时，每次溶剂用量为原料药总重量的43倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过HZ803大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度31%乙醇溶液洗脱HZ803大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度31%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度57%乙醇作为溶剂，加热回流提取9次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的32倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过SP-850大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度69%乙醇溶液洗脱SP-850大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度69%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。一种防治类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种防治类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成防治类风湿性关节炎药物。药物组合物防治类风湿性关节炎作用显著。具体实施方式实施例1：防治类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法防治类风湿性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小金发藓535g聚藻528g三钻风515g藜芦托素18g远志酸12g松叶菊碱8g；制备方法：（1）按原料药配比取聚藻、三钻风、小金发藓、藜芦托素、远志酸、松叶菊碱，混匀，用重量百分比浓度16%乙醇作为溶剂，在27℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间为19小时，每次溶剂用量为原料药总重量的43倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过HZ803大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度31%乙醇溶液洗脱HZ803大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度31%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度57%乙醇作为溶剂，加热回流提取9次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的32倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过SP-850大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度69%乙醇溶液洗脱SP-850大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度69%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例2：防治类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法防治类风湿性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小金发藓530g聚藻530g三钻风510g藜芦托素20g远志酸10g松叶菊碱9g；制备方法：（1）按原料药配比取聚藻、三钻风、小金发藓、藜芦托素、远志酸、松叶菊碱，混匀，用重量百分比浓度16%乙醇作为溶剂，在27℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间为19小时，每次溶剂用量为原料药总重量的43倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过HZ803大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度31%乙醇溶液洗脱HZ803大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度31%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度57%乙醇作为溶剂，加热回流提取9次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的32倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过SP-850大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度69%乙醇溶液洗脱SP-850大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度69%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例3：防治类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法防治类风湿性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小金发藓540g聚藻525g三钻风520g藜芦托素15g远志酸13g松叶菊碱6g；制备方法：（1）按原料药配比取聚藻、三钻风、小金发藓、藜芦托素、远志酸、松叶菊碱，混匀，用重量百分比浓度16%乙醇作为溶剂，在27℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间为19小时，每次溶剂用量为原料药总重量的43倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过HZ803大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度31%乙醇溶液洗脱HZ803大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度31%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度57%乙醇作为溶剂，加热回流提取9次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的32倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过SP-850大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度69%乙醇溶液洗脱SP-850大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度69%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例4：片剂的制备取实施例1药物组合物445g，加入淀粉500g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素213g，硬脂酸镁21g，混匀，压制成4800片，即得药物组合物片剂。实施例5：胶囊的制备取实施例2药物组合物350g，加入淀粉460g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊2500粒，即得药物组合物胶囊。实施例6：滴丸的制备称取聚乙二醇6000230g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物11g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为3℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.0cm，滴速以每分56滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。实验例1：防治类风湿性关节炎的试验研究1资料与方法1.1一般资料主要依据美国风湿病学会1987年的分类标准和我国2012年推出的早期类风湿性关节炎的分类标准：（1）晨僵≥30min；（2）多关节炎；（3）手关节炎；（4）抗CCP抗体阳性；（5）类风湿因子阳性,以上5项中占3项和3项以上者可分类为类风湿关节炎。患者50例均已确诊为类风湿性关节炎。其中男性25例,女性25例。年龄22-57。大多数为中年人,患者病程都>1年,均为门诊病例。1.2分组与治疗方法观察临床常规治疗下的药效情况。将50例患者按随机数字平均分为两组,治疗组服用药物组合物（实施例1药物组合物）随证加减,对照组服用地塞米松。两组的情况一般情况,临床症状和检查结果均相近,具有可比性。治疗组服用药物组合物随证加减，其组方:药物组合物10g；随证加减：肾虚型加山茱英5g、肉从蓉15g、鹿角胶10g；关节肿大或变形疼痛较甚者,加全蝎6g、三棱6g、五灵脂1g、白花蛇草10g、红花10g；若顽痹日久加水蛙3g、土鳖虫6g、穿山甲1g等药物。方中药物用量临床应用时,要根据患者的体质,病情的轻重适当增减。用法:每日一剂,水煎400mL分早晚两次温服；对照组:口服地塞米松片o.75mg,每日2次。以上两组均用药一个月后观察疗效。1.3疗效观察疗效标准参照类风湿性关节炎缓解标准。显效:晨僵时间<15mni,关节肿胀疼痛消失,功能活动恢复,类风湿因子转阴,血沉指标正常,随访3个月无复发；有效:自觉症状及体征都明显好转,类风湿因子转阴,血沉降低,随访3个月内有复发现象,但经原方治疗后又有好转；无效:经过1个月的治疗后,关节肿胀疼痛,实验室检查指标均无明显改变。表1治疗前后各类指标的比较治疗前后各类指标见表1。2治疗结果治疗组和对照组均服药治疗1个月后。晨僵时间、疼痛关节数和肿胀关结数变化,关节功能握力的改变,实验室检查的类风湿指标的变化,药物组合物的治疗作用强度远高于地塞米松。按以上疗效标准评定治疗结果如下表2。表2疗效标准评定治疗结果的比较组别例数显效例有效例无效例总有效率(%)治疗组25158292.00对照组2599772.00两组疗效观察有明显的差异,用药物组合物的25例患者治疗后,临床症状缓解显效及总有效率优于服用地塞米松显效及总有效率。3典型病例患者，贾某某，女性,40岁,小学教师。手足双侧小关节肿痛2年,关节僵硬,握力减弱,遇阴冷天气症状加重。曾先后多次在其他医院治疗,均确诊为类风湿性关节炎,服用药物雷公藤多试,来氟米特,地塞米松等,用药后关节疼痛,肿胀略有减轻,但因自身体质弱不能承受药物的毒副作用而停药,随之症状明显加重,2012年8月13日就诊。检查双侧手足小关节肿胀,局部发热,活动受限有晨僵现象,关节有压痛,但无变形,患者面色稍红,小便黄赤,苔黄腻,脉滑数。实验室检查提示:类风湿因子阳性。血沉:59mm/h。中医诊断:痹证(湿热型)治法:清热祛湿,通络止痛。方药:药物组合物10g，加黄柏15g,苍术巧5g,忍冬藤3g,全蝎3g。用法:水煎400mL分早晚两次温服,每日一剂,连用一个月后,复诊检查,关节肿胀消失,疼痛关节减少,症状减轻,血沉:16mm/h,类风湿因子转阴,继用原方治疗一疗程(一个月)以巩固其疗效,随访半年无复发。当前第1页1 2 3